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TOXICIDAD DE FRMACOS
Dra. Elena Ramrez Garca Dra. Luca Llanos Jimnez

La administracin de un frmaco puede producir un efecto teraputico sobre el paciente, en este caso buscado, lo que se denomina efecto teraputico, pero tambin puede conducir a la aparicin de otros efectos no deseados. Ocasionalmente, estos efectos pueden resultar nocivos para el paciente. Se habla entonces de efectos txicos o de reacciones adversas a frmacos. La incidencia de reacciones adversas a frmacos es difcil de establecer con precisin, dado que no slo reflejan la frecuencia real de efectos adversos sino tambin los sistemas de medicin empleados, que pueden ser muy diferentes. Asimismo, es difcil establecer la proporcin exacta de los efectos adversos banales respecto de los que afectan seriamente al paciente. Como norma general, puede considerarse vlido que entre un 10 y un 20% de los pacientes hospitalizados pueden presentar una reaccin adversa a algn frmaco; que entre un 0,25 y un 3% de las muertes en pacientes hospitalizados pueden estar relacionadas con efectos adversos; y que entre un 0,3 y un 5% de las admisiones hospitalarias pueden ser debidas a la aparicin de una accin indeseable producida por un medicamento. Aun aceptando una cierta imprecisin, estas cifras revelan que las reacciones adversas a los frmacos no son anecdticas, sino que constituyen un problema de primera magnitud en la clnica. 1. REACCIN ADVERSA. DEFINICIONES 1.1. Reaccin adversa

Cualquier respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencionada, y que tenga lugar a dosis que se apliquen normalmente en el ser humano para la profilaxis, el diagnstico, o el tratamiento de enfermedades, o para la restauracin, correccin o modificacin de funciones fisiolgicas. En este contexto es sinnimo de sospecha de reaccin adversa a un medicamento. 1.2. Reaccin adversa grave

Es cualquier reaccin adversa que ocasione la muerte, pueda poner en peligro la vida, exija la hospitalizacin del paciente o la prolongacin

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de la hospitalizacin ya existente, ocasione una discapacidad o una invalidez significativa o persistente o constituya una anomala congnita o defecto de nacimiento. A efectos de notificacin, se trata tambin como graves aquellas sospechas de reacciones adversas que se consideren importantes desde el punto de vista mdico, aunque no cumplan los criterios anteriores . 1.3. Reaccin adversa inesperada

Es cualquier reaccin adversa cuya naturaleza, gravedad o consecuencias no sean coherentes con la informacin descrita en la ficha tcnica del medicamento. 2. CLASIFICACIN DE LAS REACCIONES ADVERSAS A LOS MEDICAMENTOS La clasificacin farmacolgica de las reacciones adversas ms utilizada est basada en la clasificacin de reacciones adversas que en 1977 propusieran Rawlins y Thompson (Tipos A y B), posteriormente modificada por Aronson (2002). Tipo A: Reaccin dosis dependiente, se puede predecir conociendo la farmacologa del medicamento. Tipo B: La reaccin no es dosis dependiente y no se puede predecir. Tipo C: Reacciones dosis y tiempo dependientes (reacciones crnicas). Tipo D: Reacciones retardadas. Tipo E: Reacciones por retirada. Tipo F: Falta de eficacia. Esta clasificacin est definida solo por las propiedades farmacolgicas de los medicamentos y los efectos dosis dependientes. Sin embargo, otros criterios deben ser tenidos en cuenta para una clasificacin comprensible, incluidos las propiedades de la reaccin (tiempo hasta su aparicin y su severidad) y las propiedades idiosincrticas de sus individuos. Estas son las que aparecen no en la poblacin general, sino en grupos concretos de la misma que poseen unas caractersticas genticas especficas que les confiere susceptibilidad. En este sentido Aronson y Ferner (2003) han propuesto una clasificacin basada en la dosis, el tiempo de reaccin y la susceptibilidad individual (DoTS) (Tabla 32.1).

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Osteoporosis por corticoides: Do-efecto colateral; T-tarda; S-edad y sexo. Anafilaxia por penicilina: Do-hipersensibilidad; T-primera dosis; S-no entendida, requiere previa sensibilizacin. Hepatotoxicidad a isoniacida: Do-efecto colateral; T-intermedio; S-gentica (metabolismo del frmaco), edad, exgenos (alcohol), enfermedades (malnutricin). Tabla 32.1: Reacciones adversas. Algunos ejemplos de clasificacin de efectos adversos DOTS

a) Dosis Tradicionalmente, las reacciones inmunolgicas y otros efectos adversos se han considerado dosis independientes. Sin embargo, los efectos de los frmacos estn sujetos a la ley de accin de masas. Esto implica que todos los efectos beneficiosos o adversos son dosis dependientes. Ejemplos de reacciones inmunolgicas dosis dependientes incluyen la fiebre en respuesta a altas concentraciones de polen, la respuesta inmunognica a la vacuna de hepatitis B, la de sensibilizacin con el uso de dosis incrementales de antgenos (p.e. cefalosporinas), y las reacciones de hipersensibilidad tipo IV. De hecho, las reacciones se pueden dividir en txicas (dosis suprateraputicas), los efectos colaterales (a dosis teraputicas) y las reacciones que ocurren a dosis subteraputicas (reacciones de hipersusceptibilidad). b) Tiempo Muchos de los efectos farmacolgicos dependen de la dosis del frmaco, el lugar de accin y el tiempo de aparicin. Por ejemplo, la furosemida produce mayor efecto de diuresis cuando se da en infusin que en bolo. La toxicidad del metotrexato es mayor cuando se dan pequeas dosis repetidas que cuando se da la suma total en una sola dosis. b.1.- Reacciones tiempo independiente Ocurren en cualquier momento durante el tratamiento, independientemente de la duracin de ste. Tpicamente aparecen cuando la concentracin del frmaco en el sitio de accin cambia. (p.e. la toxicidad de digoxina cuando empeora la funcin renal o, aunque no cambie la concentracin, en la hipopotasemia). b.2.- Reacciones tiempo dependiente Se dan varios subtipos de reacciones tiempo dependientes, rpidas, primera dosis, dosis intermedia, tardas y retardadas.

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Reacciones rpidas Cuando el frmaco se administra demasiado rpidamente (p.e. el sndrome del hombre rojo por vancomicina). Reacciones primera dosis Aparecen despus de una primera dosis y no tienen porqu volver a aparecer. (p.e. la hipotensin inducida despus de una primera dosis de IECA). Reacciones intermedias Aparecen despus de un tiempo, no obstante, si no han surgido despus de cierto periodo el riesgo de que aparezcan despus es muy pequeo. Por ejemplo, las reacciones de hipersensibilidad tipo II (trombocitopenia por quinina), tipo III (nefritis intersticial por penicilinas), y tipo IV (hipersensibilidad cutnea a antihistamnicos) y rash pseudoalrigco por ampicilina/amoxicilina. Reacciones no alrgicas de este tipo son la neutropenia por carbimazol y el tromboembolismo por frmacos antipsicticos. Podra existir una susceptibilidad individual para este tipo de reacciones. Aqullos que tienen una alta susceptibilidad desarrollan la reaccin y dejan de tomar el frmaco, aqullos que tienen una baja susceptibilidad continan con ste. Al cabo de un tiempo la poblacin de riesgo parece disminuir. Reacciones tardas (reacciones a largo plazo) Ocurren raramente al inicio del tratamiento, pero su riesgo se incrementa con la duracin o con la reexposicin. Ejemplos que incluyen muchas de estas reacciones son los corticoides y las discinesias tardas por antagonistas de los receptores dopaminrgicos. Las reacciones de deprivacin son reacciones tardas que aparecen cuando el frmaco se suspende o se reduce la dosis despus de un tratamiento prolongado (p.e. la abstinencia a opiceos o benzodiacepinas). Otros ejemplos seran la hipertensin por deprivacin de clonidina o metildopa y el infarto agudo de miocardio por suspensin del tratamiento con beta bloqueantes. Reacciones retardadas (efectos adversos diferidos) Se observan despus de una exposicin al frmaco, pero aparecen una vez suspendido ste. Ejemplos son la carcinognesis (adenocarcinoma vaginal en mujeres que estuvieron expuestas a dietiletilbestrol en el tero) y la teratognesis (focomelia por talidomida). b.3.- Susceptibilidad (reacciones idiosincrsicas) El riesgo de reacciones adversas difiere entre los miembros de una poblacin expuesta. En algunos casos el riesgo de la reaccin estar presente en algu-

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nos individuos y ausente en otros. En otros casos el riesgo seguir una distribucin continua (p.e. la susceptibilidad aumentada con el deterioro de la funcin renal) (tabla 32.2).

Grado de susceptibilidad Gentica Edad Sexo Alteraciones fisiolgicas Factores exgenos

Ejemplos Porfiria, sensibilidad a la succinilcolina, hipertermia maligna, polimorfismo en las CYP isoenzimas Neonatos (cloranfenicol), ancianos (hipnticos). Intoxicacin alcohlica, mefloquina y efectos neuropsiquitricos, IECA y tos, sndrome lupus-like. Fenitona en el embarazo. Interaccin de frmacos, interaccin con comida (zumo de pomelo con frmacos que se metabolizan con la CYP3A4). Insuficiencia renal (p.e. Litio), cirrosis heptica (p.e. morfina).

Implicaciones Screening para anormalidades. Ajuste de dosis de acuerdo a la edad. Usar diferentes dosis en hombres y en mujeres. Ajuste de dosis o retirada. Ajuste de dosis o evitar coadministracin. Screening para anormalidades, evitar los frmacos especficos, usar dosis reducidas.

Enfermedades

Tabla 32.2: Susceptibilidad.

3. MECANISMOS DE TOXICIDAD 3.1 Hepatotoxicidad

Una minora de los ms de 1100 principios activos que hasta la fecha han sido relacionados con problemas de hepatotoxicidad originan lesin heptica de forma intrnseca (dependiente de la dosis), predecible y reproducible. Algunas de estas hepatotoxinas actan directamente sobre el hepatocito, y otras a travs de un compuesto txico generado durante su metabolismo. En la mayora de las ocasiones, no obstante, la toxicidad heptica ocurre de modo impredecible y no ligado a la dosis (hepatotoxicidad idiosincrsica) caractersticamente entre 1/10.000 a 1/100.000 exposiciones. Se cree que el mecanismo subyacente a sta forma de hepatotoxicidad es una variabilidad gentica de las isoenzimas del citocromo P450 (CYP), que determinara la ausencia de metabolismo de un precursor determinado, o generacin en exceso de metabolitos txicos (idiosincrasia metablica). En algunos casos predomina un mecanismo inmunoalrgico (hipersensibilidad), probablemente derivado de la formacin de productos frmaco-protenas que actan como neoantgenos, despertando una respuesta humoral y/o celular.

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Los frmacos ms afectados son, lgicamente, aquellos de ndice teraputico bajo y los que sufren un importante efecto de primer paso. La disminucin del aclaramiento heptico de los frmacos puede ser debida a dao celular directo, a la existencia de comunicacin porto sistmica en la hipertensin portal, o la disminucin del flujo heptico, mecanismos que pueden actuar sinrgicamente. La menor produccin de protenas plasmticas puede adems aumentar la fraccin libre plasmtica de diferentes frmacos, facilitando as la aparicin de efectos txicos. En la tabla 32.3 aparece algunos frmacos en los que la hepatotoxicidad est bien establecida. Aunque en todo caso, hay que sealar que virtualmente todos los frmacos pueden producir elevacin de las enzimas hepticas. En general, la hepatotoxicidad inducida por frmacos es ms prevalente en pacientes ancianos, mujeres y en pacientes con dao heptico preexistente. 3.2. Nefrotoxicidad

El rin recibe el 25% del gasto cardaco por minuto, y es capaz de filtrar, concentrar, metabolizar y eliminar los frmacos o metabolitos activos, por lo que es muy susceptible a la toxicidad por frmacos. Los mecanismos de toxicidad pueden ser diversos, incluidos los efectos directos o indirectos bioqumicos e inmunolgicos. La pre-existencia de una alteracin renal potencia el efecto txico, ya que los frmacos eliminados por filtracin glomerular o secrecin tubular se acumulan en pacientes con insuficiencia renal y originan una mayor frecuencia de efectos adversos, por lo que se puede necesitar un ajuste de la dosis para evitar la toxicidad renal y sistmica. La tabla 32.4 recoge algunos frmacos que se asocian a nefrotoxicidad inducida por frmacos, pero excluye los frmacos que producen nefrotoxicidad como resultado de dao a otros rganos. 3.3. Discrasias sanguneas

Las clulas hematolgicas tienen un control de su proliferacin y diferenciacin muy complejo, slo recientemente el control de este sistema ha empezado a dilucidarse. El inters se ha centrado en unas glicoprotenas que estimulan el crecimiento hematopoytico: los factores de crecimiento de las clulas madre, la eritropoyetina, los estimuladores de colonias de macrfagos y granulocitos, los estimuladores de colonias de macrfagos, la trombopoyetina, la interleucina 3., etc. Los frmacos que actan en algn proceso en la mdula sea afectan a la hematopoyesis mediante mecanismos que perturban las clulas madres, el hueso o esta-

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dos intermedios entre las clulas madre y las clulas maduras. La tabla 32.5 recoge algunos de los frmacos que producen los cinco tipos de discrasias mayores: anemia aplstica, agranulocitosis - granulocitopenia o neutropenia, anemia hemoltica, anemia macroctica y trombocitopenia. Se han excluido los agentes quimioterpicos, que producen una supresin medular dosis dependiente. 3.4. Reacciones adversas en tracto digestivo

