Universidad de Chile Facultad de Medicina ICBM.

Pgma Fisiopatologa

MECANISMOS DE ENFERMEDAD Y DE REACCION DEL ORGANISMO : Sistema Respiratorio Dr. Manuel Oyarzn G. 1.- Alteraciones de la ventilacin y del intercambio gaseoso. 1.1.- Ventilacin minuto: VE = VT fR Ventilacin minuto (VE); volumen corriente (VT); frecuencia respiratoria (fR) Reemplazando por valores habituales en un hombre adulto: VE = 0,5 L 12/min = 6 L/min 1.2.- Ventilacin alveolar (VA): VA = (VT -VD) fR Reemplazando los trminos por valores habituales en un hombre adulto: VA = (0,5 L - 0,15 L) 12/min = 4 L/min 1.3- Medicin del espacio muerto (VD): VD = {(PaCO2 - PECO2 )/ PaCO2}VT Siendo PaCO2 la presin parcial de CO2 en sangre arterial y PECO2 la presin parcial de CO2 en el aire espirado. VD = 2, 2 ml kg de peso corporal VD = volumen del espacio muerto (VD): volumen de aire en el sistema que anatmica o funcionalmente no est capacitado para participar en el intercambio gaseoso. 1.4.- PaCO2 como ndice de la ventilacin alveolar (V): PACO2 = PaCO2 = K VCO2 VA Siendo PACO2 la presin parcial alveolar de CO2, VCO2 la produccin de CO2 y VA la ventilacin alveolar. Al aumentar la ventilacin alveolar disminuye la PaCO2 y aumenta la PaO2. 1.5.- Alteraciones de la ventilacin. Cuando son agudas (hipo/hiperV) se acompaan de acidosis/alcalosis respiratoria, ya que no dan tiempo a la compensacin renal y que la PaCO2 es uno de los determinantes del pHa segn la ecuacin: pH= pK + log [BHCO3]/ 0,03 PaCO2.
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1.6. Causas de hiperventilacin: Ansiedad; lesiones del SNC; hipermetabolismo; dolor; hipoxemia, hipercapnia, shock, anemia, acidosis metablica, estimulacin refleja; progesterona; salicilatos, beta adrenrgicos.... 1.7.Causas de hipoventilacin: Disfuncin de quimiorreceptores; de neuronas respiratorias (ej AVE, TEC); alteraciones neuro-musculares (ej.: trauma cervical, miastenia gravis); malformaciones torcicas (Cifoescoliosis, tracoplastia); obstruccin de vas areas (cuerpo extrao, EPOC). 1.8.- Sndrome de apnea-hipopnea obstructiva del sueo: Colapso repetitivo de la va area superior durante el sueo REM, Hipoxemia y fragmentacin del sueo. Ronquidos e hipersomnolencia diurna. Ex. Fsico: obesidad (IMC>25 kg/m2), permetro cervical, hipertensin arterial, obstruccin nasal o farngea. Polisomnografa: Apneas e Hipopneas / horas de sueo 5 1.9.- Alteraciones de la frecuencia respiratoria (FR) y del volumen corriente (VT) a) FR Normal: 12-18/min; > Taquipnea; < Bradipnea. b) Apnea: FR = 0; Hiperpnea: VT; Polipnea: (VT + FR) c) Respiracin de Kussmaul o hipernea: VT sin pausa espiratoria (ej: acidosis metablica) d) Respiracin peridica de Cheyne-Stokes:(VT + FR) (VT + FR)apnea (15-60 s) 1.10.- Fatiga de los msculos inspiratorios: una causa especial de hipoventilacin. Normalmente la parte activa del ciclo respiratorio es la inspiracin. El tiempo total del ciclo inspiracin-espiracin (Ttot) toma 5 segundos y el tiempo inspiratorio (Ti) es 2 segundos, por lo tanto la relacin Ti/Ttot normal es 0,4. La mxima presin que puede desarrollar el diafragma (Pdia max) es de alrededor de 100 cm H 2O. Sin embargo, durante una respiracin normal se emplea menos de un 10% de la Pdi max. En general cuando se utiliza un 40% o ms de la Pdi max el diafragma se fatiga, es decir, no puede mantener la ventilacin. En general la fatiga aguda de los msculos inspiratorios ocurre cuando -por efecto de aumento del trabajo respiratorio- el producto (Ti/Ttot) (Pdi/Pdimax) supera el valor de 0,15. Puede deberse a aumento del tiempo inspiratorio (Ti), a aumento de la presin transdiafragmtica media (Pdi) o a disminucin de la presin transdiafragmtica mxima (Pdimax). La fatiga muscular inspiratoria se produce por: a) aumento de las cargas inspiratorias: disminucin de la distensibilidad pulmonar (en enfermedades restrictivas), aumento de la resistencia de vas areas (enfermedades obstructivas) o aumento de la impedancia torcica (deformaciones torcicas y obesidad extrema) o b) por disminucin de la fuerza muscular inspiratoria (atrofia, desnutricin, hiperinsuflacin). Como factores coadyuvantes de esta fatiga pueden participar: la hipoxemia, hipercapnia, disminucin del gasto cardaco, y alteraciones hidroelectrolticas entre otras. El estado de los msculos inspiratorios tambin se puede evaluar midiendo la presin inspiratoria mxima (PImax) que mide la fuerza desarrollada por toda la musculatura respiratoria. Su valor normal en adultos diminuye con la edad y es menor en mujeres que en hombres. Generalmente se considera que valores por debajo de 60 cm de H2O son anormales.
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Signos de fatiga de los msculos inspiratorios: a) aumento de la frecuencia respiratoria y disminucin del volumen corriente; b) uso de msculos respiratorios accesorios durante el reposo; c) elevacin de la cintura escapular; d) alternancia en el uso del diafragma e intercostales; e) respiracin paradojal : en inspiracin en posicin supina se observa elevacin de la pared anterior del trax y hundimiento del abdomen, debido a la anormal relajacin del diafragma en inspiracin, la cual es producida por la contraccin de los msculos intercostales externos).

