OBAT ANTIKOLINERGIK

= PARASIMPATOLITIK = KOLINOLITIK = ANTI MUSKARINIK = ATROPIN LIKE DRUG =ANTI SPASMODIK

1.

Alamiah
- Solanaceae

Atropin/hiosiamin

Skopolamin/hiosin - Atropa Belladona atropin - Datura Stramonium - Hyoscyamus Niger Skopolamin Mrpkn ESTERORGANIK dari as.tropat dan tropanol / skopin (basa organik)

2.

Semisintetik / Sintetik Tujuan : mendptkan efek obat yg selektif thd mata, ulkus peptikum dan penyakit Parkinsonisme -Homatropin metal bromide -Skopolamin bromide -Metantelin bromide -Propantelin bromide -Karamifen -Triheksifenidil

SIFAT OBAT SEMISINTETIK /

SINTETIK
1. Mrpkn AMMONIUM KWARTENER: 2. sulit di absorpsi perlu dosis besar

Efek sentral lebih rendah krn obat tdk dpt

melewati sawar otak

MEKANISME KERJA
Menghambat transmisi asetilkolin pd organ yang dipersarafi serabut post ganglioner kolinergik Reversibel bisa diatasi dgn asetilkolin eksogen >>> atau antikolinesterase Atropin memblokir asetilkolin eksogen & endogen (eksogen > kuat)

EFEK FARMAKODINAMIK
Sentral/SSP
Stimulasi dosis kecil Depresi dosis toksik

 Perifer

Efek atropin > kuat thdp jtg, usus, otot bronkus Skopolamin efek sentral depresi > kuat dari atropin

Dosis kecil kel.ludah, kel.bronkus, kel.keringat Sedang pupil, ggan akomodasi, n.vagus (jtg) Besar peristaltik usus, kel.lambung Sgt besar ganglion, neuromuskular junction

TERHADAP MATA
Dosis kecil efek thd kel.eksokrin (sekresi saliva + bradikardi) Dosis > besar midriasis + sikloplegia fotofobia, tek.intraokuler (pend.glaukoma sudut sempit) Efek thdp mata > lama daripada thdp kel.liur Midriasis diatasi dgn pilokarpin, esserin, DSP

TERHADAP KARDIOVASKULER
EFEK BIFASIK
DOSIS TERAPI 0,4 0,6 mg
Bradikardia krn perangsangan nukleus n.vagus Tek. Darah TETAP Cardiac output

 DOSIS BESAR > 2 mgr

Takikardia (krn hambatan N.vagus) Pemb.darah + tek.darah NORMAL Dilatasi kapiler pd muka + leher + suhu kulit ORTOSTATIK HIPOTENSI

TERHADAP SAL. CERNA

Atropin motilitas lambung + peristaltik usus efek antispasmodik Thd sekresi liur + getah lambung Thd sekresi HCl, atropin hanya sedikit saja krn sekresi HCL lebih dipengaruhi oleh fase gaster drpd n.vagus Sekresi cairan pankreas,empedu,cairan usus efek tidak ada, krn efek ini dipengaruhi hormonal

THD OTOT POLOS LAIN

Atropin relaksasi M.detrusor + konstriksi sphincter urethrae retentio urin, ggan miksi (hrs mengejan) Kolik empedu TIDAK Kontraksi uterus pada haid/ EFEKTIF dismenorrhoe

KELENJAR EKSOKRIN
DOSIS TERAPIkel.liur + kel.bronkus DOSIS BESAR kel.keringat
Kulit kering, panas, merah (terutama muka+leher)seperti beludru Hipertermia

Kel.air mata + ASITIDAK BERUBAH !!

FARMAKOKINETIK
Alkaloid belladona mudah diabsorpsi dari semua tmpat kec. melalui kulit Pemberian tetes mata pd anak efek sistemik (keracunan) krn obat diabsorpsi melalui mukosa hidung Distribusi cepat ke semua jaringan Biotransformasi di hepar scr hidrolisa Ekskresi urin(utuh)sbg uji D/ keracunan (diteteskan pd mata kucingmidriasis)

INTOKSIKASI
Keracunan pd anak dapat fatal (10 mgr) Dewasa jarang fatal meskipun dosis 500-1000 mgr Skopolamin > toksik dari atropin

DIAGNOSA INTOKSIKASI
Klinis
Gejal sentral + midriasis Kulit merah + kering spt beludru + takikardi Pada bayi suhu (ATROPINIC FEVER)

