Resistencia antimicrobiana del Staphylococcus aureus en Mxico RESUMEN Desde su aparicin, las cepas de Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina

se diseminaron por todo el mundo y, aunque se mantuvieron como un problema asociado al ambiente hospitalario, en los aos 90 aparecieron los primeros casos en pacientes sin antecedentes de hospitalizacin, por lo que estas nuevas cepas recibieron la denominacin de cepas de adquisicin en la comunidad. Debido al comportamiento descrito en los hospitales (incremento de resistencia de 2 a 64% en 30 aos) se teme que la diseminacin se lleve a cabo eficientemente y se convierta en un problema grave de salud pblica en este siglo. Los mecanismos que dieron lugar a la aparicin de las cepas de adquisicin en la comunidad siguen siendo motivo de controversia. En Mxico, la informacin sobre la magnitud del problema se ha centrado en reportes de centros hospitalarios de tercer nivel. La frecuencia de cepas de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina es elevada (50-85%). Las opciones de tratamiento antimicrobiano son mltiples, pero deben seleccionarse tomando en cuenta el tipo de infeccin y los factores de riesgo del paciente. Hasta el momento, la nica medida de prevencin que ha demostrado ser til para disminuir la resistencia antimicrobiana es el uso adecuado de antibiticos. El problema en Mxico En Mxico no se tiene un registro del nmero de infecciones graves ni del desenlace de las infecciones por SARM hospitalario o de adquisicin en la comunidad. Los reportes de infecciones por CA-MRSA en nios se limitan a series de casos o estudios en portadores. Velzquez y sus colaboradores investigaron la presencia de portadores de SARM en 2 345 nios de guarderas del norte y sur de Mxico. En 10% encontraron colonizacin de S.aureus y en 0.93% de SARM. La resistencia a la eritromicina, la clindamicina, el trimetoprim/sulfametoxazol, la gentamicina y la ciprofloxacina fue de 72, 32, 22.7, 18.1 y 4.5%, respectivamente. Las 22 cepas de SARM fueron separadas en seis clonas mediante electroforesis en gel por campos pulsados (PFGE); uno de los perfiles present similitud con la clona USA100, una clona resistente de origen hospitalario en Estados Unidos. Esto refleja la capacidad de diseminacin, gracias a la migracin de las poblaciones, de este tipo de microorganismos. En un estudio similar Ammons y sus colaboradores investigaron la presencia de SARM y de los elementos del SCCmec en sujetos adultos en la frontera de Mxico con el sur de Texas. A partir de 375 cultivos nasales encontraron 57 aislamientos, de entre los cuales hubo seis cepas de SARM. El anlisis de los elementos de SCCmec revel el tipo IV en cinco de las seis cepas; este tipo tambin fue el predominante entre las cepas que no eran S. aureus. Adems, encontraron el tipo spa, que corresponde a las clonas USA300 y USA600. Los autores consideran que la presencia de estos elementos se debe a la facilidad que existe para cruzar la frontera a Mxico y adquirir antimicrobianos sin receta (lo cual era posible en el periodo del estudio) y que gracias a ello existe seleccin y transferencia horizontal de los mecanismos de resistencia entre bacterias que colonizan la nasofaringe. Esencialmente, las descripciones de la movilizacin de las clonas de SARM en el pas provienen de centros hospitalarios de tercer nivel de atencin, tanto de pacientes adultos como peditricos. En un estudio efectuado de 1999 a 2003, en un hospital universitario de tercer nivel, se encontr la existencia de una clona de SARM con spa tipo 2, SCCmec tipo II y la presencia de varios genes de virulencia. Esta clona fue la predominante en todo el hospital a lo largo de los aos con pequeas variaciones en su patrn genmico analizadas por PFGE. En cambio, en otro hospital peditrico, durante un periodo similar, se detect la presencia de una clona de S. aureus a la que se denomin M (por su origen en Mxico) con un SCCmec tipo IV, al igual que la clona internacional multirresistente Nueva York/Japn con SCCmec tipo II, que reemplaz a la clona M y que al final del periodo del estudio (7 aos) logr eliminarse gracias al control en el uso de los antimicrobianos. En una revisin publicada recientemente se puede notar que la informacin sobre las clonas de SARM en pases de Amrica Latina se encuentra en 32 artculos (hasta el 2008); estos destacan la existencia, a partir de 1990, de clonas resistentes en Brasil, Argentina, Chile, Colombia, Mxico y

