UNIVERSIDAD AUTONOMA DE BAJA CALIFORNIA FACULTAD DE MEDICINA, MEXICALI

INMUNOLOGIA BASICA

Responsable M en C Hctor Enrique Velzquez Gonzlez

Tema: INMUNIDAD INNATA

Factores constitutivos y barreras naturales:

La inmunidad innata es el conjunto de mecanismos que constitutivamente actan contra todos los microorganismos patgenos desde el primer contacto con ellos para procurar controlarlos y de no lograrlo inducir una respuesta de inmunidad natural.

Evolutivamente la inmunidad innata se desarroll antes que la inmunidad natural, tiene gran similitud en todos los vertebrados, es de accin rpida, no es selectiva, ataca por igual a todas las bacterias patgenas sean Gram. Positivas o Gram. Negativas.

En los invertebrados la inmunidad innata es suficiente para defensa contra agresores externos, pero el sistema inmune evoluciona en los vertebrados, inmunidad natural para complementar y perfeccionar la respuesta inmune.

Factores Constitutivos

Inmunidad de especies. La rata es muy resistente a la difteria en tanto el cobayo y el ser humano son muy vulnerables. El perro es muy susceptible a la rabia en tanto la rata lo es a muy poco grado. La susceptibilidad a una infeccin no denota necesariamente resistencia.

Inmunidad racial Los individuos de raza negra son ms susceptibles a los blancos a la coccidioidomicosis y a la tuberculosis. Por el contrario entre el 70% y 80% de ellos son resistentes a la infeccin por plasmodium vivax, mientras que la mayora de los blancos son susceptibles por tener en la membrana de sus eritrocitos el Ag del grupo Duffy, que sirve de receptor para el plasmodio, receptor que esta ausente en los eritrocitos de la mayora de los individuos de raza negra.

Control genrico de la respuesta inmune La resistencia o susceptibilidad innata a infecciones esta, en parte, controlada genticamente. Por ejemplo, el gen Slc11A1, conocido anteriormente como NRAMP (natural resistance activation macrophage proten) cuyos productos son responsables de secuestrar el hierro, dentro de las vacuolas fago citicas de los macrfagos, para impedir que pueda ser utilizado por las bacterias que sean fagocitadas. Por otra parte interviene en la generacin de un potente agente microbicida, el xido ntrico (NO).

Inmunidad de edad Las enfermedades infecciosas y malignas se presentan con mayor frecuencia durante la infancia y vejez. Pasados los primeros seis aos, el ser humano ha acumulado una serie de experiencias o contactos con diferentes

microorganismos que le permiten desarrollar procesos de defensa especfica contra cada uno de ellos. Adicionalmente guarda memoria de estos procesos, lo que le permite iniciar una respuesta inmune ms fuerte contra un microorganismo que ingrese por segunda vez al organismo.

Factores metablicos y hormonales Los estrgenos influyen, directa o indirectamente en el control de algunas infecciones. En la vagina permiten la secrecin de glucgeno, que transformado por los bacilos de Doderlein o lacto bacilos en cido lctico, torna acido el pH de la secrecin vaginal y, por lo tanto crea un medio que es bactericida.

Temperatura En el cuerpo hay gradientes de temperatura del centro a la periferia, que explican la localizacin de agentes infecciosos que prefieren determinada temperaturas. As M. leprae y Leisbmania brasiliensis prefieren las zonas ms fras, como extremidades y reas peri orifcales de la cara o el tabique nasal.

Influjo del sistema nervioso La interaccin sistema inmune-sistema nervioso es muy importante. A los rganos linfoides llegan terminaciones nerviosas y las clulas del sistema inmune tienen receptores para neuro pptidos que les llevan mensajes de activacin o de regulacin.

Barreras fsicas Sobre nuestra piel y mucosa habitan normalmente unas 1000 especies de bacterias y de hongos con millones de ejemplares de cada una de ellas, que en total pueden alcanzar el impresionante numero de 300 billones, nmero que supera el total de clulas del organismo y cuyo peso se estima en ms de un Kg.

La piel Es una de las interfaces entre el cuerpo y el medio ambiente y constituye una barrera mecnica de gran eficacia contra los agentes patgenos. La piel est formada por dos capas, la dermis y la epidermis. Esta ltima es la ms superficial y est formada por una lmina basal, sobre la cual se apoyan los queratinocitos. El pH de la piel es generalmente acido, y muchos microorganismos son destruidos generalmente por este factor. Los

queratinocitos producen pptidos antimicrobianos que se llaman defensinas y varias citoquinas. Los queratinocitos expresan en su membrana, receptores especiales conocidos como tipo toll 2 y 4. Intercalados entre los queratinocitos se encuentran los meloncitos, productores de melanina, protena que produce la pigmentacin de la piel y protege el DNA

de las clulas contra el efecto de la luz ultravioleta. Un tercer componente de la epidermis lo constituyen las clulas dendrticas, DsC, que en la piel se llaman clulas de Langerhans. La capa ms interna de la piel, es rica en vasos sanguneos, canales linfticos, tejido colgeno y clulas del sistema inmune como PMNs, Mos y Ls. Normalmente se encuentran intercalados en la dermis un buen numero de Ls de memoria.