Urin pada mata kucingmidriasis Suntik 10 mg metakolin efek thd saliva, keringat, lakrimasi tidak ada

TERAPI INTOKSIKASI
Bila < 4 jam bilas lambung, klisma Bila > 4 jam suportif/konservatif
Infus/kateter Nafas buatan Keseimbangan elektrolit Anti konvulsi Antidotum fisostigmin SK 2-4 mg atau 1-2 mg SK tiap 2 jam px smpai sadar thd lingkungan

Fisostigmin hanya untuk keracunan berat krn keracunan fisostigmin > berbahaya

INDIKASI
Parkinsonisme
Karena obat benztropin mesilate trihexyfenidil > baik dipakai antihistamin/der.Fenotiazin
Peny.mata iritis, iridocylitis keratitis mencegah perlekatan ant. kornea dan iris + lensa

Motion sickness

Pemerikasaan mata

INDIKASI (lanjutan)
Ulkus peptikum anti spasmodik
Disentri, kolitis Utk me kan sekresi as.lambung pakai simetidine

Rhinitis akut me kan sekret sal.nafas

Koriza Hay fever

Pelumpuh Otot
Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Maranatha

Pelumpuh otot dibagi atas:

Berdasarkan tempat hambatannya Penghambat transmisi neuromuskuler (molekul besar)

Penghambat excitation-contraction

d-tubokurarin, metokurin, toksiferin, -

coupling

Penghambat Transmisi Neuromuskuler

Menimbulkan kelumpuhan otot rangka Menurut mekanisme kerjanya dibagi 2:
Obat penghambat kompetitif yang menstabilkan membran, misalnya dtubokurarin Obat penghambat secara depolarisasi persisten, misalnya suksinilkolin

Sejarah dan Kimia

Kurare = racun panah orang Indian di Amerika Selatan Kurare dari tumbuhan Strychnos dan Chondrodendron. (C. tomentosum). Bahan aktif kurare alkaloid, dtubokurarin (d-TC) 1857: Claude Bernard menemukan tempat kerja kurare yaitu pada sambungan saraf-otot (neuromuscular junction)

 d-tubokurarin, zat aktif yang diisolasi dari kurare Dimetil-d-tubokurare / metokurin, hasil sintesis, aktivitasnya 2-3 kali d-tubokurarin Toksiferin, berasal dari Strychnos toxifera, alkaloid kurare yang terpoten Alkuronium, hasil pengembangan Toksiferin yang digunakan dalam klinik Dihidro--eritroidin, dikembangkan eritroidin berasal dari biji Erythrina

 Galamin, zat sintetik yang dieksplorasi menghasilkan senyawa metonium, dan dekametonium (C10) adalah senyawa pelumpuh otot yang paling poten dan heksametonium (C6) efektif sebagai senyawa penghambat ganglion Suksinilkolin, berefek sebagai pelumpuh otot Pankuronium, 5 X lebih kuat dari dtubokurarin Vekuronium, = kuat dengan Pankuronium, dengan efek kardiovaskuler yang lebih rendah

 Atrakurium, pelumpuh otot dengan masa kerja sedang, potensinya 3-4x lebih rendah dari pankuronium. Fazadinium, dimetabolisme secara ekstensif dalam hati.

Farmakodinamik pada otot rangka

ACh dari ujung saraf akan berinteraksi dengan reseptor nikotinik otot (Nm) di lempeng akhir saraf (endplate), dan menimbulkan depolarisasi, yang selanjutnya menimbulkan kontraksi otot.

ACh
reseptor nikotinik otot (Nm)

Otot

 d-tubokurarin dan penghambat kompetitif lainnya menduduki reseptor nikotinik otot (Nm) sehingga interaksi dengan ACh terhambat, dan kontraksi otot tidak terjadi. (stimulasi listrik pada otot dapat menimbulkan kontraksi. Impuls dalam akson tidak terganggu)

Suksinilkolin
Menghambat dengan menimbulkan depolarisasi persisten pada lempeng akhir saraf, karena obat-obat ini bekerja sebagai agonis ACh tetapi tidak segera dipecah. Jadi efeknya seperti pada pemberian ACh dalam dosis besar atau seperti pemberian antikolinesterase

Mula-mula depolarisasi lokal (endplate potensial/EPP) Menghasilkan beberapa muscle action potential/MAP

Menimbulkan fasikulasi otot

Membran otot mengalami akomodasi terhadap rangsang persisten sehingga tdk membentuk MAP
BLOK FASE I
Repolarisasi EPP walaupun obat masih terikat pada Nm Keadaan desensitisasi reseptor terhadap obat

