Programa formativo EPOC

Mdulo 1. Actualizacin de la terapia de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria

Coordinador

Luis Puente Maestu

Autores

Germn Peces-Barba Romero Borja Garca-Coso Piqueras Jos Luis Izquierdo Alonso

Consell Catal de Formaci Continuada

Professions Sanitries

Programa formativo EPOC

Mdulo 1. Actualizacin de la terapia de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
Coordinador

Luis Puente Maestu

Jefe de Seccin de Pruebas Funcionales y Broncoscopia. Servicio de Neumologa Hospital General Universitario Gregorio Maran Universidad Complutense de Madrid

Autores

Germn Peces-Barba Romero

Servicio de Neumologa. IIS - Fundacin Jimnez Daz. CIBERES. Madrid

Borja Garca-Coso Piqueras

Servicio de Neumologa. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca

Jos Luis Izquierdo Alonso

Servicio de Neumologa. Hospital Universitario de Guadalajara

 2012 EdikaMed, S.L. Josep Tarradellas, 52 - 08029 Barcelona ISBN: 978-84-7877--703-7 Impreso por: Depsito legal: Quedan rigurosamente prohibidas, sin la autorizacin escrita de los titulares del Copyright, la reproduccin (parcial o total), distribucin, comunicacin pblica o transformacin de esta obra, salvo excepcin prevista por la ley. Dirjase a EdikaMed, S.L. (www.edikamed.com; 93 454 96 00) o a CEDRO (Centro Espaol de Derechos Reprogrficos, www.conlicencia.com; 91 702 19 70 / 93 272 04 45) si necesita fotocopiar o escanear fragmentos de esta obra.

III

ndice

Introduccin Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria

Germn Peces-Barba Romero, Sandra Prez Rial, lvaro Girn Martnez
Mecanismos que desencadenan la inflamacin en la EPOC Dao oxidativo Respuesta inflamatoria Activacin de linfocitos T Respuesta autoinmune Apoptosis Remodelado pulmonar La inflamacin en los distintos estadios de la EPOC Relacin entre inflamacin y deterioro funcional La inflamacin sistmica en la EPOC Caractersticas diferenciales de la inflamacin en EPOC y asma Bibliografa

V 1
1 1 2 3 6 7 7 8 9 10 11

Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC

Borja Garca-Coso, Raquel Extremera Fuentes
Introduccin Inflamacin en la EPOC Glucocorticoides: estructura y funciones Estructura Funciones Receptor glucocorticoideo Glucocorticoides y acetilacin de histonas Respuesta a los corticoides en la EPOC Estudios clnicos con corticoides inhalados en la EPOC Combinacin glucocorticoide y b-agonista de larga accin por inhalacin Efectos sobre la funcin pulmonar Efectos sobre los sntomas y la calidad de vida Efectos sobre las exacerbaciones EPOC y cncer

16
16 16 17 17 17 19 20 20 22 24 26 27 27 28

IV

Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria 28 29 29 29 30 30 30 31 31 32

Predictores de respuesta a los corticoides en la EPOC Tratamiento de la EPOC hiperreactiva Efectos adversos Disfona, fragilidad vascular, candidiasis Cataratas subcapsulares Disminucin de la capacidad sea Supresin del eje hipotlamo-hipofisario Neumona Recomendaciones clnicas Bibliografa

Parte 3 Terapia de mantenimiento frente a exacerbaciones

Jos Luis Izquierdo Alonso
Generalidades Valoracin de la gravedad de la EPOC Sntomas Capacidad de ejercicio Funcin respiratoria Estado nutricional Valoracin multidimensional Tratamiento farmacolgico segn las actuales guas clnicas Abandono del hbito del tabaco Broncodilatadores Corticoides inhalados Terapia combinada de corticoides inhalados con broncodlatadores Roflumilast Tratamiento de la insuficiencia respiratoria Exacerbaciones de la EPOC Impacto econmico y social Evolucin y pronstico de las agudizaciones Exacerbaciones Exacerbaciones y calidad de vida Exacerbaciones y mortalidad Tratamiento de las exacerbaciones Medidas para reducir las exacerbaciones Mucorreguladores antioxidantes Otras medidas Bibliografa

34
34 35 35 35 36 37 38 38 38 38 41 41 42 42 42 42 43 43 44 44 45 46 47 48 48

Test de autoevaluacin

53

Introduccin

a Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica (EPOC) constituye la cuarta causa de muerte en los pases desarrollados, y es la patologa que, con diferencia, ocasiona un mayor volumen de consultas y de asistencia para neumlogos y, en muchas ocasiones, para mdicos de Atencin Primaria.

Este curso de formacin en EPOC supone una profunda actualizacin en cuanto al estudio clnico de los aspectos inflamatorios en la EPOC y su diferenciacin respecto al asma, as como de las nuevas evidencias farmacoteraputicas e indicaciones de tratamiento. El mdulo 1 se divide en tres partes: En la primera parte, a cargo del Dr. Germn Peces Barba, de la Fundacin Jimnez Daz de Madrid, y reconocido neumlogo con gran experiencia, se realiza una introduccin a los aspectos de la inflamacin, que ayudar a comprender las diferencias entre la inflamacin de la EPOC y la del asma. Adems, se muestran las distintas vas por las que se origina la inflamacin en el asma y en la EPOC. En la segunda parte, desarrollada por el Dr. Borja Garca-Coso, del Hospital Son Dureta de Palma de Mallorca, y especialista en los aspectos inflamatorios de la EPOC, se hablar de los corticoides inhalados y tendremos oportunidad de ver cmo la inflamacin de la EPOC es particularmente resistente a los corticoides inhalados, as como de qu opciones teraputicas disponemos para abordar este problema.

En la tercera parte, el Dr. Jos Luis Izquierdo, del Hospital Universitario de Guadalajara, y experto en aspectos teraputicos de la EPOC, expondr los tratamientos actuales para la EPOC, tanto en mantenimiento como en la fase aguda, haciendo nfasis en los nuevos conceptos que ha trado el descubrimiento de que la inflamacin en la EPOC es sensible o no a determinados frmacos. En este apartado veremos tambin aspectos relacionados con los fenotipos, es decir, caractersticas estables, clnicas y funcionales, de los pacientes que nos permiten tratarlos de una manera diferente en funcin de tales caractersticas. El mdulo 1 se complementa con lecciones magistrales en vdeo, donde los especialistas resumirn y explicarn de forma personal el contenido de cada apartado. Entendemos que esta modalidad docente, realizada de forma personal, supone un valor aadido al curso, adems de constituir un aspecto novedoso que acerca al alumno los contenidos docentes, a la vez que facilita la comprensin del contenido del mdulo. Por ltimo, mostrar nuestro agradecimiento a Ferrer Grupo, por cuya gentileza se presenta este programa formativo sobre aspectos relevantes y novedosos de la EPOC. Esperamos que el curso sea del inters y agrado de todos los participantes.

Luis Puente Maestu

Jefe de Seccin de Pruebas Funcionales y Broncoscopia Servicio de Neumologa. Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid Universidad Complutense de Madrid

Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria

Germn Peces-Barba Romero, Sandra Prez Rial, lvaro Girn Martnez
Servicio de Neumologa. IIS-Fundacin Jimnez Daz. CIBERES. Madrid

Mecanismos que desencadenan la inflamacin en la EPOC

La enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) es una enfermedad crnica que se caracteriza por una respuesta inflamatoria anormal del pulmn frente a partculas nocivas, principalmente el humo del tabaco, y que a su vez se acompaa de manifestaciones sistmicas. La respuesta inicial que produce la inhalacin del humo del tabaco consiste en un dao oxidativo, cuya lesin desarrolla una respuesta inflamatoria (fig. 1) que inicialmente se desencadena de manera innata, como sucede con cualquier otro tipo de agresin. Posteriormente, est estimulada por la liberacin de diferentes factores qumicos que potencian la respuesta inflamatoria y, finalmente, dependiendo del tipo de agresin, se llega a activar la inmunidad adquirida que, mediada por la participacin de los linfocitos T (LT), sirve para establecer una barrera fsica contra la propagacin de la lesin y promover la recuperacin del tejido pulmonar daado (1). Sin embargo, el equilibrio entre inflamacin y reparacin no siempre se mantiene, como sucede en el caso de la EPOC, donde aparecen procesos de apoptosis que conducen a un dao pulmonar que no puede ser adecuadamente reparado y a marcados cambios en la arquitectura de las vas areas, espacios alveolares y arterias pulmonares, los cuales suponen el trasfondo estructural de los cambios funcio-

nales caractersticos de esta enfermedad. En este proceso son clave, por tanto, las respuestas inmunitaria innata y adquirida desencadenadas, as como la existencia de un posible mecanismo autoinmunitario que podra ser el responsable de la perpetuacin de la lesin (2). De hecho, en el 5% de los pacientes con EPOC que no son fumadores, la enfermedad parece estar asociada a una autoinmunidad especfica (3). En este sentido, la respuesta inflamatoria mediada por LT presentes en el pulmn de un fumador, que persiste incluso durante aos despus de cesar el hbito de fumar y que no est presente en los fumadores que no desarrollan la enfermedad, ha sido identificada como un componente clave de la EPOC (4).

Dao oxidativo
El humo del tabaco contiene un conjunto de ms de 4.700 compuestos qumicos que incluyen altas concentraciones de oxidantes y de radicales libres. A pesar de que en el organismo hay una batera de sistemas antioxidantes que controlan la produccin de oxidantes y sus potenciales efectos negativos, la presencia del humo del tabaco altera ese equilibrio y conduce al sistema a una situacin de estrs oxidativo (5). La primera lnea de defensa contra los oxidantes inhalados est conformada por el fluido de revestimiento del tracto respiratorio, que forma una interfaz entre las clulas epiteliales y el

Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria

Figura 1 Esquema de la respuesta inflamatoria en la EPOC.

Epitelio respiratorio

Dao oxidativo Dao tisular

Neutrfilos

Macrfagos alveolares

Clulas dendrticas

Proteasas LB Destruccin tisular LT CD8+ LT CD4+

Induccin de apoptosis ENFISEMA

IFN-

ambiente externo. Este fluido contiene agentes antioxidantes, como el cido ascrbico, el glutatin o el cido rico (6). Sin embargo, la exposicin al humo del tabaco produce cambios importantes en la homeostasis del glutatin, produciendo un descenso en su concentracin, as como en la actividad de las enzimas involucradas en el ciclo redox de ste (7). Los componentes del humo del tabaco atraviesan esta barrera protectora, produciendo dao en el epitelio debido a un incremento en su permeabilidad (8). Este aumento en la permeabilidad es importante, ya que facilita que accedan los productos txicos derivados del tabaco y causen dao en el intersticio pulmonar (7).

Respuesta inflamatoria
La inmunidad innata es una respuesta rpida e inespecfica, donde las clulas del sistema inmunitario reconocen y responden a agentes patgenos de forma genrica y, a diferencia del sistema inmunitario adaptativo, no confieren inmunidad ni proteccin a largo plazo. La exposicin a agentes txicos directos, infecciosos y/o ambientales o a productos derivados de la lesin tisular (9), estrs oxidativo o muerte celular, puede liberar autoantgenos (10). El sistema inmunitario puede reconocer estos productos como antgenos extraos y desencadenar una respuesta inflamatoria (11). Sin embargo, estos autoantgenos no

Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria son suficientes por s mismos para el desarrollo de una respuesta inmunitaria, sino que necesitan de la participacin de los TLR (toll-like receptors), sensores de las clulas del sistema inmunitario innato que reconocen los patrones moleculares expuestos por los agentes patgenos en la superficie de las molculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex) e inician la respuesta inmunitaria frente al tejido lesionado (12, 13). Esta respuesta inmunitaria inicial desestabiliza la matriz extracelular del parnquima pulmonar y los productos de su rotura, como el cido hialurnico y los biglucanos, que actan como ligandos de los TLR (2 y 4, respectivamente), activan la va de transcripcin del NF-kB (nuclear factor kappa-B) (12), induciendo a las clulas epiteliales a producir mediadores de inflamacin, cuyas funciones van desde la activacin de la respuesta hasta la estimulacin de la afluencia de clulas al pulmn, as como la induccin de la diferenciacin y supervivencia de las clulas inflamatorias o la proliferacin y/o activacin de las clulas estructurales, contribuyendo de esta manera al remodelado que tiene lugar en la EPOC. Los mediadores que orquestan todo el fenmeno inflamatorio se dividen en citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento; los ms importantes se resumen en la tabla 1. Adems de stos, estn las proteasas, que en funcin de su estructura bioqumica se clasifican en serinproteasas (elastasa, catepsina-G y proteinasa-3), cisteinproteasas (catepsinaB, H, K, L y S) y metaloproteasas de matriz (MMP). Estas ltimas, adems de proteolizar uno o varios componentes de la matriz extracelular, tambin usan como sustrato algunas quimiocinas, factores de crecimiento y receptores, lo que indica que, adems de tener una funcin importante en el remodelado pulmonar, tienen una funcin reguladora en el proceso inflamatorio (28). La accin proteoltica, tanto de las MMP como de la elastasa, genera fragmentos de matriz extracelular que

3 pueden ser reconocidos como autoantgenos por parte del sistema inmunitario, colaborando as a la progresin de la enfermedad (29).

Activacin de linfocitos T
La especificidad del antgeno permite la generacin de respuestas que se adaptan a patgenos especficos. Este proceso se inicia cuando las clulas dendrticas inmaduras alertan al sistema inmunitario adaptativo de la presencia de estos productos de lesin tisular (30). A continuacin, estas clulas maduran cuando los TLR se unen a sus ligandos, y expresan altos valores de molculas del MHC de clase II, que se dirigen a los ganglios linfticos locales, donde presentan los antgenos a los LT (31). La expresin de ciertas citocinas por las clulas dendrticas, como la IL-12 (interleucina 12), activa el transductor de seal y activador de la transcripcin-4 (STAT4, signal transducer and activator of transcription-4) e induce a los LT a diferenciarse a LT cooperadores CD4+ tipo-1 (Th-1, T helper-1), responsables de la amplificacin de la seal inflamatoria y que a su vez producen un grupo de citocinas entre las que se encuentran IL-6, IL17A,F e interfern-gamma (IFN-). En fumadores con EPOC hay un marcado aumento de las clulas dendrticas maduras en las vas respiratorias perifricas, que probablemente est relacionado con la alta expresin en los pulmones de CCL20, como quimioatrayente de clulas dendrticas. Es probable que las clulas lesionadas, necrticas y apoptticas de los pulmones de los fumadores, sean absorbidas por las clulas dendrticas maduras que expresan altos valores de molculas del MHC de clase I, que presentan los antgenos a los LT citotxicos CD8+, linfocitos abundantes en los pulmones de pacientes con EPOC. Los LT CD8+ pueden daar el tejido, bien por una accin citoltica directa o por medio de la secrecin de citocinas proinflamatorias, entre las que se encuentran el IFN-, IP-10 (interferon-inducible protein-10) y MIG (monokine induced by

Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria tejido. En los pulmones de los fumadores con EPOC, los LT activos expresan los receptores de quimiocinas CXCR3, CCR5 y CXCR6 (32). Los ligandos para los CXCR3 son las quimiocinas CXCL10 y CXCL9, secretadas por los LT, que aumentan la produccin de la MMP-12

IFN-). Los LT inactivos no pueden entrar en el parnquima pulmonar fuera de los vasos sanguneos, pero, una vez activados por las clulas dendrticas presentadoras de antgeno, pueden situarse en el pulmn por medio de sus receptores de quimiocinas especficos de

Tabla 1 Principales mediadores de la respuesta inflamatoria en la EPOC

Mediador Citocinas TNF- IL-1b IFN- IP-10 MIG IL-6 IL-17A,F Macrfagos y clulas epiteliales Macrfagos y clulas epiteliales LT CD4+ LT CD8+ LT CD8+ Clulas epiteliales LT CD4+ Desencadena la respuesta inflamatoria Favorece la secrecin de quimiocinas Activa las vas de protelisis Amplifica la seal inflamatoria Amplifica la seal inflamatoria Interviene en la expansin de las clulas Th-2 y Th-17 Participa en la liberacin de quimiocinas de neutrfilos e incrementa la expresin de genes relacionados con las mucinas Reclutamiento de monocitos circulantes a travs de la barrera endotelial y epitelial Reclutamiento de monocitos circulantes a travs de la barrera endotelial y epitelial Quimiotaxis de neutrfilos y linfocitos Quimiotaxis de neutrfilos y linfocitos Quimiotaxis de neutrfilos Quimiotaxis de neutrfilos (14) (15) (16, 17) (17, 18) (17, 18) (18, 19) (20) Clula productora Funcin Referencias

Quimiocinas MCP-1 Macrfagos y clulas epiteliales (21)

MIP-1

Macrfagos y clulas epiteliales

(22)

IL-8 LTB4 GRO- N-PGP, PGP Factores de crecimiento GS-CSF TGF-b

Macrfagos y clulas epiteliales Macrfagos y clulas epiteliales Clulas epiteliales Clulas epiteliales

(22, 23) (24) (23) (25)

Macrfagos Clulas epiteliales

Implicado en la supervivencia de neutrfilos y macrfagos Favorece la proliferacin de fibroblastos e incrementa la sntesis de colgeno Secrecin de mucus

(26) (27)

EGF

Clulas epiteliales

(26)

Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria facilitando la destruccin del pulmn. La expresin de estos receptores y de sus ligandos se correlaciona con la gravedad de la enfermedad (32, 33). En este punto, la progresin y la gravedad de la enfermedad estn determinadas por la capacidad de las clulas dendrticas de estimular a los LT. Los LT citotxicos CD8+ son las clulas predominantes en la EPOC, presentes en las vas respiratorias grandes y pequeas, en las arterias pulmonares y en el parnquima pulmonar (34). El nmero de LT CD8+ en el pulmn se correlaciona con el grado de obstruccin al flujo areo y enfisema, lo que sugiere que estas clulas causan lesiones tisulares en la EPOC. Cualquier clula que muestre molculas del MHC de clase I puede ser diana de los LT CD8+. Despus de un ataque citotxico, las clulas diana mueren a causa de la apoptosis o de la necrosis originadas por la perforina, granulisina o la granzima-A o B, que son enzimas proteolticas liberadas por los LT CD8+ en los pulmones de los pacientes con EPOC (35). Por otro lado, los LT cooperadores CD4+ tambin se encuentran en grandes cantidades en las vas respiratorias y en el parnquima de los fumadores con EPOC. Estas clulas se activan y son oligoclonales, es decir, clones de LT CD4+ que aparecen en los pulmones pero no en la sangre, lo que sugiere que su acumulacin es el resultado de la estimulacin por antgenos distribuidos por todo el pulmn (36). El nmero de LT CD4+ que expresan IFN- se correlaciona tambin con el grado de obstruccin al flujo areo (37), apoyando la hiptesis de que estas clulas, junto con los LT CD8+, desempean un papel importante en la patogenia de la EPOC. La funcin efectora de los LT CD4+ est mediada principalmente por citocinas, que promueven la migracin transendotelial de las clulas inflamatorias al lugar mismo de la lesin. El reclutamiento y la activacin de las clulas inflamatorias, macrfagos, neutrfilos, eosinfilos, LT CD4+, LT CD8+ y linfocitos B (LB)

5 progresan a medida que empeora la EPOC (38). Se ha comunicado la presencia de LB en los ganglios linfticos de las vas respiratorias y en el parnquima, tanto en pacientes con EPOC como en ratones expuestos al humo del tabaco (39). La ausencia de productos bacterianos o virales en los folculos sugiere que estos LB oligoclonales posiblemente surjan en respuesta a antgenos que proceden directamente del pulmn (40). Sin embargo, las infecciones virales y bacterianas podran ser importantes en perpetuar el proceso inflamatorio y se consideran como la principal causa de las exacerbaciones de la EPOC; tales infecciones podran desencadenar una respuesta inmunitaria que culmine con un dao pulmonar aadido. Se ha comunicado adems un aumento importante del nmero de neutrfilos activados en el esputo y lavado broncoalveolar de pacientes con EPOC (41, 42), no siendo tan significativo en las vas respiratorias ni en el parnquima pulmonar (4). Esto puede reflejar un rpido trnsito de estas clulas a travs de las vas respiratorias y parnquima. Secretan serinproteasas, incluyendo la elastasa neutroflica, la catepsina-G y la proteinasa-3, as como MMP-8 y -9, que pueden contribuir a la destruccin alveolar. Pasan a la circulacin pulmonar y se adhieren a las clulas endoteliales en la pared alveolar, liberando Eselectina, antes de pasar al espacio alveolar bajo la direccin de factores quimiotcticos, que incluyen la IL-8, el leucotrieno-B4 (LTB4) y quimiocinas CXC, como GRO- y ENA-78 (epithelial neutrophil activating protein de 78kDa) (43). Estos mediadores pueden derivarse de los macrfagos alveolares y de las clulas epiteliales, pero el neutrfilo por s mismo puede ser una fuente importante de IL-8. Los mecanismos celulares que subyacen a la adhesin neutroflica y transmigracin difieren entre circulacin sistmica y pulmonar, y esto podra otorgar diferentes propiedades a los neutrfilos que llegan desde los compartimentos alveolares o bronquiales. Puede ha-

Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria granular mieloperoxidasa (MPO), como se ha visto en el sobrenadante del esputo (49). La evaluacin de la MPO es un procedimiento relativamente sencillo y reproducible para la estimacin de los neutrfilos; sin embargo, no distingue la MPO de los neutrfilos y monocitos de la actividad de la peroxidasa de los eosinfilos. En pacientes, la MPO de los neutrfilos o lipocalina (una protena especfica de los neutrfilos) puede medirse en el lquido de lavado broncoalveolar o en el esputo como indicador de la actividad de los neutrfilos (50).

ber diferencias significativas en los tiempos de trnsito de los neutrfilos en diferentes reas del pulmn que pueden dar cuenta de la distribucin diferencial del enfisema, por ejemplo, el predominio del lbulo superior en el enfisema centrolobulillar. Poco se sabe sobre la supervivencia y apoptosis de los neutrfilos en las vas respiratorias con EPOC, por su dificultad de cultivarlos desde muestras de esputo; esto sugiere que otros factores intervienen en la generacin de enfisema. De hecho, existe una asociacin negativa entre el nmero de neutrfilos y la cantidad de destruccin alveolar en la EPOC, y los neutrfilos no son una caracterstica destacada de la inflamacin parenquimatosa en la EPOC. Es probable que la neutrofilia de las vas respiratorias est vinculada a la hipersecrecin de moco en la bronquitis crnica; de hecho, las serinproteasas liberadas por los neutrfilos son potentes estimulantes de la secrecin de moco por las glndulas submucosas y clulas epiteliales. No obstante, el papel de los neutrfilos en la EPOC todava no est claro. Estos neutrfilos tambin muestran un aumento en su respuesta que se correlaciona con el grado de limitacin al flujo de aire (44). As, el nmero de ellos presentes en las biopsias bronquiales y en esputo inducido de pacientes con EPOC se correlaciona con la gravedad de la enfermedad (41, 45) y con la tasa de disminucin de la funcin pulmonar (46). Se sabe que el tabaco tiene un efecto estimulante directo sobre la produccin de granulocitos y sobre su liberacin desde la mdula sea, posiblemente mediada por el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrfagos (GM-CSF, granulocyte macrophage colonystimulating factor) y el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor) liberados por los macrfagos alveolares (47), aumentando adems la retencin de neutrfilos en el pulmn (48). La extensin de la infiltracin neutroflica a rganos o tejidos puede evaluarse mediante el anlisis en tejidos o en rganos de la enzima

Respuesta autoinmunitaria
La inflamacin pulmonar existente en la EPOC grave incluye un gran nmero de LT CD4+ tipo1 oligoclonales activados (36), de LB (39) y de LT CD8+, que persisten durante aos, incluso despus de cesar el hbito de fumar (40), lo que sugiere un proceso de autoperpetuacin de la lesin, que es una de las caractersticas de las enfermedades autoinmunitarias. Esta cadena de episodios sugiere que la respuesta inmunitaria adaptativa en la EPOC, junto con su persistencia despus de dejar de fumar, podra ser debida a una respuesta a autoantgenos. Tras un periodo inicial en el que esta posibilidad slo poda plantearse como hiptesis, se han conocido recientemente los primeros datos que podran avanzar hacia la confirmacin de esta hiptesis (2, 51, 52). Entre ellos, la presencia de anticuerpos antielastinaque se correlacionan con el grado de enfisema (29), el desarrollo de un primer modelo experimental de formacin de enfisema autoinmunitario en ratas obtenido tras desarrollar anticuerpos frente a clulas endoteliales en respuesta a la inyeccin intraperitoneal de clulas endoteliales xenognicas (53) o, ms recientemente, la descripcin de nuevos autoanticuerpos relacionados con la EPOC (54). Por lo tanto, hay datos muy significativos que apoyaran la existencia de un proceso autoinmunitario en el desarrollo de la EPOC, aunque por ahora se trata de datos aislados que necesitan confirmacin.

Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria

7 de las vas respiratorias pequeas y alvolos que engruesa la pared de dichas vas, lo que reduce su dimetro, aumenta su resistencia al flujo de aire y destruye los alvolos al agrandar los espacios areos (59). Diversos autores han encontrado una relacin entre la inflamacin y el grosor de la pared alveolar (60). Este aumento de grosor tambin se observ en fumadores con sntomas de obstruccin crnica de las vas areas y no as en fumadores asintomticos y con funcin pulmonar normal, lo que indica la presencia de una reparacin eficaz cuya funcin sera preservar la estructura bsica encargada del proceso de intercambio gaseoso en el parnquima pulmonar. Cuando la reparacin no es eficaz, existe un remodelado pulmonar donde los componentes de la matriz se desorganizan, pierden sus caractersticas y su distribucin anatmica originales y provocan un cambio en las propiedades elsticas tisulares. La remodelacin del epitelio de las vas respiratorias tras la irritacin o lesin pulmonar conduce a un aumento de la proliferacin celular y a un cambio de la proporcin de los tipos celulares especficos. En la EPOC, la obstruccin est principalmente situada en la periferia pulmonar, donde se sitan las vas areas pequeas. Adems, la prdida de retraccin elstica que se asocia a la remodelacin del tejido conectivo peribronquiolar provoca una rotura de las ataduras alveolares constituidas por los septos alveolares conectados con los bronquiolos que impediran el colapso de la va area. Las alteraciones vasculares tambin forman parte de los cambios histolgicos de la EPOC, como muestra el hecho de la presencia de LT CD8+ en las arterias pulmonares (61). Adems, la evidente expresin del receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR-2, vascular endotelial growth factor receptor-2), en el septo alveolar de las clulas endoteliales, sugiere que las clulas epiteliales de las vas respiratorias desempean un papel importante en la regulacin del mantenimiento de la estructura y la funcin vascular, as como en la reparacin y

Apoptosis
Otro mecanismo que tambin participa en el proceso de homeostasis y remodelado dependiente de la inflamacin es la apoptosis, que est finamente regulado y es fundamental para el mantenimiento de la homeostasis del tejido normal; se encuentra en equilibrio con la proliferacin y diferenciacin celular. Est involucrada en el desarrollo de la EPOC debido a su interaccin con la respuesta inflamatoria que tiene lugar, aadiendo una complejidad extra al entramado de procesos que subyacen a la patogenia de esta enfermedad. La afluencia, entre otros, de neutrfilos y LT CD8+ al pulmn contribuye activamente en los fenmenos de apoptosis (55). Los neutrfilos liberan la elastasa neutroflica, que se une a un receptor fosfatidilserina del macrfago y produce una menor efectividad en la fagocitosis de clulas epiteliales apoptticas por parte de ellos, y contribuye a un mantenimiento del estado inflamatorio. Por otro lado, la presencia de LT CD8+ puede inducir directamente apoptosis de clulas epiteliales alveolares mediante la secrecin de ciertas proteasas, como la MMP-7 entre otras (56). stas producen la destruccin directa de la matriz extracelular, causando una prdida de las interacciones clula-matriz, lo que acta como seal de induccin de apoptosis. Esta forma de muerte celular programada inducida por ese desequilibrio clula-matriz se conoce con el trmino de anoikis. Estudios recientes han observado tambin que la presencia de estrs oxidativo en los pulmones de los pacientes con EPOC se correlaciona con bajos valores del factor de crecimiento del endotelio vascular VEGF (vascular endothelial growth factor) en estos pacientes (57). Este factor de crecimiento est presente de forma abundante en el pulmn sano y tiene un papel antiapopttico en las clulas del endotelio vascular (58).

Remodelado pulmonar
Como resultado de todos estos procesos inflamatorios, el tejido sufre una remodelacin

Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria contenido de colgeno en el enfisema reflejan que el remodelado de la matriz es un proceso dinmico con degradacin de colgeno, seguido por un proceso de reparacin que lleva a un incremento de su deposicin. Estudios bioqumicos han demostrado la existencia de un aumento del contenido de colgeno tanto en pacientes con enfisema (64, 67) como en modelos animales de esta enfermedad (68). Este incremento no significa que la enfermedad se acompae de fibrosis, pero su presencia, aparentemente paradjica en un sistema que se define con prdida de tejido, reflejara un fracaso de los sistemas de reparacin que siguen a la lesin y podra justificar que se planteasen medidas de tratamiento antifibrtico experimental como paso previo a una posible nueva lnea teraputica dirigida a la regeneracin pulmonar (69).

la remodelacin de las estructuras alveolares mediante la expresin del VEGF (62). El VEGF acta como un potente factor de supervivencia de las clulas endoteliales, inhibiendo la apoptosis tanto in vitro como in vivo (63). Estudiando el tamao de los espacios areos mediante el anlisis de la interseccin lineal media, que determina la distancia entre paredes alveolares y, por tanto, el grado de agrandamiento de los espacios areos, se observa un aumento en los pacientes con enfisema en relacin con los individuos sanos. Bioqumicamente, se han comprobado a su vez diferencias en el contenido de colgeno y elastina, con un aumento de colgeno en el enfisema de tipo centroacinar y una disminucin significativa de elastina en los enfisemas de tipo panacinar y centroacinar graves (64). Hay una relacin entre la gravedad de la enfermedad y la prdida de elastina en pulmones con enfisema, y tambin entre la expresin de ARN mensajero de elastina y el tamao medio de los espacios areos distales, lo que indicara la existencia de un proceso de reparacin (65). Estos procesos de reparacin pueden ser bioqumicamente efectivos, es decir, puede que presenten una cuantificacin normal o alta, pero son morfolgicamente defectuosos, sin seguir una distribucin arquitectnica regular, con prdida de la alineacin natural de la elastina, lo que provocara que la accin de enzimas elastolticas pueda ser mayor en estas fibras defectuosas y que las fuerzas mecnicas del pulmn puedan romperlas con mayor facilidad. Por otro lado, los colgenos de los tipos I y III estn presentes en la capa adventicia de las arterias pulmonares, en el intersticio del rbol bronquial, en el septo interlobular, en la lmina propia bronquial y en el intersticio alveolar, lugares donde ocurren todos los cambios en el enfisema. Varios autores han encontrado la existencia de una asociacin entre el enfisema y las evidencias morfomtricas de rotura y reparacin de colgeno (66). Los diversos resultados respecto al

La inflamacin en los distintos estadios de la EPOC Relacin entre inflamacin y deterioro funcional
La EPOC se caracteriza por la prdida progresiva de la funcin pulmonar (70). En las fases iniciales, los pacientes pueden permanecer prcticamente asintomticos a pesar del deterioro del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1, forced expiratory volume), pero progresivamente aumentan tanto la intensidad como la frecuencia de los sntomas, con disnea y prdida de calidad de vida hasta que originan incapacidad e incluso fallecimiento (71). El proceso inflamatorio desencadenado en las vas areas supone, en estadios ms avanzados, la afluencia de LT CD8+ (72). Este aumento en el nmero de LT CD8+ no slo se ha observado en las vas areas centrales, sino que tambin se incrementan en las vas areas perifricas. Este hecho hace pensar que el infiltrado de LT CD8+ est directamente relacionado con un aumento, a su vez, de la limitacin crnica del flujo areo que tiene lugar en las vas

Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria areas perifricas de individuos fumadores (73). El proceso inflamatorio que se genera en las vas areas tambin supone un engrosamiento de su pared, que est relacionado con un aumento de mediadores de fibrosis, como las citocinas profibrticas, TGF-b (transforming growth factor-beta), IL-13, etc. (60). Hogg et al. (60) demostraron que en individuos con estadios GOLD-IV el grosor de las paredes de las vas areas era mayor que en los individuos con estadios ms leves de la enfermedad. Por otro lado, el desarrollo de enfisema supone la prdida del epitelio alveolar, deterioro provocado por la liberacin de mediadores de la inflamacin, y la activacin de enzimas proteolticas, que aceleran el proceso de destruccin tisular dando lugar al agrandamiento de los espacios alveolares (29). Un ejemplo de la relacin que puede haber entre mediadores de inflamacin y prdida de funcin pulmonar es el trabajo realizado por Baraldo et al. (74) con grupos de pacientes con EPOC (GOLD I-IV). En su estudio observaron que los niveles de MMP-2 en los espacios alveolares eran mayores en individuos con EPOC en estadios avanzados (GOLD III-IV). Tambin existe una relacin entre la prdida de uniones alveolares con el aumento del grado de inflamacin (75).

9 y citotxicas (77), de expresin de especies reactivas de oxgeno (ROS, reactive oxigen species) y la expresin de molculas de adhesin (78), as como un aumento de la quimiotaxis y protelisis extracelular (79). En otros casos, la participacin de los neutrfilos no ha sido concluyente (80), por lo que las implicaciones patognicas de los neutrfilos perifricos no estn del todo aclaradas. Los linfocitos perifricos tambin tienen en la EPOC una funcin alterada, con cambios en la activacin de la enzima nuclear Poli-ADP-Ribosa-Polimerasa (PARP-1), que podra tener una contribucin patognica en la enfermedad. Los monocitos circulantes tambin estn implicados en la respuesta inflamatoria sistmica presente en la EPOC. A este respecto, los monocitos aislados de estos pacientes liberan significativamente ms MMP-9, IL-6 y MCP-1, y presentan mayor activacin de NFkB que los monocitos de sujetos control (81). Se sabe que tambin puede existir un incremento en los valores de los mediadores inflamatorios circulantes en sangre perifrica. Se describen marcadores de inflamacin sistmica como CRP (C-reactive protein), fibringeno, leucocitos, TNF- (tumor necrosis factor-alpha), IL-6 e IL-8 (82), as como niveles elevados de CRP (83) relacionados con la presencia de enfermedad. El deterioro de la masa muscular detectada en algunos casos de EPOC se ha relacionado con la apoptosis y con el estrs oxidativo generado por la respuesta inflamatoria (84). Tambin se han comunicado niveles altos de fibringeno (85) y de citocinas proinflamatorias, como IL-6 y TNF- en sangre circulante de enfermos con EPOC (86). El origen de la inflamacin sistmica presente en la EPOC no est aclarado. El humo de tabaco est implicado en el desarrollo de varias enfermedades, incluidas las pulmonares y las cardiovasculares, y es difcil separar la participacin de estos componentes en la presencia demostrada de esta inflamacin (77); existen datos de que los fumadores sin

La inflamacin sistmica en la EPOC

Los pacientes con EPOC tambin pueden tener asociada una inflamacin sistmica que se expresa por un incremento de clulas inflamatorias, de citocinas, y un aumento del estrs oxidativo en la circulacin sistmica, aunque, debido a la heterogeneidad existente en la presentacin de esta enfermedad, se sabe que esta inflamacin sistmica no se presenta en todos los casos (76). La activacin de neutrfilos en sangre perifrica tiene como resultado la potenciacin de las respuestas migratorias

10

Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria Las clulas inflamatorias caractersticas del asma, mastocitos y eosinfilos, apenas estn presentes en la EPOC y los neutrfilos, caractersticos en la inflamacin presente en la EPOC, apenas se observan en el asma. Esta diferenciacin celular es consecuencia de la diferente secrecin de factores quimiotcticos procedente de las vas areas del asma o de la EPOC, a favor de factores quimiotcticos de los eosinfilos en el caso del asma, principalmente procedentes de las clulas epiteliales bronquiales y a favor de factores quimiotcticos de los neutrfilos en la EPOC, producidos por las clulas epiteliales y los macrfagos. Estas ltimas clulas se encuentran elevadas en ambas patologas, pero con mucha mayor intensidad en el caso de la EPOC, participando tanto en el reclutamiento de los neutrfilos como en la liberacin de proteasas (tabla 3). Si diferente es la respuesta inflamatoria innata, tambin lo es la respuesta inmunitaria adaptativa con participacin de diferentes subpoblaciones de LT y LB. En asmticos, hay un incremento de LT CD4+ con funcionalidad Th-2 cuando en las vas areas de sujetos normales el patrn es Th-1 (93). El patrn celular Th-2 induce la secrecin de IL-4 e IL-13, que modulan la liberacin de IgE (inmunoglobulina E) por los LB, de IL-5, que estimula la diferenciacin de eosinfilos en la mdula sea, y de IL-9, que activa los mastocitos

EPOC pueden llegan a presentar inflamacin sistmica y estrs oxidativo (87, 88) y datos de que sea la propia enfermedad pulmonar la que desencadene la respuesta inflamatoria sistmica, aunque no se haya encontrado correlacin entre los niveles de IL-8 y sTNFR (soluble tumor necrosis factor receptor) en esputo y plasma (89).

Caractersticas diferenciales de la inflamacin en EPOC y asma

Existen diferencias muy marcadas en el patrn de inflamacin existente en las vas areas entre el asma y la EPOC con diferentes tipos celulares, diferentes mediadores y diferente respuesta en el remodelado (90). El sitio preferente de afectacin tambin es distinto, con una mayor participacin de las vas areas grandes en el asma y un componente prioritario de las vas areas pequeas y del parnquima en la EPOC. Los cambios histolgicos presentes en el asma pueden presentarse desde las primeras fases de la enfermedad. En el asma leve y moderado puede detectarse un incremento del msculo liso de las vas areas, junto a una alteracin de su membrana basal, que muestra engrosamiento e hialinizacin; tambin, mayor presencia de eosinfilos y mastocitos (91). En el asma grave predomina una mayor hiperplasia e hipertrofia del msculo liso y de las clulas caliciformes e inflamatorias, junto a un mayor engrosamiento de la membrana basal; aparece la fibrosis subepitelial y hay un replegamiento epitelial que acenta el estrechamiento de la luz bronquial (92). Las vas areas de la EPOC presentan, en cambio, un mnimo engrosamiento del msculo liso bronquial y no tienen alterada la membrana basal. Sin embargo, poseen un fuerte componente de fibrosis peribronquial y el parnquima circundante muestra destruccin de las paredes alveolares propias del enfisema (tabla 2).

Tabla 2 Inflamacin en asma y EPOC

Respuesta inmunitaria Innata Asma Eosinfilos Mastocitos Macrfagos Adquirida Linfocitos T CD4+ Linfocitos B Linfocitos T CD4+ Linfocitos T CD8+ Linfocitos B EPOC Neutrfilos Macrfagos

Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria Tabla 3 Remodelado en asma y EPOC
Respuesta inmunitaria Remodelado pulmonar Asma Hipertrofia/hiperplasia del msculo liso Hipertrofia/hiperplasia de las clulas caliciformes Engrosamiento de la membrana basal Fibrosis subepitelial Replegamiento epitelial EPOC

11

Leve engrosamiento del msculo liso Hipertrofia/hiperplasia de las clulas caliciformes No hay engrosamiento de la membrana basal Fibrosis peribronquial Destruccin del parnquima

(94). En la EPOC, los LT CD4+ muestran un patrn de funcionalidad Th-1, pero se han descrito casos de presencia Th-2, as como tambin existen casos de asma con presencia de funcionalidad Th-1 haciendo que la distincin de los patrones de funcionalidad Th entre estas dos enfermedades no siempre quede clara (95). Los principales mediadores existentes en la EPOC tambin son diferentes, con predominio de LTB4, IL-8 y TNF-, as como una mayor presencia del estrs oxidativo, que tambin se presenta en el asma pero en menor intensidad. Existe otro patrn de funcionalidad de los LT CD4+, se trata del Th-17, que se ha relacionado con las enfermedades autoinmunitarias y que ha sido detectado tanto en pacientes con asma como con EPOC, aunque su significado no est determinado (96). Los pacientes con EPOC muestran adems una elevada presencia de LT CD8+, ms intensa que la de los CD4+, y su nmero se ha relacionado con la gravedad de la enfermedad, aunque se desconocen sus vas de participacin (73). Los LB son muy importantes en el asma, porque liberan la IgE especfica. En la EPOC tambin estn elevados los LB, pero su participacin en esta enfermedad no est determinada (26) (tabla 3). El patrn de inflamacin es claramente diferente en el asma y en la EPOC, principalmente en los estadios leves y moderados de ambas

enfermedades, pero en las fases graves esta distincin puede no ser tan sencilla, porque los patrones de respuesta inflamatoria tienden a asemejarse, en casos de asma con inflamacin neutroflica y de pacientes con EPOC que muestran inflamacin eosinoflica en las exacerbaciones. En el caso de la EPOC, existe adems un porcentaje de pacientes que oscila entre el 10 y el 50, segn las series, que muestran un patrn de reversibilidad en la prueba broncodilatadora. Este grupo de pacientes presenta con mayor frecuencia una elevada presencia de eosinfilos en el esputo y plantea la duda entre hacer un diagnstico diferencial de asma frente a EPOC o bien asumir que renen caractersticas comunes a ambas enfermedades.

Bibliografa
1. Cosio MG, Majo J. Inflammation of the airways and lung parenchyma in COPD: role of T cells. Chest. 2002;121 Suppl 5:S160-5. 2. Cosio MG, Saetta M, Agust A. Immunologic aspects of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2009;360(23):2445-54. 3. Fullerton DG, Gordon SB, Calverley PM. Chronic obstructive pulmonary disease in non-smokers. Lancet. 2009; 374(9706):1964-5; respuesta del autor 5-6. 4. Finkelstein R, Fraser RS, Ghezzo H, Cosio MG. Alveolar inflammation and its relation to emphysema in smokers. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152(5 Pt 1):1666-72. 5. MacNee W. Pulmonary and systemic oxidant/antioxidant imbalance in chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc. 2005;2(1):50-60.

12

Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria

siological flow. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002; 283(6):H2584-91. 22. Witherden IR, Vanden Bon EJ, Goldstraw P, Ratcliffe C, Pastorini U, Tettley TD. Primary human alveolar type II epithelial cell chemokine release. Effects of cigarette smoke and neutrophil elastase. Am J Respir Cell Mol Biol. 2004;30:500-9. 23. Schulz C, Krtzel K, Wolf K, Schroll S, Khler M, Pfeifer M. Activation of bronchial epithelial cells in smokers without airway obstruction and patients with COPD. Chest. 2004;125(5):1599-600. 24. Marian E, Baraldo S, Visentin A, Papi A, Saetta M, Fabbri LM, et al. Up-regulated membrane and nuclear leukotriene B4 receptors in COPD. Chest. 2006;129(6):1523-30. 25. OReilly P, Jackson PL, Noerager B, Parker S, Dransfield M, Gaggar A, et al. N-alpha-PGP and PGP, potential biomarkers and therapeutic targets for COPD. Respir Res. 2009;18:10:38. 26. Barnes P. The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. J Clin Invest. 2008;118(11):3546-56. 27. Takizawa H, Tanaka M, Takami K, Ohtoshi T, Ito K, Satoh M, et al. Increased expression of transforming growth factorbeta 1 in small airway epithelium from tobacco smokers and patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Am J Respir Crit Care Med. 2001;163( 6):1476-83. 28. Van Lint P, Libert C. Chemokine and cytokine processing by matrix metalloproteinases and its effect on leukocyte migration and inflammation. J Leukoc Biol. 2007;82(6):1375-81. 29. Lee SH, Goswami S, Grudo A, Song LZ, Bandi V, Goodnight-White S, et al. Antielastin autoimmunity in tobacco smoking-induced emphysema. Nat Med. 2007;13(5):567-9. 30. McWilliam AS, Napoli S, Marsh AM, Pemper FL, Nelson DJ, Pimm CL, et al. Dendritic cells are recruited into the airway epithelium during the inflammatory response to a broad spectrum of stimuli. J Exp Med. 1996;184(6):2429-32. 31. Lambrecht BN, Prins JB, Hoogsteden HC. Lung dendritic cells and host immunity to infection. Eur Respir J. 2001;18(4):692-704. 32. Freeman CM, Curtis JL, Chensue SW. CC chemokine receptor 5 and CXC chemokine receptor 6 expression by lung CD8+ cells correlates with chronic obstructive pulmonary disease severity. Am J Pathol. 2007;171(3):767-76. 33. Saetta M, Mariani M, Panina-Bordignon P, Turato G, Buonsanti C, Baraldo S, et al. Increased expression of the chemokine receptor CXCR3 and its ligand CXCL10 in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165(10):1404-9. 34. Saetta M, Baraldo S, Corbino L, Turato G, Braccioni F, Rea F, et al. CD8+ve cells in the lungs of smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160(2):711-7.

