Adyuvantes

ComponentesEsencialesde VacunasM odernas

Dr.ChristopherFox
IngenieroenFormulaciones InstitutodeInvestigacionesdeEnfermedades Infecciosas

ObjetivosdeAprendizaje
Qusonlosadyuvantes? Porqusenecesitanlosadyuvantes? Mecanismosdeaccindelosadyuvantes. Historiadelosadyuvantes. Adyuvantesenusoodesarrolloavanzado. Importanciadeuna formulacinapropiada. Seguridaddelosadyuvantes.

I ntroduccin
Adyuvantes: sustancias aadidas a vacunas para modularoaumentarlarespuestainmune. Se disean adyuvantes para imitar molculas o estructurasnaturalesdepatgenos. Las vacunas atenuadas que se utilizan actualmente contienenadyuvantesinherentes. Lasvacunasbasadasenprotenas sintticas(recombinantes)son muypurasynosonmuypotentes porsmismas,porloquerequieren laayudadeadyuvantespara aumentaromodularlarespuesta inmune.

BeneficiosdeAdyuvantes
Aumentanlainmunidadhumoral ycelular. Modulan la respuesta inmune (balanceTh1/Th2). Incrementan la duracin de la respuestainmune. Aumentan la respuesta inmune en las personas inmunocomprometidas. Amplan la respuesta inmune contrapatgenosheterlogos. Facilitan la disminucin de la dosis para as aumentar el suministrodevacunas.
GMT=ttulopromediogeomtrico

H5N1+AS03 H5N1

Da21

Da42

Carteretal.BioDrugs2008,22:279

ClasificacindeAdyuvantes
M olculasinmunoestimulantes Estimulandirectamentelasclulas inmunes. LigandosdeTLR,saponinas,exotoxinas bacterianas. Sistemasdeliberacin Presentanantgenoalsistemainmune. Salesminerales,emulsiones,liposomas. Combinaciones Antgenosoinmunoestimulantes asociadosconsistemasdeliberacin. AS04,AS01,MPLSE.

M ecanismosdeAccin: M olculasI nmunoestimulantes

Estimulanelsistemainmuneinnato al ligarse con receptores de patrones de reconocimiento (PRR), e.g.TLR. TLRs se expresan en las clulas presentadoras de antgenos (CPA), las cuales procesan y presentan antgenosalinfocitos. TLRs y otros receptores causan sealizacin inmunolgica, e.g. citoquinasproinflamatorias.
MPL GLA
TLR4 TLR4 CD14 CD14

DangerSign

MyD88 NFB

TRIF IRF3

Proinflammatory I nterf ron TypeI Citoquin as proin flamato rias Interferon TipoI Cytokines

+ + CD4+,CD8+clulasT,anticuerpos CD4 CD8 Tcells,antibodies

M ecanismosdeAccin: SistemasdeLiberacin
Efectodedepsito, liberacinsostenida. Presentacinmultimrica. Promuevencaptacin deantgenos. Dirigenelprocesamiento intracelulardelos antgenos.
Msculo
captacin diferenciacin

Antgeno

Gangliolinftico

migracin
activacinde clulasT activacin declulasB produccin deAb produccin deAb

Asade amplificacin inmune ttulosprotectores deAb

Sangre

Seubertetal.inJImmunol2008,180:5402

CausantransportedeCPAalnudolinftico. Colocalizacin de antgeno junto con molcula inmunoestimulante.

HistoriadeAdyuvantes
Eldesarrollodeadyuvantesfueemprico. Aprincipiosdelsiglo20.
Bacteriamuerta. Tapioca,migasdepan,extractosdecorteza. Salesdealuminio,aceitemineral.

Amediadosdelsiglo20.
Salesdealuminio(Alum). Emulsionesdeaguaenaceitemineral.

Afinalesdelsiglo20.
Mayorcompresindelainmunologa. Derivadospurificadosdebacteriaovirus. Emulsionesdeaceitemetabolizableenagua.
ImgendeemulsindeFreundetal.JImmunol1944,48:325ImgendeTLR3deLiuetal.Science2008,320:379

HistoriadeAdyuvantes

Hoyenda
Inmunoestimulantessintticos. Nanopartculasbiocompatibles. Bsquedaingeniosaenvezdeemprica.

