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PROTOCOLO DE VALIDACION DE LIMPIEZA

Fecha de Vigencia

Sector Preparado por: Control de Calidad Control de Calidad Garanta de Calidad Controlado por: Control de Calidad Maestranza Aprobado por: Garanta de Calidad

Nombre

Firma y Fecha

TABLA DE CONTENIDOS Pgina 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Objetivo............ Responsabilidades............. Alcance de la validacin............ Requisitos previos... Descripcin.............. Control de cambios. Desvos. Revalidacin. RFV - Reporte Final de Validacin... 9.1 Declaracin de aprobacin 9.2 Objetivo.... 10 Ensayos y comprobaciones................ 10.1 Informacin requerida........................................................................................................... 10.2 Plan de testeos..................................................................................................................... 10.2.1 Determinacin de la validez del procedimiento de limpieza (fecha de vencimiento).. 10.2.2 Verificacion de la efectividad del desinfectante.......................................................... 10.2.3 Determinacin microbiolgica en equipos y Control de ambientes 10.2.4 Limpieza en campaa 10.2.5 Rotacin de desinfectantes... 10.2.6 Determinacin de residuos qumicos en equipos. 10.2.7Determinacion de residuos en cuartos. 10.2.8 Determinacin de residuos de detergente.. 10.2.9 Re-evaluaciones peridicas........................................................................................ 10.3 Criterios de aceptacin 10.4 Documentacin.. 3 3 3 3 3 4 4 4 5 5 5 5 6 6 7 7 8 8 8 8 14 14 14 15 15

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10.4.1Diagrama de proceso.. 11 Anexos................ 12 Bibliografa.............. 13 Historia..... 14 Revisin

Objetivo El objetivo de este protocolo es describir detalladamente los pasos a seguir para recopilar evidencia documental, a fin de asegurar que los procedimientos de limpieza

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3/16 remueven residuos de productos, agentes de limpieza y contaminacin microbiana a niveles aceptables.

Responsabilidades Maestranza: Es responsable de efectuar la limpieza y acondicionamiento de los equipos especificados. Planificacin: Es responsable de notificar las fechas de fabricacin de los productos peor caso. Control de Calidad: Es responsable de determinar los lmites de aceptacin de residuos de principios activos, determinar la capacidad de los mtodos de anlisis para cuantificar trazas y la capacidad de los mtodos de recuperacin. Es responsable de realizar las determinaciones de residuos en los equipos y cuartos utilizados en la elaboracin de productos, y completar la documentacin que evidencie que los procedimientos de limpieza son vlidos. Garanta de Calidad: Es responsable de recopilar y organizar toda documentacin relacionada con la presente validacin. Confeccionar junto con el equipo de validacin los documentos correspondientes. Efectuar el seguimiento de la ejecucin del Plan de Testeos y su posterior evaluacin. Equipo de validacin de limpieza: Es responsable de evaluar la necesidad de una revalidacin o no, de acuerdo a los cambios informados por cada uno de los sectores durante o post validacin.

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Alcance de la validacin Procedimientos de limpieza utilizados en equipos productivos y reas de trabajo. Requisitos previos Procedimientos de limpieza vigentes. El personal a cargo de las operaciones debe estar capacitado para llevar a cabo las tareas asignadas. Metodologas analticas validadas para la determinacin de trazas. Equipos productivos y de laboratorio calificados. Descripcin Uno de los aspectos incluidos en las Buenas Prcticas de Manufactura y Control, consiste en garantizar la correcta limpieza de los equipos utilizados en la elaboracin de productos. La validacin de limpieza debe demostrar con las pruebas y los anlisis, que el mtodo de limpieza realiza su funcin prevista dentro de los lmites aceptables de una manera constante y reproducible. La validacin es una parte integral del Plan Maestro de Validacin Farmacutica, PMVA-MAR-0002.