BLOK FASE II

Tabel 1. Perbedaan Obat gol.1 dan gol. 2

Obat gol. 1 Penghambat kompetitif EPP Obat gol. 2 Penghambat secara depolarisasi persisten Tidak mencapai Persisten di atas ambang rangsang ambang rangsang

Efek mula-mula Tidak ada terhadap otot

+ antikolinesterase Antagonisme

Kontraksi (fasikulasi) selintas

Tidak ada antagonisme, dapat blok blok

Stimulasi listrik Antagonisme pada lempeng akhir saraf

Sifat Relaksasi Otot Rangka

Kurare menyebabkan kelumpuhan dengan urutan tertentu: 1. Otot rangka kecil & bergerak cepat (otot ekstrinsik mata, jari kaki, dan tangan) 2. Otot yang lebih besar (otot tangan, tungkai, leher, dan badan) 3. Otot interkostal 4. Otot diafragma

 Kematian dapat dihindari dengan memberi nafas buatan sampai otot pernafasan berfungsi lagi Masa kerja d-Tc kira-kira jam Penyembuhan terjadi dengan urutan terbalik

Tabel 2. Mula dan Lama kerja Suksinilkolin dan Obat Pelumpuh Lain Obat
Suksinilkolin IV Pelumpuh otot lain IV

Mula Kerja
1 menit 3 menit

Lama Kerja
4 menit 20-40 menit

Jadi relaksasi otot rangka dapat diubah dalam -1 menit setelah pengubahan kecepatan infus dan efek relaksasi hilang dalam 5 menit setelah penghentian infus

Susunan saraf pusat

*Semua pelumpuh otot kec -eritroidin senyawa amonium kuartener tdk menimbulkan efek sentral krn tdk dpt menembus sawar darah otak
*-eritroidin amin tersier satu2nya pelumpuh otot yg dpt menyebabkan depresi SSP

Ganglion otonom
Nikotin, suksinilkolin, atau C10 bifasik thd ganglion otonom (perangsangan diikuti dgn penghambatan) efek

Suksinilkolin lebih sering menyebabkan perangsangan ganglion parasimpatis (bradikardi) dan ganglion simpatis ( BP) Dosis penghambatan ganglion

 Hanya d-Tc efek penghambatan ganglion (takikardi & BP) cukup besar Dosis d-Tc u/ menghambat ganglion (termasuk med. adrenal) >> drpd u/ mhambat hub. saraf-otot tdk masalah u/ th/ Galamin pd do.th/ memblok n.vagus di jtg pd reseptor muskarinik (menimbulkan takikardi) Pankuronium, alkuronium, metokurin kurang menghambat ganglion Atakurium&vekuronium lebih selektif

Pelepasan Histamin
d-Tubokurarin histamin wheal pd penyuntikan intradermal Efek histamin lain : spasme bronkus, hipotensi, hipersekresi bronkus & kel. ludah cegah dg antihistamin Suksinilkolin, metokurin, atrakurium melepaskan histamin tp > kecil dr d-Tc Dekametonium,galamin,pankuronium,alku ronium,& vekuronium < melepas histamin, baik pd injeksi intradermal maupun sistemik

Kardiovaskuler
d-Tubokurarin efek langs thd jtg & p.d. Hipotensi timbul k/ vasodilatasi perifer akibat pelepasan histamin & penghambatan ganglion tjd pd pemberian IV dg do. >> Kehilangan tonus otot rangka mempengaruhi alir balik vena memperburuk kolaps CV Pankuronium disuntikan dg cpt BP, mungkin k/ stimulasi ganglia Atrakurium & vekuronium hny sdkt mempengaruhi BP & denyut jtg

Lain-lain
Ber nya tonus & motilitas GI tu. akibat penghambatan ganglion Obat penghambat scr depolarisasi persisten dpt melepaskan K+ dg cpt dr dlm sel memanjangnya apnea pd penderita dg ggn elektrolit Hindarkan obat2 ini dr penderita luka bakar atau trauma jar. lunak luas butuh do.obat penghambat kompetitif > tinggi Neonatus > sensitif thd penghambat kompetitif & > resisten thd penghambat depolarisasi persisten

