BOL PEDIATR 2010; 50: 56-61

Tubulopatas. Curso precongreso XXX Congreso Nacional de Nefrologa Peditrica (1) Raquitismo hipofosfatmico familiar
M I. LUIS YANES Seccin de Nefrologa Peditrica. Hospital Nuestra Seora de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife

INTRODUCCIN En la ltima dcada se han realizado considerables avances en el conocimiento de la patognesis de varias formas de raquitismo hipofosfatmico, aunque quedan an muchas lagunas por descubrir. Estos avances han conducido a una mejora del diagnstico y, en algunos casos, a la mejora del tratamiento. Asimismo, han ayudado a desentraar los misterios que rodean la mineralizacin sea, el manejo del fsfato (PO4) srico y su homeostasis.

HOMEOSTASIS DEL PO4 Y SU REGULACIN El PO4 se absorbe en el intestino delgado, principalmente, en el yeyuno en un proceso mediado por el cotransportador NaPi-IIb (NPT-2b). Este proceso est estimulado por el calcitriol [1,25(OH)2D3]. La absorcin de PO4 en el intestino depende, en gran parte de su concentracin en la luz intestinal (cantidades cada vez mayores de la dieta de PO4 se asocian con un incremento en su absorcin, con poca evidencia de la saturacin del proceso). Despus de entrar en el lquido extracelular y en la circulacin, el PO4 entra en diversos tejidos, incluyendo los huesos, como resultado, al menos en parte, de la actividad del cotrasportador NaPiIII (NPT-3). El PO4 inorgnico del plasma es filtrado por el glomrulo y es reabsorbido en el tbulo proximal casi en su totalidad, a travs de los cotrasportadores NaPi-IIa y NaPiIIc (Fig. 1). El balance de PO4 est determinado principalmente por los procesos que regulan la eficiencia de la su absorcin intestinal y su reabsorcin renal. La regulacin de la homeostasis del PO4 es un complejo proceso que implica la accin de la hormona paratiroidea y la vitamina D. Estudios recientes han dado lugar a la identificacin de otros factores, las fosfatoninas, que contribuyen al mantenimiento de la homeostasis del PO4.

DISTRIBUCIN DEL FOSFATO SRICO Los rangos de normalidad del PO4 srico varan desde el periodo neonatal hasta el adulto. La concentracin es ms alta en el periodo neonatal (4 a 6,5 mg/dl; 1,3-2,2 mmol/l) y se reduce a 2,5 a 4,5 mg/dl en el adulto (0,6 a 1,4mmol/l). El 80% del PO4 est presente en el hueso en forma de hidroxiapatita. El resto aparece en tejidos blandos, en el lquido extracelular y en los eritrocitos. Evidentemente, el plasma contiene slo una pequea fraccin del total de PO4; los cambios en sus concentraciones no reflejan necesariamente su contenido corporal.

Correspondencia: Dra. M Isabel Luis Yanes. Seccin de Nefrologa Peditrica. Hospital Nuestra Seora de Candelaria. Carretera del Rosario, 145. 38009 Santa Cruz de Tenerife
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Figura 2. Homeostasis corporal del fosfato.

Figura 1. La reabsorcin de fosfato en el tbulo proximal se realiza mediante los cotransportadores NPT2a y NPT2c. Su funcin est controlada por la PTH y el FGF23 que tienen receptores en la porcin basolateral de la clula. Para que FGF23 ejerza su funcin en su receptor (FGFR), precisa la accin de la subunidad Klotho.

(MEPE) y el factor de crecimiento fibroblstico-7 (FGF-7) han sido identificadas como potenciales fosfatoninas y, probablemente, desempean un papel en la patognesis de algunas de estas enfermedades (Tabla I).