Paraguay, con diversos perfiles de susceptibilidad a los antimicrobianos. Aparentemente en Mxico hay una mayor frecuencia de la clona Nueva York/Japn. Sin embargo, en la mayora de los reportes solamente existe informacin de los aislamientos en hospitales y se seala muy poco el problema en la comunidad. La resistencia y el entorno hospitalario Si bien los antimicrobianos son indispensables para la medicina, humana y veterinaria, se considera tambin que son responsables del surgimiento de la resistencia en todo tipo de microorganismos. Hace apenas cuatro a cinco dcadas se iniciaron las campaas para mejorar el uso de los antimicrobianos; actualmente, esta mejora se considera como una prioridad para la salud pblica. La aparicin de la resistencia es inevitable; despus del uso de un antimicrobiano por tiempo prolongado los microrganismos ms aptos sobreviven gracias a la adquisicin de los mecanismos de resistencia (ya sea por alguna mutacin o por aceptar material gentico de otros microorganismos similares) que les permiten evadir la accin del medicamento. Este tiempo es diferente para cada bacteria; sin embargo, a lo largo de varios aos de exposicin se espera que surja un microorganismo resistente a mltiples frmacos y se convierta en una amenaza para los hospitales que atienden a pacientes de alto riesgo. An no se definen las mejores estrategias para la prevencin de la diseminacin y el tratamiento de las infecciones por bacterias resistentes en hospitales peditricos, por lo que queda un mayor nmero de preguntas que deben resolverse. A finales de 1990 la Pediatric Prevention Network evalu la prevalencia de colonizaciones por microrganismos resistentes a mltiples frmacos en nios hospitalizados mediante un estudio de prevalencia en las unidades de cuidado intensivo (UCI) peditricas y neonatales. Se encontr una frecuencia baja de SARM tanto en la colonizacin (3%) como en la infeccin (2%).En Europa la frecuencia reportada fue similar. La informacin en los siguientes aos demuestra porcentajes en alarmante incremento. Los Centros para la Prevencin y Control de Enfermedades (CDC) reportaron un aumento de 300% en la resistencia de SARM en las UCI neonatales de 1995 a 2004; la Red Nacional de Seguridad y Cuidado de Vol. 68, Julio-Agosto 2011 265 la Salud (NHSN)22 encontr que aproximadamente 5 a 10% de los microorganismos causantes de las infecciones asociadas con los dispositivos mdicos en pacientes peditricos son resistentes a mltiples frmacos, pero no existe informacin detallada con respecto al desenlace de la infeccin, los costos, la estancia hospitalaria atribuible y el uso de antimicrobianos. En comparacin con los datos del NHSN de 2006-2007, Rosenthal y sus colaboradores y el Consorcio Internacional para el Control de las Infecciones Nosocomiales (INICC), en su reporte de 2003 a 2008, encontraron que el problema de resistencia es mayor en los patgenos de las UCI que participaron en el estudio (incluyendo tambin las unidades de terapia intensiva peditricas y neonatales de Mxico)23 ya que la frecuencia de SARM fue de 84.1% en comparacin con 56.8% respecto de las infecciones relacionadas con dispositivos intravasculares. Cuando Milstone y sus colaboradores realizaron una encuesta transversal descriptiva, en diferentes UCI peditricos, encontraron que hasta 70% de stas