PUTAROV, N. B.

ESTUDO DA RELAO ESTRUTURA QUMICA E ATIVIDADE FARMACOLGICA DOS ANTIBITICOS STUDY OF RELATIONSHIP THE CHEMICAL STRUCTURE AND PHARMACOLOGICAL ACTIVITY OF ANTIBIOTICS RESUMO Introduo: A primeira penicilina (penicilina G) foi descoberta em 1928 por Alexander Fleming, quando por um acidente, este constatou que um fungo do gnero Penicillium produzia uma substncia antibacteriana que inibia o crescimento de Staphylococcus. Com o decorrer do tempo foram feitas vrias modificaes na estrutura qumica da penicilina G, surgindo assim as penicilinas semi-sintticas. A adio de vrias cadeias laterais molcula de penicilina bsica deram origem a vrias classes de compostos, mas todas estas apresentam em comum o mecanismo de ao, a estrutura do cido 6-aminopenicilnico e como efeitos adversos mais comuns, as reaes de hipersensibilidade. Objetivo: Realizar um estudo das principais modificaes feitas na estrutura qumica da penicilina e o reflexo destas na farmacologia. Metodologia: Para a elaborao deste estudo foi utilizada a pesquisa de reviso bibliogrfica. Concluso: As modificaes qumicas propostas desenvolveram novos antibiticos, melhores farmacologicamente, mais resistentes e que as penicilinas ainda continuam sendo muito utilizadas e eficazes quando bem indicadas para o tratamento de muitas infeces bacterianas. Palavras-chave: Antibiticos. Beta-lactmicos. Modificaes estruturais. ABSTRACT Introduction: The first penicillin (penicillin G) was discovered in 1928 by Alexander Fleming, when by an accident, he found that a fungus of the Penicillium gender produced a antibacterial substance that inhibited the growth of Staphylococcus. Over the time there was made several modifications in the chemical structure of penicillin G, resulting in the semi-synthetic penicillins. The addition of several side chains to the basic molecule of penicillin led to several classes of compounds, but all of them have in common the mechanism of action, the structure of the 6-amino penicillanic-acid and as most common adverse effects, the reactions of hypersensitivity. Objective: Is to do a study of the major changes made in the chemical structure of the penicillin and their reflection in pharmacology. Methodology: Is to develop a bibliographical research. Concluded: The proposed chemical modifications developed new antibiotics, better and more resistant pharmacologically, that the penicillins are still being used a lot and that they are effective when very well prescribed to treat many bacterial infections. Keywords: Antibiotics. Beta-lactamics. Structural modifications. INTRODUO Em 1928, a penicilina foi descoberta ao acaso pelo pesquisador Alexander Fleming, que observando uma placa de cultura microbiana na qual estavam crescendo estafilococos, percebeu a contaminao pelo fungo do gnero Penicillium e que na vizinhana deste fungo o crescimento bacteriano havia sido inibido. Fleming isolou o fungo e demonstrou que ele produzia uma substncia antibacteriana, na qual denominou de penicilina, em funo do microorganismo que lhe deu origem. Somente em 1941 a