Las reacciones adversas del tracto digestivo son muy comunes, llegando al 20%-40% de las reacciones adversas a medicamentos recogidas en los hospitales. Los sistemas de notificacin espontnea de reacciones dversas recogen continuamente reacciones adversas gastrointestinales, sobre todo con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), reflejando tambin el frecuente uso de estos frmacos (tabla 32.6). 3.5. Pancreatitis

La pancreatitis inducida por frmacos es aguda. El diagnstico incluye datos de laboratorio (amilasa y lipasa) y clnica (dolor abdominal). El mecanismo por el que los frmacos producen pancreatitis no est siempre claro, en algunos casos, como tras la sobredosis de ergotamina, puede deberse a una isquemia pancretica. La tabla 32.7 recoge algunos frmacos asociados a la aparicion de pancreatitis. 3.6. Disfuncin sexual

La subjetividad de los componentes de la sexualidad humana dificulta la evaluacin de la disfuncin sexual. Comnmente los frmacos que producen disfuncin sexual disminuyen la libido, producen impotencia o priapismo, retrasan o impiden la eyaculacin y, en las mujeres, dificultan el orgasmo o reducen la lubricacin de la vagina. La ginecomastia en el hombre tambin se incluye en la tabla 32.8. 3.7. Reacciones adversas en piel y anejos

Las reacciones adversas afectan con ms frecuencia a la piel que a otros rganos y constituyen el 30% de las reacciones adversas. De ellas, el 46% son reacciones maculo papulosas, el 23% son urticarias, el 10% son erupciones, el 5% eritemas multiformes, el 4% sndrome de Stevens-Johnson, el 4% dermatitis exfoliativa y el 3% reacciones de fotosensibilidad. Muchos frmacos se han asociado con la aparicin de rash y otras reacciones dermatolgicas. En la tabla 32.9 se recogen algunos frmacos de administracin sistmica asociados con la aparicion de efectos adversos en piel. El sndro-

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me de Stevens-Johnson y la necrolisis epidrmica txica se reflejan juntos por sus similitudes histopatolgicas y porque usualmente estn causadas por los mismos frmacos. 3.8. Fototoxidad por frmacos

Las reacciones de fotosensibilidad inducidas por frmacos que se producen por un mecanismo directo, es decir, las que para su aparicin requieren la presencia en la piel del frmaco o de un metabolito y por supuesto la exposicin a la luz, pueden ser de dos tipos: fototxicas y fotoalrgicas. Las ms frecuentes son las reacciones adversas fototxicas que representan el 95% de todas ellas. La reaccin fototxica se desencadena cuando el frmaco depositado en las estructuras cutneas absorbe la energa lumnica de los rayos UVA y liberan esta energa daando las estructuras cutneas, actuando sobre el ADN y/o las membranas celulares. Las reacciones fototxicas pueden aparecer con la primera exposicin al frmaco, y el perodo de latencia es corto (unos minutos o pocas horas tras la exposicin a la luz). La frecuencia e intensidad de la reaccin es proporcional a la dosis administrada. Las lesiones cutneas aparecen en reas expuestas a la luz y, en general, son similares a quemaduras. Las alteraciones morfolgicas que se encuentran en la histologa obtenida de la biopsia cutnea son signos de necrosis epidrmica, separacin dermo-epidrmica y un infiltrado linfohistiocitario escaso y superficial en dermis. Las reacciones fotoalrgicas requieren para su aparicin la transformacin qumica del frmaco por la radiacin ultravioleta, de forma que el frmaco se transforma en un hapteno que, al combinarse con las protenas de la piel, forma un nuevo antgeno y desencadena la reaccin por un mecanismo inmune. Puede producirse reaccin cruzada con frmacos estructuralmente similares. Para que aparezca una reaccin fotoalrgica se requiere que exista historia de contacto con el frmaco en una ocasin previa a la que desencadena la reaccin en el paciente. Las lesiones cutneas aparecen generalmente despus de 5 a 10 das de exposicin continuada, de forma similar a la dermatitis de contacto, aunque pueden aparecer en las primeras 24-48 h cuando hay una reexposicin al frmaco y a la luz. La aparicin de las lesiones no depende de la dosis y pueden aparecer con niveles de exposicin a luz ms bajos que las reacciones fototxicas. La distribucin de las lesiones est peor delimitada que en las reacciones fototxicas. La tabla 32.10 recoge los frmacos ms comunes implicados en reacciones fototxicas.

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3.9. Ototoxicidad

La ototoxicidad se diferenciar en toxicidad coclear, que produce sobre todo prdida de audicin, y/o toxicidad vestibular, expresndose en forma de tinnitus y vrtigo, siendo las dos de tipo neurosensorial (odo interno), slo en casos muy concretos se especifica que la toxicidad se ejerce a nivel del sistema de conduccin o sordera de transmisin (odo medio). La ototoxicidad inducida por frmacos generalmente afecta al odo interno y se puede expresar como toxicidad coclear (tinnitus y prdida de audicin) o bien como toxicidad vestibular (nuseas, vrtigo, ataxia y vmitos). Por otra parte, esta alteracin puede ser permanente o bien recuperarse una vez retirado el agente nocivo. Aunque no se conoce la incidencia de ototoxicidad inducida por medicamentos, estudios epidemiolgicos han sugerido una incidencia de 1,6 a 3 casos por 1.000 pacientes tratados con frmacos en general (tabla 32.11). 3.10. Oculotoxicidad Muchos frmacos pueden producir efectos adversos en los ojos y anejos. Se ha descrito visin borrosa en alguna ocasin para todos los frmacos. Los tejidos periorbitales pueden estar involucrados en reacciones fototxicas y fotoalrgicas. La disminucin en la secrecin lacrimal puede producir patologa corneal y conjuntival (antidepresivos heterocclicos). Algunos frmacos alteran la presin intraocular (topiramato) o favorecen la formacin de cataratas (fenitona). Otros pueden estimular el depsito de melanina en los fotorreceptores (cloroquina), produciendo ceguera, o afectar al nervio ptico (etambutol e isoniacida). Los frmacos de la tabla 32.12 se asocian a oculotoxicidad especfica cuando se administran sistmicamente. 3.11. Reacciones adversas respiratorias El dao pulmonar producido por las reacciones adversas a los medicamentos se puede observar cada vez con mayor frecuencia en la prctica clnica. Los sntomas, los signos y los tests de laboratorio no son especficos en la mayora de las veces. Una reaccin adversa puede ser confundida con un empeoramiento de una enfermedad pulmonar previa. Los mecanismos pueden ir desde el dao vascular tromboemblico (estrgenos y progestgenos), el dao bronquial (antidepresivos heterocclicos), el edema pulmonar no cardiognico (morfina, herona, hidroclorotiazida), lesiones en parnquima pulmonar (amiodarona y frmacos citotxicos), en el espacio pleural (metisergida, bromocriptina), en el mediastino (cocana), o sobre el control

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central de la respiracin (anestsicos) y de los msculos respiratorios (aminoglucsidos, anestesia epidural) (tabla 32.13). 3.12. Reacciones adversas cardiovasculares La mayora de las reacciones adversas cardiovasculares son predecibles en base a su accin farmacolgica. Muchas veces la enfermedad cardaca ya est establecida cuando se utiliza un frmaco cardioactivo en el paciente y su accin puede ser teraputica en unos casos y en otros producir un deterioro. Por ejemplo, los beta bloqueantes son beneficiosos en el tratamiento de la enfermedad isqumica y en la insuficiencia cardaca, pero requieren una estabilidad clnica para iniciar su tratamiento, dado que al inicio existe el riesgo de empeoramiento de los sntomas de insuficiencia cardaca debido al efecto farmacolgico ditrecto inotrpico negativo. De forma similar, los antiarrtmicos pueden tener valor en los pacientes con arritmia establecida, pero ser arritmgenos en otros. Por otro lado, las reacciones adversas cardacas no se reducen a los farmacos utilizados en enfermedades cardiovasculares, numerosos agentes utilizados en el tratamiento de enfermedades no cardiolgicas muestran una marcada cardiotoxicidad. Por ejemplo, en el tratamiento de la bronquitis crnica los efectos simpaticomimticos pueden producir efectos adversos cardacos y los neurolpticos pueden ser arritmognicos. En la tabla 32.14 aparecen algunos frmacos asociados a reacciones adversas cardiovasculares. 3.13. Alteraciones electrolticas La farmacodinamia de algunos frmacos se modifica por variaciones del equilibrio hidroelectroltico. Los ejemplos ms frecuentes se refieren a frmacos que actan sobre el aparato cardiovascular, como los digitlicos, cuya toxicidad se incrementa por la hipokaliemia o la hipercalcemia. Tambin algunos antiarrtmicos, como quinidina, procainamida y amiodarona pueden ser arritmognicos en presencia de hipopotasemia. Por otra parte, la hipocalcemia prolonga el efecto de los relajantes musculares del tipo de la tubocuranina, mientras que la deplecin de fluidos incrementa el efecto hipotensor de los antihipertensivos. En la tabla 32.15 se muestran algunos frmacos asociados con la aparicion de fenmenos adversos por alteracin del equilibrio electrolitico. 3.14. Alteraciones neurolgicas La mayora de estas reacciones adversas son de tipo A, dependen de la farmacocintica y dinamia del frmaco. Los ms graves son el coma, como ocurre con frmacos que inducen hipoglucemia que origina un cuadro de coma profun-

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do con prdida de los reflejos pupilares y corneales junto con hiperreflexia y respuesta extensora plantar. La encefalopata por sndrome serotoninrgico, que incluye cambios en la conciencia y la conducta (confusin, ansiedad y agitacin), alteraciones motoras (temblor, movimientos involuntarios, mioclonus, hiperreflexia, disartria y ataxia) y sntomas autonmicos como fiebre, sudoracin, diarrea, puede producirse por inhibidores de la recaptacin de serotonina (fluoxetina, sertralina, paroxetina, etc.). Otros frmacos pueden desencadenar convulsiones, tal es el caso de la inyeccin intravenosa de penicilina, insulina o lidocana. Pueden ser resultado de mecanismos neurotxicos como la anoxia (depresores respiratorios), neurohipoglucemia (insulina o hipoglicemiantes), hipocalcemia (esteroides, fenitona), hiperkaliemia (penicilina, sobre todo la intretecal) o la intoxicacin por agua (oxitocina, vasopresina, carbamacepina). La cefalea es un efecto adverso comn a numerosos frmacos, como atenolol, cimetidina, dinitrato de isosorbide, nifedipina, indometacina, anticonceptivos orales. Los mecanismos implicados son variados, desde la vasoconstriccin o vasodilatacin de los vasos cerebrales, hasta la irritacin qumica de las meninges. Los sntomas extrapiramidales, como el parkinsonismo, son efectos caractersticos de los neurolpticos y otros frmacos como el diazxido, la difenhidramina y los antimalricos. El mecanismo es el antagonismo de la neurotransmisin dopaminrgica. Otros sntomas pueden ser la akatisia por fenotiacinas, las distonas por butirofenonas, corea por anabolizantes o el temblor por los antidepresivos heterocclicos. Otros efectos adversos neurolgicos por frmacos son las neuropatas perifricas, que suelen ser mixtas y su mecanismo vara segn el frmaco causante. La vincristina y la colchicina producen una alteracin de mecanismos de transporte neurotubular axonal. En el caso de cloranfenicol se produce por una deficiencia de vitamina B2. En la tabla 32.16 aparecen los frmacos asociados con la aparicion de fenmenos adversos neurolgicos. 3.15. Alteraciones del msculo, hueso y tejido conectivo Los frmacos tambin pueden localizar sus efectos adversos en msculos, hueso y tejido conectivo. Las mialgias, junto con los calambres musculares, son una complicacin comn del tratamiento con anticonceptivos orales. Los calambres tambin se describen en asociacin con diurticos, calcio antagonistas y beta 2 agonistas. La inyeccin intramuscular de clorpromazina puede producir rabdomiolisis con la consiguiente elevacin de la creatinn kinasa, lo que raramente se

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transforma en necrosis. La inyeccin intramuscular de diclofenaco puede provocar mionecrosis y atrofia secundaria del msculo afectado. El tratamiento con estatinas se ha asociado a rabdomiolisis con una incidencia estimada de un caso por 100.000 tratamientos/ao. La sobredosis de neurolpticos puede desencadenar un cuadro de rabdomiolisis, hipertermia maligna, sndrome colinrgico central y polimiositis, llamado el sndrome neurolptico maligno. Una de las reacciones adversas osteoesquelticas es la osteomalacia inducida por frmacos, que puede desembocar en fracturas espontneas, tal y como sucede con el aluminio de los anticidos, la osteopata por metotrexate y los barbitricos en ancianos. Otra patologa especfica es la necrosis avascular de la cabeza del fmur por tratamientos prolongados con corticoides o ACTH. Las artralgias y artritis tambin pueden producirse por frmacos. Por ejemplo, el carbimazol y la BCG intravesical producen un cuadro de artralgias y artritis que en el caso de la BCG se puede prolongar hasta 32 semanas tras la finalizacin del tratamiento. En la tabla 32.17 se muestran algunos frmacos asociados con la aparicin de fenmenos adversos en msculo, hueso y tejido conectivo. 3.16. Alteraciones psiquitricas Las reacciones adversas neuropsiquitricas constituyen el 30% de las reacciones adversas de los medicamentos, y la incidencia aumenta con el incremento del nmero de frmacos disponibles en el mercado. Estas reacciones no solo ocurren con frmacos sino tambin con las drogas de abuso. Los sntomas psiquitricos son difciles de establecer ya que su aparicin puede retrasarse y su duracin puede persistir durante semanas o meses despus de la suspensin del frmaco. Existen factores predisponentes: a) Metablicos: ya que muchos frmacos que producen sntomas psiquitricos son sustratos del citocromo P-450 CYP2D6, los metabolizadores lentos (510% de la poblacin caucasiana) son especialmente vulnerables a estos efectos psiquitricos; la raza asitica muestra una actividad de dicho citocromo ms lenta que los caucasianos, por lo que la incidencia de reacciones adversas en esta poblecin puede ser mayor. b) Interacciones farmacolgicas: ya que la combinacin de frmacos incrementa el riesgo de reacciones adversas. Farmacocinticas, como la combinacin de antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) o, el sndrome serotoninrgico por la combinacin de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) con tricclicos o ISRS.

