APOSTILA AULAS TERICAS

QUMICA MEDICINAL I

Prof. Marcos Roberto de Oliveira. Fevereiro de 2007.

DISCIPLINA: 2QUI019 - QUMICA MEDICINAL I Ementa:

Aspectos tericos da ao de frmacos. Gnese e desenvolvimento de frmacos.

Contedo Programtico:
TERICO: - Introduo: Definio; Etapas da Qumica medicinal; Cronologia do desenvolvimento de frmacos; Aspectos fundamentais sobre frmacos: conceito, efeito placebo, interaes medicamentosas, efeitos adversos; Fases da ao biolgica dos frmacos (fases farmacutica, farmacocintica e farmacodinmica); Classificao dos frmacos; Estabilidade dos frmacos. - Aspectos tericos da ao de frmacos: Fase farmacodinmica; Frmacos estruturalmente inespecficos; Frmacos estruturalmente especficos; Foras de reconhecimento molecular; Estereoqumica e reconhecimento molecular; Propriedades fsico-qumicas e atividade biolgica. Gnese e desenvolvimento de frmacos: Introduo; Fontes de frmacos; Desenvolvimento e produo de frmacos; Patentes; Processos de gnese de frmacos: acaso, triagem emprica, extrao de fontes naturais, estudo de produtos do metabolismo, planejamento racional, modificao molecular, qumica combinatria e modelagem de frmacos por computador. PRATICO: - Doseamento de frmacos por mtodos: volumtricos em meio aquoso e no aquoso. - Pesquisa de impurezas: ensaios-limite, identificao de frmacos. - Determinao de constantes fsicas: pH, ponto de fuso, coeficiente de partio. - Monografia de um frmaco.

Objetivos:
- Definir os principais aspectos tericos da ao dos frmacos; - Identificar as molculas bioativas utilizadas como medicamentos; - Verificar os principais processos de gnese e desenvolvimento de frmacos e molculas biologicamente ativas.

Procedimentos Metodolgicos:
- Aulas tericas utilizando recursos audiovisuais e aulas prticas de laboratrio.

Sistema de Avaliao:
A composio das mdias ser de acordo com o seguinte critrio: 1 Bimestre : mdia aritmtica de : - Uma nota correspondente a 80% da nota do bimestre, sendo avaliao de carter individual. - Uma nota correspondente a 20% da nota do bimestre, constituda de atividades inerentes. 2 Bimestre: mdia resultante de: - Uma nota correspondente a 80% da nota do bimestre, sendo avaliao de carter individual. - Uma nota correspondente a 20% da nota do bimestre, constituda de atividades inerentes. - Uma nota de prova cumulativa interdisciplinar (PCI ) com peso 1. Obs: Avaliao - sistema de critrios - segue resoluo CONSEPE 130/2001.

Bibliografia Bsica:
ANDREI, C.C. et al. Da qumica medicinal qumica combinatria e modelagem molecular. So Paulo: Manole, 2003. KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER ,J. H. Qumica farmacutica. Rio de Janeiro.Guanabara Koogan, 1988. THOMAS, G. Qumica Medicinal: uma introduo. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003.

Bibliografia Complementar:
BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Qumica medicinal: as bases moleculares da ao dos frmacos. Porto Alegre: Artmed, 2001. GENNARO, A. R. Remington: farmcia. 19.ed. Buenos Aires: Panamericana, 1998. 2v.

I - INTRODUO

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1 - QUMICA MEDICINAL
MEDICINAL = FARMACUTICA = TERAPUTICA = FARMACO-QUMICA BIOQUMICA MATEMTICA FARMACOLOGIA QUMICA INFORMTICA QUMICA MEDICINAL

IUPAC 1972 Descobrimento, desenvolvimento, identificao e interpretao do modo de ao dos compostos biologicamente ativos em geral, a nvel molecular. ATUALMENTE O estudo da identificao e sntese dos produtos do metabolismo das drogas e composto relacionados. 2 - ETAPAS da QUMICA MEDICINAL: 1 Etapa DESCOBRIMENTO: Identificao e produo de novas substncias
ativas de origem sinttica, biotecnolgica ou natural.