substncia ativa benzilpenicilina (Penicilina G) teve seu uso clnico, em virtudes de dificuldades na sua produo e purificao. Com o decorrer do tempo, foram necessrias alteraes na sua estrutura qumica inicial da penicilina diante da emergncia de bactrias resistentes e da necessidade de ampliao do seu espectro de ao antibacteriana, tempo de ao e via de administrao. Assim, a partir de tcnicas da qumica medicinal desenvolveu-se novas penicilinas por alterao na cadeia lateral, no sentido de obter derivados isentos de problemas que limitavam o uso clnico da benzilpenicilina. A nica limitao que no pode ser corrigida dentro do prprio grupo foi a sua capacidade de causar reaes de hipersensibilidade. As reaes de hipersensibilidade so os efeitos adversos mais comuns que se podem observar com o uso das penicilinas, que podem ir desde pequenas erupes cutneas at choques anafilticos, podendo ocorrer a qualquer forma farmacutica de penicilina. Hoje as penicilinas constituem um dos grupos mais importantes de antibiticos e so amplamente utilizadas e eficazes no tratamento de infeces causadas por diversas bactrias A conseqncia do uso indiscriminado desses antibiticos foi o aparecimento de resistncia bacteriana que limitou o seu espectro de ao, levando a busca de novos frmacos. Dentre os mecanismos de resistncia adquiridos pelos microrganismos s penicilinas, o mais importante a inativao enzimtica por betalactamases, estas rompem o anel beta-lactmico das penicilinas e assim as inativam. O presente trabalho teve a importncia de realizar uma descrio da penicilina e as principais mudanas em sua estrutura qumica que trouxeram grandes melhorias e modificaes para o frmaco em questo. REVISO BIBLIOGRFICA O termo inicial usado pela primeira vez para definir o antagonismo dos seres vivos foi antibiose proposto por Paul Vuillemin. O nome antibitico foi usado pela primeira vez em 1942 por Waksman, definida como substncia produzida por microrganismos como bactrias, fungos e actinomicetos, antagonista ao desenvolvimento ou vida de outros microrganismos em altas diluies no meio bioqumico do nosso corpo (KOROLKOVAS; BURCKHALTER, 1988). A sntese completa da penicilina est envolvida com o uso comercial, e nos anos seguintes os laboratrios Beecham obtiveram um intermedirio biosinttico da penicilina, chamado cido 6-aminopenicilnico (6-APA) (KOROLKOVAS; BURCKHALTER, 1988; PATRICK, 1995) de uma cultura de fungos Penicillium chrysogeum. A disponibilidade do 6-APA possibilitou a introduo das penicilinas semisintticas, que apresentam propriedades superiores ao produto natural (KOROLKOVAS; BURCKHALTER, 1988). Depois destas descobertas e com desenvolvimento do conhecimento de tcnicas experimentais relacionadas com o recm-introduzido campo dos antibiticos, ao lado dos importantes empregos da penicilina na quimioterapia, vrios outros pesquisadores se dedicaram a procura de novos antibiticos (KOROLKOVAS; BURCKHALTER, 1988). A penicilina G foi a primeira representante da classe dos antibiticos betalactmicos, sendo que atualmente essa classe de frmacos uma das mais comercializadas no mundo. A sua histria um exemplo da possibilidade de se modificar a estrutura qumica natural, (BARREIRO; FRAGA, 2002), sendo algumas modificaes bem aceitas que resultando em novos agentes quimioterpicos, tais como as penicilinas,

cefalosporinas, rifamicinas, tetraciclinas e lincomicinas semi-sintticas (KOROLKOVAS; BURCKHALTER, 1988) de modo a superar as eventuais limitaes. A estrutura original da penicilina G foi significativamente modificada levando a novas geraes de penicilinas sintticas com amplo espectro de ao e ativas por via oral (BARREIRO; FRAGA, 2002). ESTRUTURA QUMICA E ATIVIDADE A penicilina a nica molcula que possui um anel beta-lactmico instvel, altamente tenso e reativo (DESHPANDE; BAHETI; CHATTERJEE, 2004). Apresenta uma toro instvel devida presena de um anel bicclico constitudo de quatro membros, chamado de anel beta-lactmico que est fundido com cinco membros do anel tiazolidnico (PATRICK, 1995; BARREIRO; FRAGA, 2001; SILVA, 2002). As penicilinas tm como ncleo formador, o cido penicilnico (6-APA) (Fig. 1). Quando se adicionam molcula do 6-APA diferentes grupos qumicos, obtm-se vrias famlia de penicilinas, com diferentes aes teraputicas, farmacolgicas e propriedades fsico-qumicas (SILVA, 2002). O ncleo bsico derivado do cido 6amino-penicilnico, ao qual se encontra ligado um grupo prosttico (R) responsvel pelas caractersticas farmacolgicas e antibacterianas de cada tipo de penicilina (ZANINI; OGA, 1994).

Figura 1: O cido 6-amino-penicilnico (6-APA). Fonte: (PATRICK, 1995, p. 168).