2.- Limitaciones ventilatorias obstructivas 2.1.- Definicin: aumento de la resistencia de las vas areas por disminucin de su calibre. Tipos. Central y perifrica 2.2.- Causas: a) intraluminal; b) Intramural; c) Extramural 2.3.- Consecuencias: a) obstruccin del flujo areo; b) deficiente distribucin de la ventilacin; c) alteracin de la relacin ventilacin/circulacin con o sin hipoventilacin; hiperinflacin pulmonar. . 2.4.- Espirometra como mtodo de evaluacin de las limitaciones ventilatorias obstructivas permite. a) identificacin de la obstruccin al flujo areo; b) grado de obstruccin; c) modificacin de la obstruccin, d) deteccin de hiperreactividad bronquial (inespecfica a travs de la prueba de reactividad bronquial con metacolina o con ejercicio fsico versus especfica en que la provocacin bronquial se realiza con un alergeno); d) interpretacin de espirometras (aspectos bsicos); e) presentacin de espirometra con limitacin ventilatoria obstructiva: la relacin VEF1/CVF est disminuida. 2.5.- Enfermedades obstructivas: 2.5.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC):"Proceso patolgico caracterizado por una limitacin del flujo areo que no es completamente reversible. La limitacin del flujo areo es generalmente progresiva y se asocia con una respuesta inflamatoria pulmonar anormal a partculas o gases nocivos" (definicin ATS 2001). Su diagnstico se basa en sntomas tos, expectoracin y/o disnea y en antecedentes de exposicin a factores de riesgo: tabaquismo, contaminacin ambiental o laboral por gases y/o partculas Factores de riesgo en EPOC: Ambientales: TABAQUISMO es el factor causal ms importante. La exposicin pasiva al humo de tabaco tambin puede contribuir al desarrollo de EPOC. Exposiciones. Partculas y sustancias qumicas laborales, contaminacin area en espacios abiertos y cerrados, infecciones respiratorias infantiles, bajo nivel socioeconmico. Factores del paciente: Dficit de alfa -1- antitripsina : (A1AT). sta es una protena de 395 aminocidos que es sintetizada por el hgado que actua como anti-elastasa por lo que si es deficitaria, se produce un desbalance elastasa/antielestasa, que cambia la elasticidad pulmonar por prdida de fibras elsticas. El gen de la A1AT es polimrfico, existiendo alrededor de 100 variantes de esta protena que se denominan PI (protease inhibitor) seguidas de una letra que describe su
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movilidad en la electroforesis. La variante normal se denomina PI*M, por movilidad media . Otras variantes son la PI*F (fast o rpida), PI*S (slow o lenta) o PI*Z que es la ms lenta. La enfermedad por drficit de A1AT es una condicin autosmica recesiva. Los individuos PI*ZZ producen ~15% del nivel normal de A1AT circulante y los PI*SS cerca del 40% . Estas dos mutaciones (PI*Z y PI*S) dan cuenta del 95% del dficit de A1AT cuya manifestacin ms comn es el enfisema pulmonar, seguida de compromiso heptico aa8cirrosis y riesgo de cncer heptico). Otros factores que tambin contribuiran son: hiperreactividad bronquial (relacionada con la inflamacin de las vas areas por exposicin al humo de tabaco y a contaminantes ambientales. Es frecuente en el asma bronquial, pero cuando est presente en EPOC la progresin del deterioro funcional pulmonar es ms rpida), desarrollo gestacional, bajo peso al nacer y exposiciones nocivas durante la infancia. El diagnstico de EPOC se confirma con una espirometra que compruebe la presencia de limitacin al flujo areo no completamente reversible: VEF1 < Percentil 5 post broncodilatador VEF1 < 80% valor de referencia + VEF1 /CVF < 0,7 (< 70% ) Patognesis La EPOC se caracteriza por un proceso inflamatorio crnico que afecta las vas areas, el pernquima y la circulacin pulmonar. La inflamacin es provocada por la exposicin a partculas y gases nocivos. El humo del tabaco puede inducir inflamacin y lesionar directamente el pulmn. Adems de la inflamacin, son relevantes en la patognesis de la EPOC el estrs oxidativo y el desequilibrio de enzimas proteolticas y antiproteasas en el pulmn. Bases morfolgicas de la limitacin al flujo areo en EPOC: a) Inflamacin crnica y remodelacin de las vas areas perifricas que aumentan su resistencia al flujo especialmente espiratorio (Bronquiolitis crnica). b) Aumento de tamao permanente de los espacios areos distales a los bronquolos terminales con destruccin de las paredes alveolares (Enfisema pulmonar). Cambios vasculares pulmonares a) Engrosamiento de la ntima b) Incremento del msculo liso c) Infiltracin por clulas inflamatorias de la pared vascular. d) Engrosamiento de la pared vascular ( de colgeno , proteoglicanos y m. liso) Cambios funcionales en EPOC a) Hipersecrecin mucosa y disfuncin ciliar (tos y expectoracin) b) Limitacin al flujo areo c) Hiperinsuflacin pulmonar d) Anomalas en el intercambio gaseoso e) Hipertensin pulmonar f) Corazn pulmonar

CAUSAS DE DISNEA EN EPOC

Limitacin del flujo espiratorio por Rva Hiperinflacin pulmonar esttica T + WR V de la demanda ventilatoria hiperinflacin pulmonar dinmica

+ debilidad msculos inspiratorios desacoplamiento neuromecnico estimulacin del centro respiratorio

VD ; hipoxemia ; acidosis

Rva : resistencia de vas areas; WR : trabajo respiratorio; VT : volumen corriente; VD: volumen espacio muerto

Clasificacin de la gravedad de la EPOC (segn GOLD*) 0.- En riesgo: Espirometra normal + sntomas crnicos (tos y expectoracin) I.- EPOC leve: VEF1/CVF <70%; VEF1 80% del valor de referencia con o sin sntomas crnicos (tos y expectoracin) II.- EPOC moderada: VEF1/CVF <70% y VEF1 entre 30 y <80% del valor de referencia IIA: VEF1 entre 50 y <80% del valor de referencia IIB : VEF1 entre 30 y < 50% del valor de referencia III.- EPOC grave: VEF1/CVF < 70% y VEF1 <30% o VEF1<50% ms insuficiencia respiratoria o insuficiencia cardaca derecha.
* GOLD: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease Todos los valores de VEF1 se refieren a los medidos post tratamiento broncodilatador.

El principal problema de esta etapificacin es que la relacin entre VEF1 , sntomas y calidad de vida es dbil. Por ello se ha propuesto la calificacin de gravedad multifactorial denominada BODE (mximo de gravedad = 10 puntos), que considera: ndice de masa corporal, obstruccin bronquial (VEF1), disnea (escala del MRC) y capacidad de ejercicio (distancia recorrida en 6 min de marcha: DR6). Principales efectos sistmicos de la EPOC: a) Inflamacin sistmica: citoquinas proinflamatorias, estrs oxidativo , linfocitos y neutrfilos b) Alteraciones nutricionales y prdida de peso corporal c) Disfuncin muscular esqueltica: masa muscular d) Alteraciones cardiovasculares

Se sugiere revisar la siguiente referencia sobre el concepto de EPOC: Celli BR, McNee W et al: Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper Eur Respir J 2004, 23:932-946.-

Bronquitis crnica : Se observa habitualmente en fumadores. Definicin: "Excesiva secrecin mucosa en el rbol bronquial y tos productiva crnica o recurrente: casi diariamente por un mnimo de 3 meses / ao por dos o ms aos sucesivos - excluir otras enfermedades cardiopulmonares productoras de sntomas similares" ATS 1962 Una limitacin ventilatoria obstructiva no reversible se puede encontrar tambin en pacientes con secuelas de tuberculosis pulmonar, en fibrosis qustica y en bronquiectasias. Los pacientes con limitacin crnica al flujo areo por secuelas de tuberculosis pulmonar tienen una espirometra parecida a los enfermos con EPOC, aunque por presentar un componente restrictivo (lesiones fibrosas y retrctiles de uno o ms lbulos pulmonares) presentan una frecuencia respiratoria ms alta y tienden a presentar ms disnea con el ejercicio. Su capacidad inspiratoria est disminuida posiblemente por hiperinflacin pulmonar que aumenta su volumen residual. (Ver: Jimnez P., Torres V, Lehmann P et al Limitacin crnica al flujo areo en pacientes con secuelas de tuberculosis pulmonar: Caracterizacin y comparacin con EPOC. Rev Chil Enf Respir 2006, 22:98-104).

