ARTIGOS DE REVISAO

Homocistena: Um fator de risco vascular*

Homocysteine: A vascular disease disease Risk Factor*
Paulo Moacyr Triches Dias(1), Agda Mezzomo(2), Carolina Peteffi (2), Daniela Renata Pezzi(2).
Rev. Cient. AMECS 2001, 10, 1 - 53 - 58

SINOPSE
A doena vascular, em todas suas apresentaes, constitui uma causa significativa de morbidade e mortalidade em ambos os sexos, sendo de distribuio universal. Atualmente, fundamental o investimento em mtodos de preveno primria da doena aterosclertica, visto que a maioria dos fatores de risco so passveis de profilaxia. Alm dos fatores de risco para doena vascular amplamente estudados, emerge uma causa independente que tem sido cada vez mais pesquisada: a homocistena. A hiper-homocistenemia atua na gnese da doena cardiovascular atravs de vrios processos relacionados ao mecanismo da coagulao, leso endotelial direta e interao com lipoprotenas e substncias vasodilatadoras e vasoconstritoras. A reverso dos altos nveis sricos de homocistena atua beneficamente e com o intuito de prevenir as inmeras alteraes decorrentes de sua existncia. Tem-se enfatizado o uso de cido flico, vitamina B6 e vitamina B12 para esse propsito. As dosagens recomendadas, no entanto, ainda so tema de discusso.

UNITERMOS: homocistena; doena vascular; fator de risco; aterosclerose; preveno. SYNOPSIS

The vascular disease, in all its representations, contitutes a significative cause of morbity and mortality all around the world. Nowadays it is essential to invest in prophylatic methods of atherosclerotic disease, since the majority of risk factors can be prevented. Besides the widely studied risk factors of vascular disease, a new, independent factor, which has been researched extensively, has emerged: the homocysteine. The hyperhomocysteinemia acts at the geneses of cardiovascular disease through processes related to coagulation mechanism, directaly endotelial lesion and interaction with lipoproteins and vasodilatador and vasoconstrictors substances. The decrease of high basal homocysteine levels is conected with beneficial effects, preventing the atherosclerotic cardiac disease. The use of folic acid, vitamins B6 and B12 have also been emphasized. However, the recommended dosage is still a matter under discussion. KEY WORDS: homocysteine; vascular disease; risk factor; atherosclerosis; prevention.
(1) Mdico Cardiologista , Professor da Disciplina de cardiologia da Faculdade de Medicina Universidade de Caxias do Sul (2) Acadmicos do curso de graduao em Medicina da Universidade de Caxias do Sul * Trabalho realizado na disciplina de Cardiologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Caxias do Sul Endereo para separatas e correspondncias: Agda Mezzomo Rua La Salle, 973 / 201 95020-100 - Caxias do Sul - RS e-mail: agdamezzomo@aol.com

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INTRODUO
Os fatores de risco para doena arterial coronariana mais conhecidos como tabagismo, diabetes melito, dislipidemia, hipertenso arterial, obesidade, sedentarismo, estresse, aumento do fibrinognio e histria familiar positiva no conseguem explicar todos os casos, incentivando a busca de outros fatores, dentre os quais se destaca a hiper-homocisteinemia(1) . H quase trinta anos, Kilmer McCully observou a relao entre o aumento srico de homocistena e o desenvolvimento de leses vasculares em uma criana que apresentava um raro defeito na via metablica da vitamina B12. As leses diferiam das alteraes aterosclerticas usuais, visto que continham muito pouco lpides e eram rodeadas por uma proliferao intensa do tecido conectivo perivascular(2). Esse foi apenas o primeiro passo para uma srie de estudos buscando associao entre a hiper-homocisteinemia e vrias patologias. Atualmente, esto cada vez mais evidentes as relaes entre o aumento do nvel srico de homocistena e a aterosclerose(3).

no metabolismo da metionina e homocistena. O cido flico e a cianocobalamina (vitamina B12) regulam as vias metablicas catalisadas pelas enzimas metilenotetraidrofolato redutase (MTHFR) e metionina sintetase, respectivamente, enquanto a piridoxina (vitamina B6) um cofator para a cistationina-b-sintetase (CBS). Vrios estudos tm mostrado uma relao inversa entre as concentraes sangneas de homocistena e os nveis plasmticos de cido flico, vitamina B6 e vitamina B12(4).