FARMAKOKINETIK
Semua pelumpuh otot tdk diserap dg baik mell.usus kec. -eritroidin (amin 3o) d-Tubokurarin (bhn aktif racun panah) diserap dg baik mell. IV Pd mns, 2/3 dr do. d-Tubokurarin diekskresi utuh dlm urin Walau efek paralisis mulai menghilang dlm wkt 20 mnt stlh suntikan IV,bbrp gejala msh terlihat s/d 2-4jam/lebih

 Distribusi,eliminasi,& masa kerja metokurin = tubokurarin Pankuronium sebagian mengalami hidroksilasi di hati,tp masa kerja = tubokurarin Atrakurium dikonversi o/ esterase plasma & scr spontan mjd metabolit yg kurang aktif shg masa kerjanya dr pankuronium ( 30 mnt) Vekuronium sebag. mengalami metabolisme, masa kerjanya jg pankuronium & tdk mperlihatkan akumulasi pd pemberian berulang

 Galamin & C10 hampir seluruhnya diekskesi utuh mell. ginjal Suksinilkolin dg cpt dihidrolisis o/ pseudokolinesterase yg bny tdpt dlm hepar & plasma shg masa kerja sgt pendek Pd penderita apnea bkepanjangan stlh pemberian suksinilkolin, sebag. memp. kolinesterase plasma atipik atau defisiensi enzim tsb akibat kelainan genetik,penyakit hati atau ggn gizi, ttp pd bbrp org, aktivitas esterase plasma normal

Interaksi dengan obat lain

Anestetik umum (eter, halotan, metoksifluran, isofluran, enfluran, siklopropan dan fluroksen)
Memperlihatkan efek stabilisasi membran pascasinaps & bekerja sinergistik dengan obat2 penghambat kompetitif penggunaan obat anestesi umum di atas, dosis pelumpuh otot harus dikurangi T.u penggunaan bersama eter, dosis pelumpuh otot kompetitif 1/3 1/2 X dosis biasanya

Interaksi dengan obat lain (lanjutan)

Antibiotik
1. Golongan aminoglikosida (streptomisin, gentamisin dll)
Menghambat neuromuskuler mll hambatan pelepasan Ach dari ujung saraf motorik (berkompetensi dg ion Ca) & mll sedikit stabilisasi membran pascasinaps

Interaksi dengan obat lain (lanjutan)

Antibiotik
2. Golongan tetrasiklin
Menghambat transmisi neuromuskuler, mgkn k/ membentuk kelat dengan ion Ca Dapat diantagonisasi dengan ion Ca

Interaksi dengan obat lain (lanjutan)

Antibiotik
3. Golongan peptida (polimiksin B, kolistin), linkomisin dan klindamisin
Memblok transmisi neuromuskuler (mekanisme belum diketahui) Penderita dengan pengobatan salah satu antibiotik diatas harus disertai pertimbangan tentang :
Besarnya dosis Penggunaan garam Ca bila pernapasan spontan tidak segera kembali

Interaksi dengan obat lain (lanjutan)

Kalsium antagonis
Me kan blok neuromuskuler (penghambatan kompetitif maupun depolarisasi persisten) Mekanisme tidak jelas : hambatan pelepasan ACh dari ujung saraf motorik atau mll stabilisasi membran pascasinaps

Interaksi dengan obat lain (lanjutan)

Antikolinesterase (neostigmin, piridostigmin, edrofonium)

Mengantagonisasi hambatan kompetitif pd sambungan saraf otot mll preservasi ACh endogen maupun efek langsungnya dapat digunakan sebagai antagonis keracunan obat2 pelumpuh otot kompetitif. Neostigmin & edrofonium mempercepat pemulihan efek pelumpuh otot kompetitif sehabis operasi

Interaksi dengan obat lain (lanjutan)

Antikolinesterase (neostigmin, piridostigmin, edrofonium)
Atropin diberikan bersama untuk mencegah perangsangan reseptor muskarinik Antikolinesterase bekerja sinergik dengan obat pelumpuh otot secara depolarisasi persisten me kan hambatan neuromuskuler

Interaksi dengan obat lain (lanjutan)

Lain-lain
Obat lain yang berinteraksi dengan pelumpuh otot golongan 1 / 2 adalah : Trimetafan, analgesik opiat, prokain, lidokain, kuinidin, fenitoin, propanolol, kortikosteroid, glikosida jantung, klorokuin, katekolamin, diuretik, garam Mg++, feneizin

Intoksikasi
Efek toksik disebabkan oleh:
Dosis berlebih Sinergisme dengan berbagai macam obat Paling sering :
Apne yang terlalu lama Kolaps kardiovaskular Akibat penglepasan histamin