2.5.2. Asma bronquial: Inflamacin crnica de las vas areas (con participacin principal de mastocitos, linfocitos T y eosinfilos) que genera una condicin de hiperrespuesta que conduce a episodios recurrentes de obstruccin difusa variable del flujo areo, generalmente reversible espontneamente o con el tratamiento, pero que puede transformarse en irreversible si hay "remodelacin" de las vas areas. (Soc. Chilena Enfermedades Respiratorias 2004). Remodelacin de las vas areas en asma bronquial incluye las siguientes alteraciones: a) Hipertrofia del msculo liso bronquial; b) hiperplasia de glndulas mucosas; c) Angiognesis; d) Fibrosis subepitelial: depsito de colgeno y fibronectina bajo la membrana basal del epitelio. Caractersticas clnicas relevantes: a) hiperreactividad bronquial; b) atopia (pruebas de alergia cutnea (+) a diversos antgenos). La presencia o ausencia de atopia permite distinguir el asma atpica o extrnseca del asma no atpica o intrnseca. Patologa: broncoconstriccin; hipersecrecin bronquial (tapones de mucus); edema mucosa bronquial, clulas inflamatorias en vas areas. Mecanismos de broncoconstriccin en asma bronquial: a) alteraciones del control neurohumoral ( tono vagal; bloqueo parcial de receptores , sistema NANC y reflejos axnicos locales, ritmos circadianos); b) concentracin local de mediadores (ms de 50 desde histamina a leucotrienos); c) contractilidad intrnseca del msculo liso bronquial. La espirometra como mtodo de evaluacin de limitacin ventilatoria obstructiva por asma bronquial permite: a) identificacin de la obstruccin al flujo areo; b) grado de obstruccin; c) modificacin de la obstruccin ( VEF1 12% 200 ml), despus de la inhalacin de un broncodilatador. En pacientes con sntomas de asma y espirometra dentro de lmites normales se puede evaluar la reactividad bronquial. Hay pruebas que permiten la deteccin de hiperreactividad

bronquial -HRB- inespecfica (histamina, metacolina, ejercicio) o de HRB especfica (inhalacin de alergenos). Test de metacolina. Es el ms usado para evaluar HRB inespecfica. Consiste en la inhalacin de concentraciones crecientes de metacolina (agente colinrgico) hasta encontrar la concentracin de metacolina que produce un 20% de cada del VEF1 basal (PC20). El test es considerado positivo cuando el PC20 16 mg de metacolina/mL (criterio ATS 2006). El test es sensible para el diagnstico de asma, pero es poco especfico ya que tambin puede ser positivo en pacientes con rinitis alrgica, fibrosis qustica, bronquiectasias e incluso EPOC. Flujo espiratorio mximo (FEM o PEF). Su medicin puede ser til para confirmar el diagnstico de asma si se observa un aumento de 20% ms luego de la inhalacin de un broncodilatador o una variacin diurna mayor de 20%. 5.2.3.- Obstruccin de va area superior. La va area superior comprende desde la boca/nariz hasta la carina. Es extratorcica hasta el 5 o 6 cartlago traqueal. En esta zona del sistema respiratorio se ubica la mayor resistencia al flujo areo. Las lesiones de la va area extratorcica se manifiestan principalmente por alteraciones en la inspiracin (disnea y estridor). La curva flujo-volumen puede ayudar en la evaluacin funcional de esta obstruccin. Sin embargo, es poco sensible ya que podra existir hasta un 80% de obstruccin para que la alteracin sea detectada por este mtodo. Las obstrucciones de la va area superior pueden ser fijas o variables intra o extra-torcicas. La relacin FEF50/FIF50 (cuyo valor normal vara entre 0,9 y 1,3) permite diferenciar las obstrucciones variables. Si es intratorcica la relacin disminuye y si es extratorcica est aumentada. En las obstrucciones fijas disminuye tanto la fase inspiratoria como espiratoria de la curva flujo-volumen y por lo tanto la relacin FEF50/FIF50 se mantiene normal. Las obstrucciones de la va area superior pueden ser: a) de origen funcional (depresin del SNC por anestsicos, drogas o etilismo que producen cada de la lengua o por disfuncin neuromuscular: parlisis de cuerdas vocales, s. apnea/hipopnea obstructiva del sueo); b) por obstruccin mecnica del lumen previamente sano: por lquidos, alimentos, aspiracin de contenido gstrico, cuerpo extrao; c) por lesin orgnica de la pared: congnitas, por inflamacin, tumores o estenosis post-intubacin; d) por compresin extrnseca: aneurismas, tumores cervicales o del mediastino superior (patologa tiroidea, linfomas). 3.- Limitaciones ventilatorias restrictivas. 3.1.- Definicin: alteracin de la ventilacin caracterizada por disminucin de los volmenes y capacidades (suma de volmenes) pulmonares. 3.2.- Clasificacin: Torcicas: a) Esquelticas: pared torcica; b) Neuromusculares; c) Ocupaciones pleurales. Parenquimatosas: a) Intersticiales; b) alveolares; c) Reseccines quirrgicas 3.3- Consecuencias funcionales de las enfermedades restrictivas del pulmn a) reduccin del volumen pulmonar (disminucin de CVF, volumen residual y capacidad pulmonar total); b) disminucin de la distensibilidad del trax, c) aumento del trabajo respiratorio; d) hipertensin arterial pulmonar. Cuando hay compromiso del parnquima pulmonar se agregan alteraciones del intercambio gaseoso: desigualdad de la relacin ventilacin/circulacin en reposo y de la difusin en ejercicio fsico y disminucin de la
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distensibilidad pulmonar. 3.4.- Alteraciones espiromtricas: En las limitaciones ventilatorias restrictivas hay disminucin de la CVF y del VEF1, pero la relacin VEF1/CVF est normal o aumentada. En cambio en las limitaciones ventilatorias obstructivas se observa una marcada disminucin del VEF1, la CVF est normal o disminuida, pero en menor grado que la CVF, por lo que la relacin VEF1/CVF est disminuida. 3.5.- Limitaciones restrictivas torcicas. a) Toracoplasta y frenoparlisis (seccin del nervio frnico) que se usaban para colapsar cavidades tuberculosas en la era pre-quimioterapia de la TBC, producen una restriccin de un 15% en los valores espiromtricos dependiendo en el caso de la toracoplasta del nmero de costillas intervenidas, b) Miastenia gravis, alteracin en la transmisin neuromuscular; c) Escoliosis, Xifosis y Xifoescoliosis, deformidades torcicas que disminuyen volmenes y capacidades pulmonares, en estado avanzado se produce hipoxemia y retencin de CO2 (por hipoventilacin alveolar) e hipertensin pulmonar que en etapa terminal produce una insuficiencia ventricular derecha; d) Ocupaciones pleurales con aire (neumotrax), lquido (derrame pleural), quilo (quilotrax) o neoplasias pleurales (mesotelioma pleural).e) Obesidad: la infiltracin adiposa del trax y el abdomen disminuyen la distensibilidad torcica y la mayor parte de los volmenes pulmonares (CRF, capacidad inspiratoria, capacidad vital y capacidad pulmonar total). 3.6 Limitaciones restrictivas parenquimatosas: a) neumonectoma, (extraccin quirrgica de un pulmn), habitualmente por cncer pulmonar, disminuye la CVF y el VEF1 a valores entre el 50 o 60% de su valor terico dependiendo de si la neumonectoma fue derecha o izquierda. b) atelectasia o colapso pulmonar (por obstruccin de la va area.cuerpo extrao o compresin externa); c) depsito de material exgeno inhalado seguido de reaccin pulmonar (p.ej Silicosis),d) neumona; e) Fibrosis pulmonar intersticial cuya expresin extrema es el pulmn en panal de abejas (Hamman-Rich). Una forma comn es la fibrosis pulmonar idioptica que constituye un prototipo de enfermedad con limitacin ventilatoria restrictiva: disminucin de valores espiromtricos (CVF y VEF1) conservndose la relacin VEF1/CVF; disminucin de la distensibilidad pulmonar; hipoxemia en reposo que se acenta en ejercicio evidenciando una alteracin difusional. Se alcanza la invalidez cuando la CVF < 50% del valor terico y la capacidad de difusin medida con el test de inhalacin nica de monxido de carbono (CO) es menor del 40% de lo esperado.

