SB7: MECANISM0S DE ACCIN HORMONAL

Endocrinologa es el estudio de los sistemas de comunicacin en un organismo vivo mediante mensajeros qumicos, sintetizados por una parte o por el todo el organismo. HORMONA: son las molculas transmisoras de informacin, implicadas en la comunicacin. El sistema endocrino controla o tiene influencia en mltiples procesos fisiolgicos:
Reproduccin (gametognesis, fertilizacin, implantacin) Proliferacin celular Organognesis Diferenciacin sexual Parto Crecimiento y maduracin sexual Actividad muscular Respiracin Estado anmico y comporProcesos sensoriales tamiento Hematopoyesis Digestin Metabolismo energtico Respuestas a estrs

Clasificacin de las hormonas:

norepinefrina, epinefrina, triyodotironina, tiroxina (Tyr); ac. aminobutric (Glu); histamina (His)

Derivadas de aminocidos: serotonina y melatonina (Trp); dopamina,

Peptdicas: insulina, GH, NGF. Esteroideas: progesterona, andrgenos, estrgenos, corticoesteroides, vitamina D.

Derivadas de cidos grasos: prostaglandinas, leucotrienos. Mecanismos de accin: a) Autocrino. La H interacciona con R de la misma clula secretora. b) Paracrino. La H interacciona con R de clulas vecinas c) Endocrino. La H es transportada hasta las clulas diana.

Protenas transportadoras (carrier) son protenas plasmticas junto con las cuales las H. son llevadas a tejidos diana, aumentando su vida media: * previenen la protelisis de las h. peptdicas. * hacen a las h. esteroideas y tiroideas (hidrofbicas) ms solubles en plasma. * evitan la filtracin a travs de glomrulos renales de pequeas h. peptdicas Necesidad de mecanismos altamente sensible (alta afinidad) y especfico para detectar la presencia de las hormonas en las clulas/tejidos diana. Receptor. Los receptores estan acoplados a procesos que regulan el metabolismo de las clulas diana.

MECANISMOS DE ACCIN * Hormonas esteroideas y tiroideas (hidrofbicas) -Difunden a travs de la membrana plasmtica hasta sus receptores intracelulares. -El complejo resultante H-R es translocado al ncleo, donde se une a elementos de respuesta especficos para cada hormona en el DNA (HREs). -Se produce la regulacin de la sntesis de determinados mRNA y, en consecuencia, de protenas (efectos a largo plazo). * Hormonas peptdicas y derivadas de aa`s (hidroflicas) - Actan a travs de receptores en la membrana plasmtica (la H no necesita penetrar en la clula). - La activacin del R conlleva la produccin de segundos mensajeros, responsables de las respuestas biolgicas como son: regulacin de actividades enzimticas, transporte, (a corto plazo) as como tambin efectos transcripcionales.

Hormonas esteroideas Molculas no polares. Han de circular unidas a protenas transportadoras. La mayoria son derivadas del colesterol (contienen un anillo de ciclopentano-fenantreno).

Colesterol (C27)

Pregnenolona (C21)

Progesterone C21)

Cortisol (C21)

Testosterone (C19)

Aldosterona (C21)

Receptores de las hormonas esteroideas * Los receptores de las H. esteroideas (no polares) estn situados en el interior de la clula (citoplasma y ncleo), puesto que estas hormonas pueden difundir libremente a travs de las membranas.

* La unin de la hormona con su receptor transforma o activa el receptor en el propio ncleo y poco despus se producen los cambios en la sntesis de protenas, proliferacin celular...
NH3+ COO-

Dominio variable

DBD (DNA-binding domain)

Dominio de unin a la hormona

Hormonas peptdicas * A diferencia de las hormonas esteroideas, las hormonas peptdicas son polares y por tanto solubles en el plasma. * No pueden atravesar la membrana plasmtica. Sus receptores han de estar situados en la propia membrana.

* Una vez unida la H al R, la seal se transmite al interior de la clula, donde los segundos mensajeros inducen las apropiadas respuestas metablicas.

