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Universidad del Zulia Facultad de Medicina Escuela de Medicina Ctedra de Farmacologa GLUCOCORTICOIDES Los glucocorticoides (GC) influyen en la actividad de casi todas las clulas del organismo, modulan la expresin de aproximadamente el 10% de nuestros genes y son esenciales para la vida. Los glucocorticoides sintticos figuran entre los frmacos ms usados y ms abusados. Se emplean como antiinflamatorios, antialrgicos, antineoplsicos, inmunosupresores y en terapia sustitutiva. Generalidades. La corteza suprarrenal secreta dos tipos de hormonas: los corticosteroides y los andrgenos. Los corticosteroides ejercen un papel esencial en el mantenimiento de la homeostasis del organismo mediante su intervencin en el metabolismo intermediario, el balance hidroelectroltico y la respuesta inflamatoria e inmune. Clsicamente se han dividido en dos grandes grupos atendiendo a su accin predominante: Mineralcorticoides, por su papel en el balance hidroelectroltico (principal representante: ALDOSTERONA); son sintetizados en la zona glomerular de la corteza suprarrenal. Glucocorticoides (GC), por sus acciones sobre el metabolismo de los carbohidratos y, en general, sobre el metabolismo intermediario (principal representante: CORTISOL); son sintetizados en la zona fascicular de la corteza suprarrenal. Biosntesis de glucocorticoides. Las neuronas del ncleo paraventricular del hipotlamo liberan a la eminencia media la hormona liberadora de ACTH (CRH), que estimula la sntesis y secrecin de ACTH en las clulas corticotrpicas de la adenohipfisis. La ACTH estimula la produccin de cortisol a nivel de la corteza suprarrenal. El cortisol plasmtico a su vez, por retroalimentacin negativa, regula la secrecin de CRH y ACTH cerrando el circuito. Los glucocorticoides se sintetizan a partir del colesterol, mediante la accin de varias enzimas de la familia del citocromo P-450. Su secrecin no es constante a lo largo del da sino que flucta segn un ritmo circadiano, siendo su secrecin mxima en horas de la maana (al levantarse). Estructura qumica. Los GC poseen bsicamente 21 tomos de carbono repartidos a lo largo de un ncleo central, el ciclopentanoperhidrofenantreno (comn a todas las hormonas esteroideas), formado por 3 anillos de hexano y un cuarto de pentano. En general, todos poseen un doble enlace entre la posicin 4 y 5, un grupo cetnico en la posicin 3, esenciales para su efecto tanto glucocorticoide como mineralocorticoide, un grupo hidroxilo en la posicin 11 para la actividad glucocorticoide, en la posicin 21 para la actividad mineralocorticoide, y en la posicin 17, que no es esencial para la accin glucocorticoide pero si proporciona potencia ptima.

Estructura qumica del Cortisol

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Mecanismo de accin: Efecto genmico: Los GC son agonistas altamente liposolubles, que difunden a travs de la membrana plasmtica y se unen al receptor ubicado en el citoplasma. En su mayora, las funciones y efectos de los GC estn mediados por su unin a dichos receptores intracelulares, con lo que estimulan o inhiben la trascripcin de determinados genes, con la consiguiente modificacin en las concentraciones de las protenas por ellos regulados (enzimas, citocinas, hormonas, etc). Este mecanismo de accin explica que se necesiten horas tras la administracin farmacolgica de GC antes de que comiencen a apreciarse efectos clnicamente relevantes. Existen dos subtipos de receptores de corticosteroides: receptor glucocorticoide (GR) o tipo 2 y receptor mineralocorticoide (MR) o tipo 1, los cuales tienen una homologa del 90%, y a los cuales pueden unirse tanto el cortisol como la aldosterona. EL GR se encuentra ubicado a nivel del citoplasma en forma inactiva asociado a protenas llamadas chaperonas que impiden su traslado al ncleo, entre ellas las HSP (heat shock proteins) o protenas de choque trmico y la inmunofilina. La unin del GC al receptor provoca la disociacin del receptor de este complejo proteico, el nuevo complejo hormona-receptor se une con otro complejo hormona-receptor formando un homodmero que se traslada al ncleo donde se une a un sitio especfico del ADN, denominado elemento de respuesta a glucocorticoides (ERG), modificando la transcripcin gentica, pudiendo tener un efecto inductor de la transcripcin o represor (ver grfico).
R