Vigilancia Inmune. Las clulas de Langerhans estn encargadas de dar las seales de alarma ante la invasin por microorganismos patgenos a los cuales reconocen por medio de las molculas PAMPs. Si un microorganismo traspasa la barrera de los queratinocitos, encontrara en la dermis otros enemigos, los fagocitos, PMNs y Mos, que los engolfan y forman vacuolas dentro de las cuales liberan diferentes tipos de enzimas proteolticas para destruirlos.

Las Mucosas

Mucosa del tracto gastrointestinal La poblacin microbiana intestinal est compuesta por ms de 500 especies, la mayora de las cuales son comensales. Varias de las comensales modulan la expresin de los genes responsables de funciones importantes del intestino, como absorcin de nutrientes y mecanismos de defensa.

Contra los Ags que llegan por va oral funcionan varios mecanismos de defensa, a saber: auto limpieza, formacin de una barrera fsica constituida por el epitelio intestinal; inmunidad innata y mecanismos adquiridos o especficos. En la auto limpieza participan el peristaltismo, el flujo continuo de secreciones mucosas, la descamacin continua de clulas, la diarrea y el vmito. Las clulas epiteliales del intestino estn unidas por uniones estrechas y por desmosomas, estructuras que aseguran la adherencia entre ellas y a las membranas basales e impiden el ingreso de la mayora de los microorganismos que llegan por va oral o que viven en el intestino. Por otra parte muchas de las enzimas del jugo pancretico e intestina, asi como la bilis, tienen importante actividad bactericida. Las glndulas salivares, gstricas e intestinales, secretan factores

indispensables para la digestin de alimentos y adicionalmente mucus formado por mucinas que evitan la adherencia de algunos patgenos. El pH del estmago es de una acidez tal que destruye la mayora de los grmenes que entran con los alimentos; por esto la aclorhidria producida por gastritis por gastritis atrfica o por gastrectoma, disminuye la resistencia del aparato digestivo a las infecciones. Las clulas endoteliales tienen receptores para neuro pptidos, hormonas y mediadores de la inflamacin que modifican su funcionalidad y les permiten responder con procesos locales de inflamacin. El epitelio intestinal tiene un mecanismo adicional de defensa que esta acargo de las celulas de Paneth, ubicadas en las bases de las criptas de Liberkun. Estas almacenan en su citoplasma granulos preformados de defensinas,

conocidas como criptidinas, que son secretadas ante la presencia de salmonellas, esqueriquias o estafilococos patgenos a las que pueden destruir. El tejido linfoide asociado a las mucosas, MALT, tiene varios componentes que participan en la defensa. Las clulas M, intercaladas entre las epiteliales carecen de vellosidades de estas y capturan microorganismos para llevarlos a su cara interna y ponerlos en contacto con los linfocitos que integran los acmulos conocidos como Placas de Peyer. Las clulas endoteliales de los sinusoides hepticos juegan un papel muy importante al capturar los Ags no patgenos que ingresan por el intestino y que llegan al hgado por la vena porta. Respuesta inmune Natural La gran mayora de las bacterias comensales permanecen sobre la mucosa sin penetrarla, gracias a Acs de la clase IgA que impiden que se puedan adherir a la mucosa. La produccin de esta clase de Acs tiene lugar en la mucosa por clulas plasmticas generadas en los ganglios linfticos que migran a ellas. Mucosa del rbol respiratorio El rbol respiratorio tiene una superficie equivalente a 50m2 que representa una barrera mecnica similar a la de la piel, pero que carece de capa cornea. Las clulas del epitelio estn coronadas por cilios, 30.000/mm2 y tienen intercaladas clulas calciformes, secretoras de mucus y clulas serosas productoras de un lquido relativamente fluido. Est cubierta serosa-mucosa representa una estructura de defensa cuyo componente mas importante es la mucina, una glicoprotena de alto peso molecular (400.000kDa). Las molculas de mucina son asimtricas, flexibles y atrapan entre ellas gran cantidad de agua. Su produccin es continua, y se incrementa por estmulos irritativos,