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4/16 6 Control de cambios Cualquier cambio que modifique las condiciones bajo las cuales se valid la limpieza de los equipos y reas, amerita que el mismo entre bajo el sistema de Control de Cambios para determinar una revalidacin, los cambios sern manejados de acuerdo a la poltica de Control de Cambios segn SOPS-MAR-0038. - Cuando los cambios no produzcan modificaciones en los lmites establecidos (ARL) o en los productos peor caso, la validacin se mantendr vigente, y se cubrir la necesidad de la misma, con una revisin que demuestre que no afecta el estado validado. De lo contrario, amerita una revalidacin. - Bajo la premisa de continuar con el estudio de validacin de limpieza en base al criterio peor caso, es criterio de Monte Verde S.A. incluir en la tabla de clculos y solubilidades, las drogas nuevas colocadas en planta de acuerdo a los mismos criterios usados en esta validacin. De no encontrarse variacin en el activo peor caso la validacin de limpieza realizada, sigue vigente.

Desvos Todo desvo debe ser documentado, justificado, sometido a revisin y sujeto a accin correctiva, seguimiento y aprobacin de acuerdo al SOPS-MAR-0021. Revalidacin Se debe evaluar la necesidad de una Revalidacin, para lo cual se debe determinar si es necesario efectuar una nueva Validacin completa o una Revalidacin parcial que afecte a parte del Sistema. Dado a que en la manufactura, se van sucediendo pequeos cambios que no se detectan fcilmente o que tal vez no fueron considerados adecuadamente en la Validacin, se debe establecer un perodo de revisin de la Validacin y la correspondiente revalidacin limitada generalmente solo a algunos aspectos crticos o representativos de la original. Revalide cada 5 aos efectuando tres testeos consecutivos al activo peor caso. Ser necesaria la revalidacin, siempre que cualquiera de los siguientes tems modifique el ARL determinado y el producto peor caso: - Si los testeos de validacin anteriormente realizados indicaran trazas de residuos en valores superiores al nuevo lmite de aceptacin. - Cambios o sustituciones de equipos o piezas cuya superficie se encuentren en contacto con el producto a procesar; como por ejemplo juntas, vlvulas mangueras de conexin, etc. Cambio en el procedimiento de limpieza (proceso, detergentes, etc.)

- Incorporacin de algn nuevo producto que se procesar en el equipo ya validado y que el mismo se evidencie como activo peor caso segn matriz de equipos. De existir algn cambio no mencionado en este prrafo, el mismo debe ser evaluado por el equipo de validacin de limpieza antes de su implementacin.

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En caso de ser necesaria una revalidacin por el agregado de un nuevo producto definido como peor caso, la liberacin del producto siguiente, se efectuar siempre y cuando se determinen sus residuales y se demuestre que la limpieza del nuevo activo peor caso es eficaz. Si no es necesaria la revalidacin, realice los testeos para determinacin de residuos qumicos luego de la limpieza con la primera elaboracin del producto. 9 RFV - Reporte final de validacin Este reporte es un documento separado de este protocolo y se lo debe completar segn los lineamientos descriptos en l. Declaracin de aprobacin Con la aprobacin de este reporte, los disponibles para su utilizacin. mtodos descriptos quedan Validados y

9.1

9.2

Objetivo El reporte final proporciona un resumen de las etapas desarrolladas en la validacin de los procedimientos de limpieza, declarando que: Todas las etapas de validacin han sido evaluadas y se han elaborado los documentos necesarios. El reporte de la validacin ha sido aprobado. El archivo de los documentos se ha organizado segn lo indicado en el plan: PLAN-MAR-0071 Ensayos y Comprobaciones Para realizar la validacin de los mtodos de limpieza utilizados en Monte Verde S.A., proceda de la siguiente manera: Recopile la informacin requerida. Realice los ensayos de Testeo: Determinacin de la validez del procedimiento de Limpieza (fecha de vencimiento). Verificacin de la efectividad del desinfectante. Determinacin microbiolgica en equipos y Control de ambientes. Limpieza en campaa. Rotacin de desinfectantes. Determinacin de residuos qumicos en equipos. Determinacin de residuos qumicos en cuartos. Determinacin de detergentes y desinfectantes en equipos. Re-evaluaciones peridicas.