6. Enami S, Hoffmann HM, Colussi AJ. Acidity enhances the formation of a persistent ozonide at aqueous ascorbate/ozone gas interfaces. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(21):7365-9. 7. Li XY, Rahman I, Donaldson K, MacNee W. Mechanisms of cigarette smoke induced increased airspace permeability. Thorax. 1996;51(5):465-71. 8. Jones JG, Minty MB, Lawler P, Hulands G, Crawley JC, Veall N. Increased alveolar epithelial permeability in cigarette smokers. Lancet. 1980;1(8159):66-8. 9. Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self. Science. 2002;296(5566):301-5. 10. Rao T, Richardson B. Environmentally induced autoimmune diseases: potential mechanisms. Environ Health Perspect. 1999;107 Suppl 5:737-42. 11. Krieg AM, Vollmer J. Toll-like receptors 7, 8, and 9: linking innate immunity to autoimmunity. Immunol Rev. 2007;220:251-69. 12. Crespo Lessmann A, Jurez Rubio C, Plaza Moral V. Role of toll-like receptors in respiratory diseases. Arch Bronconeumol. 2010;46(3):135-42. 13. Parker LC, Prince LR, Sabroe I. Translational minireview series on toll-like receptors: networks regulated by toll-like receptors mediate innate and adaptive immunity. Clin Exp Immunol. 2007;147(2):199-207. 14. Mukhopadhyay S, Hoidal JR, Mukherjee TK. Role of TNF- in pulmonary pathophysiology. Respir Res. 2006;7:125. 15. Lappalainen U, Whitsett JA, Wert SE, Tichelaar JW, Bry K. Interleukin-1beta causes pulmonary inflammation, emphysema, and airway remodeling in the adult murine lung. Am J Respir Cell Mol Biol. 2005;32(4):311-8. 16. Wang Z, Zheng T, Zhu Z, Homer RJ, Riese RJ, Chapman HA, et al. Interferon gamma induction of pulmonary emphysema in the adult murine lung. J Exp Med. 2000;192(11):1587-600. 17. Dixon AE, Mandac JB, Madtes DK, Martin PJ, Clark JG. Chemokine expression in Th1 cell-induced lung injury: prominence of IFN-gamma-inducible chemokines. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000;279(3):L592-9. 18. Grska K, Maskey-Warzechowska M, Krenke R. Airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Pulm Med. 2010;16(2):89-96. 19. Cromwell O, Hamid Q, Corrigan CJ, Barkans J, Meng Q, Collins PD, et al. Expression and generation of interleukin-8, IL-6 and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor by bronchial epithelial cells and enhancement by IL-1 beta and tumour necrosis factor-alpha. Immunology. 1992;77(3):330-7. 20. Chen Y, Thai P, Zhao YH, Ho YS, DeSouza MM, Wu R. Stimulation of airway mucin gene expression by interleukin (IL)-17 through IL-6 paracrine/autocrine loop. J Biol Chem. 2003;278(19):17036-43. 21. Maus U, Henning S, Wenschuh H, Mayer K, Seeger W, Lohmeyer J. Role of endothelial MCP-1 in monocyte adhesion to inflamed human endothelium under phy-

Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria

35. Vernooy JH, Moller GM, Van Suylen RJ, Van Spijk MP, Cloots RH, Hoet PH, et al. Increased granzyme A expression in type II pneumocytes of patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(5):464-72. 36. Sullivan AK, Simonian PL, Falta MT, Mitchell JD, Cosgrove GP, Brown KK, et al. Oligoclonal CD4+ T cells in the lungs of patients with severe emphysema. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172(5):590-6. 37. Di Stefano A, Caramori G, Capelli A, Gnemmi I, Ricciardolo FL, Oates T, et al. STAT4 activation in smokers and patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2004;24(1):78-85. 38. Turato G, Zuin R, Miniati M, Baraldo S, Rea F, Beghe B, et al. Airway inflammation in severe chronic obstructive pulmonary disease: relationship with lung function and radiologic emphysema. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166(1):105-10. 39. Van der Strate BW, Postma DS, Brandsma CA, Melgert BN, Luinge MA, Geerlings M, et al. Cigarette smokeinduced emphysema: A role for the B cell? Am J Respir Crit Care Med. 2006;173(7):751-8. 40. Shapiro SD. End-stage chronic obstructive pulmonary disease: the cigarette is burned out but inflammation rages on. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(3):339-40. 41. Keatings VM, Collins PD, Scott DM, Barnes PJ. Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-alpha in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1996;153(2):530-4. 42. Lacoste JY, Bousquet J, Chanez P, Van Vyve T, SimonyLafontaine J, Lequeu N, et al. Eosinophilic and neutrophilic inflammation in asthma, chronic bronchitis, and chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol. 1993;92(4):537-48. 43. Tanino M, Betsuyaku T, Takeyabu K, Tanino Y, Yamaguchi E, Miyamoto K, et al. Increased levels of interleukin-8 in BAL fluid from smokers susceptible to pulmonary emphysema. Thorax. 2002;57(5):405-11. 44. Richards GA, Theron AJ, Van der Merwe CA, Anderson R. Spirometric abnormalities in young smokers correlate with increased chemiluminescence responses of activated blood phagocytes. Am Rev Respir Dis. 1989;139(1):181-7. 45. Di Stefano A, Capelli A, Lusuardi M, Balbo P, Vecchio C, Maestrelli P, et al. Severity of airflow limitation is associated with severity of airway inflammation in smokers. Am J Respir Crit Care Med. 1998;158(4):1277-85. 46. Stanescu D, Sanna A, Veriter C, Kostianev S, Calcagni PG, Fabbri LM, et al. Airways obstruction, chronic expectoration, and rapid decline of FEV1 in smokers are associated with increased levels of sputum neutrophils. Thorax. 1996;51(3):267-71. 47. Terashima T, Wiggs B, English D, Hogg JC, Van Eeden SF. Phagocytosis of small carbon particles (PM10) by alveolar macrophages stimulates the release of polymorphonuclear leukocytes from bone marrow. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155(4):1441-7.

13
48. MacNee W, Wiggs B, Belzberg AS, Hogg JC. The effect of cigarette smoking on neutrophil kinetics in human lungs. N Engl J Med. 1989;321(14):924-8. 49. Peleman RA, Rytila PH, Kips JC, Joos GF, Pauwels RA. The cellular composition of induced sputum in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 1999;13(4):839-43. 50. Schmekel B, Seveus L, Xu SY, Venge P. Human neutrophil lipocalin (HNL) and myeloperoxidase (MPO). Studies of lung lavage fluid and lung tissue. Respir Med. 2000;94(6):564-8. 51. Agust A, MacNee W, Donaldson K, Cosio M. Hypothesis: does COPD have an autoimmune component? Thorax. 2003;58(10):832-4. 52. Cosio MG. Autoimmunity, T-cells and STAT-4 in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2004;24(1):3-5. 53. Taraseviciene-Stewart L, Scerbavicius R, Choe KH, Moore M, Sullivan A, Nicolls MR, et al. An animal model of autoimmune emphysema. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(7):734-42. 54. Feghali-Bostwick CA, Gadgil AS, Otterbein LE, Pilewski JM, Stoner MW, Csizmadia E, et al. Autoantibodies in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(2):156-63. 55. Majo J, Ghezzo H, Cosio MG. Lymphocyte population and apoptosis in the lungs of smokers and their relation to emphysema. Eur Respir J. 2001;17(5):946-53. 56. Demedts IK DT, Bracke KR, Joos GF, Brusselle GG. Role of apoptosis in the pathogenesis of COPD and pulmonary emphysema. Respir Res. 2006;7:53. 57. Kanazawa H YJ. Elevated oxidative stress and reciprocal reduction of vascular endothelial growth factor levels with severity of COPD. Chest. 2005;128(5):3191-7. 58. Tuder RM ZL, Cho CY, Taraseviciene-Stewart L, Kasahara Y, Salvemini D, Voelkel NF, Flores SC. Oxidative stress and apoptosis interact and cause emphysema due to vascular endothelial growth factor receptor blockade. Am J Respir Cell Mol Biol. 2003;29(1):88-97. 59. Cosio M, Ghezzo H, Hogg JC, Corbin R, Loveland M, Dosman J, et al. The relations between structural changes in small airways and pulmonary-function tests. N Engl J Med. 1978;298(23):1277-81. 60. Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, Woods R, Elliott WM, Buzatu L, et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2004;350(26):2645-53. 61. Peinado VI, Barber JA, Abate P, Ramrez J, Roca J, Santos S, et al. Inflammatory reaction in pulmonary muscular arteries of patients with mild chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159(5 Pt 1):1605-11. 62. Kasahara Y, Tuder RM, Cool CD, Lynch DA, Flores SC, Voelkel NF. Endothelial cell death and decreased expression of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor 2 in emphysema. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163(3 Pt 1):737-44.

14

Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria

78. Noguera A, Busquets X, Sauleda J, Villaverde JM, MacNee W, Agust AG. Expression of adhesion molecules and G proteins in circulating neutrophils in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1998;158(5 Pt 1):1664-8. 79. Burnett D, Chamba A, Hill SL, Stockley RA. Neutrophils from subjects with chronic obstructive lung disease show enhanced chemotaxis and extracellular proteolysis. Lancet. 1987;2(8567):1043-6. 80. Cataldo D, Munaut C, Noel A, Frankenne F, Bartsch P, Foidart JM, et al. Matrix metalloproteinases and TIMP-1 production by peripheral blood granulocytes from COPD patients and asthmatics. Allergy. 2001;56(2):145-51. 81. Aldonyte R, Jansson L, Piitulainen E, Janciauskiene S. Circulating monocytes from healthy individuals and COPD patients. Respir Res. 2003;4:11. 82. Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A, Sin DD. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a metaanalysis. Thorax. 2004;59(7):574-80. 83. Broekhuizen R, Wouters EF, Creutzberg EC, Schols AM. Raised CRP levels mark metabolic and functional impairment in advanced COPD. Thorax. 2006;61(1): 17-22. 84. Agust AG, Sauleda J, Miralles C, Gmez C, Togores B, Sala E, et al. Skeletal muscle apoptosis and weight loss in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166(4):485-9. 85. Dahl M, Tybjaerg-Hansen A, Vestbo J, Lange P, Nordestgaard BG. Elevated plasma fibrinogen associated with reduced pulmonary function and increased risk of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(6):1008-11. 86. Di Francia M, Barbier D, Mege JL, Orehek J. Tumor necrosis factor-alpha levels and weight loss in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150(5 Pt 1):1453-5. 87. Dietrich M, Block G, Benowitz NL, Morrow JD, Hudes M, Jacob P III, et al. Vitamin C supplementation decreases oxidative stress biomarker f2-isoprostanes in plasma of nonsmokers exposed to environmental tobacco smoke. Nutr Cancer. 2003;45(2):176-84. 88. Dietrich M, Block G, Hudes M, Morrow JD, Norkus EP, Traber MG, et al. Antioxidant supplementation decreases lipid peroxidation biomarker F(2)-isoprostanes in plasma of smokers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(1):713. 89. Vernooy JH, Kucukaycan M, Jacobs JA, Chavannes NH, Buurman WA, Dentener MA, et al. Local and systemic inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease: soluble tumor necrosis factor receptors are increased in sputum. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166(9):1218-24. 90. Jeffery PK. Comparison of the structural and inflammatory features of COPD and asthma. Giles F. Filley Lecture. Chest. 2000;117(5 Suppl 1):S251-60.

63. Alon T, Hemo I, Itin A, Peer J, Stone J, Keshet E. Vascular endothelial growth factor acts as a survival factor for newly formed retinal vessels and has implications for retinopathy of prematurity. Nat Med. 1995;1(10):1024-8. 64. Cardoso WV, Sekhon HS, Hyde DM, Thurlbeck WM. Collagen and elastin in human pulmonary emphysema. Am Rev Respir Dis. 1993;147(4):975-81. 65. Lucey EC, Goldstein RH, Stone PJ, Snider GL. Remodeling of alveolar walls after elastase treatment of hamsters. Results of elastin and collagen mRNA in situ hybridization. Am J Respir Crit Care Med. 1998;158(2):555-64. 66. Vlahovic G, Russell ML, Mercer RR, Crapo JD. Cellular and connective tissue changes in alveolar septal walls in emphysema. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160(6): 2086-92. 67. Martn Mosquero C, Peces-Barba G, Rubio ML, Ortega M, Rodrguez Nieto MJ, Martnez Galn L, et al. Increased collagen deposition correlated with lung destruction in human emphysema. Histol Histopathol. 2006;21(8):823-8. 68. Rubio ML, Martn Mosquero MC, Ortega M, PecesBarba G, Gonzlez Mangado N. Oral N-acetylcysteine attenuates elastase-induced pulmonary emphysema in rats. Chest. 2004;125(4):1500-6. 69. Martnez Galn L, Del Puerto Nevado L, Prez Rial S, Daz Gil JJ, Gonzlez Mangado N, Peces-Barba G. Liver growth factor improves pulmonary fibrosis secondary to cadmium administration in rats. Arch Bronconeumol. 2010;46(1):20-6. 70. Fletcher C, Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. Br Med J. 1977;1(6077):1645-8. 71. Garca F. Realidad y expectativas en la EPOC: progresin de la enfermedad y mortalidad. Arch Bronconeumol. 2008;44 Supl 2:1-3. 72. OShaughnessy TC, Ansari TW, Barnes NC, Jeffery PK. Inflammation in bronchial biopsies of subjects with chronic bronchitis: inverse relationship of CD8+ T lymphocytes with FEV1. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155(3):852-7. 73. Saetta M, Di Stefano A, Turato G, Facchini FM, Corbino L, Mapp CE, et al. CD8+ T-lymphocytes in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157(3 Pt 1):822-6. 74. Baraldo S, Bazzan E, Zanin ME, Turato G, Garbisa S, Maestrelli P, et al. Matrix metalloproteinase-2 protein in lung periphery is related to COPD progression. Chest. 2007;132(6):1733-40. 75. Saetta M, Ghezzo H, Kim WD, King M, Angus GE, Wang NS, et al. Loss of alveolar attachments in smokers. A morphometric correlate of lung function impairment. Am Rev Respir Dis. 1985;132(4):894-900. 76. Agust AG, Calverley PM, Celli B, Coxson HO, Edwards LD, Lomas DA, et al. Characterisation of COPD heterogeneity in the ECLIPSE cohort. Respir Res. 2010;11:122. 77. Wouters EF. Local and systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc. 2005;2(1):26-33.

Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria

91. Cokugras H, Akcakaya N, Seckin, Camcioglu Y, Sarimurat N, Aksoy F. Ultrastructural examination of bronchial biopsy specimens from children with moderate asthma. Thorax. 2001;56(1):25-9. 92. Jeffery PK. Remodeling and inflammation of bronchi in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc. 2004;1(3):176-83. 93. Meyer EH, De Kruyff RH, Umetsu DT. T cells and NKT cells in the pathogenesis of asthma. Ann Rev Med. 2008;59:281-92.

15
94. Kay AB. The role of T lymphocytes in asthma. Chem Immunol Allergy. 2006;91:59-75. 95. Kurashima K, Fujimura M, Myou S, Ishiura Y, Onai N, Matsushima K. Asthma severity is associated with an increase in both blood CXCR3+ and CCR4+ T cells. Respirology. 2006;11(2):152-7. 96. Doe C, Bafadhel M, Siddiqui S, Desai D, Mistry V, Rugman P, et al. Expression of the T helper 17-associated cytokines IL-17A and IL-17F in asthma and COPD. Chest. 2010;138(5):1140-7.

Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC

Borja Garca-Coso Piqueras, Raquel Extremera Fuentes
Servicio de Neumologa. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca

Introduccin
La enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) se caracteriza por una obstruccin crnica y progresiva al flujo areo, que no es completamente reversible con tratamiento broncodilatador y que se asocia a un proceso inflamatorio de las pequeas vas areas y del parnquima pulmonar en respuesta a la inhalacin de diversas sustancias nocivas, especialmente humo del tabaco (1). De acuerdo con las normativas internacionales actuales (1), los objetivos del tratamiento de la EPOC son: a) prevenir la progresin de la enfermedad; b) aliviar los sntomas; c) mejorar la tolerancia al ejercicio; d) mejorar el estado de salud; e) prevenir y tratar las complicaciones; f) prevenir y tratar las exacerbaciones, y g) reducir la mortalidad. Estos objetivos deben perseguirse con los mnimos efectos adversos farmacolgicos posibles (1). Dado que, por una parte, la respuesta inflamatoria parece ser responsable de la lesin de las vas areas y del parnquima pulmonar que caracteriza la EPOC y, por otra, que los corticoides o corticosteroides inhalados (ICS) disminuyen la inflamacin bronquial en el asma (2), diversos estudios han tratado de evaluar la funcin de los ICS en el tratamiento crnico de la EPOC. Hay que sealar aqu que el papel de los corticoides en el tra-

tamiento de los episodios de agudizacin de la EPOC est bien establecido (3, 4). Este curso de formacin revisa: la patobiologa del proceso inflamatorio de la EPOC y el nivel de evidencia clnica disponible hoy en da para sostener el empleo de ICS en el tratamiento crnico de la enfermedad; discute su posible mecanismo molecular de accin en estos pacientes; evala la reciente alerta por sus efectos secundarios, y concluye con unas recomendaciones sencillas para guiar sobre su utilizacin en la prctica diaria.

Inflamacin en la EPOC
La Iniciativa Global para la EPOC (GOAL) la define como una obstruccin al flujo areo progresiva, no reversible y que se asocia a una respuesta inflamatoria anormal a la inhalacin de gases o partculas, principalmente humo del tabaco (1). La EPOC se caracteriza por una inflamacin crnica de las vas areas, parnquima y lecho vascular pulmonar. Estudios histolgicos muestran que el foco de inflamacin ms importante se localiza en los bronquiolos, que estn obstruidos por presentar fibrosis e infiltracin por macrfagos y linfocitos T, predominando los linfocitos T CD8+ (citotxicos) (5). El enfisema pulmonar se caracteriza por una destruccin de los espacios alveolares, consecuencia de dicha inflamacin. Hasta

Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC hace poco tiempo no ha sido aclarado el patrn celular predominante, debido principalmente a la dificultad en la toma de muestras de parnquima pulmonar en estos enfermos y a que gran parte de ellos se han basado en estudios del lavado broncoalveolar. Tradicionalmente se ha atribuido el protagonismo principal del proceso inflamatorio de la EPOC al neutrfilo, que aparece a las pocas horas del consumo del tabaco y que persiste junto con los macrfagos activados, produciendo una gran cantidad de mediadores de la inflamacin, as como proteasas y oxidantes responsables de la destruccin del parnquima pulmonar. Sin embargo, estudios ms recientes demostraron que son los macrfagos y los linfocitos T, y no los neutrfilos, los que se correlacionan con una mayor destruccin pulmonar (5, 6). Posteriormente se confirm que la subpoblacin de linfocitos CD8+ era la predominante, reproducindose este patrn tanto a nivel del lecho vascular pulmonar como de las vas areas centrales y perifricas. Para aadir ms confusin, posteriormente se apunt el papel de las clulas epiteliales como liberadoras de mediadores inflamatorios, como la interleucina 8 (IL-8) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), y posiblemente responsables del inicio de la cascada inflamatoria. Los mediadores inflamatorios implicados en la EPOC estn menos definidos que en el asma, y el conocimiento actual sugiere que pueden estar activadas mltiples vas de inflamacin por diferentes mecanismos. Las concentraciones de leucotrieno B4 (LTB4), un potente quimiotctico de neutrfilos, estn aumentadas en esputo de pacientes con EPOC. El TNF- y la IL-8 tambin estn aumentados en esputo y lavado bronquioalveolar (11). La activacin de macrfagos en el pulmn de fumadores, que aparecen en cantidades hasta 10 veces mayores que en no fumadores, y la activacin de clulas epiteliales estn implicadas en la liberacin

17 de estas dos importantes citocinas. Esta activacin de clulas mononucleares induce la expresin de molculas de adhesin leucocitaria (ICAM-1) y E-selectinas, y todas ellas estaran implicadas en el reclutamiento de neutrfilos al pulmn.

Glucocorticoides: estructura y funciones

Estructura
Actualmente disponemos de diversas molculas de glucocorticoides (GC) para uso clnico, la mayora de origen sinttico, con estructuras qumicas basadas en los corticoides naturales en las que se introducen cambios dirigidos a optimizar su potencia antiinflamatoria local, a menudo por medio de incrementos en su liposolubilidad, lo que favorece su penetracin en los tejidos, y otras veces para reducir la biodisponibilidad sistmica y, por tanto, minimizar los efectos adversos. Algunas de estas molculas, como por ejemplo budesonida, dipropionato de beclometasona, acetato de triamcinolona, propionato de fluticasona, flunisolida o furoato de mometasona, son o han sido ampliamente prescritas en el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las vas respiratorias (como el asma o la rinitis) y derivan principalmente de modificaciones del anillo D de la molcula de cortisol. Adems, los nuevos conocimientos sobre los mecanismos de actuacin de los GC, especialmente sobre la regulacin de la transcripcin gentica y la estructura y dominios de unin del receptor de glucocorticoides (RG), han permitido disear nuevas estructuras moleculares de GC con propiedades disociadas, que podran tener una gran relevancia clnica en el futuro (7).

Funciones
El principal efecto antiinflamatorio de los GC se basa en la inhibicin de la transcripcin gentica de numerosos genes que codifican

18

Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria (presentadoras de antgenos), lo cual contribuye al efecto antiinflamatorio que se observa en las enfermedades alrgicas. Los GC tambin inhiben la exudacin de plasma y la secrecin mucosa glandular y, adems, disminuyen la presencia de otras clulas, como los linfocitos o los basfilos, especialmente cuando se utilizan durante largos periodos o a dosis elevadas. Otras clulas, como macrfagos o neutrfilos, no parecen verse tan influenciadas in vivo, por lo que la respuesta antibacteriana no parece estar tan alterada. Tambin ejercen acciones sobre otros gru-

protenas proinflamatorias, entre las que se incluyen numerosas citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-11, IL-13, TNF-, GM-CSF), quimiocinas (IL-8, RANTES, MIP-I, MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, eotaxina), molculas de adhesin (ICAM-1, VCAM-1, E-selectina) y enzimas reguladores de la sntesis de mediadores (i-NOS, COX-2, PLA2 citoplasmtica). Adems de la respuesta inmunitaria humoral, los GC tienen importantes efectos en la respuesta celular (fig. 1): disminuyen la supervivencia de eosinfilos y reducen de forma significativa las clulas dendrticas

Figura 1 Efectos de los ICS sobre la inflamacin.

Clulas inflamatorias Clulas estructurales

Eosinfilos nmero (apoptosis)

Clulas epiteliales

citocinas mediadores Linfocitos T

Clulas endoteliales exudacin de plasma

citocinas

Mastocitos nmero

Efecto de los glucocorticoides Glndula mucosa secrecin de moco

Macrfagos citocinas

Clulas dendrticas nmero

Msculo liso citocinas receptores 2

Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC pos celulares, como las clulas endoteliales (regulando la permeabilidad) o epiteliales (inhibiendo la secrecin de mediadores) (7).