efectos

hormonales,

alcohol,

prostaglandinas

estmulos

nerviosos

parasimpticos. Las clulas ciliadas estn presentes desde la nariz hasta la decimosptima divisin bronquial. Cada una de ellas tiene 200 cilios, prolongacin cuya longitud oscila entre tres y seis micras, segn el dimetro de la va area la cual recubren. La punta de los cilios se ancla en la capa mucosa externa y su movimiento es rpido hacia el exterior del rbol respiratorio y lento en su retroceso. Este movimiento en forma de latigazo garantiza la continua movilizacin de la capa mucosa hasta la faringe, donde es deglutida. La tos acelera la expulsin de las secreciones. Ms de 80% de las partculas que se apliquen por aerosol, no importa su tamao, terminan por ser expulsadas del tracto respiratorio e incorporadas a la saliva para ser deglutidas .No obstante, anormalidades en el aparato responsables de la mortalidad de los cilios, el axonema, como ocurre en el sndrome del cilio inmvil, que hace parte del de kartagener, permite la acumulacin de secreciones y da lugar a un cuadro clnico de infecciones bronquiales y al desarrollo bronquiectasias. La lisozima ataca la unin entre el cido mura mico y la acetil glucosamina, presentes en la membrana celular de estos grmenes. El surfactante, sustancia tenso activa, tambin participa en la defensa contra microorganismos, pues adems de evitar el colapso de los alveolos participa en el reconocimiento de P. jiroveci y estimula a los Mos a producir citoquinas como la IL3 y el GM-CSF. Tracto genitourinario Est protegido por epitelio plano y por mucus rico en Acs y enzimas. Adems tanto el pH acido de la orina, como la hiper tonicidad de la parte medular del rin son bactericidas.

A nivel del glomrulo renal se produce uromodulina, sustancia que bloquea o dificulta la adherencia de muchas bacterias. El epitelio urinario puede endcitar Ags y presentarlos a clulas del sistema inmune por medio de molculas del MHC. Esta mucosa carece de linfoide organizado, tampoco presenta en su epitelio clulas M. Tanto dentro del endometrio como el miometrio hay canales linfticos que llevan Ags a los ganglios centinelas. La mucosa vaginal est constituida por un epitelio estratificado cuyas capas se incrementan en nmero por efecto de los estrgenos y disminuye con los progestgenos. Molculas que detectan lo externo extrao y las seales de dao interno El sistema inmune tiene varias fuentes lo que ocurre en el medio ambiente exterior e interior le permite iniciar una respuesta de defensa. Receptores de patrones moleculares asociados a patgenos RRPs El reconocimiento de lo extrao lo hace por medio de una serie de molculas conocidas como receptores de patrones moleculares asociados a patgenos RRPs que estn presentes en las clulas del sistema inmune y gracias a ellas pueden reconocer molculas conocidas como PAMPs. Estas ultimas son estructuras muy conservadas evolutivamente y que corresponden a lipo polisacridos (LPS), pptido glicanos, cido lipo teicoicos, mananas, DNA,

RNA y glucinas que se expresan en la membrana de los microorganismos patgenos y que son esenciales para su supervivencia. No se expresan en las clulas del ser humano lo cual facilita a las clulas del sistema inmune distinguirlo extrao de lo propio.

Receptores tipo toll, TLR Estn presentes en la membrana de la clula fagocitadas, presentadoras de antgenos, asesinas naturales, epitelio intestinal y linfocitos intestinales. Se han identificado 10 diferentes. Cada uno reconoce una o varias PAMP. Algunos son promiscuos, es decir, reconocen ms de un tipo de molculas, otros se asocian entre si para ligar determinadas molculas externas, mientras que otros reconocen las de origen interno. El DNA humano al unirse a algunos TLR de LB adquiere gran importancia en el desarrollo de una afeccin auto inmune, el lupus eritematoso diseminado. El TLR2 regula la expresin del receptor para la vitamina D que participa en la actividad microbicida contra el bacilo de la tuberculosis. El TLR-4 reconoce las endotoxinas de las bacterias Gram negativas, que son LPS y algunas de las seales de alarma interna como molculas de DNA, RNA, productos de degradacin celular y protenas de estrs, mal llamadas de choque trmico como las HSP-60. En ausencia del TLR-11 las infecciones urinarias a repeticin son frecuentes la manipulacin de molculas antagonistas o agonistas de los diferentes TLRs, estn mostrando a nivel experimental un gran potencial en el control de afecciones infecciosas autoinmunes y malignas. Lectinas Constituyen un grupo importante de molculas receptoras que poseen un segmento tipo colgeno y otro que acta como receptor para carbohidratos Colectinas Reconocen manosa, glucosa, mucinas y otros carbohidratos presentes en muchos microorganismos patgenos. Ignoran la galactosa y el cido cialico,