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10.1

Informacin requerida

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6/16 Recopile la siguiente documentacin: MAR-0060 Plantas de elaboracin de productos Farmacuticos. planta. LIST-MAR-0079 Productos elaborados en Productos elaborados en Planta I.

Listado de plantas. LIST-

Listado de productos por Planta II y LIST-MAR-0046

Procedimientos de limpieza de equipos y reas, los mismos figuran en LIST-MAR-0067 Listado de procedimientos para Validacin de Limpieza en Planta II y Planta I. Los SOPS debern detallar detergentes, tipo de agua, caudales, tiempos, etc. y cualquier otro parmetro que pueda estandarizarse a fin de conseguir un procedimiento de limpieza reproducible. Si fuera necesario se debern aclarar procedimientos especficos para determinadas partes de equipos. Listado de reas de equipos en contacto con el producto. LIST-MAR-0070 reas de equipos en contacto con el producto en Planta II y LIST-MAR-0071 reas de equipos en contacto con el producto en Planta I. Listado de locaciones a hisopar por equipo. LIST-MAR-0075 Locaciones a hisopar por equipo en Planta II y LIST-MAR-0076 Locaciones a hisopar por equipo en Planta I. Listado de solubilidades por producto. LIST-MAR-0058 Solubilidades de los principios activos elaborados en Planta II y LIST-MAR-0059 Solubilidades de los principios activos elaborados en Planta I. Listado de dosis mnima, nmero de unidades mximas por da y DL50 LIST-MAR-0078 Dosis mnima, nmero de unidades mximas por da y DL50 en Planta II y LIST-MAR-0077 Dosis mnima, nmero de unidades mximas por da y DL50 en Planta I. Listado de locaciones a hisopar para determinar vencimiento de mtodo de limpieza. LIST-MAR-0088 Locaciones a hisopar para determinar vencimiento de mtodo de limpieza. Listado de productos por equipos LIST-MAR-0054 Listado de productos por equipos en Planta I y LIST-MAR0055 Listado de productos por equipos en Planta II. 10.2 Plan de Testeo Efecte los testeos qumicos y microbiolgicos luego de tres aplicaciones consecutivas como mnimo del procedimiento de limpieza, y evale posibles trazas de los productos

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7/16 peor caso, de agentes de limpieza y contaminantes microbianos para cada uno de los equipos y cuartos. Establezca un plan de testeo, e inclyalo en el plan general de Validacin de Limpieza PLAN-MAR-0071. Este plan debe desarrollarlo solo despus que el producto y la locacin peor caso fueron determinadas y que las pruebas de recuperacin demostraron ser satisfactorias. Finalizada la limpieza de los equipos constate que el equipo se encuentre seco. Inspeccione visualmente el equipo descartando la presencia de residuos de principios activos y/o detergentes. Tome la muestra siguiendo los lineamientos del SOPS-MAR-0168 para testeos qumicos y SOPS-MAR-0109 para testeos microbiolgicos. Realice los ensayos necesarios utilizando la metodologa determinada. Si no detecta cantidad residual en los testeos qumicos, informe de la siguiente manera: NO DETECTABLE. Si no observa desarrollo de microorganismos en los testeos microbiolgicos informe 0 ufc/0.01 m2.