2 Etapa

OTIMIZAO:

Modificao sinttica da estrutura para melhorar seletividade, potncia e diminuir a toxicidade, e estabelecimento das relaes estrutura-atividade. Otimizao da rota sinttica para produo em larga escala, formulaes para melhorar absoro, solubilidade, liberao 4 controlada, eliminao de propriedade adversas como sabor e odor desagradvel. etc.
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3 Etapa
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DESENVOLVIMENTO:

3 - CRONOLOGIA DO DESENVOLVIMENTO DE FRMACOS

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4 MERCADO FARMACUTICO

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5 - ASPECTOS FUNDAMENTAIS SOBRE FRMACOS: 5.1 CONCEITOS: DROGA: Substncia ou matria-prima que tenha a finalidade medicamentosa ou sanitria; FRMACO:
Substncia nica, orgnica ou inorgnica, de composio conhecida, com finalidade profiltica, curativa, paliativa ou para fins de diagnstico;

Produto farmacutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profiltica, curativa, paliativa ou para fins de diagnstico.

MEDICAMENTO:

5.2 USO DOS FRMACOS:

a Fornecimento de elementos carentes Vitaminas; b Preveno de doenas ou infeces Vacinas; c Combate a uma infeco Antibiticos; d Bloqueio temporrio de funo normal Anticoncepcionais; e Correo de uma funo desregulada Insulina, cardiotnicos; f Destoxificao Antdotos; g Auxiliares de diagnstico Radiopacos; 7
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5.3 EFEITO PLACEBO: Placebo : (latim eu agradarei) efeito biolgicos no decorrente da ao de um medicamento, mas
sim de fatores psicolgicos ou inespecficos. EFEITO PLACEBO Hipertenso, Artrite, lceras, Vmitos, Tosse, Nuseas, Resfriado, Gripe, Febre, Verrugas.

30 40 % de eficcia teraputica

5.4 INTERAES MEDICAMENTOSAS: Interao entre frmacos. a efeito aditivo ou sinrgico; b perda de efeito ou antagonista; c influncia de um frmaco sobre a ADME do outro;
Fenobarbital + Griseofulvina: Secreo da bile Peristaltismo Absoro da Griseofulvina. Anticidos ou Sulfato Ferroso + Tetraciclina: Formao de quelatos Absoro.

5.5 EFEITOS ADVERSOS: Efeito colateral: esperado X Efeito adverso: no esperado.

Todas as substncias so venenos; no h nenhuma que no seja veneno. A dose correta diferencia um veneno de um remdio. (Paracelso 1493-1541)

Talidomida (1961)
R Sedativa S - Mutagnico Ensaios:

- Carcinogenicidade - Teratogenicidade - Mutagenicidade. 8

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6 FASES DA AO BIOLGICA DE FRMACOS: - Fases que determinam a atividade de um frmaco:

FARMACUTICA AO BIOLGICA DO FRMACO

FARMACOCINTICA

FARMACODINMICA

FASE: FARMACUTICA

EVENTOS:
Escolha da via de administrao; Forma farmacutica mais adequada; Desintegrao e dissoluo Destino da droga no organismo: - absoro, - distribuio, - metabolismo, - excreo (ADME); Interao frmaco-receptor; Natureza e intensidade da RB;

OBJETIVOS:
Aperfeioar a distribuio; Facilitar a absoro; Eliminar propriedades organolpticas indesejadas; Controlar a biodisponibilidade;

FARMACOCINTICA

FARMACODINMICA

Mxima atividade; Mxima seletividade; Mnima toxicidade;

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6.1 FASE FARMACUTICA:

Estudo dos parmetros da forma farmacutica mais adequada e via de administrao.

Formulao ou apresentao:
Forma no qual o medicamento administrado.

Classificao das formulaes:

- Lquidas: solues, suspenses e emulses; - Semi-slidas: cremes, pomadas e gis; - Slidas: pastilhas, comprimidos e cpsulas.

Constituintes:
- Principio ativo: frmaco; - Excipientes: espessantes; lubrificantes; aglutinantes e conservantes. Fenitona + lactose: absoro doses txicas. Fenitona + sulfato de clcio: absoro dose ineficaz

Vias de administrao:
- Via parenteral: I.M., I.V., S.C., Trasndrmicos e Aerossis. - Via enteral: Oral, retal, sublingual.

Dose / Posologia:
Dose + alta para atingir o receptor.

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6.2 FASE FARMACOCINTICA:

Estudo dos parmetros que controlam o percurso do frmaco do seu local de administrao at o seu local de ao.

ADME

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6.2 FASE FARMACOCINTICA:

Estudo dos parmetros que controlam o percurso do frmaco do seu local de administrao at o seu local de ao.

ADME DOS FRMACOS A Absoro:

Passagem do frmaco por membranas e compartimentos; Do local de aplicao at o plasma; Meio entrico;

Transporte:
- osmose, filtrao, difuso passiva e facilitada, transporte ativo, endocitose e exocitose.