Intoksikasi (lanjutan)
Paralisis pernapasan diatasi dengan :
Napas buatan tekanan positif dengan O2 Pemasangan pipa endotrakeal sampai nafas kembali normal Obat penghambat kompetitif mempercepat pulihnya napas neostigmin metilsulfat (0,5-2mg IV) atau (edrofonium 10mg IV), ulangi bila perlu, bersama atropin (menghambat perangsangan muskarinik)

Intoksikasi (lanjutan)
Paralisis pernapasan diatasi dengan :
Neostigmin atau edrofonium mengantagonis kelemahan otot, sedangkan hipotensi atau bronkospasme dapat diperburuk Kolaps kardiovaskuler :
Diatasi dengan obat simpatomimetik, Rebahkan penderita, kepala lebih rendah membantu kembalinya darah ke jantung dari otot yang lumpuh Efek dari histamin yang dilepaskan dapat dicegah dengan pemberian antihistamin sebelumnya

Intoksikasi (lanjutan)
Pemberian halotan + suksinilkolin hipertermi maligna :
Kelainan genetik (insiden antara 1:15.000 dan 1:50.000) Kekakuan otot luas & peningkatan produksi panas oleh otot, dapat berakibat fatal Pengobatan :

Pendinginan yang cepat Inihalasi 100% O2 Pengendalian asidosis Pemberian dantrolen IV (menghambat pelepasan Ca dari retikulum endoplasma mengurangi tonus otot & produksi panas)

Sediaan dan posologi

Pelemas otot diberikan parenteral, hampir selalu IV d-Tubokurarin klorida
Larutan 3mg/ml, IV Menyebabkan hipotensi penggunaan berkurang Bedah ringan dosis tunggal 6-9 mg IV, bila perlu tambahan dosis setelah 3-5 menit Penggunaan bersama halotan, isofluran dan enfluran harus digunakan dosis lebih rendah

Sediaan dan posologi (lanjutan)

Metokurin yodida
Larutan 2mg/ml 2x lebih kuat dari d-tubokurarin cukup dosis

Galamin trietyodida

Larutan 20mg/ml Dosis 1,0mg/kg IV, dapat diulangi setelah 30-40 menit dengan dosis 0,5-1,0 mg/kg

Sediaan dan posologi (lanjutan)

Suksinilkolin klorida
Bubuk steril 0,5-1,0 mg/kg Larutan 20, 50, 100 mg/ml, IV Bedah singkat 0,6mg/kg IV (optimal antara 0,3-1,1 mg/kg) Prosedur lebih lama infus, dosis bervariasi 0,5-5,0 mg atau lebih per menit Derajat relaksasi otot dapat diatur dengan kecepatan infus

Sediaan dan posologi (lanjutan)

Dekametonium (C10)
Larutan steril 1mg/ml Dosis awal 0,5-3,0 mg IV dengan kecepatan 0,5mg/menit, dapat ditambah setelah 1030 menit

Pankuronium klorida

Larutan 1-2mg/ml Dosis awal IV 0,04-0,10mg/kg

Sediaan dan posologi (lanjutan)

Vekuronium bromida
Vial 10mg Dosis awal 0,08-0,1mg/kg IV, bila perlu dirambah 0,01-0,015 mg/kg

Atrakurium besilat

Larutan 10mg/ml Dosis awal 0,4-0,5 mg/kg IV Dosis penunjang 1/5 dosis awal

Sediaan dan posologi (lanjutan)

Alkuronium klorida
Larutan 5mg/kg Dosis awal 0,2-0,3 mg/kg IV

Fazadinium bromid
Di Eropa sebgai penghambat kompetitif yang kerjanya cepat Mula kerja cepat Pada penderita gangguan ginjal dimetabolismee oleh hati

Sediaan dan posologi (lanjutan)

Heksafluorenium klorida
Inhibitor selektif kolinesterase plasma Sifat pelumpuh otot kompetitif lemah Memperpanjang efek suksinilkolin dan mengurangi fasikulasi awal akibat suksinilkolin Larutan 20mg/ml Setelah dosis heksafluronium 0,4mg/kg IV (maks 36mg), dosis suksinilkolin 0,2mg/kg IV (maks 18mg) masa kerja 20-30 menit

INDIKASI (1)
Kegunaan klinis utama : adjuvan dalam anestesia relaksasi otot rangka (dinding abdomen) manipulasi bedah lebih mudah