10.2.1 Determinacin de la validez del procedimiento de Limpieza (fecha de vencimiento) Con el fin de determinar la validez de la limpieza en el transcurso del tiempo evale los equipos, utilizando el mtodo de recuperacin por hisopado descripto en el SOPS-MAR0109, durante 7 das consecutivos. Se establece como mximo el control hasta 7 das, debido a que histricamente este tiempo supera el perodo en donde cualquier equipo de planta permanece sin uso. Repita este mecanismo 3 veces, con la siguiente frecuencia: T0 = Fecha de limpieza T3 = 3 das posteriores a la fecha de limpieza T5 = 5 das posteriores a la fecha de limpieza T7 = 7 das posteriores a la fecha de limpieza Seleccione como fecha de vencimiento de la limpieza el Tx en el cual ningn resultado supere el criterio de aceptacin. El criterio de seleccin de los equipos a evaluar microbiolgicamente se realiza seleccionando los equipos de Planta I y de Planta II, de dificil secado y por consiguiente, con mayor probabilidad de contaminacin. Realice este ensayo segn procedimiento descripto en el Protocolo PVAL-MAR-0002 Determinacin de la validez del procedimiento de Limpieza y confeccione el reporte correspondiente.

10.2.2 Verificacin de la efectividad del desinfectante

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8/16 Verifique el tiempo de preparacin de las soluciones y efectividad de los desinfectantes con pruebas microbiolgicas segun SOSP-MAR-0125. Realice este ensayo segn procedimiento descripto en el Protocolo PVAL-MAR-0003 Verificacin de la efectividad del desinfectante y confeccione el reporte correspondiente.

10.2.3 Determinacin microbiolgica en equipos y Control de ambientes Para evaluar microbiolgicamente, muestree los equipos utilizados en planta una vez finalizado el procedimiento de limpieza segn SOPS-MAR-0109. Los resultados de los ensayos microbiolgicos no deben superar el limite estipulado para equipos de produccin segn SOPS-MAR-0109. ambientes segn SOPS-MAR-0109. Realice el Control de

Realice los ensayos segn procedimiento descripto en el Protocolo PVAL-MAR-0004 Determinacin microbiolgica en equipos y control de ambientes y confeccione el reporte correspondiente.

10.2.4 Limpieza en campaa Seleccione un producto que se elabore en campaa, cuya limpieza se dificulta a medida que se elaboran ms lotes y que en determinadas condiciones de operacin del equipo puedan generarse compuestos de degradacin o contaminacin microbiana.Tome muestras segn SOPS-MAR-0168 y SOPS-MAR-0109, en las locaciones ms criticas en los siguientes intervalos de tiempo; repita este mecanismo 3 veces: T0 (Fecha de limpieza): Control microbiolgico de equipos y degradados. T3 (3 das en campaa): Control hignico del producto y residuos de degradacin. T7 (7 das en campaa): Control hignico del producto y residuos de degradacin. 10.2.5

Realice este ensayo segn procedimiento descripto en el Protocolo PVAL-MAR-0005 Limpieza en Campaa y confeccione el reporte correspondiente.

Rotacin de desinfectantes Monte Verde SA adopta la Rotacin de desinfectantes con el fin de evitar la resistencia de la flora autctona de la planta. Las reas limpias deben limpiarse y sanitizarse frecuentemente segn un programa especfico. Peridicamente debe realizarse el monitoreo de los desinfectantes usados, de tal forma que se compruebe que no existe un desarrollo de microorganismos resistentes. Una vez seleccionado el desinfectante a utilizar en la rotacin, realice el ensayo de Validez del procedimiento de limpieza segn procedimiento descripto en el Protocolo PVAL-MAR-0002, Efectividad del desinfectante Protocolo PVAL-MAR-0003, Control microbiolgico en equipos y Control de ambientes Protocolo PVAL-MAR-0004;

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9/16 Determinacin de desinfectante en equipos segn Protocolo PVAL-MAR-0007 y confeccione los reportes correspondientes.