Algunos sistemas reguladores de los niveles intracelulares de

segundos mensajeros

1) Sistemas generadores de nucletidos cclicos, como cAMP y cGMP. R. unidos a protenas G (protenas que unen GTP/GDP), que activan la adenilato o guanilato ciclasa. P.e. epinefrina, glucagn, hormona paratiroide, calcitonina, H. luteinizante, FSH, TSH, etc./ NO 2) Enzimas de la membrana plasmtica que modifican la concentracin y distribucin de Ca2+ en el interior de la clula. Inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). P.e. epinefrina,
angiotensina II, H. antidiurtica, etc.

3) Receptores con actividad tirosina quinasa. Autofosforilacin del propio receptor. P.e. insulina, GH, prolactina, oxitocina, EPO, varios GF, etc.

Activacin de la PKA mediada por receptor

cAMP

H+R unin a la Protena-G unida a GDP intercambio de GDP por GTP Activacin de la adenilato ciclasa (protena de membrana). [La protena G hidroliza el GTP (a GDP) y se inactiva] la PKA (R+C) [cAMP] citoslico Activacin de regulacin de la actividad de mltiples enzimas (y factores de

transcripcin) mediante fosforilacin en residuos de Ser y Thr. [cAMP] por la accin de las cAMP fosfodiesterasas e inactivacin de la adenilato ciclasa.

Caffeine Theophylline Sildenafilo (PDE5)

Respuestas mediadas por R. -adrenrgico

DAG IP3

+
+ve

PKC

+ve

Multiples substratos

H+R Protena-G activacin Fosfolipasa C generacin de dos mensajeros secundarios a partir de PtdIns(4,5)P2:Ins(1,4,5)P3 (citosol) y DAG (membrana). IP3 DAG [Ca2+] en el citosol Une y activa la PKC Activacin de enzimas via calmodulina. Regulacin de actividades enzimticas mediante

fosforilacin en residuos Ser y Thr.

t.

Respuestas mediadas por la insulina

INSULIN

PI3-K P IRS

(activa)
P

PI(3,4,5)P3

PDK1

(activa)
PKB PKB

IRS

(activa)

* Transporte de glucosa * Expresin gnica (factores de transcripcin) * Sntesis de protenas * Sntesis de glucgeno, etc. Mltiples substratos

Efectos de la insulina sobre el metabolismo energtico Efecto Enzima

Entrada de glucosa (msculo) Entrada de glucosa (hgado) Sntesis de Glucgeno (hgado, msculo) Glucolisis hasta AcetilCoA (hgado, msculo) Sntesis de Acidos Grasos (hgado) Sntesis de TAG (tejido adiposo) Degradacin de Glucgeno (hgado, msculo)

Diana
Transportador de glucosa Glucoquinasa Glucgeno sintasa PFK-1 y PyrDH AcetilCoA Carboxilasa Lipoproten lipasa Glucgeno fosforilasa

Efectos del glucagn sobre el metabolismo energtico Efecto Enzima

Degradacin de glucgeno (hgado) Sntesis de Glucgeno (hgado) Gluclisis hasta AcetilCoA (hgado) Gluconeognesis heptica Degradacin de TAG (tejido adiposo)

Diana
Glucgeno fosforilasa Glucgeno sintasa PFK-1 y PyrDH F1,6 BisPasa y Pyr qunasa Triacilglicerol lipasa

Efectos de la adrenalina sobre el metabolismo energtico

Efecto Enzima Degradacin de glucgeno (hgado y msculo) Sntesis de Glucgeno (hgado y msculo) Gluclisis hasta piruvato (msculo) Gluconeognesis heptica Degradacin de TAG (tejido adiposo) Secrecin de glucagn Frecuencia cardaca, presin sangunea, dilatacin de conductos respiratorios Secrecin de insulina Diana Glucgeno fosforilasa Glucgeno sintasa PFK-1 F1,6 BisPasa y Pyr quinasa Triacilglicerol lipasa