Fatores:
- coeficiente de partio, solubilidade, pKa, excipientes, tamanho molecular. Aspirina: pH cido absoro estomacal.

B Distribuio:
Transporte do frmaco do local de absoro at seu local de ao. Distribuio em diferentes compartimentos atravs do sangue e linfa.

Transporte:
Forma livre; Ligada a protenas transportadoras; Deslocamento de antidiabticos pela aspirina; Baixo transporte devido a artrite reumatide;

Fatores:
Solubilidade: pouco solveis em H2O deposio. Estabilidade: degradao enzimtica. 12
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C Metabolismo:
- Processos enzimaticamente catalisados capazes de produzir modificaes estruturais nos frmacos. - Converter substancias estranhas ao organismo (XENOBITICOS) em derivados solveis em H2O. - Xenobiticos: frmacos, solventes, pesticidas, aditivos. Baixa Polaridade, solubilidade em H2O Facilidade de excreo renal Frmaco: - Inativo - Ativo - Ativo Metablito: - Ativo - Ativo - Inativo Processo: - Bioativao. - Toxicidade. - Bioinativao. Alta

- Local do metabolismo:
- 70% fgado (enzimas microssomais).

C.1 - Fases do metabolismo:

- Fase I: -Converso de frmacos lipoflico em um metablito mais polar. - Introduo de grupos funcionais. -CYP450 : - Enzimas microssomais hepticas. - Metabolismo de xenobiticos. - Isoenzimas Polimorfismo gentico gene CYP. - Variaes individuais nas reaes txicas. - Reaes: - oxidao; - reduo; - hidrlise; - retirada de grupos apolares. - Fase II: - Compostos polares so inativados por sntese ou conjugao. - Formao de conjugados mais hidrossolveis. - Excreo na urina e bile. - Reaes: - metilao; - acilao; - formao de tiocianato; - conjugao: - cido glicurnico, aminocidos e sulfatos.
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C.2 - Sistemas enzimticos:

- Enzimas microssomais hepticas: - Oxidases de funo mista (MFO): - CYP 450 (hemeprotena oxidativa). - NADPHcitocromo. - c-redutase (flavoprotena). - Enzimas no microssomais: - MAO, COMT.

C.3 - Indutores enzimticos:

- Ativa diversos sistemas enzimticos. - Acelera a metabolizao de diversos frmacos.
Clase teraputica
Hipnticos Anticonvulsivantes Ansiolticos Antipsicticos Antiinflamatrios Antiasmticos

Frmacos
Etanol, Glutetimida Fenobarbital, Fenitona Clordiazepxido, Meprobamato Clorpromazina Fenilbutazona, Corticosterides Teofilina

C.4 - Inibidores enzimticos:

- Inibe a atividade da CYP450 e outros. - Aumento de vida mdia dos frmacos. Clase teraputica Frmacos
Antibiticos Antiparasitrios Antidepressivos Ansiolticos Anti-lceras Antiasmticos Antimalrico Cloranfenicol, Tetraciclinas Metronidazol, Fluconazol Fluoxetina, sertraline, etc Diltiazem Omeprazola, Cimetidina Zafirlucast Quinidina

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D Excreo:
- Eliminao do frmaco e seus metablitos. - Principais vias: urina e fezes. - Ocasionalmente: pulmo, cutnea (suor) ou oral (saliva)

- Eliminao:
Muito lenta Muito rpida Acmulo da droga. Apario de efeitos txicos. Administrao repetida. Dificuldade para o paciente.

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6.3 FASE FARMACODINMICA:

- Quantifica e descreve a resposta do organismo ao frmaco. - Envolve diretamente a natureza e qualidade da interao frmaco-receptor. - Semelhana da estrutura estereoeletrnica frmaco-receptor. - Fatores: - Conformao estrica; - Distribuio eletrnica; - Estabilidade do frmaco; - Polaridade; - Solubilidade;

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7 CLASSIFICAO DE FRMACOS: 1 - ESTRUTURA QUMICA

Frmacos agrupados de acordo com sua estrutura qumica: acetais, cidos, teres, fenis, lactonas, sulfonas, etc.

2 AO FARMACOLGICA
Leva em considerao o comportamento farmacodinmico: diurticos, hipnticos, relaxantes, estimulantes respiratrios, vasodilatadores, etc.

3 CLASSIFICAO FISIOLGICA
Classificao baseada no sistema corporal sobre o qual o frmacos agem: Depressores do SNC, estimulantes do SNC, psicofrmacos, frmacos que atuam no SNP, nas sinapses e junes, nas junes neuroefetoras, musculatura lisa, histamina e anti-histaminicos, frmacos cardiovasculares, .....