10.2.6 Determinacin de residuos qumicos en equipos Criterio de seleccin de Producto peor caso Definicin producto peor caso Monte Verde S.A. define como producto peor caso: aquel producto cuyo principio activo tenga el valor de ARL ms bajo, es decir, el ms exigente. Si algn equipo no interviene en la elaboracin del producto seleccionado como peor caso, determine el siguiente producto peor caso que pasa por los equipos que no intervienen en la fabricacin del primer producto peor caso. Los criterios de seleccin para determinar el producto peor caso se basan en: a- Inspeccin visual. b- Solubilidad de los principios activos. c- Lmite permitido de principio activo del producto elaborado anteriormente, presente en el producto posterior (ARL: Lmite de Aceptacin Residual). Nota: Los ensayos se realizan sobre principios activos y no excipientes dado que los primeros son los causantes del efecto farmacolgico. a) Visual: La deteccin visual a pesar de ser un mtodo subjetivo por naturaleza, y no cuantitativo, se utiliza como primer criterio de la investigacin y como complemento de los otros criterios usados, en caso de requerirlo debe desarmar el equipo para una inspeccin ms exhaustiva.

Nota: Si el equipo no se encuentra visiblemente limpio, no se deben efectuar los ensayos posteriores, ya que un residuo visible indica un procedimiento de limpieza inadecuado. b) Solubilidad: Para definir el producto peor caso basado en el criterio de solubilidad, se asign a cada principio activo, un nmero arbitrario segn la solubilidad descripta en la tabla siguiente segun USP-The United Status Pharmacopea. Partes de solvente por una parte de soluto segn USP Menos de 1 1 a 10 10 a 30 30 a 100 100 a 1000 1000 a 10000 10000 o ms Valor numrico asignado en planta. 1 2 3 4 5 6 7

Caracterstica Muy soluble Libremente soluble Soluble Levemente soluble Poco soluble Muy poco soluble. Insoluble.

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10/16 Debido a que existen principios activos con el mismo valor numrico segn la descripcin detallada en la tabla, se toma como el producto ms crtico, aquel que posea un valor asignado igual a 7 y el menor valor de ARL.

c)

ARL: Para definir los Valores Mximos Aceptables (ARL) de cada uno de los residuales a evaluar se tendrn en cuenta los siguientes criterios: 1-Criterio de toxicidad (MATa) 2-Criterio de dosis teraputica (LaAM) 3-Criterio arbitrario de 10 ppm (LaAM 10) Confeccione una matriz en la que se incluyan los productos y los equipos, involucrados en su elaboracin, como as tambin los siguientes datos: a- Dosis mnima diaria. b- Mximos mg de producto diarios. c- Lote terico en Kg. d- Lote terico en unidades. e- Mximo de unidades consumidas por da. f- Superficie hisopada. g- Superficie de los equipos que tengan contacto con el producto. h- Volumen de eluyente usado en el muestreo del residuo. i- DL 50 de los activos. j- Peso promedio del individuo. k- Peso promedio del animal usado en los estudios DL50. A modo de ejemplo a continuacin se detalla una matriz: Equipo Superficie Mezcladora en V 20 m2 Reactor con 30 m2 camisa Horno de secado 10 m2 Comprimidora 40 m2 Dosis (mg) mnima Unidad mx. /da Lote en unidades Lote en Kg. Peso (mg) / unidad Prod A x Prod B x x 50 1 40000 16 400 x x 2 2 90000 36 400 Prod C x x x 100 4 30000 15 500

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11/16 Equipo Superficie Volumen eluyente Superficie hisopada DL50 mg/kg PH kg PA kg Prod A 10 25 150 70 0,250 Prod B 10 25 3,1 70 0,250 Prod C 10 25 25 70 0,250