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c) Edad: ya que la poblacin mayor es ms susceptible a los efectos sobre sistema nervioso central, debido a factores farmacocinticos, como son la disminucin del metabolismo y la funcin renal, o farmacodinmicos, como el aumento de la sensibilidad y quizs la reduccin de la plasticidad. Por ejemplo, las benzodiacepinas que se metabolizan por oxidacin (p.e. diazepam y nitrazepam) se acumulan ms que se conjugan (p.e. temazepam y lormetazepam). d) Personalidad: sobre todo las personas ansiosas tienen mayor sensibilidad a los efectos estimulantes y ansiognicos de la cafena, o a experimentar un aumento de la ansiedad, insomnio, alucinaciones, pesadillas e irritabilidad por las benzodiacepinas. e) Enfermedades psiquitricas y somticas previas: especialmente aqullas con afectacin de la funcin cerebral, que acrecientan los efectos psiquitricos. Por ejemplo, los pacientes con demencia de cuerpos de Lewy tienen efectos adversos psiquitricos con pequeas dosis de neurolpticos. En la tabla 32.18 aparece un resumen de los principales frmacos con reacciones adversas psiquitricas. 3.17. Alteraciones endocrinas Los frmacos que producen una accin endrocrina se pueden clasificar en dos categoras: 1) Indicados en el manejo de patologas endocrinolgicas; 2) aqullos usados primordialmente en otras alteraciones que fortuitamente afectan al sistema endocrino. El mecanismo de accin depende del efecto en el control de la secrecin y accin hormonal. El carbimazol y la tiroxina en exceso producen hipotiroidismo e hipertiroidismo respectivamente. La amiodarona y el litio, producen hipotiroidismo o (menos frecuentemente) hipertiroidismo. Estos contradictorios efectos se explican por alteraciones en el metabolismo del yodo y posiblemente por mecanismo inmunomoduladores. Dosis en exceso de glucocorticoides durante un periodo prolongado produce sndrome de Cushing y supresin del eje hipotalmico-hipofisario-adrenal con el fallo concomitante de la produccin endgena de glucocorticoides. El ketoconazol, un agente antifngico puede producir una crisis adrenal debido a la activacin de mecanismos enzimticos implicados. Algunos frmacos psicoactivos que afectan a vas dopaminrgicas o serotoninrgicas, provocan de forma incidental hiperprolactinemia y galactorrea. Adems la ginecomastia es un efecto adverso de la espironolactona, por su accin dosis dependiente estrognica like.

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Otra forma en que los frmacos pueden obstaculizar la investigacin y el diagnstico de enfermedades endocrinas es mediante la interferencia de los procedimientos de medida. Por ejemplo, ciertos frmacos, pueden afectar a la unin de hormonas a protenas en sangre, es el caso de la unin de tiroxina a la globulina, pudiendo inducir a error en la interpretacin de los resultados hormonales de laboratorio. Otros frmacos pueden interferir en la medicin de hormonas como el cido vanililmandlico o el cido hidroxindlico, directamente o mediante sus metabolitos, con el peligro potencial de error diagnstico. En la tabla 32.19 aparece un resumen de los principales frmacos con reacciones adversas endocrinolgicas.

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SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

FRMACO

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD Necrosis centrolobular por sobredosis >140mg/kg en nios o >6 g en adultos. El laboratorio evidencia pico de toxicidad 3-4 das despus de la exposicin aguda. La ingesta crnica de alcohol incrementa la toxicidad. 5% de reacciones de hipersensibilidad. El 25% de ellas patrn mixto. Se han descrito casos mortales. Alteracin heptica dosis dependiente veno-oclusiva. Incidencia de dao heptico estimada de 1/10.000 pacientes/ao. La incidencia para sulindaco es de 5 a 10 veces mayor que el resto de AINES. Esteatosis heptica en el 70-100% de alcohlicos, el 30% hepatitis alcohlica y un 10% evoluciona a cirrosis. La malnutricin potencia la toxicidad. Incrementa la bilirrubina, fosfatasa alcalina y las transaminasas. Estos cambios colestsicos revierten al suspender el frmaco. Granulomas hepticos, hepatitis y necrosis heptica puede acompaar a otros sntomas (especialmente rash, fiebre, eosinofilia y vasculitis). El dao suele ser focal y la reaccin es rara pero grave. Comienza tras 3-6 semanas. La alteracin renal es un factor predisponente. Tambin puede dar colestasis. Incremento leve de transaminasas en mitad de los pacientes, fosfolipidosis en todos los casos virtualmente. Ictericia, nuseas, vmitos y hepatomegalia con prdida de peso en 1-4%. Comienzo a los 2-4 meses de tratamiento, hasta >1 ao. Hepatotoxicidad dosis dependiente en hepatitis alcohlica. Produce dao heptico en 1.7 casos/10.000 prescripciones (comparada con 0.3 casos con amoxicilina solo). La mayora de los casos colestsica. El riesgo se incrementa con la repeticin de tratamientos y con la edad. Cimetidina y Ranitidina se asocian a incremento de transaminasas. El riesgo de dao heptico agudo de cimetidina es 1/5000, la mayora de los casos durante los primeros dos meses de uso Dos estudios extensivos de cohortes (33.000 usuarias) no han detectado asociacin con dao heptico severo. Combinaciones antiguas se han asociado a adenomas 3.4/100.000 vs 1.3/100.000 de no usuarias) especialmente despus de 5 aos de uso. Incremento de colelitiasis.

Acetaminofeno

cido aminosaliclico

Agentes alquilantes

AINES(Antiinflamatorios no esteroideos)

Alcohol

Aldesleukina (INTERLEUCINA 2)

Alopurinol

CAPITULO 32:

Amiodarona

Amoxicilina/clavulnico

Antagonistas de receptores H2

Anticonceptivos orales

TOXICIDAD DE FRMACOS 497

CAPITULO 32

Tabla 32.3: Frmacos hepatotxicos.

CAPITULO 32

498

FRMACO Prevalencia de dao heptico de un 1%, la mayora colestasis.

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD

Antidepresivos heterocclicos

Asparaginasa

Esteatosis lentamente reversible en el 50-90% de los pacientes por alteracin en la sntesis proteica. La administracin diaria puede ser ms hepatotxica que la semanal. Menos hepatotxica que su metabolito mercaptopurina. Predominantemente colestsica, con lesiones vasculares, incluidas oclusin venosa y peliosis heptica. Necrosis hepticas, granulomas y colestasis, con algunos casos de hipersensibilidad. Aparecen a las 4 semanas de tratamiento. Se han descrito casos mortales. Incrementos transitorios y frecuentes de transaminasas y F. Alcalina. La ceftriaxona se ha asociado a colelitiasis en un 25% de pacientes. Colestasis (elevacin de F. Alcalina y bilirrubina directa) en el 50-60% de los pacientes. Elevacin transitoria y frecuente de enzimas hepticas. Elevacin transitoria y frecuente de enzimas heptica durante los primeros 3 meses de tratamiento. Algunos casos de hepatitis fulminante. Necrosis heptica, algn caso mortal. La prevalencia se desconoce. Al menos un 1.8% de los pacientes evidencia disfuncin heptica, con sntomas de hepatitis en un 0.6%. Factores predisponentes: dosis (>300mg/d), sexo (mujeres), edad (>30 aos) y duracin del tratamiento (>2 meses). Hepatitis que aparece como parte del sndrome de dapsona, una reaccin de hipersensibilidad que incluye rash, fiebre y linfoadenopata. La verdadera prevalencia se desconoce, pero podra ser mayor del 5%. Aparece durante los primeros 2 meses de tratamiento. Aunque la mayora de los casos de dao heptico son hepatocelulares, tambin se han descrito casos de colestasis.

Azatioprina

Carbamazepina

Cefalosporinas

Ciclosporina

SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

Cisplatino

Clozapina

Cocana

Dantrolene

Dapsona

Tabla 32.3: Frmacos hepatotxicos. (Cont.)

FRMACO

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD Frecuentes y pequeos incrementos en las transaminasas. Se han descrito casos espordicos de hepatitis causada por hipersensibilidad. La mayora de los casos durante los primeros pocos meses de tratamiento. Incidencia de hepatitis mortal de 1/30.000 usuarios/ao. Causa ictericia con una frecuencia variable segn estudios. La colestasis se produce por hipersensibilidad (60% tiene eosinofilia y el 50% fiebre), aparecen despus de 10-14 das de iniciar el tratamiento o a los 1-2 das en exposicin anterior. Los sntomas revierten tras suspender el frmaco, si bien los cambios en el laboratorio pueden persistir > 6 meses. Metiltestosterona, noretandrolona, metandrostenolona, fluoximesterona, oxandrolona, oximetolona, estanozolol: Colestasis canalicular y peliosis heptica. Etinilestradiol, mestranol, noretindrona, noretinodrel: pueden producir colestasis e ictericia. Su asociacin con el carcinoma hepatocelular es incierta. 3-5% de hepatitis. Elevacin enzimtica en >30%. Aparece tras varios meses de tratamiento. Necrosis hepatocelular ocasionalmente asociada, suele ir acompaada de signos de hipersensibilidad (eosinofilia, rash y linfadenopata). Aparece durante las primeras 6 semanas de tratamiento Casos mortales hasta en un 30%. La edad incrementa el riesgo. Sobre todo la clorpromazina. Se describen hepatitis colestsicas en el 5% de los pacientes, generalmente durante el primer mes de tratamiento (elevacin enzimtica hasta el 42% de los pacientes). El 70% de los afectados muestra signos de hipersensibilidad, sobre todo fiebre y eosinofilia y solo un 5% rash. La colestasis tiene un curso benigno con recuperacin global a 1-2 meses. En sndrome recuerda a la cirrosis biliar primaria. Otras fenotiazinas han producido dao heptico similar. Hepatotoxicidad que se produce entre los 5 das y 9 meses de iniciar el tratamiento. Adems la hospitalizacin por alteraciones hepticas no infecciosas es 10 veces ms frecuente. Se recomienda monitorizar la funcin heptica los primeros 4 meses.

Disulfiram

Eritromicina

Esteroides anabolizantes

Estrgenos

Etionamida

CAPITULO 32:

Fenitona

Fenotiazinas

Flutamida

TOXICIDAD DE FRMACOS 499

CAPITULO 32

Tabla 32.3: Frmacos hepatotxicos. (Cont.)

CAPITULO 32

500

FRMACO

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD Incremento de enzimas hepticas en ms del 30% de los pacientes. La frecuencia actual de hepatitis severa por halotano es de 1/3500 a 1/35000 con un 14-67% de casos mortales. Mayor susceptibilidad en adultos, mujeres, obesos y exposicin anterior. El inicio puede ocurrir 1-26 das despus; periodo de latencia corto se ha asociado a exposicin previa. Metoxiflurano y enflurano: producen reacciones hepticas similares, aunque menos frecuentes. Necrosis heptica que puede aparecer despus de 1-3 das de sobredosis. Los casos mortales son frecuentes si no se tratan precozmente. Dao heptico ocasional. Captopril y enalapril los ms implicados. En la mayora de los casos colestasis, aunque tambin se han descrito casos mixtos y hepatocelulares. Elevacin frecuente de las transaminasas, presumiblemente asociada a hepatitis subclnica. Rpida recuperacin tras suspensin. Un sndrome parecido a la hepatitis viral aparece durante las primeras 20 semanas de tratamiento en el 1-2% de los pacientes. Los casos mortales se estiman en 1-1.7/100.000 pacientes que comienzan el tratamiento y 1.52.9/100.000 pacientes que lo completan. La mayora de los casos son mujeres. El consumo de alcohol incrementa el riesgo. La contribucin de la rifampicina est pobremente definida. Posiblemente los acetiladores lentos tienen mayor riesgo de hepatitis inducida por isoniazida. Raramente se han descrito casos de fallo heptico y muerte asociado a itraconazol. Incremento de transaminasas en un 20% de los pacientes, con hepatitis manifiesta en un 3%. Aparece a los 30-60 das despus de iniciar el tratamiento. Algunos casos mortales. Se han publicado unos 9 casos, uno de ellos mortal. La mayora de los casos en pacientes multimedicados. Ictericia colesttica, necrosis heptica y reacciones mixtas en el 6 al 40 % de los pacientes, con alta prevalencia a dosis >2 mg/kg/da. Suele aparecer durante los primeros 2 meses de tratamiento. Cambios leves en la funcin heptica en ms del 35% de los pacientes, pero la prevalencia clnica de hepatitis es probablemente menor del 1%. La mayor parte de los casos en los primeros 3 meses de tratamiento.

Halotano

Hierro, Sales

IECA

SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

Isoniacida

Itraconazol

Ketoconazol

Lamotrigina

Mercaptopurina

Metildopa

Tabla 32.3: Frmacos hepatotxicos. (Cont.)