As penicilinas apresentam trs aspectos estruturais em comum com as cefalosporinas, que juntas, formam o grupo dos antibiticos beta-lactmicos clssicos: a) estrutura beta-lactmica condensada; b) carboxila livre e c) um ou mais grupos amino substitudos na cadeia lateral (KOROLKOVAS; BURCKHALTER, 1988). Alguns autores consideram que todos os antibiticos beta-lactmicos clssicos com alta atividade antibacteriana, possuem a seqncia C-CO-NH-C-CO-N-C-COOiniciando-se na cadeia lateral (-C-CO-NH-) e continuando ao longo do ncleo betalactmico e tiazolidnico ou diidrotiaznico (KOROLKOVAS; BURCKHALTER, 1988). As penicilinas G e V so representantes naturais, sendo que esta ltima tambm pode ser obtida por sntese parcial. A penicilina G, apesar da sua utilidade teraputica, apresenta quatro desvantagens: efeito de curta durao; degradao pelo suco cido do estmago, impedindo a sua utilizao por via oral; sofre degradao pelas beta-lactamases, o que torna ineficaz no tratamento de infeces por bactrias produtoras dessa enzima e seu uso clnico acompanhado freqentemente de manifestaes de hipersensibilidade (ZANINI; OGA, 1994).

RELAO ESTRUTURA QUMICA-ATIVIDADE Um grande nmero de penicilinas foram sintetizadas e estudadas, e os resultados destes estudos mostraram algumas concluses quanto estrutura da penicilina (PATRICK, 1995). Fig. 2. A estrutura do anel beta-lactmico essencial. O cido carboxlico livre essencial. O sistema bicclico importante (confere tenso e atividade ideal ao anel betalactmico). A acilamina da cadeia lateral essencial (exceto na tienamicina). O enxofre usual, mas no essencial. A estereoqumica do anel bicclico com a respectiva cadeia lateral da acilamina importante.

Figura 2: Relao estrutura qumica-atividade. Fonte: (PATRICK, 1995, p. 170).

RESOLUO DOS PROBLEMAS RELACIONADOS S PENICILINAS A SENSIBILIDADE AOS CIDOS A penicilina G sensvel aos cidos gstricos devido tenso do seu anel. O sistema de anel bicclico constitudo de um anel quatro membros e outro de cinco membros tem como resultado uma penicilina com um grande ngulo de toro. O cido catalisa a quebra e a abertura do anel de quatro membros, deixando-o menos tencionado (Fig. 3) (PATRICK, 1995).

Figura 3: Abertura do anel beta-lactmico. Fonte: (PATRICK, 1995, p. 171).

A alta reatividade do grupo carbonila no anel beta-lactmico facilmente susceptvel a nuclefilos, e no se comporta como uma amina terciria normal que geralmente bastante resistente ataques nuclefilos. A diferena de reatividade devida ao fato de ser possvel a estabilizao do grupo carbonila na amina terciria, mas na impossibilidade de estabilizar o anel beta-lactmico (PATRICK, 1995; GRINGAUZ, 1997). O nitrognio do anel beta-lactmico incapaz de alimentar o grupo carbonila com pares de eltrons, uma vez que este exige que os anis bicclicos adotem uma tenso impossvel para o plano. Como resultado, o par solitrio que est localizado no tomo de nitrognio e no grupo carbonila mais eletroflico que se espera para uma amina terciria. Uma amina terciria normal menos suscetvel nuclefilos uma vez que a ressonncia das estruturas reduz o carter eletrfilo do grupo carboxila (PATRICK, 1995). Ocorre influncia tambm do grupo acila da cadeia lateral (grupo vizinho). Este pode participar ativamente do mecanismo de abertura do anel beta-lactmico. Assim a penicilina G tem em sua estrutura um mecanismo de autodestruio (GRINGAUZ, 1997). Resolver o problema da sensibilidade ao cido gstrico no foi uma tarefa fcil. Nada pode ser feito sobre os dois primeiros fatores que envolvem a tenso e a alta reatividade do anel beta-lactmico, pois este essencial para a atividade antimicrobiana. Assim, somente o terceiro fator, sobre os grupos acila vizinhos, pode ser resolvido. A soluo ento foi reduzir os grupos vizinhos, para tornar sua participao no ataque ao anel beta-lactmico difcil, e isto foi feito retirando eltrons do grupo carbonila, para assim o efeito indutor puxar os eltrons e deix-los longe do oxignio, reduzindo a tendncia deste de agir como um nuclefilo (PATRICK, 1995). Assim surgiu a fenoximetilpenicilina ou penicilina V (Fig. 4) que foi desenvolvida para contornar a desvantagem da penicilina G de ser inativada pelo suco gstrico, pois resistente a hidrlise pelo suco cido do estmago, podendo assim ser administrada por via oral (SILVA, 2002).

Figura 4: Estrutura qumica da fenoximetilpenicilina. Fonte: (PATRICK, 1995, p. 173).