4 MECANISMO DE AO MOLECULAR
Classificao de acordo com o nvel de ao a nvel molecular: frmacos que atuam sobre enzimas, funes gnicas, antagonistas metablicos, quelantes, membranas biolgicas, propriedades fsicoqumicas.

8 ESTABILIDADE DE FRMACOS:
PRAZO DE VALIDADE

- Prazo de validade e Estabilidade.

- Tempo para que a atividade caia a nveis inaceitveis. - Limite aceitvel de decomposio 10%. - Produtos de decomposio no podem ser txicos. - Armazenagem: - Degradao microbiana. - Interaes e reaes qumicas. ESTABILIDADE

- Estabilidade aps administrao. - Essencial para que o frmaco atinja o receptor. - Aumento de estabilidade: - Formao de pr-frmacos. - Revestimento entrico.
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II ASPECTOS GERAIS DA AO DOS FRMACOS

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1 FASE FARMACODINMICA
- Fase farmacodinmica compreende as interaes F-R. - Interaes: - Hidrofbicas. - Polares. - Eletrostticas. - Estricas. INTERAO FRMACO-RECEPTOR F

RECEPTOR

RESPOSTA BIOLCICA Emil Fischer (1852-1919) (Prmio Nobel, 1902)

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- Tipos de receptores e interaes frmaco receptor.

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2 FRMACOS ESTRUTURALMENTE INESPECFICOS

- Dependem nica e exclusivamente de suas propriedades F.Q. - Coeficiente de partio. - pKa. - No apresentam stios de ao especfico. - Ex: Anestsico; sedativos, anti-spticos e desinfetantes.

- Anestsicos gerais:
- Depresso inespecfica da membrana celular. - limiar de excitabilidade celular. - interao inespecfica com protenas do SNC. - Perda de conscincia. - Potncia relacionada a lipossolubilidade.

F F F

Br
F

Cl F

Cl

O F

Halotano
Cp (o/g) = 224 MAC50 = 0,7 % de 1 atm

Isoflurano
Cp (o/g) = 90,8 MAC50 = 1,15 % de 1 atm

- MAC50 = Concentrao alveolar mnima necessria para provocar imobilidade em 50% dos pacientes

- Alteraes F.Q. podem alterar perfil de atividade.

O N O N O O N O N S

Pentobarbital Anticonvulsivante. Receptor GABA.

Tiopental Anestsico. Inespecfico.

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3 FRMACOS ESTRUTURALMENTE ESPECFICOS - Interao seletiva e especfica com determinada macromolcula:

- Enzima, Protena sinalizadora,Canal inico, cido nuclico.

- Reconhecimento:
- Estrutural, Arranjo espacial dos compostos funcionais.

- Modelo chave-fechadura:

- Afinidade e atividade intrnseca de ligantes a receptores.

N N Cl N N O N O NH 2 N H N O O Cl N N Cl N N O

Diazepan

Substncia Afinidade do ligante IC50 Atividade intrnseca 1 45 Agonista 2 7,2 Antagonista 3 0,1 Agonista
IC50 = concentrao da substncia necessria para produzir interao com 50% dos receptores.

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4 FORAS DE RECONHECIMENTO MOLECULAR

- Grau de afinidade e a especificidade da frmaco-receptor. - Determinados por foras intermoleculares: - eletrostticas, disperso, hidrofbicas, pontes de hidrognio, ligaes covalentes;

A Foras eletrostticas:
- Interao entre dipolos e/ou ons de cargas opostas. - Precedida de desolvatao dos ons. - pH fisiolgico aminocidos ionizados: - aminocidos bsicos: arginina e lisina (+) - aminocidos cidos: glutamato e aspartato ( - ).

- Interao molecular do flurbiprofeno:

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B Foras de disperso:
- Foras de disperso de London ou Interaes de van der Walls. - Molculas apolares apresentando dipolos induzidos. - Energias de interao fracas ( importantes).

Polarizao da ligao C-H

Polarizao da ligao C-C

C Interaes hidrofbicas:
- Individualmente fracas. - Interao em cadeias ou sub-unidades apolares. - Cadeias ou sub-unidades hidrofbicas solvatadas. - Aproximao colapso da estrutura organizada da gua.

- Reconhecimento molecular do PAF:

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D Ligao de hidrognio:
- Mais importantes interaes no-covalentes. - Manuteno das conformaes bioativas nobres: - -hlices de protenas. - Purinas-pirimidinas dos cidos nuclicos. - Heterotomos eletronegativos ( O, N, S) e H (O-H, N-H).