EL FACTOR DE CRECIMIENTO FIBROBLSTICO-23 (FGF-23) LAS FOSFATONINAS Y LOS TRASTORNOS DE LA HOMEOSTASIS DEL PO4 EN LOS SERES HUMANOS El trmino fosfatonina fue acuado en 1994 para la designacin de un factor fosfatrico del que se observ que circulaba en el suero de pacientes con tumores oncognicos u osteomalacia inducida (TIO). Cai et al. describieron un paciente con TIO en los que el fenotipo bioqumico de hipofosfatemia, prdida renal de PO4, reduccin de las concentraciones de 1,25(OH)2D3 y la osteomalacia se resolvan despus de la eliminacin del tumor. El raquitismo hipofosfatmico ligado al cromosoma X (XLH), el raquitismo hipofosfatmico autosmico dominante (ADHR), y la hipofosfatemia autosmica recesiva (ARHP) son trastornos fenotpicamente similares al TIO y que demuestran la presencia de un factor circulante responsable de la hipofosfatemia y la prdida renal de fosfato. Varias protenas, tales como el factor de crecimiento fibroblstico-23 (FGF-23), la proteina secretada similar a frizzle, 4 (sFRP-4), la fosfoglicoproteina de la matriz extracelular EL FGF-23 es una protena secretora circulante, de 32kDa (251 aminocidos), que se sintetiza en las clulas del hueso en respuesta a altas ingestas de PO4, hiperfosfatemia o ante un incremento del calcitriol srico. Los ratones KO sin FGF-23 tienen reduccin de la densidad mineral sea, hiperfosfatemia, aumento de la reabsorcin renal de PO4, aumento de los niveles de calcitriol y concentraciones bajas de PTH. Es difcil determinar si la disminucin de la mineralizacin sea es un efecto directo de la reduccin de FGF-23 o una consecuencia de la elevacin de PO4 y calcitriol. A la inversa, ratones transgnicos que sobreexpresan FGF-23 muestran reduccin de la concentracin plasmtica de PO4 y de los cotrasportadores NPT2a y NPT2c renales e incremento de la fosfaturia. La presencia de FGF-23 en la circulacin de las personas sanas, sugiere que desempea un papel en el mantenimiento de la homeostasis del P.

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TABLA I.

ALTERACIONES DE LA HOMEOSTASIS DEL FOSFATO ASOCIADA CON ALTERACIONES DE LA PRODUCCIN Y CIRCULACIN DE FOSFATONINAS Fenotipo clnico Hipofosfatemia, hiperfosfaturia, disminucin de calcitriol, osteomalacia y defecto de mineralizacin Similar Fisiopatologa Exceso de produccin de fosfatoninas (FGF-23, sFRP-4,MEPE, FGF-7) Mutacin en el gen que codifica la endopeptidasa PHEX que produce un incremento de la concentracin de FGF23, sFRP-4 y MEPE Mutacin en el gen FGF-23 que induce la formacin de una forma mutante de FGF23 que es resistente a la proteolisis Mutacin en el gen DMP-1 asociado con concentraciones elevadas de FGF23 Mutaciones en los genes GALNT3, FGF23, (concentraciones reducidas de FGF23) y Klotho (niveles elevados de FGF23) Concentraciones elevadas de FGF23 y FGF-7

Alteraciones clnicas Osteomalacia inducida por tumor

Raquitismo hipofosfatmico ligado al X Raquitismo hipofosfatmico autosmico dominante Raquitismo hipofosfatmico autosmico recesivo Calcinosis tumoral

Similar

Similar Hiperfosfatemia, hipofosfaturia, calcitriol elevado o normal, calcificaciones ectpicas Hiperfosfatema, hipofosfaturia, disminucin de calcitriol

Insuficiencia renal

KLOTHO Y FGF-23 El FGF-23 puede unirse con baja afinidad a mltiples receptores. Estudios recientes indican que el FGF-23 tambin requiere la presencia de Klotho, como cofactor de la activacin de los receptores. El gen Klotho codifica una larga protena extracelular de 1014 aminocidos con extremo NH2, un dominio transmembrana y un extremo intracelular carboxiterminal. El dominio extracelular se compone de dos regiones homlogas llamadas KL1 y KL2. Klotho se expresa en la superficie de la clula, pero tambin en el plasma. El dominio transmembrana y las regiones KL1 y KL2 se unen al FGF-23. Klotho se expresa en varios tejidos, incluyendo el rin, los tejidos reproductivos y el cerebro El papel de Klotho como coreceptor de FGF-23 se apoya en el hecho de que los ratones deficientes de Klotho tienen un fenotipo similar a los ratones KO sin FGF-23.

PROTENA SECRETADA SIMILAR A FRIZZLE, 4 (SFRP4), EL FACTOR DE CRECIMIENTO FIBROBLSTICO-7 (FGF-7) Y LA FOSFOGLICOPROTENA DE LA MATRIZ EXTRACELULAR Al igual que FGF-23, sFRP-4 disminuye la reabsorcin renal de PO4 mediante la reduccin de los cotrasportadores NPT de los tbulos renales proximales e inhibe la formacin de calcitriol.