4. Alteraciones del intercambio gaseoso. 4.1.- Componentes de la barrera alvolo-capilar: surfactante, epitelio alveolar, intersticio, endotelio capilar. Adems para combinarse con la hemoglobina el O2 debe disolverse en el plasma y atravesar la membrana celular del glbulo rojo. 4.2.- Estimacin morfomtrica de la capacidad de difusin del pulmn humano (Weibel): Peso corporal ...............................................74 kg
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Superficie alveolar.......................................143 m2 Superficie capilar.........................................125 m2 Volumen de sangre capilar..........................213 ml Grosor barrera tisular..................................0,65 m Grosor barrera plasmtica...........................0,15 m Capacidad mx de difusin estimada..........137 a 205 ml O2/min/mmHg La capacidad mxima de difusin estimada por mtodos morfomtricos resulta ser 2 veces mayor que la capacidad mxima de difusin medida en atletas olmpicos, lo cual indica que el pulmn tiene una enorme reserva funcional en cuanto a intercambio gaseoso. 4.3.- Factores determinantes de la difusin alvolo-capilar: a) Factor de barrera: la difusin est en relacin directa con a) el rea de intercambio gaseoso; b) la diferencia de presiones parciales del gas a uno y otro lado de la barrera; c) al coeficiente de difusin, el cual a su vez se relaciona en forma directa con la solubilidad del gas en el pulmn y en forma inversa con el peso molecular del gas. Finalmente el grosor de la barrera se relaciona en forma inversa con la difusin. Lo cual se resume en la siguiente expresin: Flujo de gas Area diferencia de presiones parciales coeficiente de difusin Grosor o espesor de la barrera ____________ Coeficiente de difusin solubilidad / peso molecular b) Factor sanguneo: la difusin gaseosa es directamente proporcional al contenido de sangre en el capilar pulmonar y a la afinidad de la hemoglobina por el gas. 4.4.- Difusin alvolo-capilar del O2: la sangre llega al capilar pulmonar con una PO2 de 40 mmHg, en tanto que la PO2 alveolar es de 100 mmHg, el tiempo de contacto alvolo capilar es de 0,75 segundos y el equilibrio de presiones de O2 se logra en 0,25 segundos. En una persona con alteracin difusional es probable que la presiones parciales de O2 no se equilibren en 0,75 segundos. Lo cual genera una disminucin de la PaO2 (hipoxemia) en reposo. Esta hipoxemia se acenta si el enfermo hace ejercicio, porque se acorta el tiempo de contacto alvolo-capilar. Por lo tanto las alteraciones de la difusin producen hipoxemia que se acenta con el ejercicio fsico. 4.5.- Difusin alvolo-capilar del CO2: La sangre llega al capilar pulmonar con una PCO2 promedio de 45 mm Hg. En el alvolo la PCO2 es de 40 mmHg y como el CO2 es ms difusible que el O2 a pesar de existir un gradiente menor de presiones entre el capilar y el alvolo el equilibrio tambin se logra a los 0,25 segundos o antes. Como la capacidad de difusin del CO2 en el pulmn es mucho mayor que la del O2 las alteraciones difusionales generalmente no se reflejan en la PaCO2. 4.6.- Desigualdad de la relacin ventilacin/circulacin (V/Q)

Es la principal causa de hipoxemia y alteracin del intercambio gaseoso en clnica. Los espacios areos que realizan intercambio gaseoso no solo deben estar ventilados sino que debe existir una circulacin adecuada a la cuanta de la ventilacin. La relacin ventilacin/circulacin ideal es cercana a 1. En promedio en un pulmn normal es cercana a 0,8 lo cual indica que en todo pulmn existe cierto grado de desigualdad de la relacin V/Q. Si hay una disminucin extrema de la relacin V/Q, la ventilacin puede ser igual a 0 en alguna zona pulmonar con mantencin de la circulacin, se generar un "cortocircuito" intrapulmonar veno-arterial, ya que en esa zona estar fluyendo sangre por la circulacin pulmonar sin realizar intercambio gaseoso. Un aumento extremo de la relacin V/Q la puede constituir una zona pulmonar sin circulacin pulmonar (p.e. embola pulmonar) y en la que existe ventilacin, que es malgastada, pues el volumen de aire ventilado no participa en el intercambio gaseoso. Esta situacin se conoce como aumento del espacio muerto. Inicialmente las desigualdades de la relacin V/Q se manifiestan por hipoxemia e hipercapnia. Ambas alteraciones estimulan a los quimioreceptores por lo que se produce una hiperventilacin que normaliza la PaCO 2 pero que no logra corregir totalmente la hipoxemia resultando una hipoxemia con normo o hipocapnia. 4.7.- Cortocircuito veno-arterial: puede ser: a) intrapulmonar por disminucin extrema de la relacin V/Q (V/Q=0) o por fstula arterio-venosa; o b) extrapulmonar como en las cardiopatas congnitas con comunicacin arterio-venosa y aumento de la presin en el corazn derecho. 4. 8.- Evaluacin Habitualmente el intercambio gaseoso se evala a travs de la gasometra arterial. Valores normales de la gasometra arterial.: PaO2 : depende de la altitud (presin baromtrica) del lugar y de la edad En Santiago (500-600 msnm) la PaO2 = 91 - edad en aos 0,3 PaCO2: 40 5 mmHg pH: 7,400 0,05 4.9. Hipoxemia 4.9.1.- Concepto de hipoxemia: PaO2 < 90% de la PaO2 terica segn edad. La cianosis, es la coloracin azul-violcea de la piel y mucosas que se presenta cuando la hemoglobina desoxigenada es mayor de 5 g/dL de sangre. La deteccin de cianosis depende del color de la piel y de la iluminacin. En general la cianosis es un indicador tardo de hipoxemia, ya que en pacientes con una concentracin normal de hemoglobina (15 g/dL) el umbral de 5 g de hemoglobina desoxigenada/dL se alcanza con una saturacin de 80% lo cual corresponde a una PaO2 cercana a 40 mmHg. Por lo tanto grados importantes de hipoxemia no alcanzan a producir cianosis, hecho que se acenta cuando hay anemia. 4.9.2-- Causas hipoxemia: a) hipoventilacin b) alteracin difusional c) desigualdad V/Q d) cortocircuito veno-arterial; e) disminucin de la PiO2 (como se observa al ascender a grandes alturas > 2500 msnm).

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4.9.3- Diagnstico diferencial de las hipoxemias. Se utiliza la gasometra arterial: a) en reposo, b) luego de 5 min de ejercicio y c) en reposo luego de 20 min de administracin de O2 puro (FiO2 =1). 4.9.4.- Hipoxemia por hipoventilacin alveolar: P(A-a)O2 (diferencia alvolo-arterial de PO2) est normal y la PaCO2 est elevada. P(A-a)O2 = PAO2 -PaO2 ; PAO2 = PIO2 - PaCO2/R PAO2 = presin parcial de O2 a nivel alveolar; PIO2= presin de O2 en el aire inspirado; R= cuociente respiratorio (produccin de CO2/consumo de O2) 4.9.5.- Hipoxemia por cortocircuito veno-arterial : la administracin de O2 puro durante 20 min, no aumenta la PaO2 al nivel (>500 mmHg) como lo hace con otras causas de hipoxemia, lo cual la diferencia del resto. 4.9.6.- Hipoxemia por alteracin de la relacin ventilacin /circulacin: mejora con el ejercicio fsico, porque ste aumenta tanto la ventilacin como la circulacin pulmonar, tendiendo a mejorar la relacin V/Q. 4.9.7.- Hipoxemia por trastorno difusional, como ya fue descrito, empeora con el ejercicio fsico, debido a que se acorta el tiempo de contacto alvelo-capilar, lo cual acenta el trastorno difusional para el O2. 4.9.8.- Hipoxemia hipobrica (disminucin de la PO2 en el aire inspirado: PiO2). Es la hipoxemia que se observa en las grandes alturas. Su causa es la disminucin de la presin baromtrica que se observa al ascender por sobre el nivel del mar. Segn la ley de Dalton la presin total de una mezcla gaseosa (como lo es la atmsfera). es igual a la suma de las presiones parciales de los gases que la componen. Al disminuir la presin baromtrica , que representa la presin total de la mezcla de gases que constituyen la atmsfera, disminuir proporcionalmente a su concentracin la presin parcial de cada uno de los gases componentes y por lo tanto la presin inspirada de O2 , ya que la PiO2 = (PB-47)FiO2 Siendo PB la presin baromtrica; 47 mmHg es la presin de vapor de agua a 37C que es la temperatura corporal y FiO2 la fraccin de O2 en el aire inspirado (0,21