- Interao squinavir protease HIV1.

D Ligao covalente:
- Altamente energtica. - Interao frmaco-receptor: Inibio enzimtica irreversvel, inativao do stio receptor.

- Inibio irreversvel da PGHS pela aspirina.

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4 ESTEREOQUIMICA E RECONHECIMENTO MOLECULAR

- Interao fmaco-receptor tridimensional. - Volume molecular do ligante. - Distncias interatmicas. - Arranjo espacial do grupos farmacofricos. - Enmtiomeros.

A Configurao absoluta e atividade biolgica:

- Talidomida:

SEDATIVO

TERATO

(S) - Talidomida
- Propanolol:

(R) - Talidomida

Co lat

er al

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-A dr

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B Configurao relativa e atividade biolgica:

- Alteraes da configurao relativa dos grupos farmacofricos. - Alteraes no reconhecimento pelo receptor. - Perda de complementaridade, reduo ou perda de afinidade.

- Dietilestilbestrol:
- Estrognio sinttico que mimetiza o estradiol.

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5 PROPRIEDADES F.Q. E ATIVIDADE BIOLGICA

- Propriedades F.Q. dos frmacos podem alterar a atividade biolgica: Coeficiente de partio(log P). Coeficiente de ionizao (pKa).

A Lipofilicidade (Log P): -Lipofilicidade:

fase orgnica.

definida pelo coeficiente de partio de uma substncia entre a fase aquosa e a razo da solubilidade do frmaco em equilbrio numa soluo

-Coeficiente de partio :
aquosa e em uma no-aquosa.

O
K1

K2

Corg Caq

Frmacos P, Log P, afinidade pela fase orgnica.

- Digoxina x digitoxina:
* O O O O O O O O H O O O

* H: Digitoxina. OH: Digoxina.

Frmaco Digitoxina Digoxina

P (CHCL3/Met:H2O)

Absoro gastrointestinal (%)

Tempo de meia-vida (h)

96,5 81,5

100 70-85

144 38

Os frmacos que apresentam maior coeficiente de partio, tem maior afinidade pela fase orgnica e, portanto, tendem a ultrapassar com maior facilidade as biomembranas hidrofbicas.

Interior hidrofbico
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B pKa:
- Valor de pH no qual as formas ionizadas e no ionizadas esto presentes em quantidades iguais. - Equao de Henderson Hasselbalch. Para cidos fracos: Para bases fracas pH = pKa + log [sal] pH = pKa + log [base] [cido] [sal] - Grau de ionizao () : 1 / lipofilicidade.

- Frmacos: eletrlitos fracos: HA H+

A-

BH+

H+

HA

H+

A-

BH+

H+

- Piroxicam:
Tecido O S O N N OH O N Mucosa gstrica Mucosa intestinal Plasma Tecido inflamado 7,4 5 pH 1 5 (%) 0,0005 4,7 92,6 4,7

pKa = 6,3 29
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III - GNESE E DESENVOLVIMENTO DE FRMACOS

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1- HISTRICO E CRONOLOGIA DO DESENVOLVIMENTO DE FRMACOS Povos antigos:

- Etiologia das doenas. - Misticismo. - Espritos demonacos.

Doutrina da assinatura:
- Paracelso (1493-1541). - Sinais de Deus. - Talos de heptica, aafro, vernica.

Observao casual dos efeitos:

- Fgado de peixe, caf, ruibarbo.

Isolamento e descoberta dos alcalides:

- 1800 -1900. - Preocupao com os constituintes qumicos.

Sintticos x Naturais:
- 1930: maioria de origem natural. - 1960: frmacos de origem sinttica.

Atualmente:
- Bioinformtica. - Biologia molecular. - Planejamento racional. - Qumica combinatria.

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2 FONTE DE FRMACOS: a Fontes vegetais de frmacos:

- Alta diversidade Triagem aleatria - Medicamentos caseiros: - Quinina: Chinchona officinalis. - Digitlicos e reserpina: Rawvolfia serpentina. - Taxol Teixo do pacfico.

b Fontes marinhas de frmacos:

- Utilizadas nos ltimos 40 anos. - Potencial: - Avarol: Inibidor HIV Esponja. - Cefalosporina C: Antibitico Fungo. - cido domico: Anti-helmntico Crustceo. - Tetrodotoxina: Anestsico local Crustceo. - Saxitoxina: Anestsico local Dinoflagelados.

c Fontes microbiolgica de frmacos:

- Grande gama de frmacos produzidos por m.o. - Manipulao gentica. - Podem ser coletados e cultivados rapidamente. - Medicamentos: - Antibiticos, quimioterpicos, antifngicos.

d Sntese qumica de frmacos.