Realice la combinacin en la matriz de cada uno de los productos con el resto de los productos fabricados en Planta. Monte Verde S.A. utiliza una tabla elaborada en el programa Visual basic, para realizar dicha combinacin de productos. Para la utilizacin de la misma, siga las instrucciones detalladas en MAIN-MAR-0006 Manuales informativos.Manual de usuario Sistema de Validacin de limpieza En el clculo, utilice la sumatoria de las reas de los equipos en comn, en lugar de utilizar el rea individual de un equipo. En la matriz estn aplicados los siguientes clculos para determinar los ARL: MATa =0.001(FS) xDL50 A mg/Kg xPeso prom.adulto xFE x lote terico B Kg.x sup.hisopA cm2 Unid. mx. B/da x mn. dosis B mg x reas equipos en comn AB en m2 Correccin de unidades: 1000(ug) x Kg x 1000000 (mg) x cm2 = 100000 Kg x mg x 10000 cm2 LaAM 10 = 10 g/g x Lote terico B en Kg. x sup. hisopada A en cm2 reas de equipos en comn AB en m2 Correccin de unidades: g/g x 1000 (g) x cm2 = 1/10 10000 cm2 LaAM = 0.001(FS) x mg mn. dosis A x lote terico B en unidades x sup. hisopada A en cm2 Unidades mximas B/da x reas de equipos en comn AB en m2 Correccin de unidades: 1000 (g) x cm2 = 1/10 10000 cm2 Referencias: Se denomina producto A al producto elaborado en una primera instancia, y producto B al elaborado posteriormente. El factor de seguridad (FS): es una fraccin de la dosis teraputica del producto A presente en el producto subsiguiente, el mismo depende de la forma farmacutica. A continuacin se enuncian los FS segn forma farmacutica. Forma Farmaceutica FS

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12/16 Intravenoso Oftlmico Orales Tpicos 1/100.000 a 1/10.000 1/10.000 a 1/5.000 1/1.000 a 1/100 1/100 a 1/10

Hay tres factores a tener en cuenta en la fraccin 0.001. El primero indica que los principios activos son considerados sin actividad a 0.1 veces su dosaje recetado, el segundo es un factor de seguridad y el tercero es un factor de robustez de la validacin. Factor FE o factor emprico: Cuando se utilizan datos obtenidos con animales experimentales como base para la extrapolacin, hay que calcular la dosis para humanos que es equivalente a las dosis utilizadas en los estudios con animales. Para calcular las dosis equivalentes se supone que los organismos son igualmente susceptibles al agente, si absorben la misma cantidad de txico por unidad de superficie corporal. La superficie corporal es aproximadamente proporcional al peso corporal elevado a la potencia 2/3.
PH Por lo tanto FE = PA
2/3

70 Kg FE = 0,25 Kg

2/3

42,8

Donde: PH = Peso Estndar del Humano adulto PA = Peso aproximado del animal con el cual se determino el DL50 Ambas expresadas en las mismas unidades. ( kg) El factor 10 indica que no ms de 10 g de cualquier producto A puede aparecer en un Kg. de otro producto. La idea de usar un lmite mximo de 10 ppm, surge de la industria alimenticia. Estos niveles de sustancias peligrosas, son aceptados en dichas regulaciones Dosis Letal media (DL50): Se utilizan los valores de DL50 oral rata, o en su defecto ratn o conejo. En caso de no estar disponible el dato se le asigna un valor mnimo igual a 1. Estas directivas estn diseadas para equipos dedicados y no dedicados. Una vez determinados los productos peor caso confeccione un listado con su mximo nivel de residuo permitido por equipo, en el LIST-MAR-0072 y LIST-MAR-0073 Equipos vs. productos peor caso en Validacin de limpieza en Planta II y Planta I respectivamente. Locaciones peor caso Criterio de seleccin de