19 unin al ligando. Cuando el RG se une a la hormona se libera de sus interacciones con las hsp90, y esto induce un cambio en la conformacin del receptor que tiene como resultado su activacin, que es traslocado al ncleo celular, donde se unir al ADN por medio de su dominio central en forma de dmeros. Los lugares de unin al ADN son secuencias palindrmicas de 15 pares de bases que se denominan elementos de respuesta a los GC (ERG; GGTACAnnnTGTTCT) y estn situados en la regin 5 promotora de los genes diana. La interaccin de los dmeros de RG-GC con la doble hlice de ADN en estas regiones ERG, junto con determinados coactivadores, dar lugar a la induccin o represin de la transcripcin gentica (transactivacin). La interaccin de un solo homodmero de RG activado con un ERG normalmente ocasiona un incremento de la transcripcin, que resulta en una mayor sntesis de protena. Asimismo, esta unin de GC-RG al ADN parece relacionada, al menos en parte, a los aspectos endocrinos de los GC, lo cual incluye efectos secundarios como, por ejemplo, la osteoporosis, el retraso de crecimiento infantil o las alteraciones metablicas. Sin embargo, los mecanismos moleculares responsables de estos efectos todava no estn bien dilucidados. El nmero de genes regulados directamente por los GC se estima entre 10 y 100. Adems, existen evidencias de que el complejo GC-RG es capaz de actuar tambin regulando genes indirectamente a travs de la sntesis de protenas antiinflamatorias o, lo que es ms importante, por mecanismos de transrepresin. Por ejemplo, inhibiendo directamente factores transcripcionales proinflamatorios, como el factor nuclear kappa B (NF-kB) o la AP-1, o reduciendo la estabilidad de enzimas relacionadas con la expresin gentica y proliferacin celular que tiene lugar en el proceso inflamatorio como las MAPK (mitogen-activated protein kinases), as como participando en el reclu-

Receptor glucocorticoideo
Los GC realizan sus acciones por medio de la unin a un receptor intracitoplasmtico especfico (RG). El cdigo gentico del RG se encuentra en el brazo largo del cromosoma 5 (regin 5q31-32), tiene una estructura genmica constituida por 9 exones y existen evidencias de 3 promotores distintos del gen. El RG pertenece a una superfamilia de receptores que, adems, incluye el receptor de los mineralcorticoides, la hormona tiroidea, las hormonas sexuales, el cido retinoico y la vitamina D. Todos estos receptores tienen en comn el dominio de unin al ADN, que es una zona central corta, flanqueada por un dominio o extremo N (o amino)-terminal variable, y un extremo C (o carboxi)-terminal relativamente variable. El dominio N-terminal contiene la regin AF-1 (u hormona-independiente), que se ha relacionado con la actividad transcripcional y la unin con protenas coactivadoras y factores transcripcionales. Por otro lado, el extremo C-terminal contiene la regin AF-2, que es responsable de la unin a la hormona (aunque existen crecientes evidencias de que tambin tiene capacidad de interaccionar con otros factores y coactivadores implicados en la transcripcin gentica). El RG inactivo est en el citoplasma unido por el extremo C-terminal a un complejo oligomrico con algunas protenas, como las dos subunidades de protenas activadas por calor o hsp90 (90 kDa, heat shock protein), la inmunofilina p59 y la pequea p23 fosfoprotena. La interaccin entre el RG y las hsp90 es importante para mantener oculta la seal de localizacin nuclear (NLs) necesaria en la posterior migracin nuclear del RG activado, as como para mantener la configuracin del dominio C-terminal para la

20

Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria tando la sntesis de protenas antiinflamatorias, como la lipocortina 1, la SLPI (serum leukoprotease inhibitor), la IL-10 o el antagonista de los receptores de interleucina 1 (IL-1ra). Este efecto est mediado va ERG en las regiones promotoras de estos genes. El RG tambin puede incrementar la transcripcin gentica mediante su unin a factores coactivadores, como la CBP, que acta como puente para la activacin del ARN polimerasa II, resultando as en la formacin de ARN mensajero. Esta unin entre un RG activado y CBP tambin resulta en una mayor acetilacin de las histonas nucleares, lo cual es esencial para la activacin del ARN polimerasa II. Por ejemplo, concentraciones elevadas de GC aumentan la secrecin de SLPI en clulas epiteliales, lo cual se asocia a una acetilacin selectiva de los residuos de lisina 5 y 16 de la histona H4.

tamiento y actividad de las enzimas histonaacetiltransferasa e histona-deacetiltranferasa, responsables de la configuracin de la cromatina (como veremos ms adelante).

Glucocorticoides y acetilacin de histonas

El efecto inhibitorio de los GC parece ser en gran medida secundario a interacciones protena-protena, entre un GR activado y factores de transcripcin nuclear, tipo protena activadora-1 (AP-1), NF-kB o algunas protenas STAT (signal transducer and activator of transcription), como la STAT3, STAT5 y la STAT6 (8). Recientes estudios sugieren que los GC pueden tener efectos sobre la estructura de la cromatina del ADN. El RG puede competir con los sitios de unin de otros factores de transcripcin en la CBP (CREB binding protein) o alternativamente activar molculas correpresoras de la transcripcin que tienen actividad HDAC. Ito et al. (8) demostraron que los GC inhiben la actividad HAT de la fraccin p65 del NF-kB y que el RG recluta HDAC2 para inhibir la acetilacin de la histona H4 en las lisinas 8 y 12 inducida por IL-1b. En consecuencia, todo ello resulta en la deacetilacin de las histonas nucleares, lo que modifica de nuevo la configuracin de la cromatina, haciendo que sta se compacte alrededor de las histonas, lo cual reduce el acceso de los factores de transcripcin (como el NF-kB y el AP-1) a sus locus de unin en el ADN, produciendo, en consecuencia, una represin de la transcripcin inflamatoria (tambin denominada transrepresin). Es decir, los GC ejerceran su accin antiinflamatoria por un doble mecanismo, inhibiendo la acetilacin de las histonas mediada por los factores transcripcionales con actividad intrnseca HAT y reclutando histonas deacetilasas a los sitios de transcripcin. Los GC tambin pueden mostrar su efecto inhibitorio sobre la inflamacin, incremen-

Respuesta a los corticoides en la EPOC

En la EPOC, a diferencia del asma, la utilizacin de los GC inhalados en monoterapia aporta pocos beneficios clnicos y no puede prevenir el deterioro de la funcin respiratoria. En ese sentido, tiene un gran inters cientfico, y probablemente importantes implicaciones clnicas, conocer los mecanismos moleculares de actuacin de los GC, as como las posibles causas de insensibilidad a stos. Los GC son poco efectivos en controlar la inflamacin crnica que subyace en la etiopatogenia de la EPOC. Varios estudios han demostrado que ni las clulas, ni las citocinas ni las proteasas implicadas en su desarrollo son suprimidas por los GC (9). Los mecanismos estn todava por aclarar, aunque se han producido importantes avances en los ltimos aos. Los GC prolongan la supervivencia de los neutrfilos, lo que contribuye a la inflamacin neutroflica caracterstica

Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC de la EPOC. Aunque algunos autores han defendido que el estrs oxidativo puede disminuir la sensibilidad a los corticoides por alterar la traslocacin nuclear del RG, este mecanismo no ha sido confirmado. Otro efecto demostrado del humo del tabaco es la disminucin de la actividad de las histonas deacetilasas, lo que podra explicar, al menos en parte, la resistencia a los efectos antiinflamatorios de los GC en pacientes con EPOC y asmticos fumadores (fig. 2). La combinacin de GC con b-agonistas de accin prolongada parece mejorar el perfil antiinflamatorio de los GC en la EPOC. Diversos estudios en biopsias bronquiales de

21 estos pacientes demuestran disminucin de linfocitos CD8 y macrfagos que no aparecen cuando se utiliza corticoide solo (10). La explicacin de este efecto antiinflamatorio es un tema de debate en el momento actual. Se ha demostrado que el salmeterol aumenta la traslocacin nuclear del RG, lo que podra explicar en parte este efecto. No se ha demostrado interaccin de estos frmacos con los factores de transcripcin inflamatoria ni con el estado de acetilacin de las histonas nucleares. Un reciente estudio ha demostrado que esta combinacin favorece diversos parmetros clnicos e incluso puede mejorar el pronstico de estos enfermos; adems, ha confirmado que los GC en solitario tienen

Figura 2 Mecanismos de accin de los corticoides. Efecto del tabaco.

Asma normal Glucocorticoides EPOC Asma grave Asma fumadores Humo del tabaco

Estmulo

Estrs oxidativo Peroxinitritos

NF-kB

GR

NF-kB

Acetilacin de histonas (HAT) TNF- IL-8 MMP-9 HAT

HDAC2

HDAC2 HAT TNF- IL-8 MMP-9

22

Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria actividad HDAC in vitro. En cualquier caso, los efectos antiinflamatorios de la teofilina ya haban sido descritos anteriormente. Posteriormente, se confirm este novedoso mecanismo, que era independiente de la inhibicin de las fosfodiesterasas y que no comparte con otras molculas del mismo grupo (cilomilast, roflumilast) en pacientes con asma in vivo y en macrfagos alveolares de pacientes con EPOC ex vivo (12, 13). Estos estudios demuestran que la teofilina, utilizada a dosis ms bajas que las empleadas comnmente para producir broncodilatacin, puede potenciar la accin antiinflamatoria cuando se administra junto a un glucocorticoide, efecto que no se observara cuando se administra en solitario. En el momento actual existen estudios en marcha para tratar de confirmar in vivo estos hallazgos, lo cual supondra un paso adelante en el enfoque teraputico del proceso inflamatorio en la EPOC.

un balance riesgo-beneficio desfavorable, lo que probablemente es una traslacin de los hallazgos biolgicos a la clnica. Los mecanismos que explican esta disminucin de los efectos antiinflamatorios en la EPOC han sido ampliamente estudiados y debatidos en los ltimos aos. El tabaco, principal factor patognico de la EPOC, induce el reclutamiento de clulas inflamatorias y un aumento de la carga oxidativa en el pulmn, como se ha descrito previamente. Ito et al. (11) demostraron que tanto en parnquima pulmonar como en biopsias bronquiales y macrfagos alveolares de pacientes con EPOC existe una marcada disminucin de la actividad HDAC, que progresa con la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, la actividad HAT, que mide la actividad acetiladora intrnseca de varios factores de transcripcin, como el NF-kB, no es diferente de los controles. A su vez, los niveles de ARNm de IL-8 en los diferentes tejidos aumenta con el grado de severidad de la escala GOLD. El estrs oxidativo, mediante la nitrotirosinacin de esta enzima, lo que la hace disfuncional, ha sido propuesto como el mecanismo final que explique la actividad disminuida de la HDAC. Estos hallazgos podran explicar la resistencia a los GC, caracterstica de la EPOC. As, dosis altas de GC podran inhibir la transcripcin de numerosos mediadores inflamatorios de la EPOC, pero no de IL-8, que es el principal responsable de proceso inflamatorio neutroflico en la pequea va area de la EPOC. Esto supone un reto importante para la bsqueda de nuevas dianas teraputicas que permitan revertir estas corticorresistencias en la EPOC. La bsqueda de nuevas molculas que pudieran incrementar la actividad HDAC, mediante el ensayo de miles de sustancias qumicas, dio lugar a un hallazgo contradictorio. La teofilina, un frmaco utilizado para el tratamiento de la EPOC desde hace ms de 70 aos por sus propiedades broncodilatadoras, era capaz de potenciar la

Estudios clnicos con corticoides inhalados en la EPOC

La utilizacin de ICS en la EPOC ha sido motivo de debate desde sus inicios, existiendo dos corrientes antagnicas sobre su utilizacin como frmaco modulador de la inflamacin. A finales de la dcada de 1990, 4 megaestudios (ISOLDE, Lung Health Study, EUROSCOP y Copenhagen City Heart Study) investigaron si el tratamiento con ICS en monoterapia poda detener la prdida progresiva de volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) que caracteriza la EPOC (14-17). Todos ellos englobaban un nmero elevado de pacientes y su duracin era como mnimo de 3 aos, pero existan algunas diferencias en su metodologa, criterios de inclusin y dosis de ICS que se muestran en la tabla 1. A pesar de estas diferencias, ninguno de ellos demostr que el empleo crnico de ICS redujera el ritmo de prdida de funcin pulmonar en pacientes con EPOC, aunque el estudio ISOLDE (14), que fue

Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC el que incluy a pacientes ms graves y dosis ms altas de ICS, encontr una reduccin del 25% en el ndice de exacerbaciones y una mejor calidad de vida relacionada con la salud. El Lung Health Study (17) tambin mostr que el tratamiento con triamcinolona se asociaba con una pequea reduccin de sntomas, visitas mdicas no programadas de causa respiratoria e hiperreactividad bronquial. La tabla 2 muestra la comparacin de los objetivos primarios y secundarios de estos 4 estudios, as como los efectos secundarios indeseables observados en todos ellos. Posteriormente, otro estudio de carcter observacional en una cohorte amplia de pacientes con EPOC mayores de 65 aos comprob que el tratamiento con ICS reduca los reingresos por agudizacin en un 24% y la mortalidad durante el primer ao en un 29% (18). En resumen, la evidencia disponible indica que el tratamiento crnico con ICS en monoterapia no parece modificar la prdida de funcin pulmonar acelerada que caracteri-

23 za la enfermedad, pero s parece modificar otros aspectos relevantes de su historia natural, como el nmero de agudizaciones y, quizs, la mortalidad asociada. Estos ltimos efectos son especialmente evidentes en pacientes con EPOC severa. No obstante, existen algunos casos de pacientes con EPOC que muestran mejora tras el tratamiento con ICS y que presentan un proceso inflamatorio caracterizado por mayor presencia de eosinfilos y xido ntrico exhalado (FENO) elevado, similar al encontrado en pacientes asmticos. Estos pacientes no estn generalmente representados en las guas de tratamiento, ya que la mayora de ensayos clnicos realizados con ICS inhalados, solos o en combinacin con broncodilatadores de efecto prolongado, excluyeron sistemticamente a pacientes con diagnstico de asma, atopia, individuos con aumento del 12% o ms de 200 ml del FEV1 posbroncodilatadores y, por supuesto, no realizaron prueba de broncoprovocacin.

Tabla 1 Caractersticas de los primeros estudios realizados para investigar los efectos de los corticoides inhalados (ICS) en la EPOC
N.o de pacientes, abandonos, edad Estudio media, duracin del estudio (aos) Burgue, et al. 751 48% 64 (3) Pauwels, 1.277 et al. 29% 52 (3) Vestbo, et al. 290 30% 59 (3) Lung Health Study 1.116 6% 56% (3,3) Reversibi- Cada de FEV1 FEV1 Dosis lidad pos(ml/ao) de ICS medio BD en ml (g/da) (% pred) (% sobre Activo Placebo y mecanismo posBD basal) Fluticasona 1.000 g MDI + camara Budesonida 800 g Turbuhaler Budesonida 1.200 g 0,5 ao, 800 g 2 aos Triamcinolona 1.200 g MDI 50 130 (10%) 50 59

Diferencia (IC 95%)

9 (20 a 3)

0,16

80

92 (3,6%) 57

69

12 (no 95% IC) 0,39

86

182 (7,7%) 46

49

3 (19 a 13) 0,7

68

120 (6,65%) 44

47

3 (11 a 5)

0,5

24

Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria o ICS (fluticasona) en solitario, as como una reduccin en los sntomas diarios con mejora del estado de salud. Los pacientes con obstruccin severa (FEV1 < 50%) experimentaron una reduccin del ndice de exacerbaciones del 30%. Las razones de la mayor efectividad del tratamiento combinado son todava especulativas, pero se ha propuesto que la sobrerregulacin de b-receptores producida por ICS y la potenciacin del efecto antiinflamatorio de los GC producida por LABA pueda explicar los efectos observados (22) (tablas 3 y 4). El estudio TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health), el mayor estudio que se ha hecho sobre EPOC, incluy a 6.000 pacientes procedentes de 444 centros de un total de 42 pases de todo el mundo, incluidos

Combinacin glucocorticoide y b-agonista de larga accin por inhalacin

Los b-agonistas de larga accin (LABA) inhalados mejoran la funcin pulmonar y el estado de salud en pacientes con EPOC sintomticos (19, 20), y se han descrito varios efectos potencialmente beneficiosos al margen de sus propiedades broncodilatadoras (21). Varios importantes estudios han demostrado que la combinacin de LABA e ICS tiene utilidad en el tratamiento crnico de la EPOC (22, 23). As, el estudio TRISTAN (22) demostr una mejora significativa del grado de obstruccin al flujo areo tras 1 ao de tratamiento combinado frente a LABA (salmeterol)

Tabla 2 Variables y resultados de los primeros estudios realizados para investigar los efectos de los corticoides inhalados (ICS) en la EPOC
Burgue et al. Variables Primarias Prdida de FEV1 Secundarias Sntomas No descrito No descrito No efecto Menos sntomas nuevos, disnea ligeramente menor No descrito No efecto No diferencia en visitas a urgencias, pero s hubo una reduccin de visitas mdicas no programadas Reducida No efecto No efecto No efecto No efecto Pauwels et al. Vestbo et al. Lung Health Study

Exacerbaciones Calidad de vida Visitas a urgencias o no programadas

Reduccin 25% Menor prdida con ICS No descrito

No descrito No descrito No descrito

No efecto No descrito No descrito

Hiperactividad bronquial Efectos adversos Cortisol matutino Densidad sea Fragilidad capilar

No descrito

No descrito

No descrito

Reducido No descrito Aumentada

No descrito No efecto Aumentada

No descrito No descrito No descrito

No descrito Reducida Aumentada

Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC

25

Tabla 3 Primeros estudios de un ao de duracin con combinaciones de corticoides inhalados (ICS) y b-agonistas de accin prolongada
Tristan (Lancet) Combinacin N.o de pacientes/ seguimiento FEV1 Variable principal Salm/flutic (50/500) 1.465 12 meses 46% FEV1 Szafranski (Eur Respir J) Form/budes (9/320) 812 12 meses 36% FEV1/agudizaciones graves Calverley (Eur Respir J) Form/budes (9/320) 1.022 12 meses 42% (optimizacin) FEV1

Edad (aos)

63

64

64

todos los continentes (24). La variable principal de valoracin fue el efecto de la combinacin SFC (salmeterol/fluticasona) 50/ 500 g frente a placebo sobre la mortalidad por todas las causas durante 3 aos en pacientes con EPOC de moderada a grave. Los resultados del estudio TORCH han sido motivo de debate cientfico por su gran trascendencia clnica y comercial. No hubo diferencias estadsticamente significativas (p = 0,052) entre la combinacin salmeterol/

fluticasona y placebo (fig. 3), pero se ha considerado que esta diferencia es clnicamente significativa, ya que hubo una diferencia del 17% en la disminucin del riesgo relativo; la reduccin absoluta fue 2,6%. Esto puede tener dos explicaciones: en primer lugar, la mortalidad fue menor de lo que se esperaba, se hizo un anlisis de probabilidades con base en una mortalidad del 17%, pero la cifra real fue 15%; en segundo lugar, muchos pacientes abandonaron el placebo y es muy probable que al menos la mitad de ellos se trataran posterior-

Tabla 4 Estudios con combinaciones de corticoides inhalados (ICS) y b-agonistas de accin prolongada con o sin tiotropio
TORCH NEJM Combinacin N.o de pacientes/ seguimiento FEV1 Variable principal Edad (aos) Salm/flutic (50/500) 6.112 3 aos 44% Mortalidad Exacerbaciones 65 UPLIFT NEJM Tio/placebo (60% ICS + LABA) 5.993 4 aos 48% FEV1 Exacerbaciones 66 INSPIRE AJRCCM Salm/flutic frente a tio (50/500) 1.323 2 aos 39% Exacerbaciones 64 OPTIMA Ann Int Med Salm/flutic + tio (50/500/18) 449 12 meses 38% Exacerbaciones 67

26

Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria en 3 aos un descenso anual del FEV1 de 65 ml en pacientes con EPOC leve, moderado y grave. En ste, la administracin de budesonida lleg a asociarse a una leve mejora sobre la cada del FEV1, aunque no lleg a ser significativa. Posteriormente se presentaron 2 ensayos importantes de 1 ao de duracin en los que se compar la eficacia del tratamiento combinado con budesonida/formoterol frente a formoterol, budesonida y placebo. Los resultados mostraron que el tratamiento con budesonida/formoterol ofrece beneficios en la funcin pulmonar en comparacin con la monoterapia. Adems, las mejoras en el FEV1 fueron mayores en el tratamiento con terapia combinada. En el estudio TORCH, la terapia combinada mostr una reduccin de 16 ml/ ao en el descenso anual del FEV1 respecto al placebo (39 ml/ao), mientras que estudios como el UPLIFT (25), que compara tiotropio con placebo pero que en un 60% de ambos grupos reciban tratamiento con combinacin de ICS y LABA, no mostraron diferencias significativas en la funcin pulmonar.

mente con esteroides inhalados y salmeterol, aunque en el anlisis se siguieron considerando por la intencin de tratamiento como si estuvieran en el grupo placebo.

Efectos sobre la funcin pulmonar

Las principales guas definen la EPOC con criterios funcionales; el valor del FEV1 posbroncodilatador es el mejor ndice de gravedad de la obstruccin al flujo areo. Desde entonces, el valor del descenso del FEV1 se ha convertido en una referencia estndar para valorar la progresin de la enfermedad. El Lung Health Study evalu la evolucin del FEV1 en los pacientes tratados con budesonida respecto a placebo y no encontraron diferencias significativas. En el ensayo ISOLDE se trataron enfermos con fluticasona frente a placebo, y tampoco se detectaron cambios sobre el deterioro del FEV1. En resumen, los ensayos clnicos de la dcada de 1990 no mostraron beneficio sobre la cada de la funcin pulmonar. Antes de la aparicin de la combinacin de frmacos, el estudio EUROSCOP mostr

Figura 3 Efectos de la combinacin de salmeterol/fluticasona (SFC) frente a placebo sobre la mortalidad en el estudio TORCH.
18 16 Probabilidad de muerte (%) 14 12 10 8 6 4 2 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 Tiempo hasta la muerte (semanas)
Placebo 15,2% SFC 12,6%

p = 0,052 Reduccin del riesgo: 17,5% Reduccin absoluta: 2,6%

Calverley et al. (23).

Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC

27 por sntomas respiratorios, segn se administrara terapia combinada (budesonida/formoterol), monoterapia o placebo. Los datos mostraron una reduccin significativa de las exacerbaciones graves en los pacientes tratados con budesonida/formoterol comparado con placebo, pero no con budesonida. En el estudio de Calverley, el grupo de tratamiento con budesonida/ formoterol tuvo un tiempo de exacerbacin significativamente prolongado y redujo el riesgo de sufrirla comparado con monoterapia; solamente la terapia combinada produjo una reduccin significativa respecto al placebo. Los resultados de estos dos estudios ponen de manifiesto la eficacia del tratamiento combinado con budesonida/formoterol en la reduccin de las exacerbaciones y en la prolongacin del tiempo de la primera exacerbacin, lo que podra retrasar la progresin de la enfermedad y ayudar a mantener el estado de salud de los pacientes. Finalmente, el estudio TORCH (fig. 4) redujo un 25% la frecuencia global de exacerbaciones y un 17 % el nmero de hospitalizaciones. El anlisis del nmero de exacerbaciones que requirieron corticosteroides sistmicos indica que el salmeterol las redujo en un 18%, la fluticasona en un 30% y la combinacin en un 40%.

Efectos sobre los sntomas y la calidad de vida

La disnea es el principal sntoma que afecta al estado de salud del paciente, junto con la prdida de tolerancia al ejercicio y otros sntomas respiratorios. Existe una baja correlacin entre el grado de disnea y la obstruccin al flujo areo. En el estudio de Szafranski et al. (23), la puntuacin de la sintomatologa incluy disnea, tos, opresin torcica y despertares nocturnos. En la primera semana del estudio, la administracin de terapia combinada (budesonida/formoterol) demostr reduccin de los sntomas con respecto a monoterapia o placebo. Calverley et al. (22) mostraron que tanto el grupo de tratamiento con budesonida/formoterol como el grupo con formoterol fueron ms eficaces que el placebo en las puntuaciones totales. En relacin con las puntuaciones estaba el empleo de la medicacin de rescate, donde fue menor en el grupo de terapia combinada que en monoterapia y placebo. Los estudios ms recientes, como el TORCH o el UPLIFT, muestran mejora de los sntomas y de la calidad de vida relacionada con la salud en el empleo de terapia combinada.

Efectos sobre las exacerbaciones

Las causas que predisponen a la aparicin de una exacerbacin son heterogneas, al igual que sus manifestaciones, lo que dificulta la capacidad de intervenir de manera adecuada en un diagnstico temprano. El EUROSCOP (16) no valor exacerbaciones y el Copenhagen City Heart Study (15) no detect efectos del tratamiento sobre sntomas ni agudizaciones. En el estudio de Szafranski se definieron los ndices medios de exacerbaciones graves como las que precisaron tratamiento con esteroides orales y/o antibiticos y/o broncodilatadores

Figura 4 Efectos de la combinacin de salmeterol/fluticasona frente a placebo sobre la tasa de exacerbaciones en el estudio TORCH.
Exacerbaciones/paciente/ao 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0
*p < 0,001

1,13

0,85*

Placebo

GCS + LABA
Calverley et al. (23).