Penggunaan obat pelumpuh otot pd operasi sangat menguntungkan karena : - anestesia menjadi lebih dangkal - mengurangi resiko depresi napas & kardiovaskuler - masa pemulihan pasca-anestesia dipersingkat

INDIKASI (2)
Relaksasi otot berguna pd waktu : - reposisi tulang yg patah - dislokasi sendi Kegunaan pelumpuh otot kerja singkat : - mempermudah intubasi endotracheal tube - laringoskopi - bronkoskopi - esofagoskopi

INDIKASI (3)
Kegunaan lain : - mencegah trauma pd terapi electroshock - mendeteksi rasa nyeri akibat kompresi akar saraf tujuan diagnostik

PENGHAMBAT EXCITATION-

CONTRACTION COUPLING

DANTROLEN (1)
Farmakodinamik : - menghambat pelepasan ion Ca dr retikulum sarkoplasmik kelumpuhan otot rangka - dalam dosis terapi tdk mempengaruhi saraf, otot jantung, otot polos, tidak mempunyai kerja GABA-nergik

DANTROLEN (2)
Farmakokinetik dan Sediaan - absorpsi > 70% - kadar puncak stlh 1-4 jam - metabolit utama : 5-hidroksidantrolen - t : 6-9 jam - sediaan : kapsul 25, 50, 100 mg bubuk steril 20 mg dilarutkan mjd 70 ml lar IV

DANTROLEN (3)
Intoksikasi dan Efek Samping - Tidak boleh pd penderita dg kelemahan otot dapat memperburuk - ES : > kelemahan otot > mengantuk > pusing > diare > hipersensitivitas plg berat - Resiko tinggi : wanita > 35 thn

DANTROLEN (4)
Indikasi dan Kontraindikasi - Indikasi untuk mengurangi spasme otot akibat : kerusakan M.S. dan otak lesi sentrel lain ( sklerosis multipel, palsi serebral, stroke) - KI : penyakit hati yg aktif, fibrositis, spondilitis reumatik, bursitis, artritis, spasme otot setempat

DANTROLEN (5)
Posologi - Dewasa : > dosis awal 25 mg 1-2x sehari > dpt ditingkatkan 25 mg 3-4x sehari > kemudian 50-100 mg 4x sehari > setiap dosis hrs dipertahankan slm 4-7 hr utk melihan respon - Anak : > dosis sama, dimulai dg 0,5 mg/kg 1-2x sehari > maks. 100 mg 4x sehari atau 3 mg/kg 4x sehari

DANTROLEN (6)
Dantrolen IV, untuk : - hipertermia maligna - sindrom neuroleptik maligna - heat stroke - kekakuan otot akibat keracunan kokain - mengurangi nyeri ( akibat exercise, distrofi otot Duchenne)

Obat Ganglion

 Transmisi di ganglion lbh rumit dibandingkan dgn transmisi di sambungan saraf-efektor Aksi potensial yg primer tjd sehubungan dgn depolarisasi membran pasca sinaps oleh asetilkolin. Reseptornya dikenal sebagai reseptor nikotinik dan reseptor ini sensitif terhadap penghambatan oleh heksametonium

 Aktivasi melalui jalur ini terlihat sebagai potensial perangsangan pasca sinaps awal (EPSP). Depolarisasi ini terjadi cepat terutama disebabkan oleh arus Na ke dalam sel akibat transmisi kolinergik

Jalur transmisi sekunder tidak sensitif thd penghambatan oleh heksametonium Potensial aksi yg tjd terdiri dari:
1. EPSP lambat 2. EPSP akhir yg jg lambat 3. IPSP (Inhibitory post synaptic potential)

 EPSP lambat ditimbulkan oleh agonis muskarinik & diblok oleh atropin EPSP lambat ini memperlihatkan masa laten yg panjang dan berlangsung 30-60 , berbeda dgn EPSP akhir yg berlangsung bbrp menit

 Kedua EPSP lambat ini disebabkan oleh penurunan konduktan K Depolarisasi mengaktifkan saluran K, sedangkan agonis muskarinik & peptida menekan saluran ini

 IPSP tdk sensitif thd heksametonium ttp seringkali dpt diblok oleh atropin Katekolamin berperan dlm tjdnya IPSP

 Penghambatan pada jalur primer jelas menghambat transmisi ganglion, sedang penghambatan pd jalur sekunder tdk selalu menyebabkan penghambatan transmisi Jalur transmisi sekunder ini diduga berperan bila transmisi primer gagal