FRMACO

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD Dao heptico (esteatosis macrovesicular, necrosis, fibrosis en banda) frecuente. Depende de la dosis y la duracin. Puede evolucionar a cirrosis, si no se suspende el tratamiento, hasta en un 26% de los casos. Fibrosis heptica sin alteracin de los tests de funcin heptica, detectada por biopsia. Se recomienda biopsia a intervalos de 36 meses, despus de cada 1,5 g de metotrexate. El tratamiento a largo plazo con este frmaco para el acn y la artritis puede inducir hepatitis. Hepatotoxicidad severa durante el tratamiento de la infeccin HIV y en profilaxis postexposicin al virus. Elevacin de enzimas hepticas y bilirrubina en el 30-50% de los pacientes a dosis teraputicas, ictericia en el 3% de los pacientes que toman 3 g/da durante ms de 1 ao. Dao heptico ocasional, durante el primer ao de tratamiento. La colestasis es la presentacin ms frecuente. Se han descrito casos de hepatitis crnica activa en mujeres despus de 6 meses de tratamiento. La mayora de los pacientes en tratamiento crnico desarrolla colelitiasis, algunos requieren colecistectoma. La prevalencia y la velocidad de aparicin de los sntomas es dosis dependiente. Numerosos casos de dao hepatocelular y elevacin enzimtica (27-43% de los pacientes), indicando marcado potencial de hepatotoxicidad. Colestasis por reaccin de hipersensibilidad ocasional. Cloxacilina y flucloxacilina se asocian raramente a hepatitis colestsica. El efecto es reversible, aunque puede persistir meses despus de la suspensin. Hepatitis inducida por pirazinamida, dependiendo de la dosis y la duracin del tratamiento. Incremento de GPT (AST) en el 30% de los pacientes. Aparece en los dos primeros meses de tratamiento, se recupera con la reduccin de la dosis. Pequeo nmero de casos de colestasis por propoxifeno debido a hipersensibilidad.

Metotrexate

Minociclina

Nevirapina

Niacina

Nitrofurantoina

Octretido

CAPITULO 32:

Papaverina

Penicilamina

Penicilinas

Pirazinamida

Propiltiouracilo

Propoxifeno

TOXICIDAD DE FRMACOS 501

CAPITULO 32

Tabla 32.3: Frmacos hepatotxicos. (Cont.)

CAPITULO 32

502

FRMACO Dao heptico mixto acompaado de otros signos de hipersensibilidad, especialmente fiebre. Tambin se han descrito granulomas. Elevacin frecuente de las enzimas hepticas. Elevacin de transaminasas en un 30% de los pacientes tratamientos. Colestasis ocasional por mecanismo de hipersensibilidad. Lipogranulomas frecuentes en biopsias de pacientes con tratamientos con dosis parenterales. Necrosis hepticas por sobredosificacin.

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD

Quinidina

Riluzol

Ritonavir

Sales de oro

Salicilatos

La hepatitis inducida por salicilatos es poco frecuente, suele ser leve y reversible. La hepatotoxicidad es ms frecuente por encima de 250 mg/L. Pueden causar esteatosis microvesicular despus de una sobredosis. Algunos casos de necrosis heptica, asociada generalmente a reacciones de hipersensibilidad (rash, fiebre y linfadenopata). Aparece en las primeras 4 semanas de tratamiento. Las actuales producen menos casos que las anteriores a 1947. Hipertransaminemia que revierte al mes de la suspensin. Algn caso de fallo heptico y muerte asociados a terbinafina. Esteatosis microvesicular en tratamientos crnicos por va IV, >1,5 g/da. Factores contribuyentes:l embarazo, malnutricin, alteracin de la funcin renal. Aparece en los 10 primeros das de tratamiento. La mayora de daos hepticos manifiestos fueron mortales. Elevaciones de GPT (AST) en el 8% de los pacientes tratados. Aparece a las 6-12 semanas de inicio del tratamiento y desaparece tras suspender el tratamiento. Algn caso de hepatitis mortal. Dao heptico clnicamente relevante al menos 5.2/100.000 pacientes (3.8/100.000 con trimetropim solo). Un factor contribuyente es el SIDA. La hipersensibilidad y la colestasis predominan sobre el dao hepatocelular.

Sulfasalazina

SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

Sulfonamida

Tacrina

Terbinafina

Tetraciclinas

Tolcapone

Trimetropim-Sulfametoxazol

Tabla 32.3: Frmacos hepatotxicos. (Cont.)

FRMACO Elevacin de enzimas hepticas en 7-44% de los pacientes, dao heptico clnico en un 0.05-1% de los pacientes. Hepatotoxicidad mortal ms a menudo en nios < 2 aos y politerapia (1/600) y nios de 3 a 10 aos en monoterapia (1/16.000) o politerapia (1/8.300). El dao difuso hepatocelular, la esteatosis microvesicular, y la necrosis heptica no son dosis dependientes y aparecen en los primeros 2-3 meses de tratamiento. Hepatomegalia, hipertensin portal e incremento leve de las transaminasas en la toxicidad por vitamina A. Esclerosis de las venas centrales y fibrosis perisinusoidal, que puede progresar a cirrosis, en las intoxicaciones crnicas (dosis >50.000 UI/da). Toxicidad aguda >600.000 UI. Elevacin enzimtica asintomtica. Al menos 3 casos de hepatitis severa, incluido uno de ellos despus del trasplante.

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD

Valproato

Vitamina A

Zafirlukast

CAPITULO 32:

TOXICIDAD DE FRMACOS 503

CAPITULO 32

Tabla 32.3: Frmacos hepatotxicos. (Cont.)

CAPITULO 32

504

FRMACO El fracaso renal anrico u oligrico suele deberse a necrosis tubular aguda con hepatotoxicidad por sobredosis aguda. Aunque el fallo renal sea severo, ste tambin es casi siempre reversible. La gran mayora de pacientes se recuperar completamente. Posible asociacin entre dosis acumulativa y fallo renal crnico. Riesgo de nefrolitiasis incrementado por 10 (fosfato de calcio y oxalato clcico).

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD

Acetaminofeno

Acetazolamida

Aciclovir

Precipita en los tbulos colectores con la consecuente nefropata por altas dosis i.v. (500 mg/m2). La administracin oral no parece tener este problema. La agresiva hidratacin (100-150 ml orina/h) 1-2 h antes puede minimizar el riesgo. Normalizacin de la funcin renal despus de 6 semanas de suspensin. Incluidos los COX2, pueden reducir el ClCr y producir insuficiencia renal como resultado de los cambios en la circulacin renal causados por la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas. La prevalencia es baja (0.5-1% de los pacientes). Factores predisponentes: Edad, fallo renal preexistente, hipoperfusin renal (deplecin de sodio, hipotensin, uso de diurticos, cirrosis heptica). La nefritis intersticial aguda y la necrosis aparecen espordicamente. La mayora de los pacientes desarrollan insuficiencia renal aguda con disminucin del ClCr, oliguria o anuria. Recuperacin entre 1 semana (en la mayora de los casos) a un mes de la suspensin. Glomerulonefritis, nefritis intersticial, raramente fibrosis insterticial. La mayora de los casos asociados a reacciones de hipersensibilidad. Necrosis tubular aguda en el 30% de los pacientes tratados durante ms de 7 das, debido a una disminucin del aclaramiento renal de estos frmacos y acumulacin del frmaco en el rin con niveles indetectables en sangre. El fallo renal suele ser no-oligrico, lo cual retrasa el diagnstico. Es dosis dependiente y tiempo dependiente. La monitorizacin de las concentraciones plasmticas ayuda a reconocer el fallo renal. La administracin de dosis nica no afecta marcadamente a la frecuencia de nefrotoxicidad. La neomicina es la ms nefrotxica y la estreptomicina la menos.

SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

AINEs

Aldesleukina

Alopurinol

Aminoglucsidos

Tabla 32.4: Frmacos nefrotxicos. hepatotxicos.

FRMACO

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD La nefropata por analgsicos es un sndrome de necrosis papilar, nefritis intersticial, y progresivo dao medular que finalmente lleva a una insuficiencia renal aguda o insuficiencia renal crnica. El tejido del rin puede desprenderse hacia la orina, al igual que puede presentarse en ella sangre y pus con o sin cultivos de orina positivos u otros indicios de infeccin y puede haber una mnima o ninguna prdida de protena en la orina. Aparece en consumidores crnicos de analgsicos, especialmente en la combinacin de frmacos que contienen fenacetina o acetaminofeno, medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINES), que incluyen la aspirina o ibuprofeno. El cncer de tracto urinario aparece con ms frecuencia de la normal en el abuso crnico de analgsicos. Dao renal de leve a moderado en el 50% de los pacientes, dao severo en el 8% de los pacientes. Causa una disminucin del flujo plasmtico renal, as como el glomerular y el tubular (acidosis tubular renal y alteraciones electrolticas con hipokaliemia, hiponatremia e hipomagnesemia). Efecto dosis dependiente. Dosis mxima de 3-5 g. El sodio disminuye la frecuencia y severidad de la nefrotoxicidad (p.e. suero fisiolgico 1l/da). Aunque aparentemente es menos nefrotxica que el cisplatino, frecuentemente se asocia a una disminucin del filtrado glomerular e incremento de la prdida de electrolitos, sobre todo calcio y magnesio. La inadecuada hidratacin incrementa el riesgo. Pueden producir nefritis intersticial similar a las penicilinas. Incremento ocasional del BUN y creatinina. La nefrotoxicidad de las nuevas cefalosporinas es mnima en comparacin a las antiguas como la cefalotina. Nefrotoxicidad dosis dependiente en el 30-50% de los pacientes tratados. La reduccin de la dosis reduce la nefrotoxicidad. Produce disminucin del filtrado glomerular, dao tubular, nefritis intersticial, hipertensin, retencin de lquidos e hiperkaliemia. Produce vasoconstriccin de las arteriolas preglomerulares, conduciendo a la arteriopata crnica y la atrofia tubular si no se reducen las dosis. Los efectos son reversibles los primeros 6 meses, pero el riesgo de dao permanente se incrementa con el tiempo. Los calcio antagonistas reducen la prevalencia de nefrotoxicidad inducida por ciclosporina en pacientes transplantados.

Analgsicos

Anfotericina B

CAPITULO 32:

Carboplatino

Cefalosporinas

Ciclosporina

TOXICIDAD DE FRMACOS 505

CAPITULO 32

Tabla 32.4: Frmacos nefrotxicos. (Cont.) Tabla 32.4: Frmacos hepatotxicos. (Cont.)

CAPITULO 32

506

FRMACO

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD Proteinuria frecuente durante el tratamiento. El probenecid diminuye la prevalencia y la magnitud de la proteinuria y se debe dar en combinacin con cidofovir. Dao tubular proximal dosis dependiente. Es el factor limitante en el tratamiento con cisplatino y puede ocurrir en el 5075% de los pacientes. El ClCr se reduce un 60-80% del basal durante el tratamiento Sobre todo aparece el primer mes cuando se administra en intervalo cerrados. La hidratacin forzada y la diuresis con manitol puede reducir la toxicidad renal. Los efectos del cisplatino se pueden detectar 6 meses despus del tratamiento. Incremento de creatinina. Lesiones renales incluida la necrosis medular y la vacuolizacin tubular proximal as como los depsitos de uratos y oxalato. El fallo renal oligrico aparece en menos de 24 horas despus de la administracin hasta 2-5 das. La mayora de los pacientes se recuperan totalmente en 10-14 das. Pacientes con dao renal preexistente tienen un riesgo de un 60% de experimentar nefrotoxicidad. La hidratacin precoz, durante y despus de la administracin con suero hiposalino reduce el riesgo de nefrotoxicidad, pero el manitol y la furosemida pueden incrementarlo. Puede producir diabetes inspida nefrognica, dosis dependiente aunque no siempre. Por ello, se ha indicado en el manejo del SIADH. Nefritis intersticial ocasional, por posible reaccin de hipersensibilidad. El tratamiento crnico puede incrementar el riesgo de carcinoma de clulas renales, especialmente en mujeres. Nefrotoxicidad dosis dependiente y tiempo dependiente. Dosis <1.5 g/m2/semanales son menos txicos. El dao es glomerular y tubular. Nefritis intersticial aguda, se sospecha mecanismo de hipersensibilidad. La mayora de los casos > 50 aos. Necrosis tubular aguda frecuente. La hidratacin con suero salino disminuye marcadamente la severidad y la frecuencia de la nefrotoxicidad. El uso de altas dosis de furosemida (5-10 mg/kg/da) en adultos se asocia a una disminucin del ClCr del 40%. Prematuros tratados con furosemida desarrollan nefrocalcinosis y nefrolitiasis en un 64%. Los efectos desaparecen al suspender el tratamiento.

Cidofovir

Cisplatino

SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

Contrastes yodados

Demeclociclina

Diurticos tiazdicos

Estreptomicina

Fluoroquinolonas

Foscarnet

Furosemida

Tabla 32.4: Frmacos nefrotxicos. (Cont.) Tabla 32.4: Frmacos hepatotxicos. (Cont.)

