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Resumo de Ciclo de Krebs

A glicose, outros acares e cidos graxos, precisam ser degradados em Acetil CoA, a entrada deste grupo no ciclo de Krebs a maior forma de recepo de combustvel. O ciclo de Krebs acontece na matriz mitocondrial. O aceptor final dos eltrons liberados nas reaes de oxidao do ciclo o O2, o qual reduzido H2O. Esta um importante produto na oxidao de qualquer combustvel, assim como o ATP e o CO2. Metabolismo do piruvato: O piruvato pode ser reduzido lactato, essa reao reversvel e ocorre com maior intensidade em uma clula muscular em atividade intensa, ou numa hemcia. No entanto, a reao de lactato gerando piruvato s ocorre no fgado (gliconeognese ). Outro destino do piruvato(3C) receber um grupamento amino (reao de transaminao), gerando alanina. O piruvato tambm pode receber mais um carbono na forma de CO2, numa reao de carboxilao (enzima piruvato carboxilase), formando o oxaloacetato(4C), o qual um intermedirio do ciclo de Krebs(esse processo consome ATP). O destino do piruvato em questo a sua descarboxilao. O piruvato oxidado em acetil CoA e CO2: essa reao um processo irreversvel e chamada de descarboxilao oxidativa. Ela catalisada pelo complexo piruvato desidrogenase, e tem participao de uma coenzima( CoA). Nessa reao uma carboxila liberada do piruvato em forma de CO2, e resta um grupo acetil do acetil CoA; formado tambm um NADH( reduo de NAD), o qual, doa um on hidreto(H-) para o oxignio na cadeia respiratria, normalmente, gerando energia em forma de ATP. O acetil CoA que entra no ciclo tambm pode ser originado de aminocidos e de cidos graxos, esses aas tambm podem ser convertidos intermedirios de ciclo. Esse processo possui uma descarboxilao e uma oxidao; o piruvato perde eltron, e o NAD o aceptor desse eltron. O complexo piruvato desidrogenase requer cinco coenzimas: FAD, NAD, CoA, lipoato e tiamina pirofosfao(TPP). A enzima 1 (piruvato desidrogenase)tem como coenzima, a TPP, que derivada da vit B1(tiamina). Esta E1 tem um papel importante na descarboxilao do piruvato. A E2 tem como coenzima, o lipoato (ou ac. Lipico) e a CoA, as vitaminas que as originam so, respectivamente, o lipoato e o pantotenato. Essa enzima atua como carreador de acil. J a E3, tem como coenzimas, FAD e NAD, que so derivados, respectivamente, das vitaminas riboflavina e niacina. Sua funo transportar eltrons. Alm dessas trs enzimas do complexo PDH, existem duas enzimas importantes, a PDH kinase, que fosforila e regula o complexo PDH, e a PDH fosfatase, que defosforila as enzimas do complexo. Todas essas vitaminas so ingeridas atravs na nutrio.

O complexo piruvato desidrogenase consiste 3 enzimas diferentes: a piruvato desidrogenase(E1), a dihidrolipoil transacetilase (E2) e a dihidrolipoil desidrogenase (E3); cada uma delas possui trs molculas de lipoato ligada covalentemente. Regulao da piruvato desidrogenase: - regulao alostrica: a enzima pode ser modulada pelo ATP, pelo acetil CoA e pelo NAD reduzido (NADH), ambos inibem sua atividade (somente quando em alta concentrao). Esta inibio seria o tipo de inibio pelo acmulo do produto. Quando se aumenta os nveis de ATP, aumenta-se tambm os nveis de acetil CoA e de NADH, portanto, os 3 moduladores inibiram a formao de acetil CoA e NADH. O acmulo de ATP um sinal de que a clula est num balano energtico positivo, NADH e acetil CoA elevados, tambm so sinalizadores de um balano energtico positivo, ou seja, a clula est produzindo mais energia do que gastando. OBS: as atividades anaerbicas consomem menos gordura do que as aerbicas, porque a atividade anaerbica s usa como combustvel a glicose, a qual pode ser fermentada; j a atividade aerbica, queima mais cido graxo e aas. Isso acontece porque o acumulo de c. Graxo quebrado em molculas de acetil CoA, esse acetil CoA inibe a PDH, inibindo a converso de piruvato em acetil CoA, isso vai aumentar a concentrao de piruvato na clula. Neste caso, por exemplo, a clula muscular vai preferir usar c. graxo como combustvel, ao invs de glicose. - regulao hormonal: as enzimas PDH fosfatase e PDH kinase, regulam o nvel de fosforilao da enzima. Quando ela est defosforilada, est ativa, e quando fosforilada, est inativa. Portanto, qualquer hormnio que aumente a fosforilao da enzima, ir inativ-la, e vice-versa. Moduladores da PDH k: acetil CoA, ATP, NADH e glugacon, ambos estimulam a PDH k, fosforilando e inativando a PDH e, portanto, inibindo a utilizao da glicose como combustvel (h maior produo de glicose). No caso do glucagon, ele s estimula a PDH k ns clulas que possuem receptores pra ele. Moduladores da PDH f: insulina e Ca, ambos estimulam a defosforilao da PDH, ativando-a. A insulina ativa, indiretamente, a produo de acetil CoA, a partir de piruvato, para reduzir a glicemia, porque essa reao consome mais glicose. Nessa situao de hiperglicemia, os hepatcitos e os adipcitos transformam glicose em acetil CoA e, posteriormente, em cidos graxos.