GC

GC

HSP

GC

HSP

CITOSOL

+ADN ERG

Gen

NUCLEO

GC: glucocorticoides; R: receptor; HSP: protena de choque trmico; ERG: elemento de respuesta a glucocorticoides Los receptores MR son muy parecidos a los GR, esto hace que los GC tambin se puedan unir a l, de hecho el cortisol tiene mayor afinidad por el MR que la aldosterona, pero en aquellas clulas que son diana de la aldosterona donde se expresa este tipo de receptor (parte distal de la neurona, colon distal, conductos de glndulas salivales y sudorparas) existe una enzima que inactiva los GC, la 11-HSD (hidroxiesteroide deshidrogenasa) que cataliza la conversin de cortisol en su metabolito inactivo (cortisona) permitiendo la accin predominante de la aldosterona en dichos tejidos.

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Efecto no genmico: Tambin pueden actuar de modo no genmico activando receptores de membrana celular, lo que da lugar a una respuesta fisiolgica rpida, como en el caso de la retroalimentacin negativa donde el cortisol hiperpolariza neuronas del hipocampo y deprime la liberacin del ACTH en la hipfisis en pocos minutos. No implican los receptores GR ni MR, todava no se conoce bien este mecanismo, se han planteado interacciones con receptores especficos de membrana acoplados a la protena G. ACCIONES FISIOLGICAS Y FARMACOLGICAS DE LOS GLUCOCORTICOIDES. Juegan un papel importante en la regulacin del crecimiento y el desarrollo, son necesarios por ejemplo para la maduracin normal de los pulmones y del sistema nervioso central. Fisiolgicamente los glucocorticoides tienen por misin fundamental la de mantener los mecanismos necesarios que permitan al organismo resistir frente a situaciones de estrs y de cambio, interviniendo en la regulacin del metabolismo de los carbohidratos, las protenas y los lpidos, en el mantenimiento del balance hidroelectroltico y en la preservacin de la funcin de los sistemas cardiovascular, inmune, musculoesqueltico y nervioso. Adems de estos efectos directos ejercen otros indirectos o permisivos, al facilitar determinadas acciones de otras hormonas (glucagn, adrenalina, hormona antidiurtica, etc.). Metabolismo de los carbohidratos: Efecto hiperglicemiante y diabetognico. Sobre el metabolismo de los carbohidratos los GC: Incrementan la sntesis heptica de glucgeno (mediante la activacin de la enzima glucgeno sintetasa y la inhibicin de la glucgeno fosforilasa) Incrementan la sntesis heptica de glucosa, mediante la activacin de enzimas que participan en la gluconeognesis, e incrementando el sustrato disponible para la sntesis, mediante la liberacin de aminocidos desde protenas del msculo esqueltico (catabolismo proteico) Inhiben la captacin perifrica de glucosa por los tejidos perifricos, excepto sistema nervioso y miocardio. No se conoce muy bien a travs de que mecanismo lo hace, se ha planteado que provoca la translocacin de los transportadores de glucosa desde la membrana plasmtica hasta una localizacin intracelular. El objetivo de estas acciones es mantener los niveles de glicemia, para proteger a rganos como el cerebro o el corazn, que tienen a la glucosa como fuente principal de energa.