FRMACO

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD Proteinuria e insuficiencia renal. La prevalencia de proteinuria asociada a captopril se estima de un 1%. El riesgo de insuficiencia renal es mayor con IECAs de larga accin como enalapril o lisinopril que con captopril. La glomerulopata compleja inmune es el mayor contribuidor a la nefrotoxicidad por IECAs. Factores contribuyentes son la hiponatremia, los diurticos (y otras causas de hipovolemia). el dao renal preexistente y la diabetes mellitus. La recuperacin de la funcin renal se produce al abandonar el tratamiento. Cristaluria en la mayora de los pacientes, nefrolitiasis, y clico nefrtico. La adecuada hidratacin (2-3 l/da) reduce la formacin. La administracin intravenosa de inmunoglobulinas puede producir fallo renal agudo despus de la primera dosis o dosis repetidas. Posiblemente debido a la formacin de agregados de inmunoglobulinas en el rin. Frecuentemente produce diabetes inspida nefrognica, al menos en parte dosis dependiente. Efecto reversible al suspender el tratamiento. El uso crnico se ha asociado a reduccin del ClCr y de la capacidad de concentracin de la orina no reversible. Se han descrito casos de nefritis intersticial y sndrome nefrtico. Altas dosis (>200 g/da o >400 g/2 das) se han asociado a fallo renal agudo oligrico. Aunque bajas dosis actan como vasodilatador renal, altas dosis produce vasoconstriccin. El fracaso renal agudo puede requerir de 7-10 das de recuperacin, que se puede acortar a 1-2 das con dilisis. Produce necrosis tubular aguda. FRA en el 30-50% de los pacientes tratados con altas dosis de metotrexate y leucovorin de rescate. La mayora de los casos reversible en 3 semanas. La estrecha monitorizacin de las concentraciones sricas puede minimizar el riesgo de nefrotoxicidad, as como la hidratacin y la alcalinizacin durante la administracin. Diabetes nefrognica inspida, dao tubular proximal, nefritis intersticial, dosis dependiente. Tambin se han descrito cristales urinarios de oxalato. Pueden producir nefrotoxicidad insidiosa en el uso crnico.

IECA

Indinavir

Inmunoglobulinas

Litio

CAPITULO 32:

Manitol

Metotrexate

Metoxiflurano

Nitrosoureas

TOXICIDAD DE FRMACOS 507

CAPITULO 32

Tabla 32.4: Frmacos nefrotxicos. (Cont.) Tabla 32.4: Frmacos hepatotxicos. (Cont.)

CAPITULO 32

508

FRMACO Nefritis intersticial en raras ocasional. Comienza a las 2 semanas a 6 meses de tratamiento.

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD

Omeprazol

Penicilamina

Proteinuria de leve a moderada en el 7-30% de los pacientes en uso prolongado (> 6 meses). La mayora de los casos durante el primer ao. La proteinuria suele ser benigna y lentamente reversible en 6-12 meses. La lesin parece ser una glomerulonefritis perimembranosa por depsito de complejos antgeno-anticuerpo en la membrana basal renal. Nefritis intersticial. La meticilina es la ms frecuentemente implicada (10-16%). Por mecanismo autoinmune, se acompaa de otros signos de hipersensibilidad (fiebre, rash, eosinofilia, y hematuria). Reduccin de la funcin renal no oligrica. Recuperacin en semanas o meses desde la suspensin. Nefrotoxicidad en 4-66% de los pacientes en tratamiento para la neumona por Pneumocistis Carinii. Nefrotoxicidad en el 20% de los pacientes que reciben colistimetato parenteral. La necrosis tubular es la lesin ms frecuentemente descrita, pero la nefritis intersticial tambin se describe. Suele ser reversible. Produce fracaso renal agudo. La necrosis tubular aguda es la lesin ms frecuente por reaccin de hipersensibilidad. Glomerulonefritis membranosa con proteinuria en un 3-10% de los pacientes que reciben tratamiento con oro parenteral. Microhematuria y sndrome nefrtico menos frecuentes. La mitad de los casos en los primeros 6 meses. Por mecanismo inmune y toxicidad directa. La auranofina es menos nefrotxica. La cristalizacin urinaria es el problema ms frecuente. Nefrolitiasis en un 2-8%. Se previene con adecuada hidratacin. La nefritis intersticial, la glomerulonefritis y la necrosis tubular se describen raramente. Estas reacciones tienen un posible origen alrgico. Nefrotoxicidad aguda con una prevalencia similar a ciclosporina. Nefrotoxicidad progresiva en tratamientos prolongados (>1 ao). El riesgo de nefrotoxicidad se limita manteniendo las concentraciones plasmticas por debajo de 20 mcg/L. Sndrome de Fanconi, caracterizado por dao tubular con proteinuria, glicosuria, aminoaciduria, y alteraciones electrolticas. Los efectos anti-anabolizantes pueden producir azotemia en pacientes con dao renal previo.

Penicilinas

Pentamidina

Polimixina

SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

Rifampicina

Sales de oro

Sulfonamidas

Tacrolimus

Tetraciclinas

Tabla 32.4: Frmacos nefrotxicos. (Cont.) Tabla 32.4: Frmacos hepatotxicos. (Cont.)

FRMACO Nefrolitiasis en el 1.5% de los pacientes. Clculos 1/1.500 pacientes tratados durante un ao. Nefrotoxicidad en el 5-7% de los pacientes. Suele revertir tras suspender el tratamiento. La coadministracin de aminoglucsidos tiene un efecto aditivo nefrotxico.

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD

Topiramato

Triamterene

Vancomicina

CAPITULO 32:

TOXICIDAD DE FRMACOS 509

CAPITULO 32

Tabla 32.4: Frmacos nefrotxicos. (Cont.) Tabla 32.4: Frmacos hepatotxicos. (Cont.)

CAPITULO 32

510

FRMACO Trombocitopenia en combinacin con heparina. Trombocitopenia. Casos espordicos de reacciones inmunes. Anemia hemoltica, en deficiencia de G-6-PD en tratamientos largos. Trombocitopenia espordica, posiblemente asociado a alteracin de la funcin renal.

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD

Abciximab

Acetaminofeno

cido ascrbico

cido nalidxico

Alcohol

Anemia hemoltica, comnmente descrita en alcoholismo crnico. Anemia macroctica, resultado de malnutricin y disminucin de la absorcin de folato. Responde rpidamente a la administracin de folatos. Trombopenias transitorias en muchos bebedores; trombopenias persistentes en la hepatitis alcohlica avanzada. Agranulocitosis. Casos espordicos. Anemia macroctica. Resultado de la alteracin de la absorcin/actividad de folatos. Agranulocitosis. Reaccin idiosincrsica por probable efecto txico ms que alrgico. Comnmente aparece entre las 2 y las 8 semanas de tratamiento. Anemia hemoltica .La mayora de las veces descrito en dficit de G-6-PD, sobre todo asociado a infeccin u otros factores coadyuvantes. Trombocitopenia que puede darse en combinacin con otros frmacos de efectos en la adhesividad plaquetaria. Algunas evidencias de reacciones inmunes Anemia aplstica, <2.500/l en el 3% de los pacientes con artritis reumatoide tratamiento con azatioprina. Anemia hemoltica en deficiencia de G-6-PD. Agranulocitosis. Prevalencia estimada en 1/5.000 pacientes. La prevalencia aumenta en pacientes con alteracin de la funcin renal y enfermedades del colgeno. Ms comn en las primeras 3 semanas de tratamiento. Anemia aplstica, su comienzo se puede retrasar de semanas a meses desde el inicio del tratamiento. Leucopenia transitoria en un 10% de los pacientes, sobre todo durante el primer mes de tratamiento. Recuperacin espontnea tras una semana de suspensin. Leucopenias persistentes en un 2% de los casos. Trombocitopenia con una prevalencia estimada en un 2%.

Anfotericina B

Anticonceptivos orales

SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

Antidepresivos heterocclicos

Aspirina

Azatioprina

Azul de metileno

Captopril

Carbamacepina

Tabla 32.5: Discrasias sanguneas.

FRMACO Anemia hemoltica con test de Coombs positivo, que puede persistir ms de dos meses despus de suspender el tratamiento. La hemlisis es rara. Casos raros de anemia aplstica. Son ms frecuentes en casos de altas dosis va intravenosa mantenidas durante ms de 2 semanas, en relacin a posible mecanismo inmune. Trombocitopenia rara, posiblemente por reaccin inmune, puede ocurrir tardamente Agranulocitosis en pacientes con enfermedades sistmicas y otros tratamientos, que pudieran contribuir a la discrasia. Casos espordicos de anemia aplstica. Neutropenia, trombocitopenia, prpura trombtica trombocitopnica.

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD

Cefalosporinas

Cimetidina

Clopidogrel

Cloranfenicol

Anemia aplstica. Prevalencia estimada 1/12.000 a 1/50.000 pacientes. La mayora de los casos con administracin oral y despus de suspensin del tratamiento, sugestivo de desarrollo de metabolitos txicos. Anemia hemoltica, en deficiencia de G-6-PD. Anemia hemoltica. Solo unos pocos casos descritos: en algunos se sospecha la asociacin con deficiencia de G-6-PD. Slo casos espordicos de agranulocitosis dosis dependientes. Granulocitopenia frecuente, de 0.4-0.8% en pacientes monitorizados. Neutropenia de leve a moderada en 3-20%. La mayora de los casos en los primeros 4 meses. La raza asitica muestra mayor susceptibilidad. Recuperacin tras 2-3 semanas de suspensin. Frmaco de especial control mdico. Hemogramas semanales las primeras 18 semanas y despus mensuales. Se han descrito numerosos casos de agranulocitosis en terapia combinada, lo que dificulta determinar si la dapsona sola es el agente causal. En deficiencia de G-6-PD; podran existir otros mecanismos. Dosis dependiente (raro con 100 mg/da, frecuente con 200-300 mg/da). Trombocitopenia en casos espordicos, evidencias de mecanismo inmune. Trombocitopenia. Riesgo relativo 14 veces mayor que pacientes no tratados

CAPITULO 32:

Cloroquina

Clozapina

Dapsona

Digoxina

TOXICIDAD DE FRMACOS 511

Dipiridamol

CAPITULO 32

Tabla 32.5: Discrasias sanguneas. (Cont.)

CAPITULO 32

512

FRMACO Trombocitopenias leves frecuentes, raramente severas. Aunque la relacin causal es incierta, se han descrito algunos casos de anemia aplstica, incluido con desenlace mortal.

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD

Diurticos, tiazidas

Etanercept

Fenitona

Anemia macroctica. Produce alteracin en la absorcin/utilizacin de folatos y responde al tratamiento con cido flico (aunque el folato puede disminuir los niveles de fenitona). La macrocitosis leve es frecuente (>25%). Aparece sobre todo a partir de los 6 meses de tratamiento. Casos espordicos de anemia aplstica y agranulocitosis pueden aparecer despus de das/ aos de tratamiento. Trombocitopenia espordica. Posible mecanismo inmune. Anemia macroctica infrecuente, responden a cido flico. Agranulocitosis durante los primeros dos meses de tratamiento en pacientes mayores (>85% tienen ms de 40 aos). El rpido comienzo y la falta de dosis dependencia sugieren un mecanismo idiosincrsico. Prevalencia ms alta de 1/1.200. Trombocitopenia que es dosis dependiente, requiere concentraciones plasmticas > 125mg/l. Casos espordicos de trombocitopenia. Trombocitopenia leves y asintomticas. Trombocitopenia en el 20% de los pacientes. Trombocitopenia de leve a moderada en los primeros das de tratamiento. Ms de un 3% presenta trombocitopenia mediada por mecanismo inmune persistente asociado a un riesgo incrementado de complicaciones trombticas en un 3060%. Ms frecuente en infusin intravenosa, rara en la administracin subcutnea. Trombocitopenia, mucho menos frecuente que las heparinas no fraccionadas. Ofrecen una pequea proteccin frente a trombocitopenias asociadas a anticuerpos antiheparina. Aunque raros, la indometacina se ha asociado a un riesgo 12 veces mayor de anemia aplstica que en individuos no tratados, especialmente en su uso regular o tratamientos de larga duracin.

Fenobarbital

Fenotiazinas

Flucitosina

SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

Fluconazol

Furosemida

Ganciclovir

Heparina

Heparinas de bajo peso molecular (Dalteparina,Enoxaparina, Tinzaparina)

Indometacina

Tabla 32.5: Discrasias sanguneas. (Cont.)

FRMACO

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD

Interfern alfa Isoniacida

Lamotrigina Levamisol

Levodopa

Metamizol

CAPITULO 32:

Metildopa

Nitrofurantona Penicilamina

TOXICIDAD DE FRMACOS 513

Penicilinas

Casos espordicos de trombocitopenia. Casos espordicos de agranulocitosis, algunas evidencias de mecanismo inmune. Trombocitopenias espordicas, alguna evidencia de reaccin inmune Casos espordicos de agranulocitosis, demasiado pronto para determinar el riesgo. Puede ser el resultado de una reaccin inmune, con una prevalencia >4% en algunas series. La prevalencia del fenotipo HLA-B27 en artritis reumatoide seropositiva podra ser un factor predisponente Anemia hemoltica autoinmune. Los tests de Coombs directo e indirecto son frecuentemente positivos. La hemlisis es rara. La combinacin carbidopa-cevodopa tambin pueden producir hemlisis. Prevalencia de agranulocitosis estimada en un 0.31%. La mayora de los casos durante los primeros 3 meses de tratamiento. Se recomienda monitorizacin durante este tiempo. El riesgo podra estar incrementado en mujeres y con la edad. Casos espordicos de anemia aplstica, la mayora durante los primeros 3 meses de tratamiento. Anemia hemoltica. Reaccin autoinmune. Test de Coombs positivo en un 5-25% de los pacientes, dependiendo de la dosis. La hemlisis aparece en menos de un 1% y de forma gradual tras superar los 4meses de tratamiento. Recuperacin rpida tras suspensin. Trombocitopenia rara, podra estar causado por mecanismo autoinmune. Anemia hemoltica en deficiencia de G-6-PD. Tambin en el dficit de enolasa (mecanismo desconocido). Anemia hemoltica o anemia aplstica slo en casos espordicos. Podra ocurrir en el dficit de G-6-PD o con las fluctuaciones en los niveles de cobre durante el tratamiento de la enfermedad de Wilson. Trombocitopenia con pevalencia estimada en un 10%. El 75% de los pacientes tratados con penicilamina presentan disminucin en el nmeroaquetas. Podra deberse a una reaccin inmune. Comnmente ocurre durante los primeros seis meses de tratamiento Anemia hemoltica con test de Coombs positivo durante tratamientos largos por va intravenosa. La hemlisis es rara. La agranulocitosis no es comn con las penicilinas. Resolucin despus de 3-7 das de suspensin del tratamiento. El riesgo de neutropenia inducida por penicilina se incrementa con el tratamiento parenteral durante ms de 2 semanas. Casos espordicos de anemia aplstica.