PENICILINAS SENSVEIS S BETA-LACTAMASES As beta-lactamases so enzimas produzidas por bactrias penicilinasresistentes. Estas enzimas catalisam a reao apresentada na figura 5, da quebra do anel de quatro membros das penicilinas, promovendo sua a abertura e desativao com conseqente hidrlise pelo cido estomacal (PATRICK, 1995).

Figura 5: Desativao da penicilina pelas beta-lactamases. Fonte: (PATRICK, 1995, p.173).

A estratgia para vencer a resistncia bloquear a penicilina de chegar no stio ativos das penicilinases, e para tal necessrio adicionar um grupo volumoso na cadeia lateral da penicilina. Este ir agir como um escudo contra a ameaa das penicilinases e deste modo prevenindo a quebra do anel beta-lactmico. A partir desta descoberta, vrios anlogos da penicilina foram produzidos. No entanto, existe um problema quanto ao tamanho da cadeia lateral. Se esta foi muito volumosa, o escudo promove um impedimento estrico e a penicilina no consegue atacar a enzima responsvel pela sntese da parece celular bacteriana. Assim, pesquisadores trabalharam em cima deste escudo a fim de encontrar o tamanho ideal, que seja grande o bastante para afastar as beta-lactamases e pequena o suficiente para permitir que a penicilina cumpra seu dever (PATRICK, 1995). As penicilinas tambm denominadas de antiestafiloccicas caracterizam-se por se mostrarem resistentes hidrlise pela enzima penicilinase, especialmente a produzida pelo S. aureus. Esta classe representada pela meticilina, nafcilina e pelas isoxazolil penicilinas: oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina (SILVA, 2002) e flucloxacilina (PATRICK, 1995). A meticilina (Fig. 6) a primeira penicilina semi-sinttica que no sofre inativao pelas penicilinases (ROLINSON, 1998). O impedimento estrico ocorre na meticilina devido presena de dois grupos metoxi na posio orto do anel aromtico, sendo ambos necessrios para a blindagem do anel beta-lactmico (PATRICK, 1995).

Figura 6: meticilina. Fonte: (PATRICK, 1995, p. 176).

Estrutura qumica da

A meticilina ativa contra a maioria das cepas de S. aureus, mesmo s produtoras de beta-lactamases. Ultimamente foram identificadas cepas destas bactrias resistentes meticilina, principalmente em ambiente hospitalar e em infeces comunitrias (SILVA, 2002). As isoxazolil penicilinas: oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina e flucloxacilina so congneres, sendo conveniente consider-las em conjunto. As quatro penicilinas

semi-sintticas so farmacologicamente parecidas, sendo cido e penicilinase-resistentes (PETRI JUNIOR, 2006). Vale salientar que estas drogas tm atividade inferior s penicilinas originais quando usadas contra bactrias sem a enzima penicilinase. Elas tambm so inativas contra bactrias Gram-negativas. Em suma, as penicilinas cido-resistentes seriam as de primeira escolha contra uma infeco. No entanto, se esta infeco revelar bactrias resistentes, devido presena das penicilinases, a terapia dever ser alterada para uma penicilinase-resistente (ROLINSON, 1998). ESTREITO ESPECTRO DE AO A maioria das penicilinas apresentam at agora pouca atividade contra bactrias Gram-negativas, e esta resistncia ocorre por diversos fatores, comeando com a dificuldade da penicilina em invadir a membrana das bactrias Gram-negativas (PATRICK, 1995). Outro problema devido aos altos nveis de produo da enzima transpeptidase, estas enzimas so responsveis por atacar a penicilina (PATRICK, 1995; GRINGAUZ, 1997). A presena de beta-lactamases, tambm se torna um obstculo, pois estas so enzimas que degradam as penicilinas, estando localizadas entre a parede celular e o seu revestimento externo (PATRICK, 1995). Para resolver o problema do pequeno espectro de ao, foram feitas diversas modificaes moleculares. impossvel encontrar uma estratgia que resolva todos os problemas, assim foi produzida uma variedade de anlogos. Essas modificaes so particularizadas a variaes na cadeia lateral. A principal mudana foi adicionar grupamentos hidroflicos cadeia lateral. Estes grupos eles levam a um aumento da atividade contra bactrias Gram-negativas, e este aumento de atividade pode ser melhorado se este grupo hidroflico (por exemplo, NH2, OH, CO2H) for anexado ao carbono alfa no grupo carbonila da cadeia lateral (PATRICK, 1995). A partir destas modificaes surgiram duas classes de antibiticos com o espectro de ao aumentado, ambas apresentando um grupo hidroflico na posio alfa. Entretanto, em uma das classes este grupo hidroflico uma amina, gerando a ampicilina e amoxicilina, enquanto no outro, este grupo funcional um cido carboxlico gerando a carbenicilina (PATRICK, 1995). A ampicilina (Fig. 7) o prottipo da classe da aminopenicilinas, e esta pode ser administrada tanto pela via oral como pela via parenteral. A amoxicilina (Fig. 8) foi desenvolvida para uso oral sendo estvel em meio cido, tem absoro mais rpida e completa que da ampicilina, sendo esta a principal diferena entre as duas.