ImgendeemulsindeFreundetal.JImmunol1944,48:325ImgendeTLR3deLiuetal.Science2008,320:379

Adyuvantesaprobadosparael usohumano

Alum(muchasvacunas,80+aos). MPLalum(Cervarix,Fendrix).
MPLesligandodeTLR4. Elsegundoadyuvanteaprobadoenlos EE.UU(2009).

MPLtirosina(PollinexQuattro).

Adyuvantesaprobadosparael usohumano

Emulsionesdeaceiteenagua.
MF59(Fluad,Celtura). AS03(Arepanrix).

Virosomas(InflexalV).
Liposomasconprotenas deinfluenza.

Imiquimod(Aldara)
LigandodeTLR7.

Adyuvantesendesarrollo avanzado

AS01(faseIII,malaria,GSK).
LiposomasconMPLyQS21.

CpG(faseIII,hepatitisB,Dynavax).
LigandodeTLR9.

AS02(faseII,GSK).
Emulsindeaceiteenagua,conMPLy QS21.

Adyuvantesendesarrollo avanzado

MPLSE(faseII,leishmaniasis,IDRI).
Emulsindeaceiteenagua,conMPL.

Montanide(faseII,cancer,Seppic).
Emulsindeaguaenaceite.

R848(faseII,3M).
LigandodeTLR7/8.

Exotoxinas.

I mportanciadeFormulacin
Estructuradelantgeno. Tipoderespuestainmuneadecuada. Rutadeentrega. Seguridad(mnimosefectossecundarios). Estabilidaddevacuna. Costodefabricacinyalmacenamiento. Biendefinidoqumicamenteyfsicamente.

Tiposdeformulacin Acuosa
Molculassolubleso suspensiones.

Alum
Salesdealuminio(hidrxido, fosfato). 110mmpartculasagregados.
aceite

Emulsiones
~100nmgotitasdeaceite metabolizableemulsionadoen agua.

Tiposdeformulacin Vesculaslipdicas
Liposomas:~100nm vesculasdefosfolpidos. Virosomas:~200nm liposomasconprotenas virales. Niosomas:~100nmvesculas desurfactantesnoinicos.

aceite

Otros:Partculaspolimricas, polvosinhalables,cremas, etc.

SeguridaddeAdyuvantes
Vacunas vivas atenuadas utilizadas por dcadas contienen adyuvantes inherentes y tienen buen registro de seguridad. Alum administrado a miles de millones de personas con buen registro de seguridad. MF59 administrado a millones (incluso recin nacidos) con buen registro de seguridad.

SeguridaddeAdyuvantes
Adyuvantesanteriores(e.g.IFA,emulsin de agua en aceite mineral) consistan en componentes no muy purificados y causaronreactogenicidadlocalizada. Considerar la relacin entre riesgo y beneficio.
No se puede tolerar efectos adversos en vacunasprofilcticas. Efectos secundarios menores pueden ser aceptables en vacunas teraputicas (cncer).

Conclusiones
Vacunas modernas requieren adyuvantes para aumentar,modular,yprolongarlarespuestainmune. Adyuvantes que provocan inmunidad celular y anticuerpos duraderos sern necesarios para la malaria,latuberculosis,yelVIH. Ventajas de adyuvantes incluyen disminucin de dosis, una respuesta inmune ampliada y duradera, y superacin de sistemas inmunes inmaduros o senescentes. Adyuvantes se pueden clasificar como molculas inmunoestimulantes, sistemas de liberacin, o combinacionesdelasdoscosas.

Conclusiones
Varios adyuvantes son aprobados para el uso humano, y muchos ms estn en ensayos clnicos. Laformulacinesesencialparalaaccinptima deantgenosyadyuvantes. Las formulaciones particuladas mejoran captacin, liberacin sostenida, y presentacin efectiva de antgenos y molculas inmunoestimulantesaclulasinmunes. Adyuvantes modernos tienen buen registro de seguridad.