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UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS CATEDRA DE FARMACOLOGIA Junio 2012
FARMACOS ANTITUBERCULOSOS
El tratamiento de pacientes tuberculosos plantea diversas dificultades ya que existen poblaciones diferentes de bacilos de Mycobacterium tuberculosis en funcin de su ubicacin y multiplicacin. Los frmacos antituberculosos matan al M. tuberculosis en su fase de divisin. La frecuencia con que el bacilo tuberculoso se multiplica y la intensidad de su actividad metablica varan en funcin de la concentracin de oxgeno y del pH del medio en que se encuentra. Los bacilos que se alojan en las cavidades pulmonares (tensin de oxgeno es alta y medio neutro o alcalino) tienen la capacidad de multiplicarse de forma activa en un ambiente aerobio. Aquellos bacilos que se encuentran en el interior de los macrfagos (pobre en oxgeno y pH cido), lo hacen en un ambiente microaeroflico que inducen la latencia, y existen otros bacilos que se encuentran en el interior del caseum que tienen slo ocasionalmente un ciclo replicativo (crecimiento intermitente). Por otra parte estos bacilos pueden multiplicarse en los tejidos, donde los antibiticos penetran fcilmente o encontrarse en cavidades pulmonares, pus, entre otros, donde la penetracin es ms difcil. Por otra parte, esta micobacteria, por poseer una compleja pared celular constituida por lpidos, protena y polisacridos, tiene una resistencia natural a numerosos antibacterianos, por ser hidrfoba con escasa permeabilidad. Cabe destacar que los cidos miclicos son los constituyentes bsicos de esta pared celular y por eso los frmacos que alteran su sntesis y/o su composicin suelen ser tiles en el tratamiento de la tuberculosis. De lo anterior deriva la necesidad de combinar varios frmacos, pues la monoterapia conllevara a la aparicin de poblaciones bacterianas resistentes, con el consecuente fracaso de tratamiento. Los medicamentos para tratar la tuberculosis se dividen en dos grandes categoras:
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ellos hace inadecuado su uso. Comprende: moxifloxacina o gatifloxacina, etionamida, cido aminosaliclico, cicloserina, amikacina, capreomicina y linezolid. Los frmacos antituberculosos varan de acuerdo a su actividad bactericida (capacidad para matar grandes cantidades de bacilos que se multiplican activamente), su accin esterilizante (capacidad para matar poblaciones especiales de bacilos que se multiplican lenta o intermitentemente) y su capacidad para evitar la aparicin de la resistencia adquirida. La isoniazida y la rifampicina se comportan como buenos bactericidas de los bacilos que se encuentran en espacios extracelulares cavitarios, donde el bacilo se replica activamente. La rifampicina y pirazinamida son ms activas que la isoniazida frente a bacilos que se replican en forma lenta o intermitentemente dentro de los macrfagos o en las lesiones cerradas, que son precisamente los bacilos que provocan las recadas. La estreptomicina es bactericida exclusivamente sobre bacilos en divisin rpida, extracelulares. Finalmente el etambutol es bacteriosttico no bactericida. LOCALIZACION DEL MULTIPLICACION DEL BACILO BACILO Extracelular Mxima (cavernas y espacio extracelular) Intracelular (macrfagos) Caseum Ndulos fibrosos o calcificados Lenta Ocasional Suspendida DROGA Isoniazida Rifampicina Estreptomicina Pirazinamida Etambutol Pirazinamida Rifampicina Isoniazida Rifampicina GRADO DE ACCION ++++ +++ ++ + ++ ++++ +++ + +++ EFECTO Bactericida y Bacteriosttico
El tratamiento de la tuberculosis se enfrenta a dos problemas importantes: el elevado incumplimiento del rgimen teraputico por lo prolongado del mismo, y el progresivo aumento de micobacterias multirresistentes. La pauta actual ms extendida para el tratamiento de la tuberculosis consiste en una primera fase o fase inicial, de dos meses, en la que se administran diariamente Isoniazida, Rifampicina, Piracinamida y Etambutol, seguida de una fase de mantenimiento de 4 meses con Isoniazida y Rifampicina.