CAPITULO 32

Tabla 32.5: Discrasias sanguneas. (Cont.)

CAPITULO 32

514

FRMACO Anemia hemoltica en deficiencia de G-6-PD.

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD

Primaquina

Primidona

Similar a fenobarbital, pero prevalencia menor. Pueden aparecer aos despus del tratamiento. Algunos casos responden a cido flico. Prevalencia de agranulocitosis <1%, pero en un 25% de los casos resulta mortal. Aparece durante los primeros 90 das de tratamiento, sin relacin con la dosis diaria/dosis total. Prevalencia de agranulocitosis estimada en un 0.55%. Con ms frecuencia en mujeres y se incrementa con la edad. La mayora de los casos ocurren en los primeros 3 meses de tratamiento, por lo que se recomiendan hemogramas en este periodo. Alguna evidencia de mecanismo inmune. Casos espordicos de anemia aplstica, pero riesgo incrementado. La mayora de los casos durante los primeros 3 meses de tratamiento. Anemia hemoltica en deficiencia de G-6-PD, asociada a infeccin u otras complicaciones intercurrentes. La mitad de los casos asociados a rash o erupcin liquenoide. Prevalencia estimada en 3/100.000. Anemia hemoltica en deficiencia de G-6-PD. Tambin se ha descrito mecanismo inmune. Casos espordicos de agranulocitosis (se ha descrito mecanismo inmune). Trombocitopenia causada por anticuerpos antiquinidina. Pequea reactividad cruzada con quinina. Anemia hemoltica en deficiencia de G-6-PD. Casos de sndrome hemoltico urmico inducido por quinina (Ac quinina dependientes). Casos espordicos de agranulocitosis. Trombocitopenia causada por anticuerpos antiquinina. Pequea reactividad cruzada con quinidina. Se han descrito casos mortales Destruccin perifrica de plaquetas por posible mecanismo inmune. Difcil decidir la fuerza de causalidad porque se utiliza en terapia combinada. Prevalencia de 1-3% de trombocitopenia. El 85% de los pacientes con trombocitopenia inducida inducida por sales de oro tiene fenotipo HLA-DR3. Suele aparecer en los primeros 1.000 mg, pero tambin despus de suspenderse el tratamiento. Anemia aplstica no dosis dependiente, que aparece en el 40% de los pacientes y suele revertir con la suspensin, pero la neutropenia puede persistir y se han descrito muertes por esta causa.

Procainamida

Propiltiouracilo

Quinacrina

SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

Quinidina

Quinina

Rifampicina

Sales de oro

Tabla 32.5: Discrasias sanguneas. (Cont.)

FRMACO

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD Leucopenia en un 5.6% de los pacientes en tratamiento para la artritis reumatoide y granulocitopenia/neutropenia en 4/1.000 pacientes. Aparece en los primeros 3 meses de tratamiento, se recupera despus de 2 semanas de la retirada. 21% de macrocitosis y un 3% de anemias macrocticas. Anemia hemoltica en deficiencia de G-6-PD, aunque tambin en pacientes sin sta. La hemlisis es ms frecuente en pacientes acetiladores lentos. Histricamente causa importante de anemia aplstica, pero la mayora de los casos con productos antiguos, raramente con especialidades al uso. Agranulocitosis. La mayora de los casos en combinacin con trimetropim, tambin con sulfadiazina de plata. Rpida aparicin. Anemia hemoltica en deficiencia de G-6-PD, aunque tambin en pacientes sin sta. Trombocitopenia espordica. Posible mecanismo inmune. El crecimiento de casos de anemia aplstica atribuibles es discutible, la incidencia no puede ser estimada. Incidencia estimada de neutropenia del 2.4%. Neutropenia severa o agranulocitosis en un 0.85%. Hemogramas cada dos semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento. Suspender si los neutrfilos <1.200/l. Prpura trombtica trombocitopnica en 1 de cada 1.600- 5.000 expuestos. Tiempo hasta la aparicin de 22 das. La plasmafresis reduce la mortalidad de un 60% a un 21%. Anemia macroctica. Es un potente inhibidor de la dihidrofolato reductasa, con importante riesgo en casos de deficiencia previa de folatos (p.e. alcohlicos). Anemia macroctica. La mayora de los casos ocurren despus de 1-2 semanas de tratamiento. Tiene dbil accin antifolato, sobre todo en dficit previo (p.e. alcohlicos). Casos raros de agranulocitosis, ocurren cuando se usa sola o en combinacin con sulfonamidas. Trombocitopenia frecuente. Los casos severos son raros. Sobre todo en el tratamiento combinado con sulfonamidas. En un estudio de 9 mll de dosis de triple vrica, se determin una prevalencia de trombocitopenia de 0.17/100.000 dosis de sarampin, 0.23, 0.87 y 0.95 casos/100.000 dosis de rubola, sarampin- rubola y paperas-sarampin-rubeola, respectivamente. N de casos similares a los producidos en el curso natural de estas viriasis en nios no vacunados. La mayora de los casos con plaquetas por encima de 0.000/l.

Sulfasalacina

Sulfonamidas

Ticlopidina

CAPITULO 32:

Triamtirene

Trimetropim

TOXICIDAD DE FRMACOS 515

Vacunas

CAPITULO 32

Tabla 32.5: Discrasias sanguneas. (Cont.)

CAPITULO 32

516

FRMACO Trombopenia por posible mecanismo inmune. Macrocitosis en un 18% de pacientes en tratamiento de larga duracin Casos espordicos de agranulocitosis, pero la prevalencia podra ser superior al 2%. Mecanismo desconocido. Anemia hemoltica en deficiencia de G-6-PD. Requiere infeccin intercurrente u otras complicaciones. La hemlisis por dosis altas puede contribuir a la ictericia del neonato; raramente produce toxicidad en nios y adultos.

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD

Valproato

Vancomicina

Vitamina K

SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

Zidovudina

La mayora de los pacientes presentan una disminucin del 25% de neutrfilos, con neutropenia <500/l en el 16% de los pacientes. Aparece durante los primeros 3 meses del tratamiento. Se describen macrocitosis en la mayora de los pacientes, sobre todo durante las primeras semanas de tratamiento. Es el principal frmaco entre los que inducen macrocitosis.

Tabla 32.5: Discrasias sanguneas. (Cont.)

FRMACO

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD Dispepsia (no se relaciona con el grado de lesin gstrica), gastroenteropata por AINEs, gastritis erosiva y ulcus (no se relaciona con la intensidad de la dispepsia y s con la presencia de factores de riesgo), diarrea. La dietilamida del cido lisrgico (LSD), la psilocibina, la psilocina y la mescalina son sustancias con actividad psicoestimulante y con unos efectos sobre la percepcin que mimetizan las manifestaciones de las psicosis agudas esquizofreniformes. La mescalina puede producir: nuseas, vmitos, sudoracin y dolor abdominal, que por su larga duracin pueden inducir falsos diagnsticos de abdomen agudo. En estudios radiolgicos con bario pudieron observarse cuadros de obstruccin intestinal, en pacientes que padecan trastornos neurolgicos (parkinson). Severos efectos gastrointestinales: nuseas, vmitos, importante dolor abdominal. Dispepsia y sangrado digestivo menos frecuente que salicilatos. Produce complicaciones gastrointestinales tales como dolor abdominal y nusea. Pueden producirse naseas, vmitos y diarrea cuando se administran las dosis mximas necesarias para obtener un efecto terapetico. Es un potente txico gastrointestinal que, en dosis altas (0,8 mg/kg), puede ser responsable de fallo multiorgnico. Pacientes con Fiebre Mediterrnea Familiar, tratados con colchicina pueden presentar dolor abdominal agudo y diarrea, como manifestacin de un sndrome de malabsorcin por intolerancia a la lactosa inducida por sta droga en stos pacientes. Riesgo alto de hemorragia digestiva alta, dispepsia, esofagitis y ulcus pptico, especialmente en uso asociado con AINEs. La ingesta superior a 2 mg puede producir una grave intoxicacin, con vmitos y epigastralgia intensa, entre otros sntomas. Dolor abdominal con ascitis. Tambin se han descrito casos de pancreatitis aguda (captopril).

AINEs

Alucingenos

Bario

Calcitonina

Clopidogrel

Cocana

CAPITULO 32:

Colchicina

Corticoides

Depresores del sistema nervioso central En intoxicaciones pueden producir cuadros similares a un leo paraltico, pero obviamente no es lo ms importante.

Digoxina

TOXICIDAD DE FRMACOS 517

IECA (Enalapril- captopril)

CAPITULO 32

Tabla 32.6: Toxicidad del tubo digestivo.

CAPITULO 32

518

FRMACO

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD La clnica inicial, si est presente, es en general leve y fundamentalmente digestiva (nuseas, vmitos y dolor abdominal), aunque su presencia no se considera un criterio de gravedad Gastropata por salicilatos. Su toxicidad est relacionada con los niveles plasmticos. Produce nuseas, vmitos y dolor abdominal. Manifestaciones hemorrgicas cutnea y gingival, diarrea, epigastralgia, nuseas, vmitos.

Paracetamol

Salicilatos

Teofilina

SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

Ticloplidina

Tabla 32.6: Toxicidad del tubo digestivo. (Cont.)

FRMACO Sulindac es el ms asociado a pancreatitis. Los sntomas aparecen de las 2 semanas a 9 meses desde el inicio del tratamiento.

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD

AINEs

Alcohol

Es el mayor causante de pancreatitis. Las pancreatitis agudas por alcohol aparecen en el 5% de los alcohlicos despus de varios aos de abuso, posiblemente como reagudizacin de pancreatitis crnica. Prevalencia 1-26%, casos mortales 2 al 7%. Inhibe la produccin de amilasa complicando el diagnstico. Muchos casos descritos, la mayora en transplantados en politerapia. La pancreatitis se asocia a hipercalcemia por administracin de calcio exgeno. En los primeros 4 meses de tratamiento en transplante cardaco, corazn-pulmn y renal. 11% de los pacientes a travs de la colangiopancreatografa. El uso de agentes con baja osmolaridad reduce la prevalencia. Implicado en factores que predisponen a la pancreatitis. Prevalencia 3-26%, clnica en un 24% y elevacin asintomtica de amilasa y lipasa en un 20% La evidencia de la asociacin es pobre. Algunos casos complicados con hipercalcemia un conocido factor de riesgo de pancreatitis. Especialmente si hiperlipemia preexistente. Los ACO estn contraindicados si TG > 350 mg/dl y absolutamente contraindicados si TG > 750 mg/dl. Algunos casos publicados, durante las primeras semanas de tratamiento. Se desconoce la prevalencia. Fuerte asociacin de causalidad con la administracin de interfern alfa en unos cuantos casos publicados. Colecistitis asociada a pancreatitis, durante el primer mes de tratamiento. Colecistitis asociada a pancreatitis. Mesalamina, sulfasalazina y olsalazina implicadas en casos de pancreatitis aguda confirmada.

Asparaginasa

Azatioprina

Calcio, sales

Ciclosporina

Contraste, Medios de

Corticoides

CAPITULO 32:

Didanosina

Diurticos tiazdicos

Estrgenos

Furosemida

IECAs (Captopril, enalapril y linisopril)

Interfern alfa

Mercaptopurina

TOXICIDAD DE FRMACOS 519

Mesalamina derivados

CAPITULO 32

Tabla 32.7: Pancreatitis.

CAPITULO 32

520

FRMACO Casos ocasionales. Implicados en forma de inyecciones e aerosoles. Algunos casos mortales. Al menos 25 casos publicados. Muchos de ellos en pacientes con hipertriglicerinemia.

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD

Metronidazol

Pentamidina

Propofol

Valproato

Prevalencia de elevacin asintomtica de amilasa del 20%. Al menos 50 casos publicados de pancreatitis. No hay una clara relacin con la dosis. La mitad de los casos aparecen los primeros seis meses y dos terceras partes en el primer ao. Reversible al suspender la medicacin. En paciente polimedicados donde la atribucin de causalidad es difcil. Datos en animales indican que produce pancreatitis.

SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

Vinca, alcaloides

Tabla 32.7: Pancreatitis. (Cont.)

FRMACO Puede inhibir la eyaculacin sin afectar a la libido. Rpidamente reversible al suspender el tratamiento.