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Metabolismo lipdico: Sobre el metabolismo lipdico tiene dos efectos principales: la liplisis, que conduce a la liberacin de glicerol y cidos grasos del tejido adiposo y que resulta de su accin permisiva sobre las funciones de las catecolaminas y la hormona del crecimiento, y la redistribucin de la grasa corporal que se produce en situaciones crnicas de hipercortisolismo, con prdida de la grasa en extremidades y aumento de la misma en tronco, rea supraclavicular y cara. Este depsito de grasa parece deberse al aumento en la secrecin de insulina que se produce como resultado de la hiperglicemia producida por los GCs. Metabolismo proteico: Inducen catabolismo proteico a nivel del msculo esqueltico, liberando aminocidos utilizados como sustrato en la gluconeognesis a nivel heptico. Este efecto catablico proteico sobre el msculo es la base de la miopata que puede instaurarse en situaciones de hipercortisolismo. Balance hidroelectroltico y sistema cardiovascular: Si bien el control del balance hidroelectroltico es un efecto propio de los mineralocorticoides, hay que tener presente que la mayora de los GC (en mayor o menor grado) ejercen tambin una accin a ese nivel, por lo que tratamientos con dosis elevadas pueden conducir a hipertensin arterial. Su principal mecanismo de accin en este sentido consiste en facilitar la reabsorcin de Na+ y la eliminacin de K+ e H+ en los tbulos distales y colectores renales. Tambin podran inducir la produccin heptica de angiotensingeno, aumentar la sensibilidad vascular a los efectos presores de la angiotensina II y la noradrenalina, y disminuir la sntesis de vasodilatadores como la prostaglandina E2 y la calicrena. Efectos inmunosupresor, antiinflamatorio y antialrgico. Uno de los efectos ms importantes de los GC, posiblemente el ms valioso en cuanto a su aplicacin teraputica, es su capacidad de modular la respuesta inmune e inflamatoria. Tales propiedades de los GC son explotadas en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, estados inflamatorios y en los trasplantes de rganos. Los GC son los antiinflamatorios ms eficaces conocidos. Interfieren con muchos ms mecanismos de la inflamacin que los antiinflamatorios no esteroides (AINEs) y no aumentan la sntesis de leucotrienos. Este es el motivo por el cual poseen tanta eficacia clnica como antiinflamatorios pero es, tambin, uno de los mecanismos por el cual favoreceran la diseminacin de infecciones. En general, si bien son muy eficaces, debe reservarse su uso como antiinflamatorio para los casos en que los AINEs son ineficaces, han fracasado, o estn contraindicados. El efecto antiinflamatorio se debe a que los GCs previenen el aumento de la permeabilidad vascular, la actividad y llegada de clulas fagocticas, neutrfilos y macrfagos, a la zona de inflamacin, adems de que inhiben la sntesis de mediadores inflamatorios. El efecto inmunosupresor se debe a su efecto inhibidor sobre una amplia gama de funciones de las clulas del sistema inmune, afectando la inmunidad innata, celular y humoral, as como reacciones alrgicas. Los efectos de los GC en el sistema inmune son muy variados, entre ellos: Disminuye el recuento de linfocitos, monocitos, eosinfilos y basfilos e incrementa el de neutrfilos, al provocar una redistribucin de dichas clulas sanguneas entre los compartimentos intra y extravascular. Inhiben el acceso de leucocitos al foco inflamatorio, por bloqueo en la expresin de molculas de adhesin celular que permiten la fijacin de los leucocitos al endotelio inflamado. Esto es en parte una de las causas de la neutrofilia que producen los GC. Bloquean parcialmente las funciones de los neutrfilos (liberacin de enzimas lisosomales, estallido respiratorio, etc)

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Inhiben muchas de las funciones del macrfago: expresin de CHM II, sntesis de citocinas, produccin de prostaglandinas, expresin de ONSi (xido ntrico sintasa inducicle), interfiriendo con su capacidad de procesar y presentar antgenos. Inhiben la activacin y proliferacin de los linfocitos B (aunque slo a dosis altas afecta la produccin de anticuerpos). Inhiben diversos procesos que conducen a la activacin de los linfocitos T: disminuyen la produccin de IL-2 (factor de crecimiento y proliferacin, expansin clonal, de linfocitos) e interfieren con su accin. Inducen apoptosis de linfocitos T (linfopenia). Inhiben la expresin de genes proinflamatorios que codifican numerosas citocinas, quimiocinas y molculas de adhesin celular (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, IL-13, IL-16, IL-17, IL-18, TNF alfa, GM-CSF, IFN gamma, RANTES, MIP, MCP, eotaxina, oxido ntrico sintasa inducible, COX-2, PLA2, ICAMs, selectina E etc. Inducen la transcripcin de genes anti-inflamatorios, que incrementan la sntesis de protenas anti-inflamatorias como IL-10, IL-1RA (antagonista del receptor de IL-1), etc. Por otra parte se ha descrito que los GC pueden generan una respuesta anti-inflamatoria rpida por induccin de la biosntesis de endocanabinoides antiinflamatorios derivados del acido araquidnico, principalmente: la anandamida (N-araquidonil-etanolamida,AEA) y el 2araquidonil-glicerol (2-AG), a travs de un mecanismo no genmico. Estos endocanabinoides tienen efectos inmunomoduladores (inmunosupresores) y anti-inflamatorios. Inhiben la degranulacin del mastocito, y disminuyen el recuento de eosinfilos y basfilos en la sangre. Inhiben adems la liberacin de histamina por los basfilos.