no cuentan con los procedimientos establecidos para la deteccin de colonias de SARM al momento del ingreso.18 En las que s se realiza la deteccin slo la mitad lo hace al ingreso en las UCI y nicamente 7% lo realiza para la hospitalizacin. Solamente 30% de las instituciones utilizan las definiciones del NHSN para los microorganismos aislados en cultivo, que son responsables de las infecciones nosocomiales, y 28% respondi que aplicaba las definiciones para muestras de cualquier sitio anatmico. Estos resultados demuestran la diversidad de criterios de interpretacin de las definiciones y la falta de conocimiento de los estudios microbiolgicos de vigilancia epidemiolgica que son bsicos en los hospitales. Es una realidad que S. aureus es un patgeno que se ha adaptado de manera excelente a su entorno y que la heterogeneidad de las cepas existentes es el resultado de la interaccin con los hospederos, tanto humanos como animales. La cantidad de material gentico que se puede adquirir e intercambiar es numerosa e incluye genes de virulencia; genes especficos de plsmidos que codifican para resistencia: tetA, cat, str, smr, aadD, ble, ermC, blaZ, arsB, arsC, cadA, merAB, ermB,

cadB, aacA-aphD; elementos de insercin: IS431, IS257, IS256, IS1181, IS1182; transposones: Tn551, Tn552, TN554, Tn4001, Tn4002, Tn2491, Tn5405, Tn916 y muchos otros an por describirse. Desde el punto de vista clnico las opciones de tratamiento son numerosas ya que, despus de la vancomicina y la teicoplanina para el tratamiento de SARM, aparecieron los siguientes antibiticos: linezolid, quinupristina/dalfopristina, daptomicina, tigeciclina, ceftobiprole, ceftarolina, telavancina, dalbavancina, oritavancina y razupenem (PZ- 601, an en estudios fase II). Pero estos frmacos, adems de implicar un mayor costo, no ofrecen ventajas sobre los glucopptidos para el tratamiento de las infecciones por SARM. Los ensayos clnicos han demostrado que son equivalentes pero no superiores y, en pocos casos, como en el caso del tratamiento con linezolid para pacientes con neumona, se ha podido encontrar una ventaja estadsticamente significativa sobre la vancomicina. Debido a las caractersticas particulares del genoma del S. aureus no es raro leer los primeros reportes sobre la aparicin de cepas resistentes a linezolid. En el Hospital Infantil de Mxico Federico Gmez se encontr una cepa resistente (de 45 cepas de SAMR), con una CMI (concentracin mnima inhibitoria) de 8 g/ml. Los aislamientos fueron recolectados de 2003 a 2007, por lo que se espera un incremento en los siguientes aos. Una de las ventajas que lleva al uso ms frecuente de linezolid es que no requiere de la monitorizacin de los niveles sricos, lo que s se recomienda para optimizar las dosis de vancomicina, sobre todo en pacientes graves; sin embargo, existe poca evidencia a favor de la necesidad de contar con dichos niveles para alcanzar las dosis ptimas. En Mxico la informacin sobre las prcticas de prescripcin de antimicrobianos, tanto en la medicina humana como en la veterinaria y en la agricultura, es insuficiente para establecer estrategias puntuales y disminuir el problema de resistencia. Se mencionan varios factores como la calidad de los antimicrobianos, la venta libre de los mismos (hasta agosto de 2010) o la disponibilidad de medicamentos similares, entre otros, que propician que Mxico sea un lugar ideal para la seleccin de microorganismos cada vez ms resistentes. Antes de utilizar un nuevo antibitico se ha olvidado un recurso que consiste en el tratamiento combinado con diversos antimicrobianos para obtener el efecto sinrgico. En un estudio que se realiz con 10 cepas de SARM de pacientes peditricos se encontr que las combinaciones de dicloxacilina ms amikacina y cefalotina ms amikacina tuvieron actividad sinrgica o sinergia parcial en 90 y 100% de las cepas probadas, respectivamente. La sinergia de la