Figura 7: Estrutura qumica de ampicilina. Fonte: (PETRI JUNIOR, 2006, p.895).

Figura 8: Estrutura qumica de amoxicilina. Fonte: (PETRI JUNIOR, 2006, p.895).

Com o aumento cada vez maior do nmero de espcies produtoras de penicilinases, o uso de associaes de amoxicilina e ampicilina a substncias inibidoras, como o cido clavulnico (clavulanato de potssio) (Fig. 9), deve aumentar ainda mais. O clavulanato de potssio o responsvel pela maior parte da resistncia amoxicilina (BOSTIAN; SILVER, 1993). Ele um derivado beta-lactmico produzido pelo Streptomyces clavuligerus, que possui fraca atividade antibacteriana de forma isolada, mas age de forma sinrgica com as penicilinas (AGUIAR, 2003). Exerce uma ao inibidora sobre as beta-lactamases, unindo-se de modo irreversvel a estas enzimas, inativando-as e tornando as bactrias produtoras de penicilinases susceptveis ao do antibitico. Estes frmacos so tambm chamados de antibiticos suicidas, pois sua nica funo a de se ligar s beta-lactamases impedindo que estas hidrolisem o anel beta-lactmico, estendendo assim, de forma efetiva, o espectro de ao dos antibiticos (KOROLKOVAS; BURCKHALTER, 1988; SILVA, 2002; AGUIAR, 2003; PETRI JUNIOR, 2006).

Figura 9: Estrutura qumica do cido clavulnico. Fonte: (PETRI JUNIOR, 2006, p.910).

Nesta classe encontraram-se as carboxipenicilinas e as ureidopenicilinas. As carboxipenicilinas foram obtidas atravs da substituio do grupo amino, presente na estrutura qumica da ampicilina, pelo grupo carboxi. J as ureidopenicilinas so obtidas de modificaes qumicas efetuadas na estrutura molecular das aminopenicilinas, com a introduo do denominado grupo uredo (NETO et al., 2000). A carbenicilina foi a primeira penicilina que apresentou atividade contra P. aeruginosa e contra algumas espcies de Proteus resistentes a outras penicilinas (ROLINSON, 1998; NETO et al., 2000; PETRI JUNIOR, 2006), a vasta atividade contra bactrias Gram-negativas devido ao grupo hidroflico presente na cadeia lateral. Mesmo sendo muito semelhante a carbenicilina, a ticarcilina (Fig. 10) apresenta atividade duas a quatro vezes maior contra P. aeruginosa (NETO et al., 2000; PETRI JUNIOR, 2006). A ticarcilina foi obtida com a substituio do grupo benzil da carbenicilina pelo grupamento tienil (NETO et al., 2000).

Figura 10: Estrutura qumica da ticarcilina. Fonte: (AUTORA, 2008).

A piperacilina (Fig. 11) quem possui o grupo uredo, alm de ser efetiva no tratamento de infeces graves causadas por bactrias Gram-negativas, tambm apresenta atividade contra cocos Gram-positivos, e em associao com inibidores de betalactamases, esta penicilina antipseudomonas apresenta o mais amplo espectro bactericida entre as penicilinas (PETRI JUNIOR, 2006).

Figura 11: Estrutura qumica da piperacilina. Fonte: (ARAJO, 2002, p.33).