Diagnstico diferencial de las hipoxemias Mecanismo PaCO2 P(A-a)O2

en reposo en reposo Hipoventilacin Cortocircuito Alteracin DL Normal o Desigualdad V/Q * Normal o
normalizarse

PaO2 en ejercicio

PaO2 con FiO2=1 (mmHg) > > > 500 150 500 500

Normal
muy

Alteracin V/Q PaO2 y PaCO2 estimulacin QRs VA : * PaCO2 N y PaO2 sin

*La estimulacin de los quimioreceptores (QR) aumenta la ventilacin alveolar con lo cual la PaCO2 se normaliza o disminuye (hipocapnia) y la PaO2 aumenta, pero no alcanza a normalizarse 11

5.- Insuficiencia respiratoria 5.1.- Concepto operacional: PaO2 < 60 mmHg con o sin una PaCO2 > 50 mmHg (en reposo, a nivel del mar, respirando aire ambiental, en ausencia de corto-circuito intracardaco de derecha a izquierda, ausencia de compensacin respiratoria de una alcalosis metablica). 5.2.- Ubicacin de: a) 60 mmHg de PO2 en la curva de disociacin de la hemoglobina con el O2 (corresponde al "hombro" de la curva cercana a la meseta o plateau) y b) de 50 mmHg de CO2 en la curva de combinacin del CO2 en la sangre est 5 mmHg por sobre el nivel de PCO2 en la sangre venosa mezclada es decir, se trata de una hipercapnia franca. . 5.3.- La disnea habitualmente antecede a la alteracin de la gasometra arterial, producto del aumento del trabajo respiratorio y/o de la disminucin de la capacidad neuromuscular. Tambin contribuyen la hipoxemia, hipercapnia y la eventual acidosis. Los mecanismos de disnea incluyen: a) distensibilidad de la pared torcica ; b) distensibilidad pulmonar; c) resistencia va area central/perifrica; d)Ventilacin excesiva para el nivel de actividad. En general la disnea se genera cuando existe una desproporcin entre el esfuerzo de los msculos respiratorios y la ventilacin lograda 5.4.- Efectos de la hipoxemia y de la hipercapnia SNC SCV Sistema Respiratorio Funcin renal Tracto gastrointestinal Metabolismo Balance cido-base Hipoxemia Euforia y luego compromiso progresivo de conciencia. Ansiedad. Convulsiones Taquicardia, arritmias, hipero hipotensin arterial Vasoconstriccin perifrica Hiperventilacin (QRperifricos) Vasoconstriccin pulmonar del Hto y de la RVP Retencin de sodio eritropoyetina P 50 ( por 2,3 DPG) Alcalosis respiratoria Acidosis lctica (PaO2 < 30) Hipercapnia Compromiso progresivo de conciencia. Cefalea. Edema papilar .Convulsiones. Taquicardia, PA sistlica, Hipotensin arterial vasodilatacin y sudoracin Hiperventilacin (QR centrales) Retencin de Na y de BHCO3 Dilatacin y HCl P50: [H+] y PCO2 Acidosis respiratoria

RVP: resistencia vascular pulmonar; Hto: hematocrito; 2,3 DPG: difosfoglicerato 5.6.- Tipos de Insuficiencia respiratoria:

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5.6.1.- Segn la gasometra arterial: I. Hipoxmica e hipercpnica: Con pulmn normal (falla ventilatoria); o alterado (fatiga de los msculos inspiratorios / defecto en la mecnica pulmonar: aumento de la resistencia elstica o de la resistencia al flujo areo). II. Hipoxmica pura: falla pulmonar; alteracin del intercambio gaseoso

6 . Enfermedades Vasculares del Pulmn I. II. III. Hipertensin vascular pulmonar Tromboembolismo pulmonar y Edema pulmonar.

6.1. HIPERTENSION ARTERIAL PULMONAR (HAP)

Caractersticas de la circulacin pulmonar: sistema de bajas presiones, baja resistencia al flujo sanguneo y gran distensibilidad. Se adapta a los aumentos de flujo sanguneo disminuyendo la resistencia vascular pulmonar (RVP), por ejemplo en ejercicio . Valores hemodinmicos normales de la circulacin pulmonar en una persona adulta sana en reposo y ejercicio Variable hemodinmica Reposo Ejercicio Gasto cardaco (L/min) 6,3 16,2 Presin media arteria 14 20 pulmonar (mm Hg) Presin media de aurcula 8 10 izquierda (mm Hg) Resistencia vascular 0,95 0,62 pulmonar (mmHg/L/min) Consumo de O2 (ml/min) 300 2000

Factores que producen cambios pasivos en la RVP: Aumentan la RVP: aumentos de la presin de arteria pulmonar y de la presin de aurcula izqda aumento o disminucin de la presin transpulmonar ms all de la CRF Aumento de la presin intersticial Aumento de la viscosidad sangunea ( hematocrito) Disminuye la RVP: Desplazamiento de volumen sanguneo sistmico pulmn
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Factores y condiciones que producen cambios activos en la RVP: Vasodilatadores Vasoconstrictores Oxido ntrico * (va cGMP) Serotonina (5HT) y Transportador de 5HT Prostaciclina:PGI2 (va cAMP) Endotelina + Canales de K dependientes del voltaje Angiotensina Bloqueadores de canales de Ca +2 Prostaglandina F y Tromboxano A2 Prostaglandina E, acetilcolina, Bradicinina Hipoxia alveolar y Acidosis * Diversas clulas del sistema respiratorio pueden sintetizar xido ntrico ( NO ) a travs de la xido ntrico sintasa (NOS) tanto en su forma constitutiva como inducible. Por su gran afinidad con la hemoglobina el NO inhalado es un potente vasodilatador, til en situaciones de hipertensin pulmonar: SDRA e hipertensin pulmonar persistente del recin nacido. En cambio en EPOC, la vasodilatacin pulmonar inducida por el NO habitualmente aumenta la hipoxemia, por acentuacin del trastorno de la relacin V/Q. Los mecanismos que regulan la vasoconstriccin hipxica son aun poco conocidos. Sin embargo, diversos estudios sealan que el NO puede estar involucrado. El NO inhalado revierte la vasoconstriccin pulmonar hipxica, adems la inhibicin de la NOS potencia la vasoconstriccin pulmonar frente a la hipoxia aguda. Definicin de Hipertensin Arterial Pulmonar : presin media de arteria pulmonar mayor de 25 mm Hg en reposo o mayor de 30 mm Hg en ejercicio . Resistencia vascular pulmonar (RVP) = (P.arteria pulmonar - P aurcula izq) / flujo sanguneo pulmonar P arteria pulmonar = RVP flujo sanguneo pulmonar + P aurcula izqda Mecanismos de hipertensin arterial pulmonar: a) aumento presin en aurcula izquierda: estenosis mitral, insuficiencia cardaca b) aumento del flujo sanguneo pulmonar: comunicacin interauricular o interventricular, ductus arterioso. c) aumento de la RVP: - Vasoconstriccin : hipoxia alveolar, acidosis, endotelina (ET), serotonina (5HT), 5HTT, catecolaminas, PGF, sntesis y liberacin de NO y prostaciclina, alteraciones de canales de K+ dependientes de voltaje. - Obstruccin vascular pulmonar: trombos, grasa, lquido amnitico, clulas neoplsicas, aire. -Obliteracin : liberacin de mitgenos (ET, 5HTT, tenascina), destruccin del lecho vascular pulmonar; arteritis, enfermedades del colgeno, enfermedad veno-oclusiva.