Os intermedirios permanecem ligados superfcie das enzimas:

Reaes do ciclo de Krebs: a oxidao do acetil CoA ocorre da seguinte forma: primeiro o grupo acetil da coenzima transferido para um composto com 4 carbonos, chamada de oxaloacetato(4C), formando o citrato (6C), o qual convertido em isocitrato (6C), este desidrogenado, liberando CO2 e formando o -cetoglutarato (ou oxoglutarato). Este ltimo, convertido, enzimaticamente, em succinato, que sofre uma reao de trs etapas seguidas, dando origem ao oxaloacetato, o qual reage com uma molcula de acetil CoA, fechando o ciclo do acido ctrico. A cada volta do ciclo, entra uma molcula de acetil CoA e so liberadas duas molculas de CO2; e cada molcula de oxaloacetato regenerada, e nunca eliminada do ciclo. Quatro dos oito passos desse processo so oxidaes, e a energia liberada nelas conservada na formao das coenzimas reduzidas NADH e FADH2. Os oito passos do Ciclo de Krebs: 1. Formao do citrato: a 1 reao do ciclo a condensao o acetil CoA com o oxaloacetato para formar o citrato, catalisada ela enzima citrato sintase. A hidrolise do tister intermedirio de alta energia torna a reao altamente exergnica. A CoA liberada reciclada, podendo participar de outras reaes, inclusive na descarboxilao oxidativa de outra molcula de piruvato pelo complexo da PDH, para formar mais acetil CoA. 2. Formao do isocitrato via cis-aconitato: a enzima aconitase catalisa a transformao reversvel do citrato em isocitrato, por meio da formao intermediria do cis-aconitato. A aconitase pode promover a adio reversvel de gua na dupla ligao do cis-aconitato ligado no sitio cataltico da enzima por dois caminhos, um levando a citrato e outro a isocitrato. uma reao de desidratao seguida de uma hidratao; isso ocorre para mudar a hidroxila de posio. 3. Oxidao do isocitrato -cetoglutarato e CO2: a enzima isocitrato desidrogenase catalisa a descarboxilao oxidativa do isocitrato para formar -cetoglutarato. Essa reao gera NADH. 4. Oxidao do -cetoglutarato succinil-CoA e CO2: nesse passo ocorre outra descarboxilao oxidativa, onde o -cetoglutarato convertido em succinil-CoA e CO2, pela ao do complexo desidrogenase do cetoglutarato. O NAD+ serve como receptor de e-( e forma NADH), e o CoA, como carreador do grupo succinil. A energia de oxidao conservada pela formao de uma ligao tister do succinil-CoA. O complexo da cetoglutarato desidrogenase assemelha-se em estrutura e funo com o complexo piruvato desidrogenase. 5. Converso do succinil-CoA em succinato: nesse passo ocorre a nica reao do ciclo que gera energia (ATP/GTP). A enzima que catalisa a reao