FGF-7 inhibe el NPT localizado en las clulas renales. Los anticuerpos anti-FGF-7 atenuan la inhibicin del trasporte de fosfato inducida por FGF-7. Se ha demostrado recientemente que FGF-7 es fosfatrico. MEPE es una protena de 525 aminocidos que se expresa en el hueso. MEPE ha demostrado aumentar la excrecin fraccional de fosfato, inhibir la mineralizacin sea e inducir hipofosfatemia Su divisin libera un pptido rico en cidos (ASARM) situado en la parte carboxiterminal de MEPE. ASARM es un pptido inhibidor de la mineralizacin sea. El aumento de ASARM, MEPE y de FGF23 se presenta en los pacientes con hipofosfatemia ligada al cromosoma X, trastorno debido a mutaciones en el gen PHEX. La liberacin de ASARM de MEPE, disminuira la expresin y la actividad de PHEX e inhibira la mineralizacin sea y aumentara la secrecin de FGF23, aunque todava no sabemos el mecanismo. Es importante destacar que MEPE no inhibe la formacin de calcitriol. Como MEPE, la protena de la matriz de la dentina 1 (Dmp1) pertenece a las sustancias fosfatricas. Los pacientes con mutaciones en el gen que codifica la protena de la matriz de la dentina 1 muestran hipofosfatemia, aumento de la excrecin de PO4 en la orina e incremento de FGF23 (hipofosfatemia autosmica recesiva). El mecanismo por el cual la inactivacin de la Dmp1 aumenta la expresin de FGF23 queda por determinar. En condiciones fisiolgicas, Dmp1 favorece la progresin de los osteoblastos a osteocitos maduros y, por tanto, influye en la magnitud de la mineralizacin.

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TABLA II. ALTERACIONES GENTICAS ASOCIADAS CON REABSORCIN INAPROPIADA DE FOSFATO RENAL Y CONCENTRACIONES ANMALAS DE
FOSFATO SRICO

Patologa Raquitismo hipofosfatmico autosmico dominante Raquitismo hipofosfatmico ligado al cromosoma X Raquitismo hipofosfatmico autosmico recesivo Sndrome de McCune-Albright Sndrome de calcinosis tumoral familiar con hiperostosis e hiperfosfatemia Idem Idem Hipofosfatemia con hiperparatiroidismo Hipofosfatemia con hipercalciuria, litiasis renal y desmineralizacin sea Idem Idem

Concentracin de fosfato en suero Baja baja Baja Baja Alta

Gen mutado responsable FGF23 PHEX DMP1 GNAS FGF23

Mecanismo Elevada estabilidad de FGF23

Concentracin de FGF23 Elevada Elevada Elevada Elevada Intacto: bajo C-terminal: elevado Intacto: bajo C-terminal: elevado Intacto:elevado Elevado Normal

No se cataboliza FGF23 al no existir la endopeptidasa Incremento de los niveles de FGF23 Hipersecrecin de FGF-23 por clulas oseas Defecto de glicosilacin. Inestabilidad de FGF23 Defecto de glicosilacin. Inestabilidad de FGF23 Resistencia a FGF23 Elevacin de klotho en plasma Defecto del transportador de fosfato Defecto del transportador de fosfato Elevacin de la respuesta del tbulo proximal a PTH

Alta Alta Bajas Bajas

GALNT3 Klotho Translocacin t (9,13) (q21.13;q13.1) NPT2a

Bajas Bajas

NPT2c NHERF1

Normal Normal

PAPEL DE LA FOSFATONINAS EN ALTERACIONES CLNICAS Algunos trastornos clnicos en los que uno o ms de las fosfatoninas juegan un papel clave en la patognesis de la enfermedad, lo podemos ver en la tabla II.

la reduccin de la concentracin de FGF-23 y la elevacin en el suero de PO4, disminucin de la prdida renal de PO4 y aumento de los niveles de calcitriol. sFRP-4, MEPE y FGF7 tambin se han demostrado que son expresadas por los tumores asociados con TIO.

RAQUITISMO HIPOFOSFATMICO LIGADO AL X OSTEOMALACIA INDUCIDA POR TUMOR TIO Es un sndrome debido a la presencia de tumores mesenquimales que se asocia con hipofosfatemia, hiperfosfaturia, concentraciones inadecuadamente bajas de calcitriol y osteomalacia .La resolucin de estas alteraciones despus de la supresin tumoral apoya la idea de de la presencia de un factor circulante secretadopor el tumor. La eliminacin del tumor se asocia con reduccin de las concentraciones plasmticas de FGF-23. Existe una asociacin temporal entre Los pacientes con raquitismo hipofosfatmico ligado al cromosoma X (XLH) presentan fosfaturia, hipofosfatemia y raquitismo. Experimentalmente, se ha demostrado que existe un factor hipofosfatmico circulante presente en el suero de los ratones HYP (el raton homlogo de los humanos con XLH). En XLH, existen mutaciones del gen que codifica la endopeptidasa, PHEX. Los pacientes con XLH tienen elevadas concentraciones sricas de FGF-23, lo que indica que PHEX est involucrado en el procesamiento de FGF-23.