28

Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria se han explorado algunos biomarcadores potencialmente capaces de predecir la respuesta al tratamiento con ICS. Una serie de estudios demuestran que la mayora de los pacientes que responden a los corticoides presentan inflamacin eosinoflica de las vas areas. Est ampliamente demostrado en asma, y tambin en EPOC, que la eosinofilia en el esputo inducido se asocia a la respuesta a corticoides sistmicos e inhalados a corto plazo (28, 29). En el estudio de Leigh et al. (30), que incluy 40 casos con EPOC moderada-severa, hubo un 38% de pacientes con esputo eosinoflico (definido con eosinfilos 3%). En este grupo, el tratamiento con budesonida a dosis altas normaliz los eosinfilos, disminuy la disnea y produjo un incremento pequeo, pero estadsticamente significativo, del FEV1 comparado con placebo. Los pacientes sin eosinofilia no mostraron beneficios. Teniendo en cuenta que el FENO se correlaciona con la inflamacin eosinoflica de la va area y que es una medicin ms simple y rpida que el esputo inducido, varios trabajos han explorado su valor como predictor de respuesta al tratamiento antiinflamatorio en EPOC. Si bien el FENO es un biomarcador eficaz en predecir la respuesta favorable en asma (31), los resultados en EPOC no son tan claros. Dummer et al. (32) estudiaron la potencialidad del FENO en predecir la respuesta a corto plazo a la prednisona (4 semanas), demostrando slo un valor limitado en predecir un aumento del FEV1. El hallazgo ms importante fue el valor predictivo negativo de un FENO bajo (87% para FENO < 25 ppb), una clara evidencia de que un valor normal es de utilidad en predecir la ausencia de resultados favorables. En la misma lnea, un estudio reciente demuestra que niveles elevados de FENO bronquial pero no alveolar se asociaron a la disminucin de sntomas y mejora de funcin pulmonar tras 4 semanas de tratamiento con fluticasona inhalada en pacientes EPOC (33).

EPOC y cncer
El cncer de pulmn es una causa frecuente de muerte en pacientes con EPOC y, de hecho, existe una creciente evidencia epidemiolgica que demuestra la relacin entre EPOC y cncer de pulmn, independientemente del hbito del tabaco. En el anlisis de 22 aos de seguimiento de la cohorte poblacional del estudio NHANES I, los autores demostraron que la presencia de enfermedad pulmonar obstructiva moderada-severa es un significativo predictor de la incidencia de cncer de pulmn. Esta relacin es dependiente de la gravedad, ya que el riesgo de cncer aumenta con relacin a la disminucin del FEV1, y pequeas diferencias de ste incrementan el riesgo de cncer del 30 al 60%. En un reciente estudio transversal con controles ajustados por edad, sexo y carga de tabaco, la prevalencia de EPOC en pacientes con diagnstico de cncer de pulmn fue 6 veces mayor que en el grupo control, cifra an superior a las previamente publicadas. Una serie de trabajos recientes sugieren que factores genticos e inflamatorios tienen un rol crtico como nexo entre estas dos entidades. Los ICS podran actuar como proteccin para el desarrollo de cncer de pulmn en los pacientes con EPOC, segn han sugerido recientes estudios. En un anlisis de una cohorte de 10.474 pacientes seguidos durante 3,8 aos, se encontr que los pacientes que reciban ICS de forma regular tenan menor riesgo de desarrollar cncer de pulmn y que era dependiente de la dosis (26).

Predictores de respuesta a los corticoides en la EPOC

La presencia de pacientes con EPOC y asma con respuestas diferentes a los ICS refleja probablemente la existencia de una variedad de fenotipos de enfermedad de las vas areas que se caracterizan por procesos patognicos, expresin clnica y respuesta teraputica diferenciados (27), como hemos explicado anteriormente. En este contexto

Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC

29 tivo es actuar sobre el rgano diana limitando sus efectos sistmicos. A continuacin se describen los principales efectos adversos de dicho frmaco.

Tratamiento de la EPOC hiperreactiva

Como hemos mencionado, la hiperreactividad bronquial (HRB) es otro componente posible de la enfermedad de las vas areas. Es bien conocido que los pacientes asmticos disminuyen la hiperrespuesta bronquial a estmulos directos e indirectos con los esteroides inhalados y que incluso la determinacin de la dosis ptima para alcanzar el control de la enfermedad a largo plazo se logra ms efectivamente con la medicin de la HRB que slo con la base de sntomas y valores espiromtricos (34). Ahora bien, los estudios disponibles en EPOC son ms difciles de interpretar. El estudio de mayor envergadura que evalu la reactividad bronquial a la metacolina como un objetivo secundario del tratamiento fue llevado a cabo por el Lung Health Study Group (17) con triamcinolona inhalada. El grupo tratado no evidenci cambios en la tasa de cada de la funcin pulmonar, aunque s disminuyeron la HRB, los sntomas y la utilizacin de servicios mdicos. En este estudio no se evalu ni mortalidad ni exacerbaciones, ni estaba diseado para evaluar la capacidad de la reactividad bronquial de predecir el tipo de respuesta al tratamiento. De todas maneras, diversos estudios con menor nmero de pacientes no demostraron cambios en la reactividad bronquial usando otros ICS. Un estudio reciente que evalu la efectividad de la combinacin budesonidaformoterol ms tiotropio o placebo, y que no excluy a pacientes hiperreactivos, demostr importantes efectos sobre la funcin pulmonar, sntomas y, sobre todo, exacerbaciones, lo cual puede indicar un camino a seguir a la hora de seleccionar pacientes para este tipo de ensayos (35).

Disfona, fragilidad vascular, candidiasis

No se dispone de informacin precisa sobre cul es el mecanismo implicado por el que los ICS producen inflamacin local. La disfona y la faringitis podran ser debidas a mecanismos irritantes de los sistemas presurizados y de la lactosa de los sistemas de polvo seco. Tambin la dosis y la frecuencia de la administracin de los ICS seran factores relacionados con la aparicin de sntomas orofarngeos. La candidiasis se debera a una disminucin de la inmunidad local o a un incremento de la glucosa en la saliva, que favorecera el crecimiento de Candida albicans. En un metaanlisis se concluy que la utilizacin de los ICS, con independencia del dispositivo utilizado, presenta mayor riesgo de candidiasis oral, disfona y faringitis que el placebo. La utilizacin de dispositivos presurizados aument el depsito orofarngeo y, por lo tanto, el riesgo de candidiasis y disfona respecto a los de polvo seco (36). Otra cuestin es si todos los ICS producen efectos adversos locales con la misma frecuencia. Un metaanlisis concluy que la fluticasona produca faringitis con ms frecuencia que la budesonida y la beclometasona. La utilizacin de corticoides tpicos producira atrofia cutnea, efecto que es dependiente de la dosis; cabe sealar que los efectos de los ICS en la piel son menos evidentes pero no inexistentes. Otro de los efectos secundarios es la aparicin de equimosis, que se ha contemplado en varios ensayos clnicos, principalmente en el Lung Health Study II (37). La tasa de pacien-

Efectos adversos
En pacientes con EPOC, la existencia de una inflamacin local ha hecho que cobren protagonismo frmacos como los ICS, dirigidos a un mejor control de la enfermedad. Su obje-

30

Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria los que cabe destacar la edad, el tabaquismo, la actividad fsica, la toma de corticoides y la presencia de enfermedades crnicas que cursan con inflamacin sistmica de baja intensidad. Uno de los estudios ms importantes en este campo es el TORCH (24), donde se siguieron de forma prospectiva a 658 pacientes con EPOC moderada-grave durante 3 aos; los resultados fueron la densidad mineral del hueso medida mediante el sistema DEXA (dual-energy x-ray absorption) y la tasa de fracturas. Al inicio del estudio, la prevalencia de osteopenia y de osteoporosis fue alta (65%), y las mujeres presentaban una tasa mayor que los varones. Las conclusiones del estudio fueron que la prevalencia de osteoporosis y de osteopenia era muy alta en este grupo y, sin embargo, slo el 10% de los pacientes reciban tratamiento con bifosfonatos u otros frmacos. Tras analizar toda la muestra del estudio TORCH, las fracturas fueron escasas, y con mayor frecuencia de origen traumtico. El riesgo de fracturas en la EPOC puede ser clnicamente relevante para pacientes con riesgo alto, como lo seran los de edad avanzada, escasa movilidad, tabaquismo o bajo peso, circunstancias que se dan en la EPOC ms grave. El riesgo es menor que el que est asociado con la medicacin antipsictica o hipnticos.

tes que presentaron equimosis en el grupo tratado con ICS fue entre el 4,9 y el 7,9%. La presencia de equimosis es una cuestin esttica; sin embargo, a la vista de estos datos se podra postular que las manifestaciones cutneas apoyaran la existencia de una absorcin y efectos sistmicos de los ICS. En resumen, podramos decir que la utilizacin de ICS aumenta la frecuencia de efectos locales por mecanismos diversos.

Cataratas subcapsulares
Un estudio transversal de base poblacional concluy que la administracin de ICS se asociaba a un aumento de cataratas de localizacin nuclear y capsular posterior (38). Cuando se analiz por separado la presencia de cataratas, considerando que los pacientes haban sido tratados adems con esteroides orales, se comprob que los tratados con corticoides orales presentaban mayor frecuencia de cataratas. En otro estudio se demostr que la utilizacin de ICS aumentaba el riesgo de presentar cataratas, una vez ajustado por el empleo de corticoides sistmicos, y que exista una relacin dosis-respuesta. En cuanto al mecanismo por el cual aparecen cataratas no est claro, y se especula con un efecto en la transcripcin de genes especficos de las clulas epiteliales del cristalino por el efecto de los corticoides sobre receptores especficos o, tambin, por los efectos de la homeostasis interna de la lente. El efecto de los ICS no slo se producira a partir de su absorcin sistmica, sino que tambin se debera a un depsito tpico ocular a partir del empleo nebulizado o desde los aerosoles presurizados.

Supresin del eje hipotlamo-hipofisario

La utilizacin de dosis altas de ICS se ha asociado a una supresin del eje hipotlamo-hipofisario-suprarrenal. Parece que este efecto es mayor con la fluticasona que con la budesonida (39). La supresin suprarrenal se considera un marcador del grado de absorcin y de los potenciales efectos sistmicos de los ICS. La dosis, el sistema de administracin y el tiempo de tratamiento son cruciales para que aparezcan efectos sistmicos de los ICS. Esta situacin no se ha estudiado especficamente en

Disminucin de la densidad sea

La osteoporosis tiene un origen multifactorial; estn implicados numerosos factores, entre

Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC pacientes afectados nicamente de EPOC. Los niveles plasmticos alcanzados tras la inhalacin de fluticasona fueron significativamente mayores en sujetos sanos que en pacientes con asma moderada-grave, y exista una relacin de la respuesta con la dosis. En el Lung Health Study II (37), la utilizacin de 1.200 g al da de triamcinolona durante aos en pacientes con EPOC no llevaba asociada ninguna supresin suprarrenal ni de la respuesta a la estimulacin adrenal. Quizs no se pueden generalizar los resultados a todos los ICS debido a las caractersticas farmacolgicas de cada uno de ellos.

31 fue que los ICS se asociaron a mayor riesgo de neumona con respecto a los controles, pero no a un aumento de la mortalidad. Los mecanismos por los cuales los pacientes con EPOC tratados con ICS tienen ms riesgo de neumona podran ser varios. Las clulas epiteliales de las vas areas, a partir de la liberacin de mediadores, son las encargadas de reclutar los linfocitos y neutrfilos. Los ICS podran inhibir la produccin de estos mediadores. Las clulas dendrticas son las principales protagonistas como presentadoras de antgenos e intervienen en la activacin de las clulas T efectoras. Es posible que los ICS bloqueen dicha respuesta inmunitaria y como consecuencia aumente el riesgo de infecciones. En resumen, parece que existe una relacin entre los ICS y la neumona.

Neumona
Lo que se conoca sobre la relacin entre EPOC y neumona hasta que se publicaron los resultados del estudio TORCH (24) era que la EPOC era un factor de riesgo para padecer neumona. El objetivo del estudio era demostrar que la utilizacin de salmeterol y fluticasona disminua la mortalidad, pero presentaron una tasa de neumona del 19% a lo largo de 3 aos de seguimiento (tabla 5). En un metaanlisis dirigido a determinar el riesgo de neumona en pacientes con EPOC (40), se estudiaron 18 ensayos clnicos, de los cuales slo en 2 se utiliz budesonida; el resto emple fluticasona. El hallazgo principal

Recomendaciones clnicas
Teniendo en cuenta los efectos discutidos anteriormente, las normativas internacionales sobre EPOC recomiendan la administracin de ICS en combinacin con un LABA en el tratamiento crnico de los pacientes que: a) presenten hiperreactividad bronquial (asmalike); b) tengan un grado severo de obstruccin crnica al flujo areo (FEV1 < 50%), y/o c) presenten ms de 2 episodios de agudizacin cada ao que precisen tratamiento con antibiticos o corticoides sistmicos.

Tabla 5 Neumonas en diversos estudios con corticoides inhalados

TORCH % pacientes N.o de muertes INSPIRE % pacientes UPLIFT % pacientes Placebo 12,3 7 Salmeterol 13,3 9 Fluticasona 18,3 13 Tiotropio 4 Placebo 13,9 HR 1,94 RR 0,96 Salmeterol/ Fluticasona 19,6 8

Salmeterol/fluticasona 8 Tiotropio 14,5

p
0,008

p
NS

32

Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria

15. Vestbo J, Sorensen T, Lange P, Brix A, Torre P, Viskum K. Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet. 1999;353(9167): 1819-23. 16. Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, Schouten JP, Postma DS, Pride NB, et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. European Respiratory Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med. 1999;340(25):1948-53. 17. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2000;343(26):1902-9. 18. Sin DD, Tu JV. Inhaled corticosteroids and the risk of mortality and readmission in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(4):580-4. 19. Boyd G, Morice AH, Pounsford JC, Siebert M, Peslis N, Crawford C. An evaluation of salmeterol in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Eur Respir J. 1997;10(4):815-21. 20. Rennard SI, Anderson W, ZuWallack R, Broughton J, Bailey W, Friedman M, et al. Use of a long-acting inhaled beta 2-adrenergic agonist, salmeterol xinafoate, in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163(5):1087-92. 21. Li X, Ward C, Thien F, Bish R, Bamford T, Bao X, et al. An antiinflammatory effect of salmeterol, a long-acting beta(2) agonist, assessed in airway biopsies and bronchoalveolar lavage in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160(5 Pt 1):1493-9. 22. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, Jones P, Pride N, Gulsvik A, et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet. 2003;361(9356): 449-56. 23. Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, Menga G, Sansores R, Nahabedian S, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2003;21(1):74-81. 24. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2007;356(8):775-89. 25. Tashkin DP, Celli B, Senn S, Burkhart D, Kesten S, Menjoge S, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2008;359(15): 1543-54. 26. Parimon T, Chien JW, Bryson CL, McDonell MB, Udris EM, Au DH. Inhaled corticosteroids and risk of lung cancer among patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(7):712-9. 27. Weatherall M, Travers J, Shirtcliffe PM, Marsh SE, Williams MV, Nowitz MR, et al. Distinct clinical phenotypes of airways disease defined by cluster analysis. Eur Respir J. 2009;34(4):812-8.

Bibliografa
1. Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, Barnes PJ, Buist SA, Calverley P, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(6):532-55. 2. Barnes PJ. Inhaled glucocorticoids for asthma. N Engl J Med. 1995;332(13):868-75. 3. Niewoehner DE, Erbland ML, Deupree RH, Collins D, Gross NJ, Light RW, et al. Effect of systemic glucocorticoids on exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group. N Engl J Med. 1999;340(25):1941-7. 4. Davies L, Angus RM, Calverley PM. Oral corticosteroids in patients admitted to hospital with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective randomised controlled trial. Lancet. 1999;354(9177):456-60. 5. Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, Woods R, Elliott WM, Buzatu L, et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2004;350(26):2645-53. 6. Retamales I, Elliott WM, Meshi B, Coxson HO, Pare PD, Sciurba FC, et al. Amplification of inflammation in emphysema and its association with latent adenoviral infection. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(3):469-73. 7. Cosio BG, Torrego A, Adcock IM. [Molecular mechanisms of glucocorticoids]. Arch Bronconeumol. 2005;41(1):34-41. 8. Ito K, Yamamura S, Essilfie-Quaye S, Cosio B, Ito M, Barnes PJ, et al. Histone deacetylase 2-mediated deacetylation of the glucocorticoid receptor enables NF-kappaB suppression. J Exp Med. 2006;203(1):7-13. 9. Barnes PJ, Ito K, Adcock IM. Corticosteroid resistance in chronic obstructive pulmonary disease: inactivation of histone deacetylase. Lancet. 2004;363(9410):731-3. 10. Barnes NC, Qiu YS, Pavord ID, Parker D, Davis PA, Zhu J, et al. Antiinflammatory effects of salmeterol/fluticasone propionate in chronic obstructive lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173(7):736-43. 11. Ito K, Ito M, Elliott WM, Cosio B, Caramori G, Kon OM, et al. Decreased histone deacetylase activity in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2005;352(19):1967-76. 12. Cosio BG, Tsaprouni L, Ito K, Jazrawi E, Adcock IM, Barnes PJ. Theophylline restores histone deacetylase activity and steroid responses in COPD macrophages. J Exp Med. 2004;200(5):689-95. 13. Ito K, Lim S, Caramori G, Cosio B, Chung KF, Adcock IM, et al. A molecular mechanism of action of theophylline: induction of histone deacetylase activity to decrease inflammatory gene expression. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99(13):8921-6. 14. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ. 2000;320(7245):1297-303.

Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC

28. Brightling CE, Monteiro W, Ward R, Parker D, Morgan MD, Wardlaw AJ, et al. Sputum eosinophilia and shortterm response to prednisolone in chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet. 2000;356(9240):1480-5. 29. Brightling CE, McKenna S, Hargadon B, Birring S, Green R, Siva R, et al. Sputum eosinophilia and the short term response to inhaled mometasone in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2005;60(3):193-8. 30. Leigh R, Pizzichini MM, Morris MM, Maltais F, Hargreave FE, Pizzichini E. Stable COPD: predicting benefit from high-dose inhaled corticosteroid treatment. Eur Respir J. 2006;27(5):964-71. 31. Smith DF, Toft DO. Steroid receptors and their associated proteins. Mol Endocrinol. 1993;7(1):4-11. 32. Dummer JF, Epton MJ, Cowan JO, Cook JM, Condliffe R, Landhuis CE, et al. Predicting corticosteroid response in chronic obstructive pulmonary disease using exhaled nitric oxide. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(9): 846-52. 33. Lehtimaki L, Kankaanranta H, Saarelainen S, Annila I, Aine T, Nieminen R, et al. Bronchial nitric oxide is related to symptom relief during fluticasone treatment in COPD. Eur Respir J. 2010;35(1):72-8. 34. Sont JK, Willems LN, Bel EH, Van Krieken JH, Vandenbroucke JP, Sterk PJ. Clinical control and histopathologic outcome of asthma when using airway hyperresponsive-

33
ness as an additional guide to long-term treatment. The AMPUL Study Group. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 159(4 Pt 1):1043-51. 35. Welte T, Miravitlles M, Hernndez P, Eriksson G, Peterson S, Polanowski T, et al. Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(8):741-50. 36. Rachelefsky GS, Liao Y, Faruqi R. Impact of inhaled corticosteroid-induced oropharyngeal adverse events: results from a meta-analysis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007;98(3):225-38. 37. Tashkin DP, Murray HE, Skeans M, Murray RP. Skin manifestations of inhaled corticosteroids in COPD patients: results from Lung Health Study II. Chest. 2004;126(4): 1123-33. 38. Ernst P, Baltzan M, Deschenes J, Suissa S. Low-dose inhaled and nasal corticosteroid use and the risk of cataracts. Eur Respir J. 2006;27(6):1168-74. 39. Todd GR, Acerini CL, Ross-Russell R, Zahra S, Warner JT, McCance D. Survey of adrenal crisis associated with inhaled corticosteroids in the United Kingdom. Arch Dis Child. 2002 ;87(6):457-61. 40. Singh S, Amin AV, Loke YK. Long-term use of inhaled corticosteroids and the risk of pneumonia in chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Arch Intern Med. 2009;169(3):219-29.

34

Parte 3 Terapia de mantenimiento frente a exacerbaciones

Jos Luis Izquierdo Alonso
Servicio de Neumologa. Hospital Universitario de Guadalajara

Generalidades
La normativa SEPAR-ALAT define la EPOC por la presencia de obstruccin crnica y poco reversible al flujo areo disminucin del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) y de la relacin FEV1/capacidad vital forzada (CVF) causada, principalmente, por una reaccin inflamatoria frente al humo del tabaco (1). En Espaa es la quinta causa de muerte, precedida por las enfermedades vasculares y el cncer. En la ltima dcada se ha producido un importante cambio en el cuidado de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC), cuyo resultado ha sido un mejor control de los pacientes, actuando sobre variables diferentes al FEV1, como exacerbaciones o sntomas. Durante dcadas, el primer objetivo del tratamiento no se ha centrado en el paciente, sino que se ha asistido a prcticas cuya obsesin era mejorar la funcin respiratoria, valorada de forma casi exclusiva con el FEV1. Ms recientemente, se ha producido un importante salto cualitativo, ya que los nuevos enfoques teraputicos, sin abandonar el FEV1, tienen en cuenta otros aspectos de la mecnica respiratoria: variables clnicas, como la disnea y las exacerbaciones, el grado de tolerancia al esfuerzo, el impacto de la enfermedad y del tratamien-

to en su calidad de vida. Este cambio conceptual nos ha hecho reflexionar acerca de que, para obtener el mayor beneficio posible en un determinado paciente, puede ser necesario actuar sobre objetivos aparentemente no relacionados entre s, algunos de los cuales han sido enumerados por GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) (2) (tabla 1). Para poder aplicar este planteamiento en la prctica clnica es necesario disponer previamente de parmetros que permitan detectar y cuantificar de forma objetiva todos los efectos deletreos de la enfermedad, as como el impacto de nuestras intervenciones, no slo en los sntomas sino tambin en la progresin de la enfermedad y en su mortalidad.