- Natureza como fonte de prottipos. - 1800 -1900 Sntese orgnica. - Produo de anlogos sintticos e modificaes. - 1910 Princpio SAR de sntese.

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- COMOPOSTOS PROTTIPOS x BIODIVERSIDADE

Preservao da Biodiversidade

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3 DESCOBERTA E DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FRMACOS: 3.1 Descoberta de novos frmacos: Escolha do alvo teraputico:
- Pesquisas bsicas citologia e patologia das doenas. - Identificao de alvos potenciais. - Desenvolvimento de um modelo experimental eficiente.

Mtodos:
- Screening de extratos e produtos naturais. - Screening de bibliotecas de compostos sintticos. - Planejamento Racional Baseado em Estruturas. - Qumica Combinatria, HTS.

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4- FASES DO DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FRMACOS

- Descoberta, desenvolvimento pr-clnico, desenvolvimento clnico.

Descoberta do frmaco:
- Seleo do alvo, achado, otimizao de prottipo e perfil farmacolgico.

Desenvolvimento pr-clnico:
- Farmacocintica, toxicologia de curto prazo e formulaes.

Desenvolvimento clnico: - Fase I:

- Teste em pequeno nmero de voluntrios sadios - Avaliao da farmacocintica,tolerabilidade e efeitos colaterais.

- Fase II:
- Teste em pequeno escala de pacientes. - Avaliao eficcia, dose e toxicologia de longo prazo.

- Fase III:
- Testes clnicos (placebo e duplo cego) em larga escala - Alta taxa de abandono.

- Fase IV:
- Vigilncia aps o lanamento no mercado.

Fase Final:
- Aprovao, comercializao, divulgao e marketing. - Fase IV.

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DESENVOLVIMENTO DE UM NOVO FRMACO

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5 - PATENTES - Conveno de Paris -1833. - Alto custo de produo. - Proteo contra pirataria. - Produo e venda sob licena.

EU TAMBM

Descoberta 7 - 15 anos Descoberta

Produo

Retorno do Investimento Patente 20 anos

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6 - PROCESSOS DE GNESE E DESENVOLVIMENTO DE FRMACOS PROCESSOS DE GNESE DE FRMACOS:

A ) Acaso B ) Triagem Emprica C ) Extrao de Fontes Naturais D ) Estudo de Produtos do Metabolismo E ) Planejamento Racional F ) Modificao Molecular Frmacos G ) Qumica Combinatria H ) Modelagem de Frmacos por Computador

A - ACASO.
- Descobertos por mero acidente. - Resultado de uma observao atenta.

Dissulfiram

Penicilina

38 Clorpromazina
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Fenil butazona
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B TRIAGEM EMPRICA
- Mtodo emprico. - 200.000 substncias 1 frmaco. SUBSTNCIAS DISPONVEIS PENICILINA 1940 Antibiticos de origem: Microbiana e vegetal ENSAIOS BIOLGICOS EFEITO BIOOLGICO ANTIMALRICOS 2 a Guerra Mundial 14.000 Compostos

C -EXTRAO DE FONTES NATURAIS.

- Explorao da medicina folclrica. - Extratos de partes animais e vegetais. - Fonte: vegetal, animal, marinha e microbiolgica. - Funcionam como origem de compostos prottipos. OBSERVAO ISOLAMENTO E CARACTERIZAO DO FRMACO

Quinina Curare

Morfina Papaverina
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D ESTUDO DE PRODUTOS DO METABOLISMO.

- Estudo do metabolismo dos frmacos. - Descoberta de novos frmacos. - Frmacos so inativos produtos do metabolismo so ativos.

Acetanilida

Paracetamol

Fenacetina

Fenilbutazona

Oxifembutazona

E PLANEJAMENTO RACIONAL.
- Processo moderno: Procura programada alvo teraputico. - Descoberta de novas substncias que podem ser utilizadas. - Utiliza-se de conhecimentos disponveis e pr-existentes. Planejamento Racional - Baseado no Mecanismo de Ao Frmacos Inteligentes

- Local e mecanismo de ao a nvel molecular. - Relao qualitativa e quantitativa entre E.Q. e A.B. - Topografia dos frmacos e receptores. - Interao frmaco-receptor. - Efeitos farmacolgicos de grupos especficos. - Parmetros F.Q. dos frmacos. - Diferenas moleculares entre tecidos e clulas.

NOVOS FRMACOS

40 - Otimizao de compostos prottipos: Cimetidina, propanolol, mefloquina, meperidina e topotecan.