Efecto analgsico? En los modelos de dolor no inflamatorio, los glucocorticoides no son analgsicos. En el dolor debido a inflamacin, producen analgesia como efecto secundario de la disminucin de la inflamacin. En ciertos pacientes con dolor por cncer, los glucocorticoides pueden aumentar la eficacia de drogas analgsicas. Efecto sobre la fiebre? Al inhibir la produccin de IL-1, factor de necrosis tumoral y otros piretgenos endgenos, los GC conducirn a una disminucin de la temperatura en los cuadros febriles que se asocian a muchas reacciones inflamatorias (infecciosas o no) o alrgicas. Pero, no pueden evitar el efecto piretgeno directo de las endotoxinas y, adems, mientras las citocinas ya producidas siguen en la circulacin el cuadro febril sigue. Efectos hematolgicos Los glucocorticoides causan modificaciones caractersticas en el hemograma: Hiperglobulia. El aumento del hematocrito y de la hemoglobinemia, se observa en los tratamientos prolongados. Parece ser debido a disminucin de la destruccin de eritrocitos por las clulas del retculo endotelio. En los casos ms severos, puede producir trastornos por hiperviscocidad de la sangre. Neutrofilia. Este efecto (como los dems efectos sobre los leucocitos) puede observarse con una sola dosis. Parece ser debido al aumento de la liberacin desde la mdula sea y disminucin de su salida a la periferia (disminucin de la diapdesis y, en consecuencia, de su paso hacia tejidos perifricos). Eosinopenia. Los eosinfilos pueden llegar a desaparecer de la circulacin perifrica, conservndose normales y an aumentados en la mdula sea. Linfopenia. Se atribuye, actualmente, a una redistribucin de los linfocitos y afecta ms a los linfocitos T que a los B. Un fenmeno similar ocurre con los monocitos. Trombocitosis.

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Sistema nervioso central. Los GC actan sobre el sistema nervioso central modulando aspectos tan diversos como la conducta, el estado de nimo, los patrones de sueo, el conocimiento y la recepcin de impulsos sensoriales. La evidencia de tales influencias la proporciona la observacin clnica, as, la mitad de los pacientes con sndrome de Cushing espontneo o iatrognico sufren trastornos psiquitricos (neurosis o psicosis), que remiten cuando se corrigen las alteraciones hormonales. Efectos sobre sistema nervioso autnomo Como otros esteroides, algunos glucocorticoides (por ejemplo, cortisol) pueden inhibir la captacin extraneuronal de catecolaminas produciendo supersensibilidad postsinptica. Adems, producen up-regulation de adrenoceptores 2 en los efectores perifricos, probablemente, un efecto genmico. Este aumento de densidad de receptores 2, junto con los efectos antiinflamatorio y antialrgico, explican la eficacia teraputica de los GC en el asma bronquial y la potenciacin de los efectos de los agonistas 2. Efectos a nivel pulmonar. En general, los corticoesteroides actan incrementando la secrecin de surfactante pulmonar en el neumocito tipo II, importante en el desarrollo y funcin del pulmn. Tambin puede favorecer el desarrollo estructural pulmonar mediante mayor produccin de elastina y colgena, y el adelgazamiento de tabiques alveolares para facilitar el intercambio de gases. Por este efecto se utilizan como inductores de la maduracin pulmonar fetal. GLUCOCORTICOIDES SINTTICOS Relacin estructura-actividad: A la hora de disear un glucocorticoide sinttico se buscan varios objetivos: mayor potencia, vida media ms prolongada y mayor especificidad por su receptor (mayor accin glucocorticoide y menor accin mineralocorticoide). El agregado de una doble ligadura entre C1 y C2 del cortisol o hidrocortisona (prednisona y prednisolona), se asocia a un aumento de la potencia glucocorticoide (4 veces) con una ligera disminucin de la potencia mineralocorticoide. De esta manera, 5 mg de prednisolona tienen la actividad glucocorticoide de 20 mg de cortisol y la actividad mineralocorticoide de 4 mg de cortisol, es decir, se obtiene igual efecto glucocorticoide con menor efecto mineralocorticoide (la prednisona tiene las mismas caracterstica de la metilprednisolona, se diferencia solo desde el punto de vista estructural que en la posicin 11 en vez de tener un grupo hidroxilo presenta un grupo cetnico). Si a la prednisolona se le agrega un grupo metilo en el carbono 16, se obtiene la metilprednisolona, en la que se acentan ms las diferencias entre ambos efectos: 4 mg de metilprednisolona tienen igual efecto glucocorticoide que 20 mg de cortisol e igual efecto mineralocorticoide que 2 mg de cortisol. El agregado de un flor en el C9 de la metilprednisolona, aumenta 5 veces ms la potencia glucocorticoide y disminuye casi a 0 la potencia mineralocorticoide (dexametasona). Pero debe tenerse en cuenta el casi, pues dosis exageradas de dexametasona pueden tener efecto mineralocorticoide. La triamcinolona es parecida a la dexametasona, se diferencia por la presencia de un grupo hidroxilo en la posicin C16 en lugar del grupo metilo. Tambin, es importante sealar que es fundamental que la fluoracin se efecte sobre una molcula con una doble ligadura entre C1 y C2, pues de lo contrario aumenta mucho ms la potencia mineralocorticoide (125 veces) que la potencia glucocorticoide (10 veces) como es el caso de la fludrocortisona. Esta ltima se emplea, junto al cortisol, en el tratamiento sustitutivo (insuficiencia suprarrenal crnica). Ver grfico y tabla.