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RAQUITISMO HIPOFOSFATMICO AUTOSMICO DOMINANTE El raquitismo hipofosfatmico autosmico dominante (ADHR) es una alteracin hereditaria de la homeostasis del PO4 que se caracteriza por hiperfosfaturia, hipofosfatemia, raquitismo y osteomalacia. Se han identificado mutaciones en el gen FGF-23 que codifica una protena FGF-23 mutante resistente a la protelisis. Una larga vida de la forma estable de FGF-23 es responsable de las manifestaciones clnicas de esta entidad.

te da lugar a bajas concentraciones en suero de FGF-23. Una tercera clase de mutaciones responsables de la TC se produce en el gen que codifica el coreceptor de FGF-23, Klotho.

INSUFICIENCIA RENAL CRNICA Las concentraciones en suero de FGF-23 estan elevadas en pacientes con insuficiencia renal crnica (IRC). El incremento en los niveles de FGF-23 se correlaciona con la disminucin de la tasa de filtracin glomerular. En la IRC, la concentracin de FGF23 se correlaciona con la de PO4 en sangre y la excrecin fraccional de fosfato, e inversamente con el calcitriol y la PTH. Altos niveles de FGF23 estn asociados con una degradacin acelerada de la tasa de filtracin glomerular en pacientes con enfermedad renal crnica, independiente de otros factores. En los pacientes sometidos a dilisis, la concentracin de FGF23 es notablemente mayor y predice el futuro desarrollo de hiperparatiroidismo refractario. Niveles elevados en plasma de PO4 en el fracaso renal podran aumentar la produccin de FGF-23. El incremento de las concentraciones de FGF23 en pacientes en dilisis aumenta la mortalidad en los primeros aos. El aumento de la produccin de FGF23 durante la dilisis puede indicar una secrecin autnoma del mismo en algunos pacientes. Este fenmeno puede explicar la persistencia de altos niveles sricos de FGF23y la hipofosfatemia observado en muchos pacientes renales tras el transplante. El papel de FGF-23 en la osteodistrofia renal no ha sido establecido.

DISPLASIA FIBROSA POLIOSTTICA/SNDROME DE MCCUNE-ALBRIGHT La displasia fibrosa es una enfermedad gentica, causada por mutaciones en el gen GNAS 1 que conducen a las caractersticas clnicas, que incluyen displasia poliosttica fibrosa, con anomalas endocrinas (pubertad precoz, gigantismo hipofisario, sndrome de Cushing, tirotoxicosis) y cutneas (lesiones pigmentadas cutneas). La prdida de PO4 se ve en aproximadamente el 50% de estos pacientes y se asocia con defectos de mineralizacin sea. Es posible que el tejido fibroso displsico secrete FGF23 y sus concentraciones sricas sean un reflejo de la gravedad de la enfermedad en estos pacientes.

CALCINOSIS TUMORAL Los pacientes con calcinosis tumoral (TC) manifiestan hiperfosfatemia, reduccin de la excrecin renal de PO4 y elevacin de los niveles de calcitriol. Este sndrome presenta tres diferentes tipos de alteraciones genticas. El primer tipo se produce en el gen Ga1NAc transferasa 3 (GALNT3), que codifica una glicosiltransferasa. Algunos pacientes con este sndrome tienen bajas concentraciones de la molcula intacta de FGF-23, pero altas concentraciones de fragmentos FGF-23 que carecen de actividad biolgica. La clnica es coherente, por tanto, con lo que podra observarse con bajas concentraciones de FGF-23. Recientes estudios han demostrado, sin embargo, que los fragmentos carboxiterminales son biolgicamente activos. En la actualidad, existe incertidumbre sobre el mecanismo exacto por el cual las mutaciones GALNT3 causan el sndrome. La segunda clase de mutaciones responsables de la TC se producen en el gen que codifica el FGF-23. Esta mutacin se traduce en un deficiente procesamiento de FGF-23, as como su retencin en el aparato de Golgi. La secrecin insuficien-

ELEVACIONES DE FGF-23 EN PACIENTES CON TUMORES En los pacientes con hipercalcemia de procesos malignos y en aquellos con cncer de ovario metastsico, las concentraciones de FGF-23 estan elevadas sin hipofosfatemia significativa. Esto sugiere que los tumores produciran FGF23, y que las concentraciones de FGF-23 deben llegar a un cierto umbral significativo con el fin de aumentar la excrecin de fosfato en el rin.

CONCLUSIN Nuestro conocimiento del mecanismo que participa en el mantenimiento de la concentracin de PO4 srico ha mejorado ampliamente durante los ltimos aos. Las fosfatoninas

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desempean un papel vital en la patognesis de una amplia gama de trastornos. La presencia de varios fosfatoninas y sus efectos diferenciales afirman la complejidad de la regulacin tanto en estados normales como en estados patolgicos.

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