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Clasificacin de la hipertensin Arterial Pulmonar (OMS 2003) I Hipertensin arterial pulmonar: a) idioptica; b) familiar; c) Asociada a: colgenopatas, cortocircuitos intracardacos (CIA y CIV), hipertensin portal; VIH, medicamentos (pe: anorexgenos); toxinas (pe. aceite de uva adulterado); hipertiroidismo, hemoglobinopatas... c) enfermedad veno-oclusiva. D) Angiomatosis capilar pulmonar. II.- Hipertensin venosa pulmonar. Asociada a aumento de presin ventricular y/o auricular izqda, valvulopata izqda. III.- Asociada a enfermedad pulmonar o Hipoxemia a)EPOC, b) Enfermedad intersticial; c) Trastornos del sueo; d) Sndrome de hipoventilacin alveolar IV.- Asociada a enfermedad Tromboemblica crnica a) Tromboembolia arterial pulmonar proximal; b) Obstrucciones distales en arterias pulmonares. V.- Miscelneas Sarcoidosis, histiocitosis X, .... Evaluacin de la vasorreactividad pulmonar Consiste en las mediciones de presiones y flujo sanguneo en el circuito de la circulacin pulmonar. Se puede administrar: xido ntrico (NO) 18 ppm, epoprostenol (un anlogo de PGI2) 20 ng/kg/min o bien adenosina : 50 a 250 g/kg/min durante 10 min. Las mediciones se efectan 10 min post-infusin. Clsicamente se consider respuesta positiva a una disminucin de 20% en la PAPmedia o de la RVP sin que disminuya el gasto cardaco. Ms recientemente se considera respuesta positiva a la disminucin de PAPmedia en al menos 10 mmHg alcanzando valores absolutos <40 mmHg sin cada del gasto cardaco. Una respuesta (+) sugiere un mejor pronstico y una respuesta inicial favorable a bloqueadores de los canales de Ca+2. Un empeoramiento con la prueba sugiere una enfermedad veno-oclusiva del pulmn. Una respuesta negativa es de mal pronstico e indica que se requerir de tratamientos ms complejos (Bosentan, inhibidor de ET-1, anlogos de PGI2 o de Sildenafil, bloqueador de la fosfodiesterasa 5, que previene la disminucin de cGMP, 2 mensajero en el efecto vasodilatador del NO en la vasculatura pulmonar).

Naeije R, Dorfmller P: Pathophysiology of pulmonary arterial hypertension Eur Respir Mon 2003, 27:191-203.* Santos M S y Barber JA: Inters actual del xido ntrico en patologa respiratoria. Rev Chil Enf Respir 1999, 15: 173-1888. Zagoln M, Wainstein E, Uriarte P: Actualizacin en el diagnstico y teraputica en hipertensin pulmonar arterial Rev Md Chile 2006, 134: 902-9. Morgan JM, McCormack DG, Griffiths MJD et al Adenosine as a vasodilator in primary pulmonary hipertension. Circulation 1991, 84: 1145-9
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6.2. TROMBOEMBOLISMO PULMONAR

Consiste en la impactacin de mbolos en la circulacin pulmonar. La mayor parte de los mbolos pulmonares se originan de desprendimientos de partes de trombos venosos que habitualmente se generan en las venas profundas de las extremidades inferiores. Otros sitios frecuentes de generacin de trombos son las venas pelvianas y las cavidades cardacas derechas. Factores predisponentes (Trada de Virchow): Estasis sangunea (reposo prolongado en cama, insuficiencia venosa de extremidades inferiores, fractura de huesos largos, intervenciones gineco-obsttricas, insuficiencia cardaca, estada prolongada en posicin sentada) ; hipercoagulabilidad de la sangre (policitemia vera, anticonceptivos orales, mieloma y tumores malignos, embarazo, traumatismos recientes). Anomalas en la pared de los vasos flebitis , traumatismos locales. Formas de presentacin. Son muy variadas: TEP de mediana cuanta, TEP masivo (muerte sbita), infarto pulmonar con derrame pleural, hipertensin arterial pulmonar. En ocasiones pasa desapercibido o se manifiesta descompensando una enfermedad preexistente. Factores determinantes de la respuesta hemodinmica: a) estado cardiopulmonar previo b)grado de disminucin del lecho vascular pulmonar c) participacin de mecanismos reflejos y liberacin de mediadores pueden amplificar la respuesta. Respuesta hemodinmica: obstruccin mecnica del lecho vascular pulmonar (impactacin del mbolo) + vasoconstriccin (factores neurohumorales) Hipertensin AP . Aumento de la RVP Aumento del trabajo del ventrculo derecho dilatacin VD Cor pulmonale agudo Insuficiencia cardaca derecha aguda. Respuesta respiratoria al TEP: Broncoconstriccin: aumento de la resistencia de vas areas por disminucin de la presin parcial alveolar de CO2 Alteracin del surfactante alveolar: disminucin de la compliance esttica y colapso (atelectasia) pulmonar. Alteracin del intercambio gaseoso: hipoxemia y aumento de la P(A-a)O2 Causas de la hipoxemia en TEP: a) alteracin de la relacin V/Q b) Disminucin de la PvO2 (sangre venosa mixta) c) cortocircuito intrapulmonar(disminucin del volumen pulmonar) Lecturas recomendadas: - Santolicandro AM et al Mechanisms of hypoxemia and hypocapnia in pulmonary embolism Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:336 - 347

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- Huet Y et al Hypoxemia in acute pulmonary embolism Chest 1985,88:829 - 836 6.3. EDEMA PULMONAR El flujo de lquido en la microvasculatira del pulmn es regulado por la ley de Starling: Qf = Kf [(Pmv - Ppmv) - ( mv - pmv )] Siendo Qf: flujo de lquido desde el lumen hacia el intersticio Kf : conductancia hidrulica total Pmv: presin hidrosttica de la microvasculatura Ppmv: presin hidrosttica de la perimicrovasculatura (intersticio) : coeficiente de reflexin de las protenas mv: presin osmtica del plasma pmv presin osmtica del intersticio Reemplazando las variables de la ecuacin de Starling por los valores medidos y estimados (ver artculos sobre edema pulmonar Rev Md Chile 1982, 116:296 y Enf Respir Cir Torc 1989,5:91) Se obtiene: Qf = Kf [(10 - {-3}) - 1 ( 25 - 19)] Qf = Kf (13 - 6) Qf = Kf 7 O sea, hay un gradiente de 7 cm H2O a favor del paso de lquido desde el lumen hacia el intersticio. Este lquido es absorbido por los vasos linfticos del pulmn en forma constante, evitndose as su acumulacin en el espacio extravascular. Factores que protegen al pulmn de la acumulacin de lquido en su espacio extravascular: a) Sistema linftico b) Barrera endotelial de la microvasculatura c) concentracin de protenas plasmticas d) presin hidrosttica del lquido intersticial e)Barrera epitelial del alvolo Edema pulmonar: aumento anormal del contenido acuoso extravascular del pulmn. La filtracin supera a los mecanismos normales de remocin. Progresin del edema pulmonar: 1. Edema peribronquial y perivascular. 2. Edema y disminucin de volumen alveolar, 3. Inundacin y colapso alveolar Causas de edema pulmonar: a) Aumento de la presin hidrosttica del capilar: estenosis mitral, insuficiencia cardaca izquierda, sobrecarga de lquidos ev. b) Aumento de la permeabilidad (toxinas, O2, radiaciones....SDRA)