*La potencia mineralocorticoide del cortisol es 500 veces menor que la de aldosterona: 20 mg de cortisol equivalen a 40 g de aldosterona. Buscando la reduccin de efectos adversos se sintetizaron los derivados oxazolnicos, que ejerceran menores efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos y del calcio, y cuyo principal representante es el deflazacort. El deflazacort es una prodroga que se diferencia del cortisol por la insaturacin de C1 y C2 y por tener a los C16 y C17 formando parte de un anillo oxazlico. Este compuesto parece tener una potencia antiinflamatoria similar a la prednisolona, pero menor potencia para los efectos a nivel del metabolismo de glcidos, protenas y calcio (hueso).

Farmacocintica: Los GC pueden administrarse por distintas vas: oral, IM, IV o tpica. Los administrados por va oral se absorben rpidamente casi en menos de 30 minutos. Se dispone tambin de diversos steres hidrosolubles que pueden emplearse por va intravenosa para alcanzar concentraciones elevadas en un breve espacio de tiempo. La velocidad de absorcin cuando se administra por va IM depende de la solubilidad del compuesto: las sales solubles (succinato sdico, fosfato sdico) se absorben rpidamente por va IM, los steres insolubles (acetatos, acetonitas) se utilizan en suspensin acuosa para retardar la absorcin y prolongar su accin. La absorcin sistmica de los GC tiene lugar tambin tras su administracin local (piel, espacio sinovial, conjuntiva, rbol respiratorio), por lo que en determinadas situaciones (uso prolongado, aplicacin sobre una superficie amplia de piel, vendaje oclusivo tras la aplicacin cutnea, etc.) su utilizacin por estas vas puede producir efectos secundarios sistmicos. Para uso tpico se han desarrollado frmacos con sustituciones en el carbono 21 que hacen que sean inactivados por las esterasas de la dermis, evitando la aparicin de efectos adversos sistmicos. Si bien ms del 90% del cortisol plasmtico circula unido a protenas, fundamentalmente a la transcortina o globulina transportadora de corticoides (CBG), y tambin a la albmina, la mayora de los GC sintticos tienen una afinidad reducida por la transcortina: 50% en el caso de la prednisolona, mientras que metilprednisolona, dexametasona, betametasona y triamcinolona tienen slo 1% de afinidad. As, los GC sintticos (salvo hidrocortisona y prednisolona) circulan en plasma de dos formas, unidos a albmina (aproximadamente 2/3 del total) y libres (1/3). Slo la fraccin de GC que permanece libre, no unida a protenas, puede entrar en las clulas para desarrollar sus acciones biolgicas. El deflazacort se diferencia de los otros GC, por su menor fraccin unida a protenas y por no unirse a la globulina. La vida media biolgica es muy variable (ver tabla), y adems existe considerable variacin individual. Aquellos pacientes que metabolizan ms lentamente los corticoides desarrollan efectos secundarios con mayor frecuencia. En general, el metabolismo de los GC incluye inicialmente un proceso de oxidacin o reduccin que da lugar a compuestos inactivos, seguido de la hidroxilacin de los mismos a nivel heptico y, finalmente, su conjugacin con sulfato o glucurnido, dando lugar a steres hidrosolubles que se excretan con la orina; la eliminacin biliar y fecal es poco importante. La excrecin urinaria de GC sin metabolizar es mnima. Algunos GC como la prednisona, metilprednisona y deflazacort son prodrogas, por lo que deben ser metabolizados en hgado para transformarse en sus compuestos activos respectivos (prednisolona, metilprednisolona y desacetildeflazacort, respectivamente). Por ello cuando el paciente presenta algn grado de insuficiencia heptica es mejor utilizar los otros compuestos. Existen preparados de administracin tpica: aerosoles (beclometasona, budesonida, furoato de mometasona, etc), spray nasal (beclometasona, budesonida, mometasona, triamcinolona, etc), cremas, lociones, unguentos y gotas oftlmicas.