combinacin de vancomicina ms amikacina solamente se encontr para una cepa; para 40% de las cepas el resultado fue indiferente. Cuando se combin vancomicina ms un betalactmico (cefalotina o imipenem) el efecto fue aditivo. Si bien las concentraciones requeridas para alcanzar el efecto sinrgico son las obtenidas con las dosis habituales, debe existir una evaluacin cuidadosa de las combinaciones, el tipo de infeccin y los factores de riesgo en el paciente. Estos resultados explican el comportamiento clnico de los pacientes que fueron tratados con la combinacin de cefalotina ms amikacina antes de realizar los ensayos en el laboratorio.29 En este estudio, efectuado en el Hospital de Pediatra, Centro Mdico Nacional SXXI, el cambio de antimicrobiano se efectu en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) y consisti en la sustitucin de dicloxacilina por cefalotina, en combinacin con amikacina como esquema emprico de sepsis neonatal tarda. Durante los dos aos de vigilancia estricta se encontr la disminucin de la concentracin mnima inhibitoria 50 (CMI50) para la dicloxacilina al final del estudio con una diferencia estadsticamente significativa (p < 0.05). La resistencia a cefalotina se increment en los primeros seis meses pero disminuy a 8.3% al final y tambin disminuy la resistencia a amikacina. No se seleccionaron cepas resistentes a mltiples frmacos que permanecieran como endmicas en la UCIN, lo cual es frecuente en este tipo de unidades. Una repercusin no anticipada en el resto del hospital fue el cambio en las clonas de SARM que se haban registrado desde 1997. La frecuencia de SARM disminuy de 20 a 4% en 2002 y 200316 y contina por debajo de 20% en los ltimos aos; de igual forma, el nmero de aislamientos disminuy significativamente (100 versus 35-40 aislamientos por ao en hemocultivos). Los resultados de estos estudios no pretenden modificar las recomendaciones teraputicas para el uso de vancomicina, nicamente describen la experiencia en el hospital al aplicar un tratamiento diferente al que se haba utilizado durante muchos

aos. Las modificaciones en los esquemas empricos son necesarias cuando se detectan microorganismos resistentes a mltiples frmacos, requieren de una vigilancia estrecha y un plan anticipado de opciones, alternativas y criterios de prescripcin ante la posible seleccin de clonas resistentes. No es posible extrapolar las intervenciones, las estrategias de rotacin o el ciclado de esquemas empricos y teraputicos a todos los hospitales por igual, ya que los resultados dependen del tipo de hospital, del cuadro bsico de los antibiticos disponibles y de los datos locales de resistencia antimicrobiana, por lo que la vigilancia debe ser activa con la evaluacin de los resultados al final de periodos previamente determinados. Opciones teraputicas Existen mltiples opciones para el tratamiento de pacientes con infecciones por SARM. Recientemente la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Amrica (IDSA) public las guas teraputicas para adultos y para nios porque incluyen diferentes condiciones clnicas y opciones de tratamiento para las cepas adquiridas en la comunidad y en el hospital. Para los pacientes que tienen una cepa de SARM adquirida en la comunidad el tratamiento antimicrobiano se recomienda despus del drenaje del absceso en los siguientes casos: Enfermedad grave o diseminada (por ejemplo, con mltiples sitios de infeccin) o progresin rpida de la infeccin y celulitis asociada. Comorbilidad asociada o inmunosupresin (diabetes mellitus, infeccin por VIH/SIDA, neoplasias). Signos y sntomas de infeccin sistmica. Extremos de la vida. Abscesos en lugares de difcil acceso para drenaje. Flebitis sptica asociada. Falta de respuesta al drenaje inicial. Las opciones de tratamiento para las infecciones de la piel y de los tejidos blandos no son diferentes a las habitualmente utilizadas para los