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propias de las clulas del hospedero humano. Al no reconocerlas respetan lo propio. Unas de las principales colectinas son la ligadora de manosa o la MBP y la de los surfactantes AiD. La protena ligadora de manosa, MBP, presenta 18 segmentos o dominios por los cuales puede ligarse a diferentes carbohidratos presentes en la membrana de microorganismos Gram positivos y negativos, hongos y virus. Las ficolinas Son molculas similares a las colectinas pero producidas en el hgado. Se conocen tres diferentes, las L, M y H Pentraxinas Integran un grupo de molculas producidas en el hgado que normalmente se encuentran en la sangre. Protenas C reactiva, PcR Se encuentra en el plasma en una concentracin que se incrementa rpidamente, hasta en mil veces su valor normal ante invasiones bacterianas. Se liga a los polisacridos de las bacterias y activa el complemento como manera de cumplir su importante accin bactericida. Protena ligadora de lipopolisacaridos, LBP (MD2) Se una a las endotoxinas LPS producidos por las bacterias Gram negativas para facilitar su posterior reconocimiento por molcula CD14 presentes en la membrana en los Mos. La unin LBP-CD14 es reconocida por el TLR-4 al interactuar con l. Amiloide P. Esta lectinas se une a la agarosa presente en el virus de la influenza, y en S. Pyogens y N. meningitis.

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PTX3 Es una lectinas que se una a clulas apoteticas y a microorganismos como aspergillus, pseudomona y paracoccidioides brasiliensis. Receptores para la F- metionil-leucil-fenila-lanina, FMLP Se encuentran en la membrana de los PMN, y captan esta sustancia presente algunos microorganismos. Receptores de residuos microbianos Es limpiar los tejidos de los microorganismos destruidos por los Mos y NKs (SR). Surfactantes Son cuatro protenas diferentes que se producen en el pulmn, corazn e intestinos. El SP-B disminuye la tensin superficial a nivel de los alveolos pulmonares y garantiza su expansin. Los SP-A y SP-D son microbicidas y ayudan a controlar bacterias como, haemophilus influenza no encapsulado. Tanto el A como el D estn presentes en el lquido amnitico durante casi todo el embarazo. Receptores para protenas tipo NOD, NLRs Las protenas NOD (nucleotide-binding oligomerization domain) son receptores intra citoplasmicos. Se conocen 23 las principales son, NOD1, NOD2 y NOD3 que reconocen ciertas estructuras peptidoglucanos de bacterias. E inician una sinergia con TLRs mensajeros de activacin de la respuesta inmune. La carencia de NOD1 se acompaa de mayor susceptibilidad al asma bronquial, mutaciones del mismo se acompaan de trastornos inflamatorios del intestino y alteraciones del NOD3 de alergia al frio. Sistemas Moleculares destructores de microorganismos

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Despus de reconocer la presencia de un microbio, el sistema inmune innato procura destruirlo bien por medio de factores solubles como el complemento, las defensinas, etc. Sistema del complemento Se trata de un grupo de enzimas proteolticas que circulan en el plasma en forma inactiva y que al ser activadas cumplen con la funcin de generar agujeros en las membranas Defencinas Son pptidos pequeos de 15 a 50 aminocidos (AA), ricos en arginina, por lo cual estn cargados positivamente. Tienen actividad contra diferentes microorganismo, se conocen dos familias, la a y la b. Las defensinas tienen accin antimicrobiana directa a construir canales en la membrana de bacterias, hongos o parsitos, accin quimio tcticas para fagocitos, estimulan la produccin de citoquinas, generan la produccin de prostaglandinas. Catilicidinas Forman una familia de pptidos antimicrobianos compuesta por mas de 35 molculas diferentes. Se almacenan de forma inactiva en los grnulos de PMN y se expresan constitutivamente en medula sea, hgado, timo, bazo, queratinocitos clulas NKs y linfocitos --. Adems de ser antimicrobianas, neutralizan lipopolisacaridos, regulan la funcin de las clulas cebadas, estimulan la angiognesis ayudan a la cicatrizacin de heridas.

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Lactoferrina Afecta la motilidad de varias bacterias eh impide el que formen bio pelculas. Inhibe el crecimiento bacteriano al secuestrar el hierro que los microorganismo necesitan para su metabolismo. Lisozima Es una enzima que se secreta a varios lquidos como lgrimas y mucus nasal y que por mecanismos enzimticos, destruye bacterias tanto gram positivas como Gram negativas. Recientemente se han descrito otros pptidos antimicrobianos como enkelitin, con potente accin contra Gram positivos, ubifungin y cromofungin que estn en los grnulos de los PMN y que se muestran promisorios como agentes teraputicos antimicrobianos dada su efectividad y baja toxicidad. .

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