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD

cido aminocaproico

Alcohol

Bajas dosis producen desinhibicin. Altas dosis perjudican la respuesta sexual, produciendo un fracaso en la ereccin en los hombres y una reduccin de la vasodilatacin vaginal y retraso del orgasmo en mujeres. Los efectos a largo plazo son probablemente neurolgicos y endocrinolgicos (reduccin de la testosterona y aumento de la hormona luteinizante). Los efectos a largo plazo son independientes del dao heptico. La inyeccin intracavernosa produce dolor en un 40% de los pacientes, prolonga la ereccin en un 8% y priapismo en un 1%. Son frecuentes los ndulos fibrosos y las cicatrices. La administracin intrauretral no parece producir priapismo o fibrosis, pero s dolor en un 36% de los pacientes. Producen impotencia y ginecomastia por reduccin de los niveles circulantes naturales de testosterona. Bajas dosis parecen incrementar la libido y retrasar el orgasmo masculino. Altas dosis producen fracaso en mantener la ereccin en el hombre y prdida del orgasmo en ambos sexos. Impotencia, retraso de la eyaculacin y anorgasmia. La clomipramina es el que produce ms sntomas. Reduccin de la libido en hombres y mujeres. Se asocian con disfunciones sexuales, la ms frecuente impotencia, sobre todo con propranolol, aunque tambin se han descrito con timolol oftlmico. Producen ginecomastia, sobre todo el verapamil, aunque la nifedipina y el diltiazem tambin la producen. Produce ginecomastia (desplaza los andrgenos del tejido mamario) e impotencia. Ginecosmastia. En ensayos clnicos multicntricos se ha descrito impotencia asociado al tratamiento con clofibrato. El efecto ms frecuente es impotencia, tambin eyaculacin retrgada en hombres y anorgasmia en las mujeres.

Alprostadil

Anabolizantes, esteroides

Anfetaminas

CAPITULO 32:

Antidepresivos heterocclicos

Antiepilpticos

Betabloqueantes

Calcio antagonistas

Cimetidina

Ciproterona

Clofibrato

TOXICIDAD DE FRMACOS 521

Clonidina

CAPITULO 32

Tabla 32.8: Disfuncin sexual.

CAPITULO 32

522

FRMACO Aunque se percibe como estimulante sexual, su uso de asocia con dificultad en establecer la ereccin y eyaculacin retardada. Disminucin de la libido. Tiene actividad estrognica-like, se ha asociado a disminucin de la libido, impotencia y ginecomastia.

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD

Cocana

Danazol

Digoxina

Diurticos tiazdicos Produce ginecomastia en hombres y mastodinia e irregularidades menstruales en mujeres. Producen impotencia y ginecomastia.

La hidroclorotiazida produce impotencia y prdida de la libido. La clortalidona produjo ms impotencia que el placebo en tres estudios.

Espironolactona

Estrgenos

Fenotiazinas Se asocia fallo en la eyaculacin sin interferir con el orgasmo. Ginecomastia en un 0.4%, a partir de 5-6 meses de tratamiento. El efecto antiandrgeno produce ginescomastia.

Efectos variados, priapismo, eyaculaciones espontneas, dolor en la eyaculacin, eyaculacin retrgrada, irregularidades menstruales y disminucin de la libido.

SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

Fenoxibenzamina

Finasteride

Flutamida

GRH anlogos

La mayora de los pacientes en tratamiento con goserelina y leuprolida experimentan disminucin de la libido. Impotencia en un 54% de los pacientes y alteraciones en la eyaculacin en un 71%. Los efectos son reversibles al suspender el tratamiento. De manera similar al alcohol, bajas dosis producen desinhibicin y altas dosis reduccin de la actividad sexual. Efectos variables. Impotencia, erecciones espontneas y retardo en la eyaculacin. No cuantificados, podran ser ms frecuentes que con los antidepresivos heterocclicos. Acetazolamida y metazolamida, producen disminucin de la libido tras 2 semanas de tratamiento.

Guanetidina

Hipnticos

IMAOs

Inhibidores de la anhidrasa carbnica

Tabla 32.8: Disfuncin sexual. (Cont.)

FRMACO La simvastatina se asocia a impotencia. Se han comunicado casos espordicos en lovastatina y pravastatina. Fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina y sertralina producen anorgasmia y retraso en el orgasmo en la mayora de los pacientes. Ginecomastia como consecuencia de la inhibicin de la sntesis de testosterona.

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa

Inhibidores de la recaptacin de serotonina

Ketoconazol

Marijuana

Efectos positivos y negativos sobre la funcin sexual. Bajas dosis tienen un efectos desinhibidor mientras que altas dosis se asocian a una disminucin de la libido e impotencia. Su uso a largo plazo produce ginecomastia. Impotencia y disminucin en la eyaculacin en hombres, reduccin de la libido en ambos sexos. Los efectos son dosis dependientes y reversibles. Produce ginecomastia y galactorrea. El tratamiento a largo plazo, sobre todo el abuso, se asocia con frecuencia a disminucin de la libido, anorgasmia e impotencia dosis dependientes y reversibles. Se han usado para aumentar la percepcin del orgasmo. Cuando se usan demasiado pronto, producen una rpida vasodilatacin y prdida de la ereccin. Impotencia y ginecomastia. La inyeccin intracavernosa produce priapismo en un 17% de los pacientes. Reduce la libido. Impotencia (33%) y fallo en la eyaculacin (14%) en hombres y reduccin de la libido en ambos sexos. Ginecomastia en prepberes y hombres adultos. Aparece despus de meses o aos de tratamiento. Incrementa la prevalencia de sequedad vaginal y dispareunia. Numerosos casos de priapismo, sobre todo durante el primer mes de tratamiento.

Metildopa

Metoclopramina

Narcticos

CAPITULO 32:

Nitratos y nitritos

Omeprazol

Papaverina

Progesterona

Reserpina

Somatropina

Tamoxifeno

TOXICIDAD DE FRMACOS 523

Trazodona

CAPITULO 32

Tabla 32.8: Disfuncin sexual. (Cont.)

FRMACO X X X X X X XX X X X X X X XX X X X X XX X X X X X X X X X X X X X X XX X X

EA

AL

DE

EF

LE

FS

SJ

CAPITULO 32

524

Acetaminofeno

cido aminosliclico

AINEs

Alopurinol

Amantidina

Amiodarona

Andrgenos

Anfetaminas

Anticonceptivos orales

Antidepresivos heterocclicos

SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

Auranofina

Azatioprina

Barbitricos

Bleomicina

Bromocriptina

Captopril

Carbamacepina

Carboplatino

Ciclofosfamida

Tabla 32.9: Efectos adversos en piel. EA Erupciones acneiformes; AL Alopecia; DE Dermatitis exfoliativa; EF Erupciones txicas fijas; LE Reacciones lupus eritematoso sistmico-like; FS Reacciones de fotosensibilidad y fototoxicidad; SJ Sndrome de Stevens-Johnson/Necrolisis epidrmica txica. Las reacciones bien conocidas se sealan con XX.

FRMACO X X XX X X X XX XX X XX XX X X X XX XX XX X XX X X X X X

EA

AL

DE

EF

LE

FS

SJ

Ciclosporina

Cimetidina

Citarabina

Clofibrato

Clordiazepxido

Cloroquina

Colchicina

Corticosteroides

Dacarbacina

Dactinomicina

Danazol

CAPITULO 32:

Dapsona

Daunorrubicina

Disulfiram

Diurticos tiazdicos

Doxorrubicina

Estreptomicina

Etionamida

TOXICIDAD DE FRMACOS 525

Etopsido

CAPITULO 32

Tabla 32.9: Efectos adversos en piel. EA Erupciones acneiformes; AL Alopecia; DE Dermatitis exfoliativa; EF Erupciones txicas fijas; LE Reacciones lupus eritematoso sistmico-like; FS Reacciones de fotosensibilidad y fototoxicidad; SJ Sndrome de Stevens-Johnson/Necrolisis epidrmica txica. Las reacciones bien conocidas se sealan con XX. (Cont.)

FRMACO X X X XX XX X X XX X XX XX X XX X XX X XX X X X X X X X X X X X X X X XX X X X X X X

EA

AL

DE

EF

LE

FS

SJ

CAPITULO 32

526

Fenitona

Fenolftalena

Fenotiazinas

Fluoroquinolonas

Fluorouracilo

Griseofulvina

Heparina

Hidralazina

Hidrato de cloral

Ifosfamida

SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

Interfern alfa

Isoniazida

Isotretinona

Ketoconazol

Lamotrigina

Levodopa

Litio

Meprobamato

Metildopa

Tabla 32.9: Efectos adversos en piel. EA Erupciones acneiformes; AL Alopecia; DE Dermatitis exfoliativa; EF Erupciones txicas fijas; LE Reacciones lupus eritematoso sistmico-like; FS Reacciones de fotosensibilidad y fototoxicidad; SJ Sndrome de Stevens-Johnson/Necrolisis epidrmica txica. Las reacciones bien conocidas se sealan con XX. (Cont.)

FRMACO X XX X X X X X XX X XX X X X X X X X X XX X X X X X X X X X X X XX X XX X X X X X X X X

EA

AL

DE

EF

LE

FS

SJ

Metisergida

Metotrexate

Metronidazol

Minociclina

Mitomicina

Nalidxico cido

Nitrofurantoina

Paclitaxel

Penicilamina

Penicilinas

Procainamida

CAPITULO 32:

Propiltiouracilo

Propranolol

Psoralenos

Quinacrina

Quinidina

Quinina

Rifampicina

TOXICIDAD DE FRMACOS 527

Sales de oro

CAPITULO 32

Tabla 32.9: Efectos adversos en piel. EA Erupciones acneiformes; AL Alopecia; DE Dermatitis exfoliativa; EF Erupciones txicas fijas; LE Reacciones lupus eritematoso sistmico-like; FS Reacciones de fotosensibilidad y fototoxicidad; SJ Sndrome de Stevens-Johnson/Necrolisis epidrmica txica. Las reacciones bien conocidas se sealan con XX. (Cont.)

FRMACO X XX X X X X X X XX XX X X X X X XX X X XX XX X X

EA

AL

DE

EF

LE

FS

SJ

CAPITULO 32

528

Salicilatos

Sulfonamidas

Sulfonilureas

Tamoxifeno

Tetraciclinas

Tretinona

Trimetadiona

Valproato

Vinblastina

Vincristina

SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

Vitamina A

Warfarina

Tabla 32.9: Efectos adversos en piel. EA Erupciones acneiformes; AL Alopecia; DE Dermatitis exfoliativa; EF Erupciones txicas fijas; LE Reacciones lupus eritematoso sistmico-like; FS Reacciones de fotosensibilidad y fototoxicidad; SJ Sndrome de Stevens-Johnson/Necrolisis epidrmica txica. Las reacciones bien conocidas se sealan con XX. (Cont.)

Acetazolamida Diflunisal Doxepina Doxiciclina Enoxacina Esparfloxacino Estrgeno/progesterona Felbamato Fenelzina Fenilbutazona Fenitona Fenobarbital Fleroxacino Floxuridina Flucitosina Flufenazina Fluorouracilo Flutamida Fluvoxamina Furosemida Ganciclovir Naproxeno Nifedipino Norfloxacino Nortriptilina Ofloxacino Olsalazina Nalidxico cido Nabumetona Mirtazapina Minociclina Metoxaleno Metotrexate Metolazona Metildopa Salicilatos Saquinavir Secobarbital Selegilina Sertralina Sufadiazina Sulfametoxazol Sulfasalazina Sulfisoxazol Tetraciclina Tietilperazina Tioridazina Tiotixeno Tolazamida Meticlotiazida Risperidona Metdilazina Quinina Metazolamida Quinidina Maprotilina Protriptilina Loxapina Prometazina Losartn Promazina

Difenhidramina

Lincomicina

Proclorperazina

Acetohexamida

Alprazolam

Amantadina

Amiodarona

Amitriptilina

Amobarbital

Amoxapina

Azitromicina

Benzitiazida

Benzocana

Butabarbital

CAPITULO 32:

Captopril

Carbamazepina

Carbinoxamina

Carprofen

Ciprofloxacino

Ciproheptadina

Clofazimina

Clomipramina

Clordiazepxido

TOXICIDAD DE FRMACOS 529

CAPITULO 32

Tabla 32.10: Frmacos fototxicos.

CAPITULO 32

530

Cloroquina Glipizida Griseofulvina Haloperidol Hidroclorotiazida Hidroflumetiazida Ibuprofeno Imipramina Indapamida Interfern beta Isoniazida Isotretinona Ketoprofeno Leuprolide Procana Porfimer Politiazida Plata Piroxicam Pirimetamina Piridoxina Pirazinamida Perfenazina Trifluoperazina Triflupromazina Trimetadiona Trimetoprim Tripelenamina Valproico, cido Vinblastina Pentobarbital Triclormetiazida Paroxetina Triamtereno Parametadiona Tretinona Oro, sales Trazodona

Gliburida

Omeprazol

Tolbutamida

Clorotiazida

Clorpromazina

Clorpropamina

Clortalidona

Clozapina

Cotrimoxazol

Dacarbazina

Danazol

Dantroleno

SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

Dapsona

Demeclociclina

Desipramina

Diclorfenamida

Tabla 32.10: Frmacos fototxicos. (Cont.)

FRMACO Toxicidad vestibular. Se ha descrito la ruptura de las membranas labernticas por xido nitroso.

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD

cido nalidxico

Agentes anestsicos

Amikacina (va oral parenteral, tpica, conjuntival)

Toxicidad coclear y vestibular. En relacin con niveles sricos. La sordera puede ser permanente. No obstante, un 50% de los pacientes pueden recuperar, de forma total o parcial, la prdida auditiva. A pesar de que haya dao de las clulas vestibulares, por mecanismos adaptativos centrales, el paciente suele recuperar las alteraciones del equilibrio. Se ha descrito prdida de audicin sensorineural (a bajas frecuencias), que se asocia a una disminucin del volumen del lquido cerebroespinal, tratndose de un dficit transitorio. Tinnitus con una prevalencia de un 1%. Desaparecen al suspender el tratamiento. Potencialmente ototxica. Se han descrito casos aislados de tinnitus y alteraciones vestibulares. Toxicidad en el odo medio, administrada de forma tpica o bien sistmica. Toxicidad coclear (frecuencias altas y medias) sbita, que se recupera al suspender el tratamiento. Raramente afecta al sistema vestibular. Tiene un mnimo potencial ototxico. Puede causar toxicidad cocleovestibular permanente. Se han notificado series con incidencias desde el 9 hasta el 90% de afeccin coclear (elevadas frecuencias) y vestibular. Potencialmente ototxica. Se han descrito casos aislados. Se ha relacionado con tinnitus. Slo hay un caso descrito de afectacin coclear. Con su uso prolongado, puede aparecer toxicidad coclear y vestibular, que con frecuencia es irreversible. Ototoxicidad en principio reversible.