Tabla 1 Objetivos en el tratamiento de la EPOC segn GOLD

1 Aliviar los sntomas 2. Mejorar la calidad de vida 3. Aumentar la tolerancia al ejercicio 4. Evitar/tratar las exacerbaciones y las complicaciones 5. Impedir la progresin de la enfermedad 6. Reducir la mortalidad

Parte 3 Terapia de mantenimiento frente a exacerbaciones

35

Valoracin de la gravedad de la EPOC

Sntomas
Los sntomas (tos, expectoracin, disnea) y los signos de la EPOC son inespecficos y comunes a otras enfermedades, tanto respiratorias como no respiratorias, por lo que tienen escasa sensibilidad para realizar el diagnstico y establecer la gravedad. La disnea limita las actividades que requieren esfuerzo fsico y, cuando es intensa, produce incapacidad funcional, hasta el punto de que la disnea de esfuerzo es el parmetro que mejor se relaciona de forma individual con la percepcin de la calidad de vida (3). Adems, la disnea es, en s misma, un determinante independiente de mortalidad (4). Este sntoma siempre est presente en etapas avanzadas de la enfermedad, y su carcter incapacitante hace que una de las principales finalidades del tratamiento farmacolgico y rehabilitador sea buscar estrategias para aliviarla. La cuantificacin de la disnea debe figurar en la valoracin clnica de cualquier paciente con EPOC. Aunque se trata de una sensacin subjetiva, puede estimarse utilizando escalas o cuestionarios especficos unidimensionales (Medical Research Council, analgicas visuales, etc.) o multidimensionales. Estos ltimos, como el ndice basal/ transicional de disnea de Mahler (BDI/TDI), analizan la disnea desde una triple ptica: dificultad de la tarea, magnitud del esfuerzo y deterioro funcional (5). Tanto la disnea como la fatiga muscular condicionarn una escasa utilizacin de la musculatura esqueltica (desentrenamiento), que introduce al paciente en un crculo vicioso, agravado ocasionalmente por las exacerbaciones. Dado que la disnea es el principal sntoma que afecta al estado de salud del paciente con EPOC, y que vara considerablemente para un mismo grado de obstruccin al flujo areo, se han desarrollado otras medidas que intentan obtener, de forma objetiva,

una valoracin global del impacto de la enfermedad en el paciente. Con este fin se han desarrollado diversos cuestionarios de calidad de vida relacionada con la salud (CVRS), que pueden ser genricos o especficos para la EPOC. Por mltiples razones, en la prctica, su uso ha quedado limitado a ensayos clnicos y a estudios de poblaciones, ya que su aplicabilidad clnica es limitada (6-9). Para simplificar esta valoracin y evaluar la carga de la EPOC desde el punto de vista del paciente, se ha desarrollado y validado el Clinical COPD Questionnaire (CCQ), que consta de 10 apartados agrupados en 3 dominios (sntomas, estado funcional y estado mental). La principal ventaja frente a los cuestionarios de calidad de vida es que depende menos del entorno del paciente, que es autoaplicado y que puede rellenarse fcilmente en 2 minutos (10, 11). Hay otros cuestionarios similares (p. ej., COPD Assessment Test [CAT]), pero no existe suficiente informacin sobre su utilidad real en la clnica ni sobre cul de ellos aporta mayores ventajas.

Capacidad de ejercicio
La tolerancia al esfuerzo depende no slo del sistema cardiorrespiratorio, sino tambin del grado de afectacin muscular. Actualmente se asume que la EPOC no es solamente una enfermedad limitada a los pulmones, sino que tiene consecuencias sistmicas (12); entre ellas estn las complicaciones musculoesquelticas, y la reduccin de la capacidad de ejercicio es actualmente un marcador del pronstico de la EPOC. La capacidad mxima de ejercicio disminuye con el descenso funcional de la EPOC, pero no existe una buena relacin con el FEV1. La prueba de marcha de 6 minutos es til en los pacientes EPOC con sospecha de desaturacin al ejercicio y permite conocer la tolerancia al ejercicio del paciente (13), tolerancia al esfuerzo que ser clave, ya que de ella depender que el enfermo est o no limitado en mltiples activida-

36

Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria

Atrapamiento areo

des de la vida diaria. La ergometra respiratoria con medicin del consumo de oxgeno (pruebas de ejercicio submximo) es til en los programas de rehabilitacin, en la valoracin del riesgo quirrgico y en el estudio de la disnea (14).

Funcin respiratoria
FEV1

Las principales guas clnicas definen la EPOC con criterios funcionales por la existencia de un cociente FEV1/CVF posbroncodilatador inferior al 70%. La espirometra siempre debe ser posbroncodilatacin, pero es necesario conocer que, salvo que se normalice la funcin pulmonar, la prueba broncodilatadora estndar no permite establecer el diagnstico diferencial con el asma. Adems, esta prueba carece de valor pronstico y no debe servir como patrn de referencia para introducir o retirar un tratamiento broncodilatador o antiinflamatorio. El valor del FEV1 posbroncodilatador, expresado como porcentaje del valor de referencia, es el mejor indicador de la gravedad de la obstruccin al flujo areo. En la dcada de 1970, Fletcher y Peto publicaron una estimacin de la supervivencia de la EPOC basada en la reduccin del FEV1. Desde entonces, el descenso anual del valor del FEV1 ha constituido una referencia estndar en la valoracin de la progresin de la enfermedad. Posteriormente, esta estimacin se confirm en un estudio multicntrico realizado por el National Institutes of Health (NIH), de Estados Unidos, con casi 6.000 fumadores, entre 35 y 60 aos, diagnosticados de EPOC por espirometra y seguidos prospectivamente durante 14,5 aos (15-17). A travs de estas series conocemos que el descenso anual del FEV1 es de 20-30 ml/ao en sujetos normales y que suele oscilar entre 60 y 100 ml/ao en pacientes con EPOC. Dejar de fumar conlleva un menor deterioro de la funcin pulmonar.

Aunque frecuentemente se equipara a atrapamiento areo aumento del cociente volumen residual (VR)/capacidad pulmonar total (CPT), la hiperinsuflacin refleja un incremento de la capacidad residual funcional (CRF), que puede ser mayor o menor dependiendo de los flujos espiratorios del paciente (dinmica) o manifestarse en reposo (esttica). La medicin de los volmenes pulmonares es imprescindible para valorar el grado de hiperinsuflacin y/o atrapamiento areo, hallazgos que guardan una buena relacin con la disnea y la limitacin al esfuerzo. El principal inconveniente es que su variabilidad entre centros puede ser elevada y slo pueden realizarse en un laboratorio de funcin pulmonar. Para superar esta limitacin puede determinarse la capacidad inspiratoria (CI), que permite valorar, de una forma sencilla, el grado de hiperinsuflacin pulmonar, tanto en reposo como en ejercicio (18). Se ha descrito que el cociente entre la CI y la CPT (CI/CPT) tiene un valor predictivo independiente de mortalidad. Tomando como valor de referencia el 25%, por debajo de este valor la mortalidad es claramente mayor. Adems, permiten valorar la respuesta al tratamiento al margen de las variaciones en el FEV1 (19, 20).
Prueba de difusin

La prueba de transferencia para el monxido de carbono (TLCO) es el parmetro de funcin pulmonar que mejor se ha correlacionado con la gravedad del enfisema pulmonar. En la clnica ayuda a identificar la presencia de cambios destructivos en el parnquima, mejorando la caracterizacin fenotpica de la enfermedad (21), lo cual puede ser til a la hora de predecir el grado de respuesta a diferentes frmacos (22) o el grado de tolerancia al esfuerzo. Apoyando este concepto, diversos estudios han descrito peores resultados en las pruebas de broncodilatacin si los pacientes muestran valores reducidos de difusin, aunque la presencia de lesiones muy heterogneas entre pacientes hace difcil predecir respuestas individuales (23, 24).

Parte 3 Terapia de mantenimiento frente a exacerbaciones Desafortunadamente, la prueba de difusin, adems de no poder diferenciar el tipo de lesin parenquimatosa, tiene una serie de limitaciones a la hora de evaluar la presencia de enfisema, ya que analiza de forma global todo el pulmn, mientras que las tcnicas de imagen, como la tomografa computarizada (TC), son capaces de detectar cambios destructivos localizados. Sin embargo, esto no significa que la utilidad clnica de la TC (excluyendo la valoracin de pacientes para ciruga de reduccin de volumen) sea superior que la de la prueba de difusin. Otra limitacin, como ocurra con la medicin de la hiperinsuflacin, es el problema de reproducibilidad, especialmente cuando la determinacin se realiza en laboratorios diferentes.
Gasometra arterial

37

cuando se utilizan tcnicas de alta resolucin (1-1,5 mm de colimacin). En la TC, el enfisema se presenta como reas de baja atenuacin. En el enfisema centroacinar pueden verse reas de baja atenuacin localizadas cerca de los vasos, en el centro del lbulo secundario. En el enfisema panacinar, la destruccin es uniforme, con una tendencia a localizarse en regiones basales. La mayor disponibilidad de TC ha hecho que su utilizacin se est popularizando para la deteccin de enfisema pulmonar. Sin embargo, la correlacin entre los hallazgos de la TC y el FEV1 es baja (26, 27). Como ocurre con la prueba de difusin, los primeros dan una informacin complementaria; el problema es que an no se sabe cmo aplicarla adecuadamente en la prctica clnica. Aunque hay autores que sugieren que cuantificar la magnitud del enfisema pulmonar utilizando parmetros densitomtricos podra ser una exploracin sensible y especfica en la evaluacin del progreso de la enfermedad, la evidencia disponible no permite recomendar la TC como parmetro de progresin del enfisema en el mbito clnico (28). Sin embargo, s ha demostrado su utilidad en la seleccin de pacientes para ciruga de reduccin de volumen, independientemente de su tipo histolgico (29). En pacientes con frecuentes exacerbaciones y sospecha de bronquiectasias asociadas, su confirmacin mediante TC puede apoyar la utilizacin de estrategias especficas.

Permite conocer la existencia de insuficiencia respiratoria. Para un mismo valor de FEV1, la presencia de insuficiencia respiratoria modifica el nivel de gravedad y, en muchos casos, suele ser el dato que alerta sobre la presencia de otra patologa asociada, la cual puede requerir un enfoque teraputico diferenciado (25).
Tcnicas de imagen

Forman parte de una valoracin complementaria del paciente, pero nunca deben emplearse para establecer el diagnstico. La radiologa convencional de trax proporciona una escasa resolucin en los detalles del parnquima pulmonar, el cual, a capacidad pulmonar total, slo constituye el 10%, siendo el 90% restante aire. La atenuacin vascular y la evidencia de atrapamiento areo son datos difciles de valorar, especialmente si se presentan de forma difusa en ambos campos pulmonares, no alcanzando una especificidad ni sensibilidad suficientes para discriminar el enfisema de otras entidades que cursan con limitacin al flujo areo. La TC permite la deteccin del enfisema con mejores niveles de sensibilidad y especificidad que la radiografa simple, especialmente

Estado nutricional
La existencia de una prdida de peso no intencionada est relacionada en la EPOC con un peor pronstico. Cuando el valor del ndice de masa corporal (IMC) es menor de 20 kg/ m2, la mortalidad es mayor, y puede modularse si se consigue una recuperacin nutricional adecuada. Sin embargo, estos datos proceden de poblaciones de los pases del norte de Europa y no concuerdan con los encontrados en Espaa, donde la tasa de enfermos por debajo de este valor es muy baja.

38

Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria ambientales. El tratamiento broncodilatador es la medida farmacolgica ms importante para el control de la disnea. Habitualmente, se acepta que estos frmacos actan reduciendo la obstruccin bronquial, revirtiendo la contraccin del msculo liso. Sin embargo, es necesario tener en cuenta que puede haber respuestas clnicamente relevantes en pacientes con prueba broncodilatadora negativa, relacionadas con una mejora en el grado de atrapamiento areo. Por este motivo, para la eleccin de un broncodilatador es necesario valorar no slo el grado de reversibilidad en una prueba broncodilatadora estndar, sino tambin el alivio sintomtico que el frmaco produce en el paciente, lo cual puede evaluarse de forma individualizada con una prueba teraputica que analice cambios en FEV1, pero tambin en los sntomas y en la tolerancia al esfuerzo. La mayor parte de los pacientes con EPOC mejora con b2-agonistas y con anticolinrgicos. En todas las normativas se recomienda la utilizacin de estos frmacos por va inhalada. Con esta premisa, se debera iniciar el tratamiento con el frmaco que presente una mayor eficacia, una posologa ms conveniente y una menor incidencia de efectos secundarios. Actualmente, el tratamiento farmacolgico de la EPOC est cambiando, desde una aproximacin basada fundamentalmente en los valores del FEV1, hacia un esquema teraputico basado en las caractersticas del paciente. En ambos casos, cualquier tratamiento estar basado en broncodilatadores de larga duracin, que se asociarn o no a otros frmacos en funcin de las caractersticas de cada paciente (fig. 2).
Anticolinrgicos

Valoracin multidimensional
La existencia de mltiples variables que actan como predictoras de mortalidad ha motivado que se estudien de manera conjunta con la intencin de mejorar la capacidad predictiva de esta enfermedad. Aunque el ndice BODE (Boody mass index, airflow Obstruction, Dysnea and Exercise capacity index) predice mejor que el FEV1 el riesgo de muerte, por cualquier causa y por causas respiratorias, en los pacientes con EPOC su utilidad clnica se ha centrado en la valoracin de poblaciones concretas (seleccin de pacientes para trasplante pulmonar, etc.), pero no para su uso generalizado en la clnica.

Tratamiento farmacolgico segn las actuales guas clnicas (fig. 1)

Abandono del hbito del tabaco
Dejar de fumar es la medida ms efectiva para reducir el riesgo de desarrollar EPOC y para detener la progresin de la enfermedad. Por ello y por los beneficios adicionales que conlleva dejar el hbito de fumar, se debe aconsejar de forma clara y personalizada su abandono a todos los pacientes fumadores, incidiendo en las ventajas que tiene dejarlo (30, 31). Es aconsejable remitir a pacientes con alta motivacin para dejar de fumar, pero con un grado moderado o alto de dependencia nicotnica, es a unidades especializadas de tabaquismo, ya que en estos casos puede ser recomendable instaurar medidas de apoyo psicolgico o introducir tratamiento farmacolgico de terapia sustitutiva con nicotina, bupropin o vareniclina (32, 33).

Broncodilatadores
Los sntomas ms importantes del paciente con EPOC son la tos, la expectoracin y, especialmente, la disnea. Para el control de las primeras, la intervencin ms importante es la supresin del tabaco y la evitacin de los irritantes

Actan bloqueando los receptores muscarnicos del msculo liso de la va area, inhibiendo de este modo el tono vagal colinrgico. El grado de absorcin es muy bajo, lo que hace que los efectos secundarios sean excepcionales, limitndose en la mayora de

Parte 3 Terapia de mantenimiento frente a exacerbaciones

39

Figura 1 Tratamiento actual segn la normativa GOLD 2010. El enfoque teraputico se centra en una incorporacin progresiva de frmacos basndose fundamentalmente en el nivel de deterioro del FEV1
GOLD 2010 I Leve II Moderada III Grave IV Muy grave FEV1/CVF < 0,70 FEV1 < 30% del previsto, o bien FEV1 < 50% del previsto ms insuficiencia respiratoria crnica

FEV1/CVF < 0,70 FEV1 80% del previsto

FEV1/CVF < 0,70 50% FEV1 < 80% del previsto

FEV1/CVF < 0,70 30% FEV1 < 50% del previsto

Reduccin activa de factor/es de riesgo: vacuna de la gripe Aadir broncodilatador de accin corta (cuando sea necesario) Aadir tratamiento regular con broncodilatador/es de accin prolongada (cuando sea necesario); aadir rehabilitacin Aadir glucocorticoides inhalados si se repiten las exacerbaciones Aadir oxgeno a largo plazo si hay insuficiencia respiratoria crnica Considerar tratamientos quirrgicos

1. lnea de tratamiento

los casos a episodios de broncoconstriccin inicial frecuentemente relacionados con las caractersticas de la solucin inhaladora o con la presencia de aditivos. En ocasiones, puede ser til administrar de forma conjunta un b2-adrenrgico y bromuro de ipratropio. La principal limitacin del bromuro de ipratropio es su corta vida media. Tras la administracin de una dosis estndar, el efecto del frmaco empieza a los pocos minutos, el 80% se alcanza a los 30 minutos y el efecto mximo a los 90-120, siendo su duracin habitual de 4-6 horas. Esta vida media relativamente corta hace que, tericamente, su efecto teraputico sea menos favorable que el de los broncodilatadores de larga duracin cuando la EPOC se presenta con sntomas persistentes.

El bromuro de tiotropio, con un efecto broncodilatador que se mantiene durante 24 horas y un efecto broncoprotector que es posible confirmar durante ms de 36 horas, favorece el control clnico del paciente con EPOC, ya que reduce las exacerbaciones y las hospitalizaciones comparado con ipratropio y placebo. Tambin mejora la calidad de vida y los sntomas en pacientes con EPOC moderada y grave (34-36). La asociacin de b2-agonistas de accin prolongada con ipratropio o tiotropio consigue mejoras espiromtricas, pero su relevancia clnica no ha sido establecida.
b2 -agonistas

Su principal mecanismo de accin es por medio de la estimulacin de los b-receptores de

40

Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria

Figura 2 Actualmente existe una fuerte corriente que propone que el tratamiento de la EPOC tenga ms en cuenta las peculiaridades del paciente, (fenotipos), establecindose unas pautas comunes para todos los pacientes, pero otras de aplicacin individualizada, adaptadas a las caractersticas del paciente independiente de los valores del FEV1
Todos Dejar de fumar Actividad fsica regular Vacunacin: antigripal y neumoccica Tratamiento broncodilatador
Asociacin de broncodilatador y roflumilast Valorar mucolticos (carbocistena o N-acetilcistena) Asociacin de broncodilatador y corticoide inhalado Optimizacin del tratamiento broncodilatador y rehabilitacin Alfa-1-antitripsina en sujetos con dficit Ninguna medida aislada, salvo dejar de fumar, ha demostrado un claro beneficio sobre la cada del FEV1. Optimizar tratamiento Identificar y tratar especficamente cada complicacin y enfermedad asociada Valorar la posibilidad de interacciones medicamentosas

Asociar segn fenotipo y situacin clnica

Bronquitis crnica

Hiperreactivo

Enfisema Rpido deterioro clnico y funcional Complicaciones Enfermedades asociadas

Casos ms graves

Abordaje individualizado. Optimizar tratamiento farmacolgico valorando todas las opciones e iniciar estrategias especficas en casos seleccionados (oxigenoterapia, soporte ventilatorio, ciruga, etc.)

la va area. Adicionalmente, se ha descrito una inhibicin de la liberacin de mediadores del mastocito, un incremento del aclaramiento mucociliar y, reduciendo las resistencias vasculares pulmonares, una mejora de la funcin ventricular. Los b2-agonistas de accin corta administrados por inhalacin constituyen el tratamiento de eleccin en el alivio sintomtico de una situacin aguda. Se recomienda el empleo de

frmacos con mayor selectividad b2 (salbutamol, terbutalina) por esta va. En la prctica, su prescripcin est restringida a situaciones de urgencia o como medicacin de rescate. En la actualidad se dispone de b2 -agonistas de accin prolongada (salmeterol, formoterol), cuya accin se mantiene durante 12 horas; cabe destacar el indacaterol, ms reciente, que adems de presentar un comienzo de accin rpido, mantiene su efecto broncodi-

Parte 3 Terapia de mantenimiento frente a exacerbaciones latador durante 24 horas. Se ha demostrado que su administracin a pacientes con EPOC reduce el nmero de exacerbaciones y mejora la disnea y la calidad de vida (37, 38). Formoterol y salmeterol tienen una duracin de accin de 12 horas. Sin embargo, para un control ptimo es deseable una broncodilatacin lo ms sostenida posible. Un b2-agonista con una duracin de 24 horas de accin puede proporcionar mejoras en la eficacia, y el rgimen de dosificacin una vez al da ayudara a mejorar el cumplimiento teraputico. Tambin es deseable que un nuevo b-agonista presente un inicio rpido y un perfil de seguridad comparable, por lo menos, al de los LABA (long-acting beta 2-agonists) existentes. Indacaterol es un nuevo b2-agonista de accin prolongada que constituye el primero de un grupo de medicamentos que ahora se conocen como los ultra-LABA. Tiene un efecto broncodilatador de 24 horas, lo que permite su administracin 1 vez al da. Despus de su inhalacin, el inicio de la broncodilatacin es rpido, con mejoras significativas frente a placebo a los 5 minutos despus de la inhalacin. Hasta la fecha, los estudios de 1 ao con indacaterol indican que puede ser tomado 1 vez al da con buen perfil de seguridad, originando un impacto favorable en los sntomas, en la capacidad de ejercicio y en la calidad de vida, as como una reduccin de las exacerbaciones. Es probable que pueda ser utilizado en combinacin con otros frmacos, como los corticosteroides inhalados (ICS) y los anticolinrgicos, para el tratamiento de combinacin de la EPOC 1 sola vez al da (39, 40).
Metilxantinas

41

sido valorada adecuadamente. Si se decide su administracin deben utilizarse dosis reducidas, ya que posologas elevadas generalmente se acompaan de importantes efectos secundarios (41).

Corticoides inhalados
La mayor parte de las guas clnicas definen la EPOC como una enfermedad con un componente inflamatorio en el parnquima pulmonar y/o en las vas areas. Este concepto, junto con la favorable respuesta de los ICS en el tratamiento del asma, ha situado esta medicacin en el control del paciente con EPOC. En los ltimos aos varios estudios han evaluado la utilidad de los ICS en pacientes con EPOC estable (42-44). Estos estudios no han podido demostrar un efecto favorable en el deterioro funcional del paciente con EPOC, pero s en la reduccin de las exacerbaciones, en los sntomas y en la calidad de vida. Los resultados del estudio TORCH cuestionan el empleo de ICS en pacientes con EPOC grave en monoterapia (45).

Terapia combinada de corticoides inhalados con broncodilatadores

La utilizacin de ICS puede tener un efecto complementario cuando se asocia con frmacos broncodilatadores; se ha descrito un efecto aditivo de los ICS con el empleo de b2agonistas o teofilina. En la EPOC, el nivel de evidencia de la asociacin con anticolinrgicos es muy limitado. Varios estudios con un periodo de seguimiento de, al menos, 1 ao han confirmado la superioridad de la terapia combinada en el tratamiento de la EPOC grave, ya que con dicho tratamiento se obtuvo una mayor reduccin de las exacerbaciones y mejor control de la funcin pulmonar y de los sntomas que con los dos componentes por separado (45-49). Si no se obtiene un adecuado control clnico, puede estar justificada una terapia triple con ICS, b2-agonistas y anticolinrgicos.

El empleo de metilxantinas (teofilina, aminofilina) es uno de los aspectos que ms controversia se ha suscitado en los ltimos aos en el tratamiento de la EPOC. Por su accin sobre la histona deacetilasa, podran potenciar el efecto de los corticoides, aunque la trascendencia clnica de este efecto no ha

42

Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria forma individualizada en pacientes con insuficiencia respiratoria hipercpnica que curse con frecuentes ingresos hospitalarios (1).

No est bien establecida la dosis ptima de ICS, pero no existe evidencia de que dosis elevadas sean mejores que dosis moderadas y, por el contrario, s que se ha observado una mayor incidencia de efectos secundarios (50, 51).

Exacerbaciones de la EPOC
Se considera exacerbacin de la EPOC (EAEPOC) la aparicin de un cambio agudo en la situacin basal del paciente ms all de la variabilidad diaria, que cursa con aumento de la disnea, de la expectoracin, con esputo purulento, o cualquier combinacin de estos tres sntomas, que pueden acompaarse de otros sntomas menores, como dolor de garganta o congestin nasal. En ausencia de datos previos sobre la funcin pulmonar, la normativa de la Sociedad Espaola de Neumologa y Ciruga Torcica (SEPAR) acepta un diagnstico de exacerbacin de la EPOC cuando el paciente refiera disnea previa de grado 2 en situacin de estabilidad clnica. Este diagnstico debe confirmarse transcurrido un mnimo de 8 semanas, cuando el paciente haya estabilizado la enfermedad y se determine su funcin pulmonar basal (1). Las EA-EPOC son trastornos frecuentes que empeoran el pronstico de los pacientes, deterioran su funcin pulmonar, producen cambios a menudo irreversibles, de su estado de salud y ocasionan incrementos exponenciales en los costes sanitarios. Por tanto, se debe hacer un mximo esfuerzo en su prevencin, favoreciendo medidas como la vacunacin antigripal y el tratamiento mdico con los frmacos que han demostrado reducirlas.