ISONIAZIDA
Es bacteriosttica de los bacilos en estado de reposo, pero es bactericida si estn en etapa de divisin rpida. Penetra en las clulas con facilidad, siendo efectiva contra los bacilos que crecen dentro de ellas (dentro de los macrfagos). Mecanismo de accin : Es un profrmaco, la catalasa-peroxidasa micobacteriana convierte a la isoniazida en su metabolito activo, el cual inhibe la biosntesis de cidos miclicos, que son lpidos largos y ramificados que se encuentran unidos a un polisacrido nico, el arabinogalactano, para formar parte de la pared celular micobacteriana. Cabe sealar que los cidos miclicos son exclusivos de las micobacterias y es un componente esencial de su pared celular. Farmacocintica : Despus de su administracin oral se absorbe fcilmente, 90% (los anticidos con aluminio pueden interferir con su absorcin gastrointestinal, al igual que los alimentos). Difunde fcilmente en todos los tejidos y clulas corporales, es detectable en cantidades importantes en lquido pleural y asctico, penetra bien en las lesiones tuberculosas caseosas; en LCR alcanza niveles semejantes a los del plasma cuando las meninges estn inflamadas. Del 75 al 95% de una dosis de isoniazida se excreta en la orina en un lapso de 24 horas, en su mayor parte en forma de metabolitos. Sus principales productos de excrecin provienen de la acetilacin enzimtica (acetilisoniazida) y la hidrlisis enzimtica (cido isonicotnico). Su semivida vara desde menos de 1 a ms de 4 horas; la velocidad de acetilacin modifica su semivida en circulacin, en acetiladores rpidos es de 70 minutos y en acetiladores lentos es
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de 2 a 5 horas, en este ltimo caso se recomienda reducir la dosis. La acetilacin rpida se observa en esquimales y japoneses, la lenta predomina en escandinavos, judos y raza blanca del norte de frica. Puede administrarse por va parenteral Efectos adversos : La incidencia y gravedad de las reacciones adversas tienen relacin con la dosis y duracin del tratamiento. Entre las reacciones que acompaan al tratamiento con isoniazida estn: boca seca, epigastralgia, acfenos, retencin urinaria y metahemoglobinemia. Los ms notables son: erupciones, fiebre, ictericia, neuritis perifrica. La neuropata es ms frecuente en acetiladores lentos de isoniazida, en diabticos, alcohlicos, urmicos, anmicos, personas desnutridas y durante el embarazo; esta se debe a una deficiencia relativa de piridoxina, ya que la isoniazida promueve su excrecin, por lo que la administracin profilctica de piridoxina (vitamina B6) impide que surja no solo la neuropata, sino otros trastornos del sistema nervioso. Otras manifestaciones de neurotoxicidad son: contracciones musculares, ataxia, parestesias, mareos, estupor, etc. La lesin heptica, que puede llegar a ser grave, es ms frecuente en pacientes acetiladores rpidos. A todo paciente que reciba este frmaco se le debe medir de forma peridica las transaminasas, sobretodo en individuos de alto riesgo, y se recomienda suspender el frmaco si estas se elevan ms de cinco veces. El riesgo de hepatitis aumenta con la edad, y es mayor en quienes consumen alcohol y durante el embarazo y puerperio. Entre otras reacciones posibles estn reacciones hematolgicas con agranulocitosis, eosinofilia, trombocitopenia y anemia; boca seca, molestia epigstrica, retencin urinaria, etc. Se ha sealado un sindrome similar al LES, farmacoinducido. Tambin se le han atribuido sntomas artrticos (dorsalgia, artralgia en rodillas, codos muecas, etc)
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proteasa del VIH, digoxina, quinidina, ketoconazol, propranolol, clofibrato, verapamil, corticosteroides, anticoagulantes orales, teofilina, barbitricos, ACO, fluconazol y sulfonilureas. La Rifabutina es un derivado de la rifampicina que se utiliza en el tratamiento de la TBC en pacientes VIH positivos que reciben simultneamente inhibidores de la proteasa, pues la rifabutina es un inductor menos potente del citocromo. Tiene una vida media ms larga y una mejor difusin en tejidos. La Rifapentina tiene una vida media ms larga que la rifampicina y rifabutina, lo que permite administrarla semanalmente. En comparacin con rifampicina y rifabutina, su accin es intermedia en cuanto a inducir al citocromo.
PIRAZINAMIDA
Muestra actividad bactericida solo en un medio levemente cido. La actividad a pH cido es ideal, porque M. tuberculosis reside en un fagosoma cido dentro del macrfago. Mecanismo de accin : Se convierte en cido pirazinoico, su forma activa, por la pirazinamidasa micobacteriana. Su blanco es el gen que codifica la sintasa de cidos grasos I micobacteriana, implicada en la sntesis de cido miclico. Farmacocintica : Se absorbe satisfactoriamente en las vas gastrointestinales y se distribuye en todo el cuerpo. Vida media de 9 a 10 horas. Metabolismo heptico. Se excreta por filtracin glomerular renal (debe hacerse ajuste de dosis en pacientes con IR). Amplia distribucin (incluso en SNC, pulmones e hgado). Efectos adversos : El efecto adverso ms frecuente y grave es el dao heptico (1-5% de los pacientes). Antes de ser administrado a cualquier paciente se deben realizar pruebas de funcionalismo heptico y repetirlos a intervalos frecuentes durante todo el tratamiento. Si se halla algn signo de dao heptico se debe interrumpir el frmaco. No debe utilizarse en personas con disfuncin heptica de cualquier magnitud, salvo sea absolutamente indispensable. Adems inhibe la excrecin de cido rico, por lo que produce hiperuricemia en casi todos los pacientes, y se han descrito episodios agudos de gota en alguno de ellos (sobretodo en pacientes con gota preexistente). Otros efectos adversos observados: artralgia no gotosa, anorexia, nuseas, vmitos, disuria, malestar y fiebre.