pacientes ambulatorios. A la fecha no existen estudios que apoyen el uso de rifampicina en combinacin con alguno de los frmacos recomendados en forma rutinaria, y sta no debe utilizarse como monoterapia por la emergencia de cepas resistentes. Si el tratamiento por va oral no funciona y la infeccin avanza, el paciente deber ser hospitalizado. Debido al incremento en el riesgo de la mortalidad en pacientes tratados con tigeciclina, en comparacin con otros frmacos, este medicamento no se incluy en estas guas de tratamiento. La ceftarolina, una nueva cefalosporina, estar disponible en un futuro prximo. El tiempo de tratamiento vara de acuerdo con la respuesta del paciente, pero en general es de 7 a 14 das. El tratamiento para la bacteriemia (sin focalizacin) en adultos puede efectuarse con vancomicina o daptomicina,
EPIDEMIOLOGA DE S. aureus. S. aureus es una de las bacterias patgenas ms importantes a nivel global. Cerca de un cuarto de la poblacin porta alguna de sus cepas en cierta etapa de su vida o todo el tiempo. Si en las personas se desarrolla una infeccin por esta bacteria es muy probable que la responsable sea una de las propias cepas de S. aureus que colonizan el organismo (37). En aos recientes las infecciones por S. aureus han reemergido debido a que la bacteria se ha vuelto resistente a los antibiticos con los que normalmente se le combate (1, 2). Desde hace muchos aos se han reportado brotes epidmicos de S. aureus por todo el mundo. Estos se han detectado en una gran variedad de lugares, tales como hospitales, centros de atencin y clnicas y, en aos recientes, en la comunidad (3). Actualmente, estos brotes se dividen en infecciones nosocomiales e infecciones adquiridas en la comunidad. Infecciones nosocomiales. Las infecciones nosocomiales son un problema relevante de salud pblica de gran trascendencia econmica y social. Son de importancia clnica y epidemiolgica debido a que presentan altas tasas de morbilidad y mortalidad. Las infecciones nosocomiales se definen como aquellas infecciones que no estaban presentes ni en periodo de incubacin al momento en que el paciente ingres al hospital. En EUA se reporta una incidencia promedio del 3 al 5%. En

Mxico se tiene reportado un promedio del 10 al 15%. El impacto ms importante de este problema es la mortalidad, la cual se estima en promedio de un 5%. As, por ejemplo, se estima que en Mxico, en 1996 de los 6 600 000 pacientes que recibieron atencin mdica hospitalaria, entre 600 000 y 750 000 presentaron infeccin nosocomial y de stos murieron entre 30 000 y 45 000 por esta causa (38, 39). El rea hospitalaria con mayor frecuencia de infecciones nosocomiales es la Unidad de Terapia Intensiva. Las infecciones ms frecuentes son en vas urinarias, seguidas por las de herida quirrgica, bacteremias y neumonas. Otro factor que se relaciona con el desarrollo de infecciones nosocomiales es la edad. El mayor nmero de muertes se tiene en personas ancianas con infecciones severas. As mismo, el tiempo de estancia hospitalaria se ha descrito como un factor determinante para el desarrollo de las infecciones nosocomiales (38, 40). Los estafilococos se han reconocido como un grave problema en los hospitales y se han establecido polticas de rutina sobre la vigilancia de enfermedades estafiloccicas adquiridas en los hospitales. S. aureus es la principal causa de infecciones adquiridas despus de una operacin y la segunda causa ms frecuente de neumona nosocomial y bacteremia. S. aureus y los estafilococos coagulasa negativos juntos representan el 21% de los 4 millones de infecciones adquiridas anualmente en los hospitales de EUA. Las infecciones nosocomiales por S. aureus representan un gasto elevado. En los aos 2000-2001, el costo promedio por hospitalizaciones en 994 hospitales de EUA de pacientes con infecciones de S. aureus fue de $48,834 dlares, mientras que el costo de los pacientes