Roflumilast
Es un frmaco antiinflamatorio que pertenece a una nueva clase teraputica de los inhibidores de la fosfodiesterasa 4. Es el primer frmaco que se ha desarrollado de forma especfica para un perfil de paciente en el que predominan los datos clnicos de bronquitis crnica. En este tipo de pacientes con EPOC, roflumilast mejora los sntomas y la funcin pulmonar y reduce la frecuencia de las exacerbaciones. Este efecto se mantiene cuando se asocia a broncodilatadores de larga duracin, como salmeterol y tiotropio (52, 53), o con ICS (54).

Tratamiento de la insuficiencia respiratoria

Cuando el paciente con EPOC presenta insuficiencia respiratoria a pesar de un tratamiento correcto, nuestro objetivo debe ser elevar la presin arterial de oxgeno (PaO2) por encima de 55-60 mmHg, con el fin de obtener una saturacin suficiente en sangre arterial que impida la hipoxia tisular. Por lo tanto, el tratamiento de eleccin de la insuficiencia respiratoria crnica secundaria a EPOC es el aporte suplementario de oxgeno hasta alcanzar este objetivo, preferentemente mediante cnulas nasales (un mnimo de 15-18 horas diarias). Esta medida permite mejorar la supervivencia de estos pacientes (55, 56). Las evidencias disponibles en la actualidad no indican que el empleo de estimulantes respiratorios sea eficaz (57). La indicacin de soporte ventilatorio no invasivo est plenamente justificada en las agudizaciones que cursen con fallo ventilatorio. Aunque su utilidad no se ha demostrado en el paciente estable, esta indicacin podra valorarse de

Impacto econmico y social

Los datos del estudio IDENTEPOC han establecido que, en Espaa, el coste derivado de la atencin hospitalaria a los pacientes con EPOC representa casi el 50% del total. Como las agudizaciones son la principal causa de ingreso entre estos pacientes, se puede concluir que el coste econmico asociado a la agudizacin es considerable. De forma simi-

Parte 3 Terapia de mantenimiento frente a exacerbaciones lar, los resultados del estudio IBERPOC sealan que la asistencia hospitalaria supone el 41% de los costes sanitarios directos de la EPOC. En un estudio farmacoeconmico de Miravitlles et al., realizado en ambulatorios, que incluy 2.414 episodios de agudizacin, se pudo concluir que el coste directo promedio de una agudizacin era de 134,1 euros, pero el coste del fracaso teraputico era de 402,7 euros. De esta manera, del coste total asociado al manejo de la agudizacin, un 63% era coste derivado del fracaso o, lo que es lo mismo, en la hipottica situacin de que consiguiramos reducir el fracaso a cero, el coste promedio del tratamiento de la agudizacin pasara de 134,1 a tan slo 49,5 euros. Dado el gran impacto de las exacerbaciones y de las hospitalizaciones en los costes directos totales en pacientes con EPOC grave, cualquier tratamiento que tenga un efecto favorable sobre las exacerbaciones sera beneficioso, no slo para el paciente, sino en trminos de coste-efectividad (57-60).

43

Evolucin y pronstico de las agudizaciones

La mayora de las EA-EPOC se resuelven espontneamente o con pequeos cambios de la medicacin habitual, hasta el punto que se estima que el 50% de estos cuadros no son vistos por ningn mdico. Numerosos estudios demuestran de forma consistente una tasa de fracaso en el tratamiento ambulatorio de las agudizaciones entre el 15 y el 26%. Una recada tras el tratamiento inicial de la agudizacin puede ocasionar una incapacidad prolongada, una visita a urgencias o incluso un ingreso hospitalario. Estudios recientes han intentado identificar los factores de riesgo de ingreso hospitalario debido a una agudizacin de la EPOC. En un estudio retrospectivo de 1.001 pacientes con EPOC identificados y controlados en atencin primaria, se observ que el deterioro del FEV1 y la presencia de otras enfermedades concomitantes, como la diabetes mellitus, la insufi-

ciencia cardiaca o la cardiopata isqumica, se asociaron con un mayor riesgo de ingreso hospitalario. La importante relacin existente entre el deterioro del FEV1 y este riesgo no es sorprendente, ya que un valor bajo de FEV1 es un factor de riesgo de mortalidad por EPOC reconocido en la mayora de estudios epidemiolgicos. Este efecto podra estar determinado, adems de por la menor reserva respiratoria, por la asociacin entre un deterioro ms grave del FEV1 y el aislamiento de bacterias ms agresivas como causantes de la agudizacin. El valor de FEV1 no es slo un marcador de gravedad, sino de la evolucin durante los 2 primeros das de ingreso, de manera que los pacientes que ingresan con un valor de FEV1 ms bajo y los que no mejoran su FEV1 durante los primeros das tienen un mayor riesgo de fracaso. En un estudio de casos y controles, Garca-Aymerich et al. observaron que un valor ms bajo de FEV1, la no utilizacin de oxigenoterapia domiciliaria cuando estaba indicada y el haber sufrido ms de 3 ingresos por EPOC el ao previo se asociaban de forma significativa a una mayor probabilidad de ingreso en el futuro (62-66). La tabla 2 recoge los principales factores de riesgo de fracaso teraputico.

Exacerbaciones y deterioro funcional

Resulta cada vez ms evidente que las agudizaciones influyen negativamente en el curso evolutivo de los pacientes con EPOC. Tericamente, las agudizaciones, con su carga inflamatoria, provocaran dao pulmonar y alteracin de los mecanismos de defensa, que a su vez facilitaran nuevos episodios de infeccin, formando lo que se conoce como la teora del crculo vicioso de la infeccin en la EPOC. Sin embargo, la relacin entre un mayor nmero de agudizaciones y un curso acelerado de la enfermedad ha suscitado gran polmica y no ha sido probada de forma concluyente. Un estudio en 5.887 fumadores seguidos a lo largo de 5 aos ha conseguido demostrar que el nmero de infecciones respiratorias influye

44

Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria

Tabla 2 Factores de riesgo en las exacerbaciones de la EPOC

Factores de riesgo de ingreso hospitalario FEV1 < 35% Comorbilidad significativa Edad avanzada Ingresos en agudizaciones previas Factores de riesgo de fracaso de tratamiento ambulatorio de las exacerbaciones Incremento del nmero de visitas mdicas por sntomas respiratorios (> 3 / ao) Ms de 3 exacerbaciones/ao Disnea basal moderada-grave FEV1 < 35% Tratamiento antibitico inadecuado Utilizacin de oxigenoterapia domiciliaria

Exacerbaciones y calidad de vida

Las EA-EPOC inciden negativamente en el estado de salud y en el pronstico de la enfermedad. Los pacientes se ven obligados a interrumpir sus actividades habituales y, en muchas ocasiones, a demandar asistencia mdica e incluso ingreso hospitalario. De forma aguda, producen un deterioro muy importante del estado de salud, que en su mayor parte mejora en las primeras 4 semanas, aunque la recuperacin completa puede llevar meses. A ms largo plazo, los pacientes con mayor nmero de exacerbaciones y, sobre todo si stas requieren hospitalizacin, presentan peores puntuaciones en los cuestionarios que miden el estado de salud que los que tienen exacerbaciones menos frecuentes. Seemungal et al. establecen que existe una importante relacin entre frecuencia de exacerbaciones y el deterioro del estado de salud en todas las esferas del cuestionario respiratorio St. Georges (SGRQ). Los resultados del estudio ISOLDE muestran que los enfermos que presentan mayor nmero de exacerbaciones tienen un peor estado de salud en condiciones basales y que la frecuencia de EA-EPOC se correlaciona con una disminucin significativa de la salud. Probablemente relacionado con la variacin estacional de las EA-EPOC, los pacientes con EPOC presentan una mejora en la temporada primavera-verano, con un empeoramiento en la de otoo-invierno. Por otro lado, se ha demostrado que los cambios en el estado de salud son un ndice de mal pronstico, no slo como factor de riesgo de hospitalizacin, sino tambin como riesgo independiente de muerte. As, un incremento en el cuestionario de SGRQ de 4 puntos (cifra clnicamente relevante) se traduce en un aumento de la mortalidad del 5% (69-70).

en la cada del FEV1. En otro estudio realizado en pacientes con EPOC grave, seguidos durante una media de 4 aos, se observ que los que sufran agudizaciones ms frecuentes mostraban una prdida de funcin pulmonar significativamente acelerada comparados con los que sufran un menor nmero, de modo que las agudizaciones explicaban un 25% de la tasa de cada del FEV1. La funcin pulmonar, deteriorada durante la EA-EPOC, tarda en volver a sus valores basales. Solo el 75% de los pacientes ha recuperado sus valores basales al cabo de 5 semanas y el 7% no ha recuperado a los 3 meses los valores previos a la exacerbacin. La recuperacin se relaciona con la magnitud del deterioro previo al inicio de la EA-EPOC y con la sintomatologa. Un dato interesante del trabajo de Seemungal et al. es que la aparicin de los sntomas preceden al deterioro de la funcin pulmonar (67, 68)

Exacerbaciones y mortalidad
Las EA-EPOC, y concretamente las hospitalizaciones, se encuentran ntimamente asociadas a un aumento de la mortalidad de los pacien-

Parte 3 Terapia de mantenimiento frente a exacerbaciones tes. La supervivencia media despus del primer ingreso hospitalario est establecida en 5,7 aos. Los datos del estudio de Connors et al. (63), en el que se incluyeron a pacientes ingresados con hipercapnia, muestran que un 11% fallecen durante el ingreso y el 50% en el plazo de 2 aos tras el alta hospitalaria por causas relacionadas con una exacerbacin. La mortalidad se relacionaba de forma independiente con la edad, el IMC, el estado funcional previo y la presencia de cor pulmonale, entre otras variables. En el trabajo de Seneff et al., la mortalidad fue del 60% 1 ao despus del ingreso en los pacientes mayores de 65 aos que requeran ingreso en UCI. En un estudio de cohortes realizado en Espaa, la mortalidad durante el primer ao despus de un ingreso hospitalario por exacerbacin ascendi al 22%, y como factores pronsticos se identificaron la depresin, la comorbilidad, el mal estado de salud y los reingresos hospitalarios. El anlisis del FEV1 no sugiri valor pronstico, aunque probablemente este hecho se explica por la imposibilidad de separar a los supervivientes de los no supervivientes sobre la base del FEV1 cuando el intervalo de los valores es reducido y homogneo (71, 72). Recientemente, Soler-Catalua et al. (73) han demostrado una asociacin entre las EA-EPOC y la mortalidad de los pacientes con EPOC, relacin que se observ especialmente cuando las exacerbaciones eran graves. Este aspecto es relevante, ya que no todas las exacerbaciones afectan en la misma medida a la mortalidad. La gravedad de las EA-EPOC estar determinada por las propias caractersticas de la exacerbacin, pero, de forma muy directa, con la propia gravedad basal del paciente. Probablemente no tenga el mismo efecto una agudizacin grave en un paciente leve que una agudizacin incluso leve o moderada en un paciente grave. Dada su importancia en la historia natural de la enfermedad, cualquier factor que incida favorablemente en la aparicin y en la gravedad de las exacerbaciones influir favorablemente sobre la calidad de vida y, quizs tambin, sobre la mortalidad.

45

Tratamiento de las exacerbaciones

La mayor parte de las guas clnicas aconsejan el empleo de broncodilatadores de accin rpida a dosis elevadas. Los frmacos de primera eleccin son los agonistas b2adrenrgicos de accin corta inhalados. Si no se obtiene una respuesta rpida, se aconseja aadir anticolinrgicos al tratamiento. Al igual que sucede con los pacientes con una EPOC estable, tambin existe cierta reticencia sobre la administracin de las teofilinas en las exacerbaciones. En relacin con la utilizacin de los corticoesteroides sistmicos, varios estudios han aportado evidencia a favor de su utilizacin en las agudizaciones. La SEPAR y la normativa GOLD recomiendan su empleo en todas las exacerbaciones de la EPOC que requieran un ingreso hospitalario. La utilizacin de antibiticos ser recomendable slo en las exacerbaciones que presenten, adems de disnea, aumento del volumen de la expectoracin habitual y/o purulencia. Las exacerbaciones con cambios en las caractersticas de la expectoracin son las que ms a menudo tienen una etiologa bacteriana, especialmente cuando el esputo se ha hecho purulento, y es en las exacerbaciones de estas caractersticas donde la terapia antibitica ha mostrado ms utilidad. La existencia en Espaa de cepas de bacterias resistentes a las b-lactamasas hace aconsejable recurrir a amoxicilina-cido clavulnico o a cefalosporinas de tercera generacin. Las quinolonas tambin pueden emplearse, aunque debera hacerse de forma individualizada. En cualquier caso, la agudizacin de una EPOC grave siempre debe tratarse con antibiticos por el riesgo que comporta un fracaso teraputico. La oxigenoterapia es una pieza clave en el tratamiento hospitalario del paciente con una EPOC agudizada. Su objetivo es corregir la hipoxemia hasta conseguir una PaO2 superior a 60 mmHg o una saturacin de oxgeno mayor del 90%, sin aumentar la presin ar-

46

Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria (p < 0,001), aunque las mayores reducciones se observaron con la combinacin salmeterol/propionato de fluticasona (reduccin del 25% anual en comparacin con el placebo, p < 0,001) (45). En un metaanlisis de 14 ensayos clnicos aleatorios que incluyeron ms de 6.400 pacientes, los LABA (salmeterol o formoterol) redujeron significativamente las exacerbaciones que requieren la retirada de estudio o la hospitalizacin, en comparacin con el placebo, con un riesgo relativo de 0,78 (intervalo de confianza [IC] 95% 0,67-0,91) (75). En un metaanlisis ms reciente de 23 ensayos controlados aleatorios con LABA 2 veces al da (16 salmeterol frente a placebo, 4 formoterol frente a placebo, 3 de tiotropio frente a salmeterol y tiotropio frente a un formoterol), los LABA redujeron significativamente el riesgo de una exacerbacin en comparacin con el placebo (odds ratio [OR] 0,84; IC 95% 0,76-0,92), mientras que tiotropio redujo significativamente el riesgo de exacerbaciones en comparacin con un LABA (OR 0,82; IC 95% 0,72-0,93) (76). Una combinacin de LABA-ICS tendi a reducir el riesgo de exacerbacin frente a un LABA solo, aunque no alcanz significacin estadstica (OR 0,90; IC 95% 0,80-1,01) (74-76).
Ultra-LABA (indacaterol)

terial de anhdrido carbnico (PaCO2) ms de 10 mmHg por encima del nivel basal. Entre las formas de administracin del oxgeno, se ha evidenciado que, en las situaciones agudas, las mascarillas de tipo Venturi proporcionan un mejor control de la oxigenacin que las cnulas nasales. Algunos autores sugieren que los estimulantes respiratorios podran tener un papel en el tratamiento de las causas reversibles de acidosis respiratoria. Sin embargo, las recientes normativas para el tratamiento de la EPOC insisten en que, en la actualidad, no existe evidencia firme que permita sustentar dicha recomendacin. Si, a pesar de un tratamiento mdico correcto, el paciente contina presentando una acidosis respiratoria, una hipoxemia intensa o ambas, la ventilacin mecnica proporciona un soporte vital a corto plazo, til mientras se trata la obstruccin. En este sentido, todas las guas defienden el empleo apropiado de la ventilacin mecnica, tanto invasiva como no invasiva (1, 2).

Medidas para reducir las exacerbaciones

Las exacerbaciones contribuyen en gran medida al aumento de la morbilidad y a la disminucin de la calidad relacionada con la salud de la vida de los pacientes con EPOC. Las intervenciones farmacolgicas que han demostrado su efecto en reducir la frecuencia y gravedad de las EA-EPOC son la vacunacin antigripal, los b2-agonistas de accin prolongada (salmeterol, formoterol), los ultra-LABA (indacaterol), el bromuro de tiotropio, los ICS, el roflumilast y, posiblemente, algunos mucolticos (N-acetilcistena y carbocistena) (tabla 3).
b2-agonistas de accin prolongada

Producen una broncodilatacin rpida y sostenida que dura por lo menos 24 horas

Tabla 3 Tratamientos farmacolgicos que reducen las exacerbaciones

2-agonistas de larga duracin (salmeterol, formoterol) Ultra-LABA (indacaterol) Anticolinrgicos de larga duracin (tiotropio) Corticoides inhalados Combinacin de corticoides inhalados-2agonistas de accin prolongada N-acetilcistena/carbocistena Vacuna antigripal

El estudio TORCH, con 3 aos de seguimiento, encontr que la monoterapia con salmeterol redujo la tasa anual de exacerbaciones de la EPOC (que requeran corticosteroides orales y/o antibiticos, y/o hospitalizacin) el 15% en comparacin con el placebo

Parte 3 Terapia de mantenimiento frente a exacerbaciones en pacientes con EPOC. Hasta la fecha, los resultados confirman una mejora en los sntomas, en la capacidad de ejercicio, en la calidad de vida, y, tambin, una reduccin de las exacerbaciones. Desde el punto de vista clnico, indacaterol podra utilizarse en combinacin con otros frmacos, como los ICS y los anticolinrgicos. Actualmente existen varios estudios en marcha, por lo que es previsible que a corto plazo dispongamos de un alto nivel de evidencia (39, 40, 77).
Tiotropio Roflumilast

47

En los estudios pivotales M2-124/125 (50% de pacientes con LABA), roflumilast redujo la tasa global de exacerbaciones moderadas o graves un 15-19%. Asimismo, disminuy el riesgo de sufrir una exacerbacin y prolong los tiempos transcurridos hasta la primera o segunda exacerbacin en ambos subgrupos. El estudio M2-127 confirm que roflumilast aade un beneficio significativo, en trminos de reduccin de exacerbaciones, a pacientes que estn en tratamiento concomitante con un LABA. La disminucin de exacerbaciones moderadas o graves fue an mayor en magnitud que la observada en los 2 estudios pivotales ( 36,8%; p =0,03). En este caso tambin se prolong el tiempo hasta la primera exacerbacin moderada o grave con una razn de tasas (hazard ratio [HR]) de 0,6 (p < 0,05). Estos resultados adquieren especial trascendencia por haberse obtenido en un estudio que, por su potencia y la duracin de tratamiento, estaba diseado para detectar diferencias en funcin pulmonar pero no en exacerbaciones (78, 79).

Los trabajos publicados hasta la fecha con tiotropio muestran que su utilizacin disminuye el nmero y gravedad de las exacerbaciones. En los estudios con, al menos, 1 ao de duracin, se observ que disminua la incidencia de exacerbaciones, el tiempo transcurrido hasta la primera exacerbacin y el tiempo transcurrido hasta la primera hospitalizacin, todo ello en comparacin con placebo o con ipratropio (33, 36).
Corticoides inhalados/combinacin ICS-LABA

Una revisin sistemtica de la literatura mdica publicada en el ao 2002 encontr que se haban publicado 9 estudios aleatorios con un total de 3.976 pacientes. Las conclusiones fueron que los ICS presentaban un efecto beneficioso reduciendo la frecuencia de exacerbaciones, aunque los autores aconsejaban la realizacin de nuevos trabajos para conocer los efectos a largo plazo y la relacin riesgo/beneficio. Los estudios que analizan el efecto de las combinaciones de ICS y b2-agonistas de accin prolongada muestran mejores resultados que con estos frmacos por separado. Varios estudios con salmeterol y fluticasona y con budesonida y formoterol han demostrado la superioridad teraputica de la terapia combinada en el tratamiento de la EPOC moderada-grave, ya que con dicho tratamiento se obtuvo una mayor reduccin de las exacerbaciones, mejor funcin pulmonar y mejor control de los sntomas.

Mucorreguladores antioxidantes
Durante los ltimos aos se ha ido afianzando el concepto de que el equilibrio oxidantesantioxidantes est modificado a favor de los primeros como consecuencia del estrs oxidativo que se observa en fumadores y pacientes con EPOC. Aunque en clnica se han utilizado diversos compuestos con capacidad antioxidante, los resultados han sido decepcionantes, de manera que hasta la fecha ningn estudio ha podido demostrar un efecto favorable de estas sustancias en la EPOC. Se ha descrito que la N-acetilcistena, adems de un efecto mucoltico, posee actividad antioxidante, proporcionando de este modo un efecto de proteccin pulmonar. Este efecto protector puede reducir el nmero de exacerbaciones en estos pacientes, aunque el nivel de evidencia sobre su utilidad real en la clni-

48

Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria

6. Van den Boom G, Rutten-van Mlken MP, Tirimanna PR, Van Schayck CP, Folgering H, Van Weel C. Association between health-related quality of life and consultation for respiratory symptoms: results from the DIMCA programme. Eur Respir J. 1998;11:67-72. 7. De Miguel Dez J, Izquierdo Alonso JL, Rodrguez Gonzlez-Moro JM, De Lucas Ramos P, Molina Pars J. Calidad de vida en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica. Influencia del nivel de asistencia de los pacientes. Arch Bronconeumol. 2004:40:431-7. 8. Ferrer M, Alonso J. Medicin de la calidad de vida en los pacientes con EPOC. Arch Bronconeumol. 2001;37 Supl 2:20-6. 9. Van der Molen T, Willemse BW, Schokker S, Ten Hacken NHT, Postma DS, Juniper EF. Development, validity and responsiveness of the clinical COPD questionnaire. Health Quality Life Outcomes. 2003;1:13. 10. Kocks JW, Tuinenga MG, Uil SM, Van den Berg JW, Stahl E, Van der Molen T. Health status measurement in COPD: the minimal clinically important difference of the clinical COPD questionnaire. Respir Res. 2006;7:62. 11. Izquierdo JL, Barcina C, Jimnez J, Muoz M, Leal M. Study of the burden on patients of chronic obstructive pulmonary disease authors. Int J Clin Pract. 2009;63:87-97. 12. Agust AG, Noguera A, Sauleda J, Sala E, Pons J, Busquets X. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2003;21:347-60. 13. Pinto-Plata VM, Cote C, Cabral H, Taylor J, Celli BR. The 6-min walk distance: change over time and value as a predictor of survival in severe COPD. Eur Respir J. 2004;23:28-33. 14. The COPDX plan: Australian and New Zealand guidelines for de management of chronic obstructive pulmonary disease 2003. Med J Aust. 2003;178:S1-37. 15. Anthonisen NR, Connett JE, Kiley JP, Altose MD, Bailey WC, Buist AS, et al. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1. The Lung Health Study. JAMA. 1994;272:1497-505. 16. Anthonisen NR, Skeans MA, Wise RA, Manfreda J, Kanner RE, Connett JE; Lung Health Study Research Group. The effects of a smoking cessation intervention on 14.5-year mortality: a randomized clinical trial. Ann Intern Med. 2005;142:233-9. 17. Anthonisen NR, Wright EC, Hodgkin JE. Prognosis in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis. 1986;3:14-20. 18. Garca Ro F, Lores V, Rojo B. Evaluacin funcional respiratoria (obstruccin y atrapamiento). Arch Bronconeumol. 2007;43 Supl 3:8-14. 19. Casanova C, Cote C, De Torres JP, Aguirre-Jaime A, Marn JM, Pinto-Plata V, Celli BR. Inspiratory-to-total lung capacity ratio predicts mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:591-7. 20. Marn JM, Carrizo SJ, Gascn M, Snchez A, Gallego B, Celli BR. Inspiratory capacity, dynamic hyperinflation, breathlessness, and exercise performance during the

ca es limitado (80). Tambin se han descrito efectos favorables con carbocistena, pero se trata de un estudio realizado en un determinado contexto clnico y los resultados no han sido confirmados por otros grupos (81).