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13/16 Considerando los principios activos peor caso y los equipos utilizados en planta, establezca las locaciones peor caso a desafiar durante los ensayos de validacin. Definicin locacin peor caso Monte Verde S.A. define como locacin peor caso: aquellas locaciones de equipos, ms difciles de lavar y cuya superficie, tenga contacto directo con el producto. El criterio de seleccin de las locaciones peor caso para equipos est basado en: a- Dificultad de acceso a la locacin b- Superficies no lisas c- Material de construccin diferente al acero inoxidable d- Geometra del equipo Ubique las locaciones que se encuentran en un plano del equipamiento o en fotografas, a fin de poder identificarlas adecuadamente. Consideraciones: - Monte Verde S.A. adopta como mtodos de muestreos el hisopado y enjuague. Estas tcnicas se detallan en el SOPS-MAR-0168 Recuperacin por hisopado y Enjuague En caso de que utilice un mtodo diferente a los enunciados, fundamente la aplicacin de cada uno y d una descripcin detallada del mismo. Se muestrean las locaciones ms difciles de limpiar; suponiendo que en estos lugares la cantidad de residuo es mayor que en las reas de ms fcil limpieza, lo que representa el peor caso. Suponemos que el total del residuo de A adherido a las superficies de los equipos pasa en su totalidad al producto B, lo que representa el peor caso. De ser necesario, algunas piezas desensambladas para su hisopado. de equipos podrn ser previamente

Los mtodos de muestreo utilizados en los testeos, deben ser los mismos a los descriptos en las pruebas de recuperacin. La finalidad de realizar el ensayo de recuperacin es asegurarnos la cantidad real de droga recuperada de la superficie muestreada con el mtodo analtico utilizado. Es decir, las pruebas de recuperacin tienen por objetivo fundamentar y dar sustento a los procedimientos de muestreo, garantizando los resultados obtenidos durante las cuantificaciones. Monte Verde adopta una recuperacin mayor o igual al 50 %. Siga el procedimiento de recuperacin segn Protocolo de Verificacin de Recuperacin PVER-MAR-XXXX/XX. Se selecciona el mtodo por HPLC (Cromatografa Lquida de Alta Performance) por sus ventajas en cuanto a especificidad, selectividad y poder de cuantificacin. Realice la validacin del mtodo segn Protocolo de validacin de Metodologa Analtica PVAN-MAR-XXXX/XX.

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14/16 Realice el ensayo segn procedimiento descripto en el Protocolo PVAL-MAR-0006 Determinacin de residuos qumicos en equipos y cuartos; confeccione el reporte correspondiente.

10.2.7 Determinacin de residuos qumicos en cuartos - Los lmites permitidos de activo residual para las muestras de los cuartos ser 10 veces el ARL determinado para equipos por hisopado de superficie de 100 cm2 . Tome la muestra segn SOPS-MAR-0168, para determinar residuos de dos puntos de techos, dos puntos de pared y dos puntos de pisos, en los cuartos donde se encuentren los equipos usados en la fabricacin del producto. Realice este ensayo segn procedimiento descripto en el Protocolo PVAL-MAR-0006 Determinacin de residuos qumicos en equipos y cuartos; confeccione el reporte correspondiente.

10.2.8 Determinacin de detergentes y desinfectantes en equipos - Realice la determinacin de desinfectantes segn el mtodo correspondiente que consta en el LIST-MAR-0080 Mtodos Analticos utilizados en Validacin de limpieza. Los lmites permitidos de detergente/desinfectante residual se obtienen siguiendo los criterios para residuos qumicos. Realice este ensayo segn procedimiento descripto en el Protocolo PVAL-MAR-0007 Determinacin de detergentes y desinfectantes en equipos y confeccione el reporte correspondiente.

10.2.9 Re-evaluaciones peridicas - Para el caso de productos que contienen antibiticos no beta lactmicos que no se definen como producto peor caso de acuerdo al tem 10.2.6 del presente protocolo, realice los testeos de residuos qumicos de todo el tren productivo con cada elaboracin del producto, utilizando una metodologa analtica adecuada para la determinacin de trazas, hasta contar con la validacin de limpieza correspondiente. Si los productos se elaboran en campaa, realice los testeos de residuos qumicos luego de la limpieza realizada al final de la elaboracin de la campaa. La liberacin de la lnea productiva se llevar a cabo siempre que se verifique que las trazas encontradas se encuentren por debajo del ARL establecido. Una vez que se haya validado qumicamente la limpieza de los productos mencionados, realice al menos un testeo para determinar trazas semestralmente. Reevale los procedimientos de limpieza validados para el resto de los productos peor caso anualmente. Realice los testeos e informe los resultados para cada tren productivo.