ETAMBUTOL
Acta exclusivamente bacteriosttica. sobre las micobacterias en fase de crecimiento. Tiene accin
Mecanismo de accin : bloquea a las arabinosil transferasas implicadas en la sntesis de arabinogalactano y lipoarabinomanano, constituyentes de la pared celular. Farmacocintica : Buena absorcin oral (75-80%). Vida media 3-4 horas. 75% de la dosis se excreta sin modificaciones por orina (se acumula en individuos con disminucin de la funcin renal, requiriendo ajuste de dosis en dichos casos). Alcanza concentraciones teraputicas en LCR. Efectos adversos : A las dosis recomendadas es poco txico; en ocasiones puede producir: fiebre, artralgia, erupciones, prurito, molestias GI, etc. A dosis ms altas, el efecto adverso ms importante es la neuritis ptica (neuritis retrobulbar), en la que disminuye la agudeza visual y se pierde la capacidad de diferenciar entre el color rojo y verde; esta reaccin es proporcional a la dosis. Se recomienda realizar una evaluacin oftalmolgica antes de iniciar el tratamiento y luego de iniciado de manera peridica, para detectar cualquier alteracin, ya que la funcin visual puede recuperarse al suspender el tratamiento. Otros efectos adversos observados: prurito, artralgias, molestias gastrointestinales, cefalea, mareos, desorientacin, etc. Rara vez neuritis perifrica. En un 50% de los pacientes que lo reciben se ha observado elevacin de los niveles sricos de cido rico (hiperuricemia), ya que el etambutol disminuye la excrecin renal del cido rico. No se recomienda su uso en nios menores de 5 aos, en parte por la dificultad para valorar en forma seriada su agudeza visual y discriminacin de los colores rojo y verde.
5 ESTREPTOMICINA
Pertenece al grupo de los aminoglicsidos. Es bactericida contra el bacilo de la tuberculosis in vitro. In vivo tiene el efecto de suprimir, y no de erradicar, al bacilo de la TBC. Esto puede relacionarse con la observacin que no penetra fcilmente en clulas vivas, de manera que no destruye los microbios intracelulares. Desde la aparicin de frmacos menos txicos activos por va oral su uso ha disminuido como antituberculoso. Mecanismo de accin : Se une a los ribosomas e interfiere en la sntesis proteica al causar una lectura errnea y terminacin prematura de la traduccin de ARNm. Las protenas aberrantes producidas pueden insertarse en la membrana o pared celular micobacteriana con lo cual se altera su permeabilidad y estabilidad. Farmacocintica : se administra por va IM profunda. Poca distribucin en lquidos y tejidos. Se elimina por filtracin glomerular (65%). Efectos adversos : Como todos los aminoglicsidos tiene la capacidad de producir: ototoxicidad (disfuncin vestibular y coclear) y nefrotoxicidad, casi siempre reversible. Dicha toxicidad es dosis dependiente y aumenta en ancianos. La dosis debe reducirse en proporcin directa a la reduccin de la depuracin de creatinina; contraindicada en pacientes con una depuracin de creatinina menor de 30ml/min. La inyeccin intramuscular a menudo genera dolor e hipersensibilidad en el sitio de inyeccin. Otros efectos: disfuncin del nervio ptico, menos comn: neuritis perifrica, con parestesias peribucales, aunque pueden aparecer en otras partes de la cara, incluso en manos. Causa sordera en hijos de mujeres que recibieron el frmaco durante el embarazo, por lo que no se recomienda su uso durante el embarazo.
CLOFAZIMINA
Bactericida contra micobacterias intracelulares Mecanismo de accin : Se liga preferentemente al ADN micobacteriano rico en GC, aumenta la actividad de la fosfolipasa A2 micobacteriana e inhibe el transporte de K+ Farmacocintica : Sea absorbe bien tras su administracin oral, amplia distribucin, se acumula en los tejidos. Efectos adversos : Manchas rojizas en la piel, ms visibles en individuos de piel clara. Se ha descrito tambin enteritis eosinoflica.
Bibliografia consultada: 1. Brunton L y col. Goodman & Gilmans: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th edition. 2011. 2. Florez J. Farmacologa humana. 5ta edicin. Elsevier Masson. 2008. 3. Katzung B. Farmacologa Bsica y Clnica, 11a. Edicin. McGraw-Hill. 2010. 4. Trejo s y col. Fundamentos de Farmacologa. Editorial Trillas. Mxico. 2010. 5. Velzquez: Farmacologa bsica y clnica. 17 edicin. Editorial Panamericana. 2005.
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