Zat yg menstimulasi kolinoseptor di ganglion otonom dibagi mjd 2 gol:

1. Nikotin dan Lobelin, efek perangsangannya tjd cepat, diblok oleh heksametonium dan mirip EPSP awal 2. Muskarin, metakolin dan sebagian antikolinesterase efek perangsangannya timbul lambat, diblok oleh atropin dan mirip EPSP lambat

 Zat penghambat ganglion ada 2 gol, yaitu yg merangsang lalu menghambat dan yg langsung menghambat. Nikotin merupakan prototipe gol pertama Heksametonium, Mekamilamin dan Trimetafan termasuk gol kedua

Obat yg Merangsang Ganglion

Nikotin tdp dlm tembakau, bersifat toksik dan menimbulkan ketergantungan psikis Nikotin pertama kali diisolasi dari Nicotiana tabacum oleh Posselt dan Reiman di thn 1828

 Nikotin merupakan alkaloid alam berbentuk cairan, tdk berwarna, suatu basa yg mudah menguap dgn pKa = 8,5. Zat ini berubah warna mjd coklat dan berbau mirip tembakau setelah bersentuhan dgn udara. Kadarnya dlm tembakau antara 1-2%

Farmakodinamik
Ganglion Nikotin memiliki efek bifasik thd ganglion. Takikardi misalnya, dpt tjd karena perangsangan ggl simpatis atau penghambatan ggl parasimpatis, hal yg sebaliknya mendasari tjdnya bradikardi

 Perangsangan ggl tjd dgn dosis kecil dan disebabkan oleh depolarisasi, dgn dosis yg lbh besar tjd penghambatan ggl krn efek depolarisasi persisten Efek bifasik ini jg terlihat pd medula adrenal yg secara embriologik merupakan suatu ggl simpatis

 Otot Rangka Perubahan yg terlihat pd otot rangka dpt disamakan dgn apa yg tjd pd ggl krn tdp jg 2 fase. Ttp efek nikotin thd ggl jauh lbh jelas dan spesifik. Selain itu fase perangsangan kurang jelas krn ditutupi oleh efek paralisis yg timbul cepat

 SSP Nikotin adalah suatu perangsang SSP yg kuat yg akan menimbulkan konvulsi pd dosis besar. Efek sentral ini dpt dihambat dgn berbagai jenis obat, misalnya atropin, kurare, obat antivulsi, hipnotik dan adrenolitik

Perangsangan medula oblongata mengakibatkan stimulasi respirasi yg pd dosis toksik disusul dgn depresi. Hal ini, ditambah dgn penghambatan otot respirasi, merupakan sebab kematian pd keracunan nikotin

 Sistem Kardiovaskular Efek pd sistem ini merupakan resultante dari perangsangan ggl dan medula adrenal. Setelah pemberian nikotin biasanya tonus simpatis lebih jelas sehingga telihat takikardi dan vasokonstriksi. Merokok untuk jangka waktu lama dpt menimbulkan hipertensi

 Saluran Cerna Nikotin menyebabkan perangsangan parasimpatis pd usus. Tonus usus dan peristalsis meninggi, kadang-kadang menyebabkan muntah

 Kelenjar Eksokrin Nikotin menyebabkan perangsangan sekresi air liur dan sekret bronkus disusul penghambatannya

Farmakokinetik
Nikotin dapat diserap dari semua tempat termasuk kulit. Keracunan berat dilaporkan terjadi akibat absorpsi di kulit Absorpsi di lambung sedikit krn sifat nikotin sebagai basa kuat Absorpsi intestinal cukup untuk menyebabkan keracunan per oral

 Nikotin terutama mengalami metabolisme di hati, juga di paru dan ginjal Metabolit utamanya adalah kotinin dan nikotin-1N-oksid Masa paruh setelah pemberian oral atau parenteral kira-kira 2 jam

 Kecepatan ekskresi melalui urin tergantung dari pH urin, berkurang pada pH alkali dan meningkat pada pH asam Nikotin diekskresi melalui air susu. Kadarnya dalam air susu pd perokok berat dpt mencapai 0,5 mg/l

INTOKSIKASI
Intoksikasi akut
Sebab :
insektisida yg mengandung nikotin Pemakaian larutan tembakau sebagai enema

Gejala :
Mual, muntah, diare Pusing, keringat dingin Pupil miosis Nadi cepat

Intoksikasi akut (lanjutan)

Tidak ada obat spesifik utk keracunan nikotin terapi simptomatik Bila perlu bilas lambung, memakai larutan kalium permanganat Pemakaian obat perangsang SSP berbahaya !!!!