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INDICACIONES TERAPUTICAS DE LOS GLUCOCORTICOIDES Endocrinolgicas: Insuficiencia suprarrenal aguda Insuficiencia suprarrenal crnica Hiperplasia suprarrenal congnita No Endocrinolgicas: Enfermedades pulmonares: asma bronquial, neumona por hipersensibilidad, sndrome de distrs respiratorio agudo, enfermedades intersticiales pulmonares, enfermedad pulmonar obstructiva crnica. Enfermedades del aparato digestivo: colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, hepatitis crnica autoinmune, hepatitis alcohlica. Enfermedades hematolgicas: prpura trombocitopnica idioptica (PTI), anemia hemoltica autoinmune Enfermedades reumatolgicas: artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso diseminado y otras enfermedades del tejido conjuntivo, polimiositis, polimialgia reumtica, Enfermedades renales: sndrome nefrtico secundario a enfermedad de cambios mnimos, otras glomerulonefritis. Enfermedades alrgicas: anafilaxia, urticaria. Neoplasias: determinadas leucemias y linfomas, metstasis cerebrales (por la actividad ltica que ejerce sobre ciertas clulas tumorales), tratamiento sintomtico de ciertas neoplasias diseminadas. Sndrome de compresin medular de etiologa neoplsica. Enfermedades neurolgicas: miastenia gravis, polineuritis, sndrome medular agudo, parlisis de Bell Enfermedades dermatolgicas: dermatosis inflamatorias. Edema cerebral: relacionado con parsitos, neoplasia, etc. Otras enfermedades: trasplante de rganos, pnfigo, sarcoidosis, intoxicacin por vitamina D, hipercalcemia, oftalmopata de la enfermedad de Graves. Uso de glucocorticoides en cuadros infecciosos: An cuando parecera paradjico usar glucocorticoides inmunosupresores en enfermedades infecciosas, existen situaciones en las cuales estn indicados en el tratamiento de infecciones. Un ejemplo notorio de ese tipo de efecto beneficioso de los GC se observa en pacientes con SIDA que presentan neumona por P. carinii, en cuyo caso disminuyen la incidencia de insuficiencia respiratoria y muerte. Adems disminuyen la incidencia de deterioro neurolgico a largo plazo vinculado con meningitis por H. influenzae en nios. En el caso del choque sptico su uso es controversial, se plantea que puede ser beneficioso su uso ya que aplaca los efectos de las citocinas cuya sntesis fue inducida por la enfermedad, sin embargo se requieren estudios al respecto. EFECTOS ADVERSOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES. Reacciones adversas agudas Aunque muy infrecuentes, las reacciones de hipersensibilidad inmediata a los glucocorticoides parenterales, constituyen situaciones clnicas que pueden provocar la muerte del paciente si desarrolla una crisis asmtica o una reaccin anafilctica grave (incluyendo el shock). Pueden desencadenarse tanto por mecanismos inmunolgicos como no inmunolgicos, actuando como desencadenante el propio corticoide o bien alguno de los excipientes del preparado farmacolgico, como la carboximetilcelulosa. Por tanto, es necesario estar alerta cuando se emplean GC parenterales, y considerar las reacciones de hipersensibilidad a los mismos como una posible causa de todo empeoramiento del estado clnico de un paciente que se produzca a pesar de la administracin de un tratamiento esteroideo mximo. Otra reaccin adversa aguda importante son los cuadros psicticos.