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D.1 - Cimetidina:
- Antagonista seletivo dos receptores de histamina. - Preveno de lcera gstrica. - Seleo de compostos seletivos para receptores H2. - Agonista natural (prottipo) histamina. 2 3

Histamina 1 Cimetidina 1 Metilao: Favorece forma tautomrica ativa, seletiva a receptores H-2. 2 Funo tioster: Assegura propriedades hidrofbicas e impedimento do equilbrio tautomrico. 3 Funo ciano-guanidina: Melhora de seletividade e aumento de solubilidade e ndice de excreo. CIMETIDINA Ranitidina, nizatidina, roxatidina e famotidina

D.2 - Propanolol:
- Antagonista seletivo de receptores -adrenrgicos. - Propriedades hipotensoras. - Seleo de compostos seletivos para receptores 2. - Agonista natural (prottipo) adrenalina. 2 3

Adrenalina Propanolol

1 Radical alquila mais volumoso: Distino entre receptores e adrenrgicos. 2 Insero de O2: Diminuio da toxicidade. 3 Anel benznico: Aumento da natureza hidrofbica e melhora da fase farmacodinmica. PROPANOLOL Metoprolol, atenolol
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D.3 - Mefloquina:
- Prottipo: Quinina Chinchona officinalis. - Amerndios antitrmicos. - Origem a diversos antimalricos.

2 3
Quinina

Mefloquina

Cloroquina 1 Presena do grupamento piperino-metanol: proteo dos stios vulnerveis do metabolismo. 2 Substituintes fluorados: proteo do heterotomo do anel quinolnico e aumento da meia-vida. 3 Sistema aza-heterocclico: caractersticos dos antimalricos.

D.4 - Meperidina:
- Prottipo: Morfina Papaver somniferum . - Hipnoanalgsica. - Derivados 4-fenilpiperidnicos.

strip-tease molecular
Morfina
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Meperidina

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D.5 - Topotecan:
- Prottipo: Camptotecina Campotecha acuminata. - Potentes propriedades antitumorais. - Propriedades farmacocinticas inadequadas. - Inibidor da Topoisomerase I (pulmo, ovrio, colo-retal).

Grupamento farmacofrico 1 Camptotecina

2
NH2

9-Aminocamptotecina 1 Camptocetina reduzida solubilidade. - Insero de funo amida no sistema quinolinico. - Melhora disponibilidade mas reduz atividade antitumoral. 2 Insero de novos radicais no sistema quinolinico. - Melhora disponibilidade. - Extremamente ativo sobre a topoisomerase-I.

Topotecan

D.6 - Outros:
-Artemisina. - Epibatidina. -Taxol. - Lovastatina.
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Anti-malrico. Analgsico. Cncer. Antilipmico.

Artemisia annua. Epidobates tricolor. Taxus brevifolia. Penicillum.

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F MODIFICAO MOLECULAR DE FRMACOS.

- Manipulao molecular, mtodo de variao, processo seletivo. - Introduo de modificaes estruturais em um composto prottipo, objetivando sua otimizao, seja farmacocintica ou farmacodinmica. - Permite tambm a descoberta de novos frmacos. OTIMIZAO FARMACOCINTICA OU FARMACODINMICA

COMPOSTO PROTTIPO
MODIFICAO MOLECULAR

- Objetivos:
- Descoberta do grupo farmacofrico. - Melhorar o composto prottipo. -Potncia,especificidade, estabilidade, administrao.

- Vantagens:
- Maior probabilidade de apresentar propriedade farmacolgica. - Obteno de frmacos farmacologicamente superiores. - Elucidao da relao entre estrutura e atividade.

- Estratgias de modificao molecular:

- Bioisosterismo. - Procana e procainamida. - Carbutamida e tolbutamida. - Sildenafil e vardenafil. - Restrio conformacional. - Mianserina BRL-34849. - Rizatriptan. - Hibridao molecular. - Ondansetron.

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F. 1 Bioisosterismo: - Issteros: grupos que possuem

propriedades fsicas semelhantes.

configurao estricas e eletrnicas semelhantes, possuem

- Bioisstero:

um composto resultante da troca de tomos ou grupo de tomos com outro tomo ou grupo de tomos similares. O objetivo da troca bioisostrica criar um novo composto com propriedades biolgicas similares ou no (agonistas ou antagonistas).

- Pr-requisitos: - Substncia prottipo:

- Estruturalmente conhecida. - Mecanismo de ao conhecido. - Metabolismo e propriedades F.Q. conhecidos.