reversvel de formao do succinato a succinil-CoA sintetase. Esta reao conservadora de energia envolve um passo intermedirio, no qual a molcula da enzima fosforilada em um resduo de histidina especifico. Este grupo fosfato transferido para o ADP (ou GDP) com a formao de ATP (ou GTP). Essa sntese de ATP ou GTP outro exemplo de fosforilao em nvel de substrato, assim como a sntese de ATP acoplada s reaes na gliclise catalisadas pelas enzimas gliceraldedo-3-P e piruvato kinase. 6. Oxidao do succinato a fumarato: a flavoproteina succinato desidrogenase oxida o succinato a fumarato. Produto: fumarato e FADH2. Os eltrons retirados do succinato passam por meio do FAD antes de entrar na cadeia transportadora de eltrons na membrana mitocondrial interna. O fluxo de e- do succinato at o O2 (aceptor final de e-) por meio desses transportadores, est acoplado sntese de 1,5 molculas de ATP por par de eltrons. O malonato, um anlogo do succinato, um potente inibidor competitivo da succinato desidrogenasee, portanto, um bloqueador do ciclo de Krebs. 7. Hidratao do fumarato para produzir malato: a hidratao reversvel do fumarato em L-malato catalisada pela fumarase (fumarato hidratase). 8. Oxidao do malato a oxaloacetato: nessa ltima reao do ciclo, a Lmalato desidrogenase, ligada ao NAD, catalisa a oxidao do L-malato em oxaloacetato. Produto: oxaloacetato e NADH. Esse oxaloacetato gerado, entra no ciclo denovo. - Para cada molcula de acetil-CoA so gerados 3NADH, 2CO2, 1FADH2 e 1ATP. E para cada molcula de glicose so geradas 2 de aceil-CoA. Regulao alostrica do ciclo de Krebs: como foi dito anteriormente, o piruvato sofre descarboxilao sob ao do complexo PDH; o ATP, acetil-CoA, NADH e cidos graxos, inibem a atividade dessa enzima; j o AMP, CoA,NAD+ e Ca+2, so estimuladores da enzima. As enzimas que catalisam as primeiras reaes do ciclo so as que sofrem regulao, a citrato sintase, a isocitrato desidrogenase e a -cetoglutarato desidrogenase. Os inibidores da primeira enzima so, NADH, succinil-CoA (quando acumulado), citrato e ATP. O estimulador da mesma somente o ADP. Na segunda enzima, o ATP inibe e o ADP e o Ca+2 estimulam; esse Ca pode vir do processo de contrao nas cls. musculares. Na terceira enzima, os inibidores so succinil CoA e NADH, e o Ca a estimula. OBS: medida que o NADH e FADH2 vo sendo reoxidados vai havendo sntese de ATP. E quando o nvel de ATP comea a subir, a reoxidao do NADH e FADH2 comea a frear, e eles ficam sobrando. O -cetoglutarato precisa de NAD+ para gerar succinil-CoA, portanto, se tem muito NADH pq tem pouco NAD+ e a converso em succinil CoA no ocorre. Porm, se o succinil-CoA acumular, ele inibe a atividade da -ctgdh e, da mesma forma, a citrato sintase.

Ou seja, se o ciclo estiver sendo freado, alguns intermedirios do ciclo (succinilCoA e citrato) tem capacidade de inibir algumas enzimas. Isso ocorre porque o ATP j est em alta, e ciclo no precisa ocorrer. O ciclo de Krebs pode ser considerado uma VIA ANFIBLICA. Isso significa que uma via metablica que pode ocorrer tanto sntese quanto degradao. Por exemplo, nele acontece a degradao do acetil-CoA, porm, os intermedirios do ciclo podem servir como percursores para a sntese de outras molculas. Intermedirios da gliclise e do ciclo de Krebs como percursores metablicos: no ciclo de Krebs, o citrato pode servir para a sntese de colesterol e de c. Graxos; o -cetoglutarato pode servir para gerar alguns aas e nucleotdeos purnicos; succinil-CoA pode gerar o grupamento heme; e o oxaloacetato pde ser precursor de nucleotdeos purnicos, alguns aas e, o mais importante, a glicose. Reaes anaplerticas: so reaes que tm o objetivo de gerar intermedirios do ciclo, j que alguns deles podem sair do ciclo. O piruvato pode ser convertido diretamente em acetil-CoA, em malato e em oxaloacetato. Mas existem outras formas de gerar intermedirios do ciclo, que no a partir de piruvato, por exemplo: o fosfoenolpiruvato pode ser convertido em oxaloacetato, dependendo do tipo de organismo. Normalmente os intermedirios do ciclo entram nele atravs das reaes com o oxaloacetato; tambm pelo malato, mas principalmente pelo oxaloacetato. OBS: a converso do fosfoenolpiruvato em oxaloacetato reversvel, isso de extrema importncia para a gerao de glicose. Os aas e o lactato so importantes precursores de glicose e vice-versa, mas glicose pode se converter a c. graxo e c. graxo no pode ser convertido em glicose. No existe produo de oxaloacetato a partir de acetil-CoA. Sntese de glicose a partir de cidos graxos: envolvimento dos ciclos de Krebs e do CICLO DO GLIOXILATO: os vertebrados no conseguem converter cidos graxos em carboidratos. Mas em muitos organismos no vertebrados, o ciclo do glioxilato serve como um mecanismo para converter acetato em carboidrato. Por exemplo, nas sementes de plantas, encontra-se um contedo considervel de gordura, na forma de triacilglicerol, que ficam em corpos lipdicos (gotas de gordura). O triacilglicerol se quebra em c. graxo, este entra no glioxisoma e se converte em acetil-CoA, este se condensa com o oxaloacetato e realiza o ciclo do glioxilato. Neste ciclo, o isocitrato formado gera 2 molculas, o glioxilato e o succinato, atravs da enzima isocitrato liase; o succinato vai para dentro da mitocndria e oxidado no ciclo de Krebs, e o glioxilato se condensa com o acetil-CoA gerando malato, que vai gerar oxaloacetato. Depois de entrar no ciclo na mitocndria, o succinato vai gerar

malato, esse malato sai para o citosol, vira oxaloacetato, este vai gerar glicose, por gliconeognese, a qual vai gerar dissacardeos.

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