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No se conoce una dosis letal de glucocorticoides. Reacciones adversas crnicas Los efectos secundarios de los GC que se observan ms frecuentemente en la prctica clnica son el sndrome de Cushing iatrognico, la supresin del eje hipotlamo-hipfisis-adrenal (HHA), con el consiguiente riesgo de insuficiencia suprarrenal al suspender el tratamiento, y las infecciones. El riesgo de que un paciente los desarrolle es directamente proporcional a la dosis y duracin del tratamiento. Muchos de estos efectos secundarios son reversibles al suspender el tratamiento, pero no ocurre as en otros casos como las cataratas, la necrosis sea avascular o las fracturas seas secundarias a la osteoporosis, donde el dao es irreversible. Sindrome de Cushing iatrognico. El aspecto o fascie cushingoide es ms frecuente que el sindrome de Cushing franco. Cuando se emplean dosis elevadas de GC los sntomas y signos del sndrome de Cushing pueden desarrollarse en un mes. Algunos hallazgos se presentan con ms frecuencia que en el sndrome de origen endgeno, como las cataratas subcapsulares posteriores, la hipertensin intracraneal benigna, la necrosis sea avascular, la pancreatitis, la paniculitis o el empeoramiento del glaucoma. Por el contrario, la hipertensin arterial, el hirsutismo, el acn, las alteraciones menstruales y la impotencia son menos frecuentes. Supresin del eje HHA. En general, se considera que todos los pacientes que hayan sido tratados con GC a dosis moderadas o elevadas (ms de 20 mg/da) durante ms de tres semanas, as como aquellos en los se hayan instaurado datos clnicos del sndrome de Cushing, pueden tener suprimido el eje HHA y estar en riesgo, al suspender el tratamiento bruscamente, de desarrollar insuficiencia suprarrenal. Muchos pacientes recuperan la funcin del eje en semanas o meses, pero otros pueden tardar hasta un ao. La trascendencia de la supresin del eje HHA que causa el tratamiento con GC es doble: no debe suspenderse nunca de forma brusca un tratamiento prolongado y deben aumentarse las dosis de GC ante situaciones de estrs (como infecciones, traumatismos, intervenciones quirrgicas y, en general, situaciones de estrs de cualquier origen) mientras dure la supresin, contine o no el enfermo en tratamiento. No se conoce exactamente cul es el tiempo mximo durante el cual se pueden administrar corticoides sin riesgo de sndrome de supresin. Solamente la psicosis esteroidea y la lcera corneal por herpes-virus requieren la retirada inmediata de la corticoterapia. Riesgo de infecciones. Los pacientes tratados con GC, debido a sus efectos sobre el sistema inmune, tienen un riesgo elevado de desarrollar infecciones, siendo especialmente frecuente la reactivacin de una tuberculosis. Cabe destacar que la existencia de infeccin no es una contraindicacin absoluta para el uso de glucocorticoides, si se asocian a una quimioterapia adecuada. En muchas infecciones la inflamacin desaparece con el tratamiento antimicrobiano exitoso, pero pueden quedar secuelas que pueden prevenirse con el uso de GC. Hiperglicemia. La combinacin del aumento de pasaje de la glucosa desde el hepatocito a la sangre con la disminucin de la utilizacin perifrica de la glucosa inducidos por los GC, llevan a una disminucin de tolerancia a la glucosa y tendencia a la hiperglucemia, produciendo la llamada diabetes de esteroides. Puede inducir insulinoresistencia al reprimir la expresin de los genes que codifican el IRS-1 (sustrato del receptor de insulina), fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K) y fosfocinasa B (PKB) en los adipocitos, que son intermediarios intracelulares en la sealizacin de la insulina una vez que se une a su receptor.