Otras medidas
Con el fin de prevenir las agudizaciones, se recomienda la administracin anual de vacuna antigripal, ya que condiciona una disminucin de la morbilidad durante los periodos epidmicos. En pacientes con un proceso gripal, la administracin de zanamivir u oseltamivir en las primeras 48 horas puede reducir la duracin de los sntomas y la aparicin de complicaciones. La utilidad de la vacuna antineumoccica en estos pacientes ha sido mucho ms discutida, ya que el nivel de evidencia sobre la utilidad de las vacunas antineumoccicas (polivalente y conjugada) en la reduccin del riesgo de neumona o de hospitalizacin es limitado. Sin embargo, se acepta que esta vacuna debe ofrecerse al paciente con EPOC, dado que reduce la posibilidad de bacteriemia o de formas graves (82). No existe suficiente evidencia cientfica que permita recomendar el uso de inmunomoduladores, aunque estudios experimentales sugieren un efecto teraputico potencial (83).

Bibliografa
1. Peces-Barba G, Barber JA, Agust A, Casanova C, Casas A, Izquierdo JL, et al. Gua clnica SEPAR-ALAT de diagnstico y tratamiento de la EPOC. Arch Bronconeumol. 2008;44:271-81. 2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of COPD. www.goldcopd.com. 3. Perpi Tordera M, Martnez Francs M. Disnea: bases fisiopatolgicas, medicin e implicaciones en la rehabilitacin. En: Gell R, De Lucas P, eds. Rehabilitacin respiratoria. Madrid: MMC; 1999. 4. Nishimura K, Izumi T, Tsukino M, Oga T. Dyspnea is a better predictor of 5-year survival than airway obstruction in patients with COPD. Chest. 2002;121:1434-40. 5. American Thoracic Society. Dyspnea: mechanisms, assessment and management: a consensus statement. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159:321-40.

Parte 3 Terapia de mantenimiento frente a exacerbaciones

6-minute-walk test in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:1395-9. 21. Izquierdo JL, Almonacid C, Parra T, Prez J. Inflamacin y estrs oxidativo en dos fenotipos de EPOC. Arch Bronconeumol. 2006;42:332-7. 22. Izquierdo Alonso JL, Snchez Hernndez I, Fernndez Francs J, Castelao Naval J, Carrillo Arias F, Gallardo Carrasco J. Utility of transfer factor to detect different bronchofilator responses in patients with COPD. Respiration. 1998;65:282-6. 23. Weir DC, Gove IR, Robertson AS, Sherwood PB. Response to costicosteroids in chronic airflow obstruction: relationship to emphysema and airways collapse. Eurrespir J. 1991;4:1185-90. 24. Eliasson O, Degraff AC. The use of criteria for reversibility and obstruction to define patient groups for bronchodilator trials. Am Rev Respir Dis. 1985;132:858-64. 25. Witzenblum E, Chaouat A. Severe pulmonary hipertensin in COPD. Is it a distinct disease? Chest. 2005;127; 1480-2. 26. Gelb AF, Schein M, Kuei J, Tashkin DP, Mller NL, Hugg JC, et al. Limited contribution of emphysema in advanced chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis. 1993;147:1157-61. 27. Hogg JC, Wright JL, Wiggs BR, Coxson HO, Opazo Saez A, Par PD. Lung structure and function in cigarette smokers. Thorax. 1994;49:473-8. 28. Khnlein T, Welte T. Alpha-1 antitrypsin deficiency: pathogenesis, clinical presentation, diagnosis, and treatment. Am J Med. 2008;121:3-9. 29. Weder W, Thurnheer R, Stammberg U. Radiologic emphysema morphology is associated with outcome after surgical lung volume reduction. Ann Thorac Surg. 1997;64:313-20. 30. Jimnez-Ruiz CA, De Granda Orive JI, Solano Reina S, Carrin Valero F, Romero Palacios P, Barrueco Ferrero M. Recomendaciones para el tratamiento del tabaquismo. Arch Bronconeumol. 2003;39:514-23. 31. Silagy C, Lancaster T, Stead L, Mant D, Fowler G. Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(3):CD000146. 32. Jorenby DE, Leischow SJ, Nides MA, Rennard SI, Johnston JA, Hughes AR. A controlled trial of sustainedrelease bupropion, a nicotine patch, or both for smoking cessation. N Engl J Med. 1999;340(9):685-91. 33. Cahill K, Stead LF, Lancaster T. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2011;2:CD0061. 34.Tashkin DP, Celli B, Senn S, Burkhart D, Kesten S, Menjoge S, Decramer M; the UPLIFT Study investigators. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2008;359:1543-54. 35. Berton DC, Reis M, Siqueira AC, Barroco AC, Takara LS, Bravo DM, et al. Effects of tiotropium and formoterol on dynamic hyperinflation and exercise endurance in COPD. Respir Med. 2010;104:1288-96. 36. Vogelmeier C, Hederer B, Glaab T, Schmidt H, Ruttenvan Mlken M, Beeh KM, et al.; the POET-COPD investi-

49

gators. Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD. New Engl J Med. 2011;364: 1093-103. 37. Mahler DA, Donohue JF, Barbee RA, Goldman MD, Gross NJ, Wisniewski ME, et al. Efficacy of salmeterol xinafoate in the treatment of COPD. Chest. 1999;115:95765. 38. Dahl R, Greefhorst LA, Nowak D, Nonikov V, Byrne AM, Thomson MH, et al. Inhaled formoterol dry powder versus ipratropium bromide in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:778-84. 39. Tashkin DP. Indacaterol maleate for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Expert Opin Pharmacother. 2010;11:2077-85. 40. Moen MD. Indacaterol: in chronic obstructive pulmonary disease. Drugs. 2010;70:2269-80. 41. Barnes PJ. Theophylline for COPD. Thorax. 2006;61: 742-4. 42. Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, Schouten JP, Postma DS, Pride NB, Ohlsson SV. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. N Engl J Med. 1999;340:1948-53. 43. Burge PS, Calverley PMA, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease. The ISOLDE trial. Brit Med J. 2000;320:1297-303. 44. The Lung Health Study research group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2000;343:1902-9. 45. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2007;356:775-89. 46. Cazzola M, Di Lorenzo G, Di Perna F, Calderaro F, Testi R, Centanni S. Additive effects of salmeterol and fluticasone or theophylline in COPD. Chest. 2000;118:1576-81. 47. Calverley PM, Boonsawat W, Cseke Z, Zhong N, Peterson S, Olsson H. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2003;22:912-9. 48. Szafranski W, Cukier A, Ramrez A, Menga G, Sansores R, Nahabedian S, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2003;21:74-81. 49. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, Jones P, Pride N, Gulsvik A, et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. A randomised controlled trial. Lancet. 2003;361:449-56. 50. Lipworth BJ. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy: a systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med. 1999;159:941-55. 51. Ernst P, Gonzlez AV, Brassard P, Suissa S. Inhaled corticosteroid use in chronic obstructive pulmonary di-

50

Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria

66. Snow V, Lascher S, Mottur-Pilson C. The evidence base for management of acute exacerbations of COPD. Chest. 2001;119:1185-9. 67. Kanner RE, Anthonisen NR, Connet JE. Lower respiratory illnesses promote FEV1 decline in current smokers but not ex-smokers with mild chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164: 358-64. 68. Seemungal TA, Donaldson GC, Bhowmik A, Jeffries DJ, Wedzicha JA. Time course and recovery of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(5):1608-13. 69. Miravitlles M, Ferrer M, Pont A, Zalacain R, lvarezSala JL, Masa JF, et al. Exacerbations impair quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. A two-year follow-up study. Thorax. 2004;59:387-95. 70. Seemungal TA, Donaldson GC, Paul EA, Bestall JC, Jeffries DJ, Wedzicha JA. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:1418-22. 71. Senneff MG, Wagner DP, Wagner RP. Hospital and 1-year survival of patients admitted to intensive care units with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. JAMA. 1995;274:1852-7. 72. Domingo Salvany A, Lamarca R, Ferrer M, Garca-Aymerich J, Alonso J, Flez M, et al. Health-related quality of life and mortality in male patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respire Crit Care Med. 2002; 166:680-5. 73. Soler-Catalua JJ, Martnez-Garca MA, Romn Snchez P, Salcedo E, Navarro M, Ochando R. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2005;60:925-31. 74. Tashkin DP, Fabbri LM. Long-acting beta-agonists in the management of chronic obstructive pulmonary disease: current and future agents. Respir Res. 2010;11:149. 75. Rodrigo GJ, Nannini LJ, Rodrguez-Roisin R. Safety of long-acting b-agonists in stable COPD. Chest. 2008;133: 1079-87. 76. Baker Wl, Baker EL, Coleman CI. Pharmacologic treatments for chronic obstructive pulmonary disease: a mixed treatment comparison meta-analysis. Pharmacotherapy. 2009;29:891-905. 77. Chapman KR, Rennard SI, Dogra A, Owen R, Lassen C, Kramer B. Long-term safety and efficacy of indacaterol, a novel long-acting {beta}2-agonist, in subjects with COPD: a randomized, placebo-controlled study. Chest. 2011;140(1):68-75 78. Izquierdo Alonso JL. Clinical profile of roflumilast. Arch Bronconeumol. 2010;46 Suppl 10:25-32. 79. Izquierdo JL, Aparicio J. Roflumilast for COPD. Drugs Today (Barc). 2010;46(11):823-31. 80. Poole PJ, Black PN. Mucolytic agents for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(3):CD001287.

sease and the risk of hospitalization for pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:162. 52. Fabbri LM, Calverley PM, Izquierdo Alonso JL, Bundschuh DS, Brose M, Martnez FJ, Rabe KF; M2-127 and M2-128 study groups. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with long acting bronchodilators: two randomised clinical trials. Lancet. 2009;374:695-703. 53. Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM, Kristiansen S, Fabbri LM, Martnez FJ; M2-124 and M2-125 study groups. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet. 2009;374:685-94. 54. Renard SI, Calverley PMA, Goehring UD, Bredenbrker D, Martnez FJ. Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilast the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respir Res 2011;12:18 doi:10.1186/1465-9921-12-18. 55. Medical Research Council Working Party. Long term domiciliary oxygen therapy in chronic hypoxic cor pulmonale complicating chronic bronchitis and emphysema. Lancet. 1981;1:681-5. 56. Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive lung disease. Ann Intern Med. 1980;93:391-8. 57. Bardsley PA. Chronic respiratory failure in COPD: is there a place for a respiratory stimulant? Thorax. 1993;48:781-4. 58. Izquierdo JL. The burden of COPD in Spain. Results from the confronting survey. Respir Med. 2003; 97:S61-9. 59. Izquierdo JL, De Miguel J. Economic impact of pulmonary drugs on direct costs of stable chronic obstructive pulmonary disease. COPD. 2004;1:215-23. 60. Miravitlles M, Murio C, Guerrero T, Gisbert R; the DAFNE study group. Costs of chronic bronchitis and COPD. A one year follow-up study. Chest. 2003;123:784-91. 61. Miravitlles M, Murio C, Guerrero T, Gisbert R; the DAFNE study group. Pharmacoeconomic evaluation of acute exacerbations of chronic bronchitis and COPD. Chest. 2002;121:1449-55. 62. Garca-Aymerich J, Barreiro E, Farrero E, Marrades RM, Morera J, Ant JM. Patients hospitalized for COPD have a high prevalence of modifiable risk factors for exacerbation (EFRAM study). Eur Respir J. 2000;16:1037-42. 63. Connors AF, Dawson NV, Thomas C, Harrel FE Jr, Desbiens N, Fulkerson WJ, et al. Outcomes following acute exacerbations of severe chronic obstructive lung disease: the SUPPORT investigators. Am J Respir Crit Care Med. 1996;154:959-67. 64. Adams SG, Melo J, Luther M, Anzueto A. Antibiotics are associated with lower relapse rates in outpatients with acute exacerbations of COPD. Chest. 2000;117:1345-52. 65. Garca-Aymerich J, Mons E, Marrades RM, Escarrabill J, Flez MA, Sunyer J, et al. Risk factors for hospitalization for a chronic obstructive pulmonary disease exacerbation. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:1002-7.

Parte 3 Terapia de mantenimiento frente a exacerbaciones

81. Duijvestijn YC, Mourdi N, Smucny J, Pons G, Chalumeau M. Acetylcysteine and carbocysteine for acute upper and lower respiratory tract infections in paediatric patients without chronic broncho-pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(1):CD003124. 82. Alfageme I, Vzquez R, Reyes N, Muoz J, Fernndez A, Hernndez M, et al. Clinical efficacy of anti-pneu-

51

mococcal vaccination in patients with COPD. Thorax. 2006;61(3):189-95. 83. Prieto A, Reyes E, Bernstein ED, Martnez B, Monserrat J, Izquierdo JL, et al. Defective natural killer and phagocytic activities in chronic obstructive pulmonary disease are restored by glycophosphopeptical (inmunofern). Am J Respir Crit Care Med. 2001;163(7):1578-83.

53

Test de autoevaluacin
1. Cul de los tipos celulares presentes se considera menos importante en la inflamacin en la EPOC? A. Neutrfilos B. Clulas dendrticas C. Linfocitos B D. Mastocitos E. Macrfagos 2. La respuesta inflamatoria del pulmn en la EPOC: A. Comienza a desencadenarse de manera innata en respuesta al humo del tabaco B. Slo existe despus de la activacin del sistema inmunitario adquirido C. Necesita de una respuesta autoinmunitario frente a autoanticuerpos D. Est condicionada a la presencia previa de un estrs oxidativo. E. Ninguna de las anteriores 3. Los mediadores ms claramente relacionados con la inflamacin presente en la EPOC son: A. TNF- B. IL-6 C. LTB-4 D. Ninguno E. Todos 4. Frente a fumadores sin EPOC, los pacientes con esta enfermedad presentan: A. Menor intensidad de inflamacin neutroflica B. Presencia de LT CD8+

C. Predominancia de inflamacin eosinoflica D. Menor activacin del factor de crecimiento TGF-b E. Menor inflamacin sistmica 5. La inflamacin sistmica presente en la EPOC: A. Est caracterizada por incremento en los neutrfilos, macrfagos y linfocitos en sangre perifrica B. Se caracteriza por una elevacin de la PCR y la creatinina C. Las citocinas IL-6, IL-8 y TNF- no suelen estar presentes D. Los monocitos circulantes tampoco suelen participar E. Todas son falsas 6. A diferencia del asma, la inflamacin presente en la EPOC tiene: A. Similar participacin eosinoflica B. Mayor participacin de los mastocitos C. Similar perfil de funcionalidad linfoctica Th1 y Th2 D. Elevada presencia de LT CD8+ E. Nula participacin de los LB 7. Con respecto al remodelado de las vas areas presente en el asma: A. Hay escasa hiperplasia e hipertrofia del msculo liso B. No se detecta engrosamiento de la membrana basal C. Se acompaa de destruccin del parnquima circundante D. Existe un fuerte componente de fibrosis peribronquial E. La fibrosis es supepitelial

54 8. A. B. C. D. E. 9. A. B. C. D. E.

Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria D. E. Las clulas epiteliales liberan mediadores inflamatorios, como la IL-5 y la IL-13 La inflamacin en la EPOC desaparece al dejar de fumar

El remodelado pulmonar: Es comn en todos los fumadores Es causado cuando el mecanismo de reparacin se ha alterado Conlleva desorganizacin de los componentes de la matriz No supone alteracin de las propiedades elsticas B y C son correctas La prdida de elastina: Est asociada con menor gravedad de la EPOC Sirve como marcador de buen pronstico Est asociada con fenmenos de reparacin No se observa en pacientes con EPOC Ninguna de las anteriores

12. Indique la respuesta incorrecta en referencia a la estructura y funcin de los glucocorticoides: A. La mayora de los GC son de origen sinttico, con estructuras qumicas basadas en los corticoides naturales Su liposolubilidad favorece la penetracin en los tejidos El principal efecto antiinflamatorio de los GC se basa en la inhibicin de la transcripcin gentica de numerosos genes que codifican protenas proinflamatorias Los GC no tienen efectos en la respuesta celular El receptor de GC se activa tras su unin al frmaco y es traslocado al ncleo celular, donde se unir al ADN

B. C.

D. E.

10. Seale cul de los siguientes no es un objetivo del tratamiento de la EPOC segn la gua gOLd: A. B. C. D. E. Prevenir la progresin de la enfermedad Aliviar los sntomas Mejorar el estado de salud Prevenir y tratar las complicaciones Reducir la inflamacin

13. Con respecto a la actividad antiinflamatoria de los glucocorticoides en la EPOC, seale la respuesta correcta: A. Los GC son muy efectivos en controlar la inflamacin crnica que subyace en la etiopatogenia de la EPOC Los GC suprimen las clulas, las citocinas y las proteasas implicadas en el desarrollo de la EPOC Los GC reducen la supervivencia de los neutrfilos, lo que beneficia su actividad antiinflamatoria El humo del tabaco disminuye la actividad de las histonas deacetilasas, lo que podra explicar la resistencia a los efectos antiinflamatorios de los GC en pacientes con EPOC La combinacin de GC con b-agonistas de accin prolongada no afecta al perfil antiinflamatorio de los GC en la EPOC

B. 11. En referencia a la inflamacin que caracteriza la EPOC, seale la respuesta correcta: A. La EPOC se caracteriza por una inflamacin crnica de las vas areas, parnquima y lecho vascular pulmonar El foco de inflamacin ms importante se localiza en los alvolos El patrn celular predominante esta formado por macrfagos y linfocitos T, predominando los linfocitos T CD4+ E.

C.

D.

B. C.

Test de autoevaluacin 14. Con respecto a la eficacia de los glucocorticoides inhalados en ensayos clnicos de pacientes con EPOC, indique la respuesta incorrecta: A. El estudio EUROSCOP demostr que el tratamiento con ICS poda detener la prdida progresiva de FEV1, que caracteriza la EPOC Ningn ensayo incluy a pacientes con reversibilidad mayor del 12% El estudio ISOLDE demostr una reduccin de las exacerbaciones de un 25% El estudio ISOLDE incluy a pacientes ms graves y dosis ms altas de GC El Lung Health Study mostr que el tratamiento con triamcinolona se asociaba con una pequea reduccin en sntomas, visitas mdicas no programadas de causa respiratoria e hiperreactividad bronquial D.

55 La eficacia del tratamiento combinado con budesonida/formoterol es igual que la de sus componentes por separado. En el estudio de Szafranski, la puntuacin de la sintomatologa incluy disnea, tos, opresin torcica y despertares

E.

B. C. D. E.

16. Seale la afirmacin falsa sobre el estudio TORCH: A. Es un ensayo que incluy a unos 6.000 pacientes procedentes de 444 centros de un total de 42 pases La variable principal fue la mortalidad por todas las causas durante 3 aos Incluy a pacientes con EPOC con FEV1 < 80% No encontr diferencias estadsticamente significativas entre la combinacin salmeterol/fluticasona y placebo Hubo una diferencia del 17% en la disminucin del riesgo relativo de muerte y una reduccin absoluta del 2,6%.

B. C. D.

E.

15. diversos estudios han estudiado la eficacia de la combinacin glucocorticoide y b-agonista de larga accin inhalados. Una de las siguientes conclusiones no es correcta: A. El estudio TRISTAN mostr una mejora significativa del grado de obstruccin al flujo areo tras 1 ao de tratamiento en pacientes con obstruccin severa (FEV1 < 50%) En el estudio TORCH, la terapia combinada mostr una reduccin de 16 ml/ao en el descenso anual del FEV1 respecto a placebo (39 ml/ao) El estudio UPLIFT, que compara tiotropio con placebo pero que en un 60% de ambos grupos reciban tratamiento con combinacin de corticosteroides inhalados y LABA, no mostr diferencias significativas en la funcin pulmonar

17. En referencia al efecto de los corticoides inhalados sobre las exacerbaciones, seale la opcin correcta: A. B. El estudio EUROSCOP encontr una disminucin de exacerbaciones leves El Copenhagen City Heart Study detect efectos del tratamiento sobre sntomas y agudizaciones El estudio de Szafranski mostr una reduccin significativa de las exacerbaciones graves en los pacientes tratados con budesonida/formoterol comparado con placebo pero no con budesonida El estudio TORCH redujo un 50% la frecuencia global de exacerbaciones y un 30% el nmero de hospitalizaciones Ningn estudio ha demostrado reduccin de las exacerbaciones que requieren tratamiento con corticoides orales

C.

B.

C.

D.

E.

56

Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria 22. Seale la afirmacin correcta: A. B. C. D. En la EPOC, los corticoides inhalados deben darse en monoterapia Los broncodilatadores son el tratamiento farmacolgico de primera lnea Roflumilast es un broncodilatador que se administra por va oral. Las teofilinas son fundamentales en el tratamiento de la EPOC por su accin sobre la histona deacetilasa. Los broncodilatadores de accin corta son el tratamiento de base en los pacientes con EPOC estable

18. Cul de los siguientes no es un efecto secundario de los corticoides inhalados? A. B. C. D. E. Neumona Hipertiroidismo Cataratas Disfona Candidiasis

19. En cul de las siguientes situaciones no estara indicado el empleo de corticoides inhalados? A. B. C. D. E. EPOC leve que presente hiperreactividad bronquial EPOC con VEMS < 50%, ms de 2 episodios de agudizacin cada ao EPOC con FEV1 del 30% y sin historia de agudizaciones Asmtico fumador EPOC con FEV1 del 60%, ms de 2 episodios de agudizacin cada ao

E.

23. Con respecto a indacaterol, seale la afirmacin incorrecta A. B. C. D. E. Tiene un efecto mantenido durante 24 horas Puede asociarse a anticolinrgicos y corticoides inhalados Pertenece a la nueva familia de los ultraLABA Su inicio es relativamente lento En un estudio a 1 ao ha presentado buenos niveles de seguridad

20. Qu prueba permite establecer el diagnstico de EPOC? A. B. C. D. E. Radiografa de trax TC torcica de alta resolucin Espirometra posbroncodilatador Gasometra arterial xido ntrico en aire exhalado

24. Cul de las siguientes medidas considera ms prioritaria en el tratamiento de la EPOC? A. B. C. D. E. Vacunacin antigripal Vacunacin neumoccica Dejar de fumar Iniciar un programa de rehabilitacin Mejorar el estado de nutricin

21. Cul de los siguientes parmetros permite establecer la gravedad de la EPOC? A. B. C. D. E. Presencia de exacerbaciones Valor del FEV1 Deterioro de la calidad de vida Disnea Todos los anteriores

25. Cul de las siguientes afirmaciones sobre las exacerbaciones de la EPOC no es correcta? A. B. Originan un gran gasto sanitario Afectan a la calidad de vida del paciente

Test de autoevaluacin C. D. E. Inciden negativamente en la evolucin de la enfermedad No pueden prevenirse con frmacos Su prevencin debe ser un objetivo prioritario 27. Sealar qu tratamiento no estara indicado en una exacerbacin de la EPOC: A. B. C. D. E. b2-agonistas de accin rpida Ipratropio Corticoides sistmicos Estimulantes respiratorios Antibiticos

57

26. Indicar cul de estos frmacos ha demostrado reduccin de las exacerbaciones de la EPOC: A. B. C. D. E. Indacaterol Tiotropio Corticoides inhalados Roflumilast Todos los anteriores han demostrado una reduccin de las exacerbaciones

PF EPOC mod 1 9/11