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c) insuficiencia linftica (linfangitis carcinomatosa) d) disminucin de la presin hidrosttica del intersticio (evacuacin brusca de ocupaciones pleurales) e) disminucin de la presin osmtica del plasma ( hipoproteinemia, hemodilucin) f) Desconocida: altura, neurognico. Diagnstico diferencial entre a) y b) a travs de la medicin de la presin de enclavamiento y de la relacin de concentraciones de protenas del lquido del edema y del plasma. En el edema por aumento de la presin hidrosttica del capilar, la presin de enclavamiento est aumentada y la relacin de concentraciones de protenas es < 0,5. En el edema por aumento de permeabilidad la presin de enclavamiento est normal y la relacin se acerca a 1, ya que al estar aumentada la permeabilidad el coeficiente de permeabilidad tiende a 0 y por lo tanto el plasma filtra casi libremente desde la microvasculatura al intersticio pulmonar. Alteraciones funcionales en el edema pulmonar : Mecnica respiratoria: disminucin de la distensibilidad pulmonar por inactivacin y o dficit de surfactante y aumento del lquido extravascular del pulmn.; aumento de la resistencia de vas areas. Circulacin pulmonar: aumento de la RVP. Intercambio gaseoso: hipoxemia , disminucin de V/Q y alteracin difusional. Hiperventilacin por estimulacin de receptores yuxta-alveolares ("J") y por estimulacin de los quimiorreceptores perifricos. Si hay edema alveolar : se agrega cortocircuito veno-arterial intrapulmonar (reas con V/Q=0). Y por ello la hipoxemia se hace progresivamente resistente a la administracin de O2. Si hay inundacin y colapso alveolar disminuye la capacidad residual funcional profundizndose la hipoxemia El edema por aumento de permeabilidad es ms grave. Hay inactivacin del surfactante pulmonar y mayor posibilidad de colapso pulmonar. El edema por aumento de permeabilidad puede constituir la primera fase del SDRA. Alteraciones funcionales en el edema pulmonar por aumento de permeabilidad: a) Edema intersticial: hipoxemia , disminucin de V/Q y de la compliance b) Edema alveolar : acentuacin de las alteraciones y aparicin de cortocircuito veno-arterial intrapulmonar (reas con V/Q=0). La hipoxemia se hace progresivamente resistente a la administracin de O2. c) Inundacin y colapso alveolar: se profundizan las alteraciones descritas en a) y b) y se agrega disminucin de la CRF (colapso alveolar). La resolucin o "aclaramiento" * del edema depende principalmente de gradientes osmticos generados por el transporte activo de iones. El transporte activo de Na+ en el apitelio alveolar ocurre predominantemente en los canales de Na+ y la bomba Na+-K+ ATPasa ubicados en la zona apical y basolateral de las clulas alveolares. Los agonistas adrenrgicos aumentan la expresin y funcin de los canales de Na+ y de la bomba Na+ - K+ ATPasa en las clulas alveolares activando la adenilciclasa que cataliza la sntesis de cAMP y la va de la protena kinasa A. Lecturas recomendadas:
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Oyarzn M: Edema pulmonar. Aspectos fisiopatolgicos. Enferm Respir Cir Torc 1989, 5:91 -94 * Saldas FJ ,Sznajder J: Mecanismos de aclaramiento del edema pulmonar mediado por agonistas beta-adrenrgicos Rev Chil Enf Respir 1998, 14:148-156 Sartori C, Alleman Y, Duplain H, Lepori M, Eoli M, Lipp E et al: Salmeterol for the prevention of High-Alitude Pulmonary Edema. New Engl J Med 2002, 364:1631-1636.7.- Bases moleculares especficas de algunas enfermedades respiratorias: 7.1. Membrana hialina del recin nacido (Surfactante) 7.2 Fibrosis qustica (CFTR) 7.3 Asma Bronquial (mediadores y respuesta inmunolgica)

7.1.- Surfactante y sndrome de distrs respiratorio (membrana hialina) del recin nacido

1.- Curvas presin-volumen con aire versus. lquido ponen en evidencia a la tensin superficial (TS) alveolar como componente de la retraccin elstica del pulmn ( K. Von Neergard 1929). Al insuflar pulmones desgasificados con solucin salina la curva de inflacin prcticamente se superpone a la curva de deflacin. En cambio al insuflar los pulmones con aire la curva de inflacin se separa notablemente de la deflacin, necesitndose adems mayor presin para insuflar un mismo volumen pulmonar que cuando se expande el pulmn con solucin salina. La diferencia est dada por la TS a nivel alveolar que se hace presente al inflar los pulmones con aire y que desaparece al expandirlos con lquido. 2.- Curvas tensin superficial versus rea en balanza de tensin superficial determinan que extractos de pulmn pueden disminuir la tensin superficial a valores bajo 10 mN/m al dismininuir el rea al 20% de su superficie inicial. (J A Clements 1957). 3.-. Los alvolos se colapsaran si no existiera el surfactante pulmonar que es capaz de disminuir la TS en funcin del tamao alveolar, manteniendo ms o menos constante el valor de la presin intraalveolar en un determinado volumen pulmonar. Segn la ley de Laplace la presin (P) en el interior de una esfera es directamente proporcional a la TS e inversamente proporcional al radio (r). Es decir: P = 2TS/r Por lo tanto, si la TS permaneciera constante los alvolos de menor tamao tenderan a vaciarse en los ms grandes, ya que en los alvolos pequeos (con radio menor) existira una mayor presn que en los alvolos ms grandes. Ello no ocurre por la presencia del surfactante. Se ha demostrado experimentalmente que la inactivacin del surfactante pulmonar produce colapso alveolar y que existe una relacin lineal entre la TS y el volumen pulmonar .