sin esas infecciones fue de $14,141 dlares. Adems del sustancial gasto econmico, existe una morbilidad y una mortalidad significativas asociadas con las infecciones estafilcocicas, particularmente con las infecciones invasivas, donde el rango de mortalidad en EUA se encuentra entre el 19 y 34% (3, 15). En Mxico se cuenta con la Red Hospitalaria de Vigilancia Epidemiolgica (RHOVE), la cual report que en el periodo de 1998-2003, S. aureus ocup el tercer lugar en morbilidad y cuarto lugar en mortalidad (41). Un hospital peditrico de tercer nivel report un amplio predominio de S. aureus en las bacteremias nosocomiales (42). En el Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y de la Nutricin Salvador Zubirn, se encontr que S. aureus es el segundo microorganismo aislado en infecciones de heridas quirrgicas y tambin es responsable de bacteremias primarias (38). En un estudio realizado en hospitales peditricos, se encontr que S. aureus ocupa el cuarto lugar de microorganismos causantes de infecciones nosocomiales (43). Diversos estudios de vigilancia de las infecciones nosocomiales en Mxico indican que del 8.3 al 36% de estas infecciones se debe a S. aureus (2). Entre las infecciones nosocomiales en la actualidad se tiene un aumento en el nmero de brotes epidmicos debido a cepas de S. aureus que son resistentes a la meticilina (5, 6, 44). Las cepas MRSA son el patgeno resistente a antibiticos ms comnmente identificado en los hospitales de EUA (15). A estas cepas se les denomina MRSA adquiridas en hospitales (HA-MRSA). En el Reino Unido en 1992 menos del 3% de las cepas aisladas de S. aureus provenientes de septicemias fueron meticilina resistentes, pero en la actualidad se tiene una tasa cercana al 40%. En Estados Unidos y Japn se encuentran porcentajes ms elevados. Este dramtico aumento en infecciones de cepas MRSA se debe a varios factores, que incluyen el uso de antibiticos de amplio espectro, un mayor nmero de pacientes inmunocomprometidos en los hospitales y una mayor utilizacin de medios invasivos, como catteres y sondas, que facilitan la entrada y colonizacin de cepas MRSA a la sangre y tejidos (45). Este panorama epidemiolgico ha obligado a que la mayora de los pases tomen medidas para tratar de controlar las cepas de S. aureus resistentes a la meticilina.

297
Vol. 17/No. 4/Octubre-Diciembre, 2006
Principales caractersticas y diferencias entre las cepas HA-MRSA y CA-MRSA. Cepas MRSA hospitalarias Cepas MRSA adquiridas en la comunidad (HA-MRSA) (CA-MRSA) Resistentes a mltiples antibiticos Resistentes por lo general slo a antibiticos -lactmicos y ocasionalmente a eritromicina Contienen SCCmec tipos I, II y III Contienen SCCmec tipos IV y V Presentan una gran cantidad de toxinas Presentan slo unas pocas toxinas en especial la Leucocidina Panton-Valentine Producen una gran cantidad de procesos infec- Producen principalmente infecciones en la ciosos piel y tejidos blandos, neumona necrotizante y septicemia Cepas aisladas en pacientes con factores de Cepas aisladas en la comunidad en pacientes

riesgo nosocomiales

que no tienen los factores de riesgo de una infeccin nosocomial Cinco clonas pandmicas: Ibrica, Brasilea, Dos clonas principales, la USA300 y la Hngara, Nueva York/Japn y Peditrica USA400.

Porcentaje de Staphylococcus aureus aislados nosocomiales con resistencia a la meticilina en los estudios en los pases de Amrica Latina. El sombreado indica los pases en> 50% nosocomiales de cepas de S. aureus se encontr que ser resistente a la meticilina en al menos un informe. Las referencias se indican entre corchetes [15-23]. Organizacin Panamericana de la Salud, 2004 [15]; Casellas, 2006 [16]; Loureiro et al, 2002 [17];. Lisboa et al, 2007 [18];. Mares et al, 2006 [19];. Ponce de Len et al, 2008. [20]; Buitrago et al, 2008 [21];.. Otth et al, 2008 [22], y Provenra.org [23]. Hay un esquema international jornal