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Osteopenia y osteoporosis. La administracin crnica de GC en dosis suprafisiolgicas induce osteopenia por diversos mecanismos: inhibicin de la funcin de los osteoblastos (induce apoptosis de los osteoblastos), incremento del nmero de osteoclastos con aumento de la resorcin sea, y reduccin de los depsitos corporales de calcio al disminuir su absorcin intestinal y aumentar su excrecin renal, lo que conlleva a una hiperactividad paratiroidea con aumento en los niveles de la paratohormona que estimula la actividad de los osteoclastos favoreciendo la resorcin sea. Otros efectos adversos: Disminucin de la masa muscular, debilidad y fatiga muscular por prdida de protenas (catabolismo proteico en msculo), asimismo por disminucin en la perfusin vascular del msculo, lo que conlleva a menor nutricin y desarrollo del mismo. Deficiente cicatrizacin de las heridas, ya que suprimen la proliferacin y funcin de los fibroblastos (sntesis de colgeno). Hipokalemia (por efecto mineralocorticoide). Ganancia de peso asociada a la caracterstica redistribucin de la grasa corporal dando lugar a obesidad centrpeta, con la caracterstica cara de luna llena y joroba de bfalo. Retraso del crecimiento en nios, ya que dosis elevadas de GC inhiben la secrecin hipofisaria de hormona de crecimiento, adems se ha descrito efecto inhibitorio directo sobre los cartlagos de crecimiento. Retencin de agua y sodio (con el consiguiente riesgo de aumento de la presin arterial y/o insuficiencia cardaca, en pacientes predispuestos) Trastornos psiquitricos, como depresin, deterioro de la funcin cognitiva Estras atrficas en la piel Aumento del colesterol, alteracin de lpidos en suero Irregularidades menstruales, infertilidad, ya que los GC inhiben la liberacin de gonadotrofinas. Cataratas (siendo los nios ms vulnerables a este efecto) y aumento de presin intraocular. Riesgo de eventos digestivos serios (por ejemplo, hemorragia) similar al de los antiinflamatorios no esteroides (AINEs) ya que inhiben la sntesis de prostaglandinas, importantes para el mantenimiento de la integridad de la mucosa gstrica, y estimulan la secrecin de cido clorhdrico y pepsina. Si se asocian GC con AINE, el riesgo de complicaciones digestivas serias se duplica respecto al riesgo debido a AINE solos.

Por ltimo cabe destacar que los GC son drogas de elevado riesgo fetal. Existe riesgo de sndrome de supresin en el neonato si la madre ha recibido un tratamiento prolongado y se ha comprobado bajo peso del neonato y de la placenta. Medidas para prevenir o minimizar las complicaciones del tratamiento con GC a dosis farmacolgicas: Identificar factores predisponentes para el desarrollo de complicaciones, en cuyos casos est contraindicado su uso: Tuberculosis activa o reciente, micosis sistmicas, otras infecciones crnicas Diabetes mellitus, intolerancia a la glucosa o antecedentes de diabetes gestacional Osteoporosis Antecedentes de lcera pptica activa o latente, o gastritis Hipertensin arterial u otras enfermedades cardiovasculares Antecedentes de enfermedades psiquitricas Controlar las caloras ingeridas para prevenir la ganancia de peso Restringir la ingesta de sodio para prevenir la hipertensin arterial, el edema y la hipokalemia Administrar suplementos de potasio, si es necesario Administrar anticidos, anti-H2 o inhibidores de la bomba de protones, si es necesario

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Prescribir una pauta a das alternos siempre que sea posible. En tratamientos prolongados, incrementar la dosis ante situaciones de estrs y suspender la terapia tras una reduccin progresiva de la dosis Reducir el riesgo de osteoporosis Asegurar una ingesta de calcio elevada (1.200 mg/da) Administrar vitamina D si los niveles sanguneos de calciferol o de 1,25 (OH)2 vitamina D estn reducidos Administrar tratamiento hormonal sustitutivo en mujeres posmenopusicas y hombres con hipogonadismo En pacientes con riesgo elevado, administrar bifosfonatos profilcticamente

INTERACCIONES FARMACOLGICAS. Frmacos como el fenobarbital, la fenitona, la carbamacepina o la rifampicina pueden aumentar el metabolismo de los GC, lo que deber tenerse en cuenta en pacientes que reciban ambos medicamentos.
Revisin realizada por: Prof. Mara Lidia De Freitas B. Noviembre, 2009. Bibliografa consultada. 1. Buckingham J. Glucocorticoids: exemplars of multi-tasking. British Journal of Pharmacology. 2006; 147:258268. 2. Florez J. Farmacologa Humana. Elservier Masson. 5ta edicin. 2008. 3. Goodman & Gilman. Las bases farmacolgicas de la teraputica. 11 edicin. McGraw-Hill Interamericana. 2007. 4. Katzung B. Farmacologa Bsica y Clnica, 10a. Edicin. Manual Moderno. 5. Laguna del Estal, P. Bases del tratamiento con glucocorticoides. Emergencias. 2001. 13:S2-S9. 6. Malcher R, Franco A and Tasker J. Glucocorticoids shift arachidonic acid metabolism toward endocannabinoid synthesis: a non-genomic antiinflammatory switch. Eur J Pharmacol. 2008 April 7; 583(2-3): 322339. 7. Rosas A y col. Efecto de inductores de madurez pulmonar fetal. Revista de Especialidades MdicoQuirrgicas 2008;13(4):181-5. 8. Velzquez: Farmacologa bsica y clnica. 17 edicin. Editorial Panamericana. 2005.