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4.- Funciones del surfactante pulmonar: a) estabilizador alveolar (anticolapso) b) Participacin en el intercambio acuoso del pulmn; c) Modula actividad del macrfago alveolar; d) evitara el colapso bronquiolar. 5.- Composicin del surfactante pulmonar: papel de los fosfolpidos, funcin de las apoprotenas SP-A, B, C y D. De los fosfolpidos la DPPC (dipalmitoil fosfatidil colina) es la responsable de disminuir la tensin superficial en funcin de la reduccin del rea de la interfase aire lquido. Las apoproteinas SP-A y SP-D son hidroflicas con un peso molecular de 36 y 43 kD respectivamente y participaran en los mecanismos de defensa del pulmn estimulando la fagocitosis y aumentando la actividad microbicida del macrfago alveolar. Las apoprotenas SP-B y SP-C son hidrofbicas con un peso molecular de 8 y 3,5 kD respectivamente y facilitan la adsorcin y estabilidad de los fosfolpidos en la interfase airelquido.. 6.- El surfactante es producido en la clula epitelial alveolar tipo II y tambin en las clulas de Clara ubicadas en los bronquolos. 7.- Estmulos para la secrecin de surfactante: agonistas adrenrgicos y colinrgicos, PGs, inflacin pulmonar, hiperventilacin.... Factores que aumentan la captacin de surfactante alveolar: aumento del volumen corriente, Fosfatidilglicerol, SP-A, cAMP, Isoproterenol (agonista beta adrenrgico)... 8.- El colapso pulmonar disminuye la actividad del surfactante en tanto que el suspiro la aumenta y tambin la respiracin en el primer da de vida extrauterina, producindose una redistribucin de sus fracciones ms activas. 9.- Las curvas presin- volumen en las 1eras respiraciones demuestran que el trabajo respiratorio disminuye progresivamente, hecho atribuble a la presencia de surfactante en el pulmn del recin nacido normal. El surfactante pulmonar aumenta progresivamente en el lquido amnitico a partir de la 28 semana de gestacin intrauterina y su presencia puede ser detectada midiendo la relacin lecitina/esfingomielina o por la capacidad del lquido amnitico de disminuir la tensin superficial. 10.- Al relacionar el peso corporal al nacer con la tensin superficial obtenida en extractos de pulmn humanos de recin nacidos, se demostr que los nios muertos por membrana hialina presentaban tensiones superficiales anormalmente altas al disminuir el rea al 20% de su superficie inicial (M.E. Avery & J Mead, 1959). La membrana hialina se presenta en nios prematuros con inmadurez pulmonar . Otros factores de riesgo es el nacimiento por cesrea y ser hijo(a) de madre diabtica. Es una de las principales causas de muerte en el prematuro. En la autopsia los pulmones estn atelectsicos (colapsados) y se parecen al hgado (hepatizacin), no hay formacin de espuma al seccionar las vas areas. 11.- Alteraciones de la mecnica respiratoria y del intercambio gaseoso en nios con membrana hialina: disminucin de la distensibilidad (compliance) pulmonar por atelectasia de unidades alveolares y por aumento de la retraccin elstica (aumento de la TS).
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El dao del epitelio alveolar por aumento de la presin transpulmonar, isquemia y asfixia intraparto puede producir un edema por aumento de permeabilidad que es capaz de inactivar al escaso surfactante presente lo que unido a la disminuida capacidad de sntesis de surfactante puede aumentar ms la tensin superficial alveolar aumentando el colapso alveolar y la retraccin elstica del pulmn. La formacin de membrana hialina puede obstruir los espacios areos distales y el edema peribronquial y el dao iatrognico de las vas areas (oxgeno y presin) aumentar la resistencia de las vas areas. La dbil musculatura inspiratoria del prematuro fcilmente desarrolla fatiga ante una sobrecarga. Se produce un grave trastorno del intercambio gaseoso (alteracin V/Q, difusional e hipoventilacin) que genera una insuficiencia respiratoria hipoxmica e hipercpnica con acidosis mixta. En algunos casos se produce hipertensin arterial pulmonar y cortocircuito veno-arterial a nivel del ductus arteriosus lo cual agrava aun ms la hipoxemia. 12.- La administracin de glucocorticoides (dexametasona) evita el colapso pulmonar y permite la supervivencia de corderos prematuros (GC Liggins 1969). Hormonas y factores que aumentan la sntesis de surfactante: tiroxina, beta adrenrgicos, TRH, estrgenos. 13.-Hitos en la disminucin de la mortalidad por membrana hialina: aplicacin de presin alveolar positiva continua, administracin de corticoesteroides prenatales, corticoesteroides + TRH, administracin de surfactante exgeno (natural / artificial). 14.- Deficiencia de SP-B Hereditaria por mutacin en exon 4 produce un SDR en el homocigoto con dficit de SP-B y SP-C activas. La deficiencia de SPB tambin produce SDR y se debe a infecciones y a prematurez. 15.- Proteinosis alveolar pulmonar: Enfermedad intersticial del pulmn caracterizada por acumulacin de fosfolpidos y protenas del surfactante en los espacios alveolares. Tipos de proteinosis alveolar: a) congnita (autosmica recesiva. Mutacin del gen que codifica SP-B, SP-C o la cadena /c del receptor de GM-CSF factor estimulador de colonias de macrfagos y granulocitos ) b) adquirida o idioptica es la ms frecuente (por autoanticuerpos anti GM-CSF). Hay acumulacin intra alveolar de SP-A y de precursores de SP-B, SP-C y SP-D. A diferencia de la deficiencia de SP-B, en la proteinosis adquirida SP-B y SP-C son normales y el surfactante est activo. c) Secundaria (asociada a condiciones que el nmero de macrfagos o afectan su funcin: neoplasias hematolgicas, inmundeficiencias y a exposicin a material particulado inorgnico, v.gr. slice. Al, TiO2). En ratones KO/GM-CSF se produce proteinosis alveolar. El factor estimulador de colonias de macrfagos y granulocitos (GM-CSF) es una glicoprotena de 23 kD que acta en la diferenciacin de clulas hematopoyticas en polimorfonucleares y macrfagos y adems modulara el metabolismo del surfactante Referencias sobre surfactante pulmonar y distrs respiratorio del RN Griese M: Pulmonary surfactant in health and human lung diseases: state of the art. Eur Respir J 1999, 13:1455-1476.
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Clements, J.A., Oyarzn, M.J., Baritussio, A.: Secretion and clearance of lung surfactant: a brief review. Progress in Respiration Research 15: 20-26, 1981. Kuroki Y, Voelker DR: Pulmonary surfactant proteins. J Biol Chem 1994,269: 25943-6 Whitsett JA, Nogee LM, Weaver TE, Horowitz AD: Human surfactant protein B: structure, function, regulation, and genetic disease. Physiol Rev 1995, 75:749-57. Oyarzn M: Tratamiento del sndrome de disfuncin respiratoria del recin nacido con surfactante exgeno. Enfer. Respir Cir Torc 1987, 3: 394-398. 9.- Lecturas recomendadas para el captulo: 1.- West JB: Respiratory Pathophysiology. The essentials. 5 Ed Baltimore. Williams & Wilkins,1994 2.- Pinardi G.: Fisiopatologa Respiratoria. Publicaciones Tcnicas Mediterrneo, 1996 3.- Cruz E & Moreno R: Aparato respiratorio. Fisiologa y Clnica. Santiago de Chile. Mediterrneo,1990 .4.- Oyarzn M:, Moreno R: Recomendaciones para los informes espiromtricos. Rev Md Chile 1989,117:85-86 5.- Oyarzn M: Aplicaciones clnicas de la gasometra arterial. Rev Md Chile 1986, 114: 493-498. 6.- Caviedes I: Insuficiencia Respiratoria y ventilacin mecnica. Publicaciones Tcnicas Mediterrneo. Santiago de Chile. 2000. 7.- Gutirrez M: EPOC: Propuesta de manejo simple del paciente estable. Rev Chil Enf Respir 2002, 18:182-8. __________________________________
MOG. / Rev 5. 08. 2012.-

UNIVERSIDAD DE CHILE
FACULTAD DE MEDICINA PROGRAMA DE FISIOPATOLOGA

Mecanismos de Enfermedad y de Reaccin del Organismo UNIDAD: SISTEMA RESPIRATORIO

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Calendario de actividades 3 ao Carrera de Medicina-2011

Lunes 6 de Agosto 14:30 15:30 16:00 17:00 Mircoles 8 de Agosto 15:30 16: 00 16:15 - 16:45 17:00 17:30 Lunes 13 de Agosto 14:30 15:30 16:00 17:00 Lunes 20 de Agosto 14:30 - 16:00 . 16:00 - 17:30 Mircoles 22 de Agosto 15: 30 16:15 16:30 17: 15 17:15 18:00

Auditorio Lucas Sierra Limitaciones ventilatorias obstructivas Limitaciones ventilatorias restrictivas Auditorio Lucas Sierra Hipertensin arterial pulmonar Tromboembolismo Pulmonar Edema Pulmonar Auditorio Lucas Sierra Alteraciones del intercambio gaseoso Insuficiencia Respiratoria Dr. Manuel Oyarzn G. Dr. Manuel Oyarzn G. Dr. Manuel Oyarzn G. Dr. Manuel Oyarzn G. Dr. Manuel Oyarzn G. Dr. Manuel Oyarzn G. Dr. Manuel Oyarzn G.

Seminario Limitaciones ventilatorias obstructivas y restrictivas Grupo A Grupo B Auditorio Julio Cabello Asma Bronquial Distrs Respiratorio RN Fibrosis Qustica Dra. P. Daz A. Dr. Manuel Oyarzn G. Dr. Andrs Stutzin S. Drs. M. Oyarzn, P.Macho, P.Daz, P.Henrquez, R. Carrasaco, E.Sanhueza, R. Castillo y T. Reyes

Lunes 27 de Agosto : Seminario y Prueba Alteraciones del Intrcambio gaseoso e Insuficiencia Respiratoria 14:30 16:00 h 16:00 -17:30 h Prueba y Seminario Grupos A Prueba y Seminario Grupos B Drs. M.Oyarzn, P.Macho, P.Daz, P.Henrquez, E.Sanhueza, R.Castillo, R. Carrasco y T. Reyes.

Grupos A: 1 mitad del curso; Grupos B: 2 mitad del curso

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