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Procana X Procainamida
O O N O N N N H N

Carbutamida X Tolbutamida
O S H N H H N O O O NH H C S H N O H H O NH

Sildenafil X Vardenafil
O H O N H3C N S O CH3 O N N
H3C N O

CH3 N N
N O S O

CH3 N

N N O CH3 N

CH3

CH3

F.2 RESTRIO CONFORMACIONAL.

- Otimizao racional atravs da restrio conformacional - Tcnicas de restrio: a) Introduo de grupamento metila. b) Grupos funcionais que podem formar pontes de H. c) Introduo de insaturao. d) Introduo de um ciclo (anelao). - Pode causar aumento da afinidade frmaco-receptor. - Agonista ou antagonista.
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Mianserina BRL-34849:
- Antidepressivo de 2 gerao. - Afinidade por receptores 5-HT2, 1, H1. CH 3 N N H 1

N N H

CH 3

Miaserina

BRL-34849

1 Anelamento da subunidade fenietilamina: -Aumento de seletivade pelos receptores serotoninrgicos. - Afinidade pelos receptores 5-HT2 e H1.

Rizatriptan:
- Antienxaqueca. - Afinidade por receptores serotonrgicos 5-HT. - Derivado da serotonina.

N N

HO

N H

H O S H N O N

Serotonina
N N N

H N

Sumatriptan

Rizatriptan

1 Substituio da cadeia metil-etil-sulfonamida. - Substituio por anel triazlico. - Rizatripan representa 3 gerao de antienxaquecas crnicas. - Excepcional seletividade como agonista de receptores 5-HT. - No apresenta efeito de constrio arterial coronariana.
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F.3 HIBRIDAO MOLECULAR.

- Conjugao de caractersticas estruturais de dois compostos bioativos distintos em uma nica molcula.

Ondansetron:
- Propriedades antiemticas. - Antagonista seletivo de receptores 5-HT3. - Controle de efeitos colaterais provocados pelos oncolticos.

N H O O H O O
HO

HIBRIDAO MOLECULAR

N H

Cocana
N

Serotonina

O O

Substituio azo aromtica.

N H

Anelao

Tropisetron
N O N

N H

Ondansetron

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G - QUMICA COMBINATRIA.
- Sntese simultnea de grande quantidade de compostos anlogos. - Obteno de novos compostos prottipos. - Bibliotecas combinatrias. BIOLOGIA MOLECULAR: - Novos alvos farmacolgicos. - Receptores e enzimas. & HTS TRIAGEM DE ALTA DEMANDA: - Pouco tempo. - Pouca quantidade.

AUMENTO NA DEMANDA DE COMPOSTOS PROTTIPOS Sntese orgnica tradicional: A + B A-B +C A-B-C A-B-C - 25 Compostos prottipos por ano. - Alto custo. Sntese por qumica combinatria:
A B n C C n/3 C A Pool B AA AB AC BA BB BC CA CB CC n/9 Pool A B C AAA AAB AAC BAA BAB BAC CAA CAB CAC ABA ABB ABC BBA BBB BBC CBA CBB CBC n/27 ACA ACB ACC BCA BCB BCC CCA CCB CCC

A B

- Sntese combinatria em soluo. - Sntese combinatria em suporte slido. 49

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Biblioteca de antagonistas da cocana:

N H O O H O O

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1536

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H - MODELAGEM DE FRMACOS POR COMPUTADOR.

- Simulao de estrutura tridimensional frmaco-receptor. - Testar somente compostos mais promissores. - Conformaes tridimensionais de ligante-receptor.

SIMULAO 3D FRMACO-RECEPTOR - Encaixe perfeito. - Interao de grupamentos. - Frmaco receptor.

AO BIOLGICA Processo de docking:

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Docking - HIV-1 Protease

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Futuro:

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REFERNCIAS: ANDREI, C.C. et al. Da qumica medicinal qumica combinatria e modelagem molecular. So Paulo: Manole, 2003. BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Qumica medicinal: as bases moleculares da ao dos frmacos. Porto Alegre: Artmed, 2001. GENNARO, A. R. Remington: farmcia. 19.ed. Buenos Aires: Panamericana, 1998. 2v. KATZUNG, B.G. Farmacologia Bsica e Clnica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003. KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER ,J. H. Qumica farmacutica. Rio de Janeiro:Guanabara Koogan, 1988. RANG, H.P.; DALE, M.M., RITTER, J.M.; MOORE, P.K. Farmacologia. So Paulo : Elsevier, 2005. THOMAS, G. Qumica Medicinal: uma introduo. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003.

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