Anestesia epidural, punciones lumbares

Antidepresivos heterocclicos

Azitromicina

Bleomicina

CAPITULO 32:

Bumetanida

Carboplatino

Ciclofosfamida

Cisplatino

Claritromicina

Clindamicina

Clorafenicol

Cloroquina

TOXICIDAD DE FRMACOS 531

Cotrimoxazol

CAPITULO 32

Tabla 32.11: Ototoxicidad.

CAPITULO 32

532

FRMACO Afeccin cocleovestibular. Ototoxidad en uso prolongado, con una prevalencia entre un 6% y un 57%. Prdida de audicin de altas frecuencias reversible e irreversible. La furosemida puede producir ototoxicidad en altas dosis administradas en bolo intravenoso. El fallo renal es un predisponente. El cido etacrnico puede producirlo ms lentamente. El tipo es toxicidad coclear (frecuencias altas y medias) sbita, que se recupera al suspender el tratamiento. Raramente afecta al sistema vestibular. Presenta toxicidad vestibular. Afeccin coclear de forma predominante a frecuencias de conversacin. Generalmente reversible. Efecto adverso poco frecuente. Se ha descrito para cualquier va de administracin. Tiene el mayor grado de toxicidad vestibular. Se ha relacionado con sordera y tinnitus.

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD

Dactinomicina

Deferoxamina

Diurticos de ASA

Droloxifeno

Eritromicina

Estreptomicina

SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

Furazolidona

Gentamicina

Toxicidad coclear y vestibular. En relacin con niveles sricos. La sordera puede ser permanente. No obstante, un 50% de los pacientes pueden recuperar, de forma total o parcial, la prdida auditiva. A pesar de que haya dao de las clulas vestibulares, por mecanismos adaptativos centrales, el paciente suele recuperar las alteraciones del equilibrio. Ototoxicidad del odo medio. Se ha sugerido una incidencia del 0,033% y, por lo tanto, se considera mucho ms nociva la existencia de pus en esta cavidad. Provocan sobre todo toxicidad vestibular. Toxicidad coclear para todas las frecuencias, reversible, tiene relacin con la dosis. Tinnitus y prdida de audicin durante la infusin intravenosa. Suele ser reversible. El interfern beta es ms ototxico que el alfa.

Gotas tpicas gentamicina, neomicina, polimixina, estreptomicina, cloranfenicol, eritromicina

Hidroxicloroquina y primaquina

Indometacina

Interfern

Tabla 32.11: Ototoxicidad. (Cont.)

FRMACO Afeccin cocleovestibular. Se ha relacionado con tinnitus. Toxicidad vestibular (76%). Toxicidad coclear, reversible total o parcialmente en un 52% en una serie de casos. Causa toxicidad coclear y vestibular irreversible. Toxicidad coclear para todas las frecuencias. Reversible, tiene relacin con la dosis.

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD

Metotrexato

Metronidazol

Minociclina

Misonidazol

Mostaza nitrogenada

Naproxeno

Neomicina

Toxicidad coclear y vestibular. En relacin con niveles sricos. La sordera puede ser permanente. No obstante, un 50% de los pacientes pueden recuperar, de forma total o parcial, la prdida auditiva. A pesar de que haya dao de las clulas vestibulares, por mecanismos adaptativos centrales, el paciente suele recuperar las alteraciones del equilibrio. Algo menos ototxico que otros aminoglucsidos. Puede causar prdidas de audicin no detectables si no es mediante una audiometra. Reversible a la retirada del frmaco. Toxicidad coclear y vestibular. Toxicidad coclear (frecuencias altas y medias) sbita que se recupera al suspender el tratamiento. Raramente afecta al sistema vestibular Toxicidad coclear para todas las frecuencias. Reversible, tiene relacin con la dosis. Toxicidad coclear y vestibular similar a los aminoglucsidos. Toxicidad coclear y vestibular similar a los aminoglucsidos. Puede ser causa de toxicidad coclear y tambin de sordera de transmisin por afectacin del odo medio. Se ha asociado a alteraciones del odo interno poco severas y reversibles. Afeccin vestibular y coclear.

Netilmicina

CAPITULO 32:

Nortriptilina

Paromomicina

Piretanida

Piroxicam

Polimixina B

Polimixina E (colistina)

Practolol

Propranolol

TOXICIDAD DE FRMACOS 533

Quinidina

CAPITULO 32

Tabla 32.11: Ototoxicidad. (Cont.)

CAPITULO 32

534

FRMACO Hay una susceptibilidad individual (idiosincrtica) para la toxicidad tica tanto coclear (a bajas frecuencias) como vestibular. La afectacin es severa, pero reversible con la retirada del frmaco. Tinnitus, sordera para las frecuencias altas, ocasionalmente vrtigo. Suele aparecer en tratamientos largos a dosis altas (p.ej. artritis reumatoide), en relacin con salicilatos no unidos a protenas plasmticas. Se ha relacionado con tinnitus y vrtigo. Puede causar prdida de audicin de transmisin por barotrauma del odo medio. Toxicidad coclear y vestibular. Toxicidad coclear (frecuencias altas y medias) sbita que se recupera al suspender el tratamiento. Raramente afecta al sistema vestibular. Tiene el mayor grado de toxicidad coclear. Toxicidad coclear parcialmente reversible.

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD

Quinina

Salicilatos

Sulfonamidas

Terapia con oxgeno hiperbrico

Tobramicina

Torasemida

Vancomicina

SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

Vincristina

Zidovudina

La audiometra determina una prdida en el 29% a 99% de los pacientes. La prevalencia es mayor en mayores de 35 aos.

Tabla 32.11: Ototoxicidad. (Cont.)

FRMACO

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD A pesar de que se ha descubierto alopurinol en las lentes de cristalino de pacientes en tratamiento de larga duracin (>2 aos), no hay evidencia de incremento de riesgo de cataratas con este frmaco. Al menos 9 casos de opacidades subendoteliales corneales. Recuperacin unas semanas despus de la suspensin. La mayora de los pacientes desarrolla opacidad corneal por microdepsitos (75% despus de un ao de tratamiento). Sntomas oculares en 6-14% de los pacientes. El sntoma ms frecuente es el halo de visin nocturna, pero tambin se describen fotofobia y visin borrosa. Los depsitos son dosis dependientes y reversibles y desaparecen despus de 3-7 meses de la suspensin. Visin borrosa por fallo de acomodacin (cicloplejia) y midriasis. Pueden adems producir fotofobia y glaucoma de ngulo estrecho. Pacientes que reciben nebulizado de ipratropio en ventimask tienen riesgo de elevar la presin intraocular y precipitar un glaucoma de ngulo estrecho. Los efectos son dosis dependientes y reversibles. Se han atribuido una variedad de alteraciones vasculares retinianas, pero esta asociacin no ha sido probada. Estos frmacos tienen propiedades anticolinrgicas y pueden precipitar un glaucoma de ngulo estrecho. Diplopa y nistagmus frecuentes. Visin borrosa causada por midriasis (fenitona) o cicloplejia (carbamacepina). Son dosis dependientes. El topiramato puede producir glaucoma de ngulo estrecho. Estos frmacos tienen propiedades anticolinrgicas y pueden precipitar un glaucoma de ngulo estrecho, con excepcin de loratadina y fexofenadina. Adems pueden reducir la visin nocturna (sobre todo difenhidramina) Reducen la produccin de lgrima y provocan sensacin de arenilla en los ojos. Una complicacin frecuente del tratamiento de larga evolucin es la miopa, reversible en 1-2 semanas tras la suspensin. Se asocia a catarata subcapsular posterior en un 10% de los pacientes. Queratoconjuntivitis en un 50%, visin borrosa en un 17%. Se recupera con la suspensin. Retinopata y alteraciones visuales severas. Es dosis dependiente y se resuelve tras la suspensin.

Alopurinol

Amantidina

Amiodarona

Anticolinrgicos (atropina, escopolamina o benztropina)

Anticonceptivos orales

CAPITULO 32:

Antidepresivos heterocclicos

Antiepilpticos

Antihistamnicos

Betabloqueantes

Bromocriptina

Busulfn

Ciclosfosfamida

TOXICIDAD DE FRMACOS 535

Ciclosporina

CAPITULO 32

Tabla 32.12: Oculotoxicidad.

CAPITULO 32

536

FRMACO Uvetis anterior en tratamiento intravenoso para la retinitis por citomegalovirus. Aparece a los 4-5 das del tratamiento y responde a ciclopljicos o corticoides sin necesidad de suspender el tratamiento. Visin borrosa y alteraciones en la percepcin del color. Se asocian a altas dosis de cisplatino. La alteracin del color puede persistir a pesar de la suspensin.

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD

Cidofovir

Cisplatino

Citarabina Produce neuritis ptica, papiledema y defectos de campo visual.

Queratoconjuntivitis, dao corneal, dolor ocular y fotofobia dosis dependiente. Se resuelve 1-2 semanas tras la suspensin. El sntoma ms frecuente es visin borrosa.. Algunos pacientes describen negativos de imgenes prolongados y fotofobia. Depsitos corneales (50% de los pacientes) que afectan a la visin en la mitad de los casos. Aparecen 2 meses despus de iniciado el tratamiento y son reversibles en 6-8 semanas desde la suspensin. Retinopata por hiperpigmentacin de la mcula y de la retina en un 3 a 45% de los pacientes, segn las series. Los pacientes que reciben > 3 mg/kg/da deben ser examinados cada 6 meses, si aparecen signos de retinopata se debe suspender del tratamiento. El tratamiento a largo plazo produce una variedad de alteraciones que incluyen las cataratas subcapsulares y el glaucoma. Los corticoides inducen aumentos de la presin intraocular en aproximadamente el 30% de los pacientes y es dosis dependiente, persistiendo meses despus de la suspensin. Inducen cataratas subcapsulares posteriores en un 10-40% de los pacientes en tratamiento sistmico. Se correlaciona con la dosis total y la duracin del tratamiento. Tambin se ha descrito en tratamiento tpico e inhalado, en los nios con ms frecuencia. Un efecto nico es la aparicin de halos de colores y alteracin de la visin del color. Concentraciones plasmticas de digoxina superiores a 1,5-2 ng/ml, producen visin de los objetos de color amarillo. Tambin se ha descrito fotofobia, visin borrosa, escotomas centrales y flashes. El efecto anticolinrgico produce visin borrosa. Algunos casos de neuritis retrobulbar.

Clomifeno

Cloranfenicol

SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

Cloroquina

Corticoides

Digoxina

Disopiramida

Disulfiram

Tabla 32.12: Oculotoxicidad. (Cont.)

FRMACO Lagrimeo despus de la administracin en el 25% de los pacientes.

NATURALEZA DE LA TOXICIDAD

Doxorrubicina

Etambutol

Neuritis retrobulbar. Los sntomas incluyen visin borrosa, escotoma y reduccin del campo visual. Defectos de la visin del color y reduccin de la percepcin del color verde. Aparece sobre todo con dosis >25 mg/kg/da despus de 3-6 meses de tratamiento, lentamente reversible tras la suspensin. Lesiones en el cristalino, la crnea y la retina. Depsitos en el cristalino por clorpromazina (>600 g). Retinopata pigmentaria por tioridazina, que tambin se relaciona con glaucoma de ngulo estrecho. El 25-50% de los pacientes presentan sntomas oculares. Visin borrosa, irritacin y dolor, conjuntivitis, queratitis y excesiva lagrimacin, que desaparecen despus de 1 semana de suspensin. Algunos pacientes con tratamiento prolongado desarrollan ectropion cicatricial o dacrioestenosis. Produce depsitos corneales similares a la cloroquina. Produce complicaciones vasculares retinianas despus de 2-3 meses de tratamiento. Son reversibles. Produce oftalmopata, incluidos diplopa y cambios en la agudeza visual. Neuritis ptica ocasional y alteraciones en la percepcin roja-verde del color. En el 25 % de los pacientes incluido conjuntivitis, incremento o disminucin de la lacrimacin, fotofobia, y dolor ocular. Aparece durante la primera semana de tratamiento y desaparece 1-2 semanas despus de la suspensin. Decoloracin reversible de la esclera. Depsitos microscpicos en cristalino a partir de 1 g. No parecen afectar a la visin y no es razn para suspender el tratamiento. La aurofina no parece producir efectos oculares. Fibroplasia retrolental, sobre todo en neonatos prematuros de bajo peso. Uvetis anterior reversible y conjuntivitis ocasional. Conjuntivitis y queratitis frecuentes durante la terapia. Las queratitis pueden ser severas.

Fenotiazinas

Fluoracilo

Hidroclorotiazida

Interfern alfa

CAPITULO 32:

Iodo radiactivo

Isoniacida

Metotrexate

Minociclina

Oro, sales de

Oxgeno

Pamidronato

TOXICIDAD DE FRMACOS 537

Pentostatina

CAPITULO 32

Tabla 32.12: Oculotoxicidad. (Cont.)

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