10.3 Criterio de Aceptacin - Despus de la limpieza no deben existir residuos visibles.

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10.4

Las trazas de residuos de producto, agentes de limpieza y contaminacin microbiana deben cumplir con las especificaciones preestablecidas. El no cumplimiento de los lmites establecidos, durante los testeos de validacin, implica una re-evaluacin con tres nuevos testeos consecutivos.

Documentacin - Todos los datos obtenidos hasta el momento sern volcados a los documentos generados por este protocolo de validacin. Cada ensayo y comprobacin se lleva a cabo siguiendo los lineamientos de este protocolo de validacin y protocolos correspondientes. Finalizada la Validacin, evale todos los datos volcados en los reportes de cada uno de los ensayos y comprobaciones, y con ellos confeccione el reporte final de Validacin de Limpieza, colocando las conclusiones con la correspondiente aprobacin del documento.

10.4.1 Diagrama de proceso

Protocolo PVAL-MAR-0001 Validacin de Limpieza

Protocolo PVAL-MAR-0002 Determinacin de la Validez del Procedimiento de limpieza

Protocolo PVAL-MAR-0003 Verificacin de la Efectividad del Desinfectante

Protocolo PVAL-MAR-0004 Determinacin Microbiolgica en Equipos y Control de Ambientes

Protocolo PVAL-MAR-0005 Limpieza en Campaa

Protocolo PVAL-MAR-0006 Determinacin de Residuos Qumicos en Equipos y Cuartos

Protocolo PVAL-MAR-0007 Determinacin de Detergentes y Desinfectantes

Reporte PVAL-MAR-0002 Determinacin de la Validez del Procedimiento de limpieza

Reporte PVAL-MAR-0003 Verificacin de la Efectividad del Desinfectante

Reporte PVAL-MAR-0004 Determinacin Microbiolgica en Equipos y Control de Ambientes

Reporte PVAL-MAR-0005 Limpieza en Campaa

Reporte PVAL-MAR-0006 Determinacin de Residuos Qumicos en Equipos y Cuartos

Reporte PVAL-MAR-0007 Determinacin de Detergentes y Desinfectantes

Reporte Final PVAL-MAR-0001 Validacin de Limpieza

PVAL-MAR-0001/03

PROTOCOLO DE VALIDACIN DE LIMPIEZA

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16/16 Anexos Anexe todos los listados utilizados en la Validacin como anexos al reporte, al igual que la matriz u otros documentos que den sustento a la validacin. Anexe los cromatogramas y planillas de Clculos correspondientes. Bibliografa. Nota Pharmaceutical technology Abril 1993 por Gary L. Fourman y Michael V. Mullen-Octubre del 1998 por Destin A. LeBlanc. Curso Principios bsicos de la validacin de limpieza Asphar consulting. Gua de inspeccin del proceso de validacin de limpieza Agosto 2002. Disposicin 2819/04 ANMAT. Curso Validacin de Limpieza-Junio 2001 por Carlos Chiesa. Gua de estudio de Bioqumica Ambiental de Universidad de Alcal (www2.uah.es/tejedor_bio/bioqumica_ambiental/T2.htm - 79k -). WHO Techical Report Series, N0. 937, 2006. Annex 4. Appendix 3 (9.3.2) Worl Health Organization. Historia Reemplaza a DPVL-MAR -0001/02 (Documento del plan de validacin de limpieza). Revision 01: Se modifica formato. Se incluye pruebas de limpieza en campaa, rotacin de desinfectantes, efectividad del desinfectante. Revisin 02: Se incluyen testeos de antibiticos no beta lactmicos con cada elaboracin prevalidacin y testeos semestrales postvalidacin. Se incluyen testeos anuales para activos peor caso post validacin Se designa valor al DL50 cuando el dato no est disponible

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Revisin Revisin N 03 Fecha de Revisin