EFEITOS ADVERSOS As reaes de hipersensibilidade constituem as principais reaes adversas s penicilinas e provvel que estes antibiticos representem a principal causa de alergia a frmacos. Podem ocorrer reaes de hipersensibilidade, independente da dose e tipo de penicilina empregada, ou seja, a qualquer forma posolgica de penicilina, acreditando-se que ocorra em uma incidncia que varia de 0,7 a 10% dos pacientes tratados com o antibitico (PETRI JUNIOR, 2006). As formas farmacuticas com maior responsabilidade por essas reaes so as orais e parenterais, sendo as aplicaes tpicas e aerossis as formas de sensibilizao mais comuns, por este motivo so desaconselhadas (SILVA, 2002). O tipo mais comum de antibitico, depois da penicilina, que frequentemente gera uma reao alrgica a amoxicilina, que representa atualmente cerca de 80% das prescries dos beta-lactmicos (BRANELLEC et al., 2008). Um paciente que apresente hipersensibilidade a um tipo de penicilina alrgico a todos os tipos de penicilina, admitindo-se que destes, 5 a 10% so alrgicos s cefalosporinas (SILVA, 2002). As principais manifestaes clnicas de alergia a penicilina incluem por ordem de freqncia decrescente: o exantema maculopapular; erupo urticariforme; febre; broncoespasmo; vasculite; doena do soro; dermatite esfoliante de Stevens-Johnson e anafilaxia. Nas quais as consideradas mais graves consistem em angiodema e anafilaxia (NOGUEIRA, 2005; PETRI JUNIOR, 2006). As reaes anafilticas podem ocorrer em qualquer idade, com incidncia de 0,004 a 0,04% em pacientes tratados com penicilinas, onde cerca de 0,001% morrem de anafilaxia (PETRI JUNIOR, 2006). Segundo Branellec (2008), estimado que a freqncia de um choque anafiltico ocorra em 11% dos usurios, sendo que esta frao representa 1,2% da populao mundial que faz uso de penicilinas. A anafilaxia ocorre geralmente aps a administrao injetvel de penicilina, embora esta reao tambm possa ser observada aps administrao de penicilina por outras vias. O quadro mais dramtico de anafilaxia consiste em uma hipotenso grave, com morte rpida, podendo ocorrer, em outros casos de episdios anafilticos, broncoconstrio com asma grave, nuseas e vmito ou diarria, dor abdominal, extrema fraqueza e queda de presso e erupes cutneas purpricas (PETRI JUNIOR, 2006). A

melhor maneira de se prevenir alergia a penicilina por meio de cuidadosa anamnese, avaliando a histria do paciente. Para aqueles que fornecem uma histria de alergia, comprovadamente sensveis, exclui-se o uso destes antibiticos, devendo ser tratados com um tipo diferente de antibitico, pois no existe um mtodo totalmente confivel para confirmar uma histria de alergia a penicilina (PETRI JUNIOR, 2006). De acordo com Silva (2002), a adrenalina o frmaco capaz de reverter a maioria das manifestaes de hipersensibilidade e a escolha da via de administrao depende da gravidade da reao. Alguns tipos de reaes podem ser tratadas com antihistamnicos. CONCLUSO A descoberta da penicilina G e o seu subseqente uso teraputico representou um marco na terapia medicamentosa, pois o seu surgimento no passado produziu uma acentuada reduo da mortalidade, representando uma maior expectativa de vida para a humanidade. Assim pacientes com doenas infecciosas que antes no tinham nenhuma expectativa de cura a partir daquele momento tiveram a possibilidade de serem curados, surgindo assim a antibioticoterapia. A obteno do cido 6-amino-penicilnico em larga escala foi tambm muito importante, permitindo assim o desenvolvimento de uma grande variedade de penicilinas semi-sintticas, algumas com propriedades superiores da penicilina G. Desta maneira os problemas que limitavam o uso da penicilina G, como inativao pelo suco cido do estmago e por enzimas beta-lactamases, pequeno tempo de ao e espectro de ao foram contornados por meio de modificao molecular. Quando indicados corretamente os antibiticos so altamente eficazes, representando uma das classes de medicamentos mais utilizados pela comunidade e prescrita por mdicos. Entretanto o uso indiscriminado desses antibiticos ao longo dos anos promoveu uma seleo bacteriana, que acabou por determinar o aparecimento de cepas resistentes, requerendo em alguns casos o uso de antibiticos mais potentes e at mesmo de ltima gerao, muitas vezes txicos ao organismo. REFERNCIAS
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