 Intoksikasi kronik
Biasa terjadi pada perokok berat Perangsangan thdp sal.napas faringitis, bronkitis Asap rokok merangsang klnjr liur, menurunkan rasa lapar Pada jantung ekstrasistol, takikardi atrium paroksismal Pada SSP tremor, insomnia

OBAT PENGHAMBAT GANGLION

Yang termasuk golongan ini :
Heksametonium Pentolinium Tetraetilamonium - Klorisondamin - Mekamilamin - Trimetafan

Hambatan secara kompetitif menduduki reseptor asetilkolin Pelepasan asetilkolin dari presinaps tidak dihambat

FARMAKODINAMIK
Kerja obat ini penghambatan pada ganglion simpatis & parasimpatis Hasil penghambatan tergantung pada tonus otonom semula tonus yang dominan akan dihambat lebih jelas Prototipe golongan ini heksametonium

SISTEM KARDIOVASKULER
Vasodilatasi pemblh darah Hipotensi ortostatik Takikardi ringan Aliran balik vena <<< GFR << Temperatur kulit

SALURAN CERNA & KEMIH

Sekresi lambung Sekresi pankreas & air liur Peristaltik usus defekasi Tonus kandung kemih retensi urin

EFEK LAIN
Pupil midriasis Kelenjar keringat dihambat Trimetafan pelepasan histamin pasien alergi HATI-HATI !!!!

FARMAKOKINETIK
Absorpsi oral tidak teratur krn trmsk gol. amonium kuartener yg sukar melewati membran sel. Hambatan pengosongan lambung memperlambat absorpsi.

dosis sukar sekali ditetapkan.

kec. Mekamilamin diserap lengkap oleh usus t.u. krn sebagian dieksresi lumen usus mll empedu dan diserap kembali.

 Mekamilamin : - bukan suatu amonium kuartener dapat melewati sawar darah otak dan sawar uri. - ada bahaya penurunan aktivitas usus paralisis usus - kadar tinggi terakumulasi di hati dan ginjal - masa kerja relatif lama

EFEK SAMPING
Reaksi paling berbahaya : - hipotensi ortostatik - sembelit - ileus paralitik - retensi urin Hipotensi ortostatik pd pengobatan hipertensi berat dpt mencetuskan gagal jantung kiri yg fatal. Juga berbahaya pd penderita insufisiensi koroner dan ginjal.

 Efek samping lain lbh ringan yaitu midriasis dan kesukaran akomodasi, mulut kering, impotensi, sukar berkemih, obstipasi, diare, mual, anoreksia dan sinkop. Gejala berkurang bila pengobatan diteruskan atau diberi obat adrenergik/kolinergik. Efek obat adrenergik/kolinergik menjadi sangat jelas krn penghambatan ganglion mrpkn suatu denervasi.

 Epinefrin dapat mengatasi efek hipotensi dari C6 mudah Karbakol dapat menghilangkan gejala obstipasi.

SEDIAAN
Mekamilamin klorida hanya dlm bentuk tablet 2,5 mg dan 10 mg. Dosis permulaan yaitu 2 x 2,5 mg sehari, sesudah 48 jam ditambah sampai efek yg diinginkan tercapai. Trimetafan kamsilat tersedia sbg suntikan 50 mg/ml, masa kerja kira-kira 10 mnt. Diberikan secara tetes IV sbg larutan 0,1% dlm 5% dextrose.

INDIKASI
1. Sebagai antihipertensi digantikan obat yg lbh aman. Satu-satunya indikasi dlm hipertensi ialah pd acute dissecting aorta aneurism. Efeknya tidak saja menurunkan tekanan darah tapi juga menghambat refleks simpatis. Berikan trimetafan 0,3-3 mg/mnt sambil dipantau tekanan darahnya.

INDIKASI
2. Mengontrol tekanan darah mengurangi tekanan darah waktu pembedahan sbg pengganti atau dlm kombinasi dgn natrium nitroprusid. Trimetafan digunakan untuk mengatasi hiperrefleksi otonom sehubungan kerusakan medula spinalis bag. atas yg disertai aktivitas simpatis yg berlebihan.

 Hiperrefleksi otonom akibat distensi kandung kemih sehubungan dgn : - kateterisasi - irigasi kandung kemih - sistoskopi - reseksi prostat transuretral Karena inhibisi refleks scr sentral tidak ada maka refleks spinal menjadi dominan.