CAUSAS DE ALTERAO
O aumento do nvel srico de homocistena pode ser atribudo a diversos fatores, dentre os quais destacam-se: 1. Fatores hereditrios: Elevaes severas dos nveis sricos de homocistena usualmente so resultado da deficincia homozigtica da CBS. Pacientes homozigotos para deficincia de CBS desenvolvem a clssica sndrome de homocistinria, incluindo doena vascular prematura e trombose, retardo mental e anormalidades esquelticas(2) . A deficincia das enzimas da via de remetilao tambm podem resultar em hiper-homocisteinemia. Pacientes com deficincia homozigtica da MTHFR no apresentam atividade enzimtica, vindo a desenvolver aumento srico de homocistena e sndrome clnica, consistindo de disfuno neurolgica, retardo psicomotor, epilepsia e neuropatia perifrica. Deficincia homozigtica dessa enzima ocorre na populao numa taxa de 1/10 da deficincia de CBS(2). 2. Idade: Os nveis de homocistena aumentam com a idade, independentemente do sexo. Isso secundrio queda dos nveis dos cofatores vitamnicos, resultando na reduo da atividade enzimtica na via metablica ou coexistncia de doena renal(1). 3. Sexo: O sexo masculino possui nveis mais altos de homocistena, mas a concentrao em mulheres tende a aumentar aps a menopausa. Esses efeitos poderiam ser explicados pela ao dos hormnios sexuais no metabolismo dessa substncia e pelos maiores valores de creatinina e massa muscular encontrados no homem(1).

HOMOCISTENA
A homocistena um aminocido sulfurado, rapidamente oxidado no plasma a dissulfito homocistena e cistena-homocistena.

METABOLISMO
Apesar da ingesta diettica total de protena e metionina no se relacionar significativamente com a homocistena sangnea, uma nica dose oral de metionina (100mg/kg) pode elevar os nveis de homocistena e, conforme ser descrito a seguir, isso tem sido usado como um teste diagnstico para detectar defeitos no metabolismo dessa substncia. Tendo em vista que mudanas significativas tm sido observadas no perodo ps-prandial, de hbito se obterem medidas em estado de jejum (nveis normais entre 5 e 15mmol/l). Hiper-homocisteinemia moderada, intermediria e severa se referem a concentraes entre 16 e 30, 31 e 100 e acima de 100mmol/l, respectivamente(1). Muitas vitaminas funcionam como cofatores

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4. Funo Renal: Existe uma boa correlao entre os nveis sricos de homocistena e creatinina. Pacientes com insuficincia renal crnica ou em dilise possuem concentraes de homocistena srica duas a quatro vezes maiores que os valores normais. Acredita-se que esses valores resultam de distrbios no metabolismo e no de dificuldades na excreo de homocistena(1). 5. Outras Doenas: Psorase, neoplasias malgnas, leucemia linfoblstica aguda alteram a homocisteinemia(1). 6. Medicamentos: A concentrao de homocistena pode ser aumentada por drogas que afetam o metabolismo do folato ou da vitamina B12, incluindo metotrexate, fenitona, carbamazepina e xido nitroso. A azaribina aumenta a concentrao de homocistena por inibio da vitamina B6. A combinao de colestipol e niacina e o uso de diurticos tambm podem levar a hiperhomocisteinemia. Menores concentraes de homocistena podem ser vistas em pacientes utilizando contraceptivos orais contendo estrognio e naqueles tomando penicilamina(5).

DOENAS VASCULARES
Ateno crescente tem sido dada hiperhomocisteinemia como um fator etiolgicometablico para a doena vascular prematura e trombose. Wilcken e Wilcken(6) foram os primeiros investigadores que compararam nveis de homocistena em pacientes com doena vascular aterosclertica com controles. Homens abaixo de 50 anos de idade, com doena coronria documentada por angiografia, tinham nveis de homocistenacistena aps carga oral de metionina maiores do que indivduos com artrias coronrias normais. Num estudo Murphy-Chutorian e colaboradores(7) estudaram 138 homens com idade entre 31 e 65 anos que foram ao seu centro para cateterizao cardaca. A homocisteinemia aps carga de metionina foi definida como fator de risco para doena coronria, independentemente de idade, fumo, hipertenso, diabetes melito e colesterol srico. Olszewski e Szostak(8) mediram os nveis totais de homocistena usando o mtodo da hidrlise cida, em

26 homens, 2-3 meses aps infarto agudo do miocrdio e observaram uma elevao significante nos nveis de homocistena em relao aos controles. Por outro lado, utilizando-se de metodologia similar, investigadores suecos no puderam observar diferenas(2). A maior parte dos relatos publicados descrevem nveis elevados de homocistena em pacientes com doena coronariana. Em vrios desses estudos, a hiper-homocisteinemia foi considerada como fator de risco independente, mesmo dentro dos nveis considerados normais(2). A gravidade da aterosclerose e trombose em pacientes com doenas em membros inferiores tambm tm sido associadas hiperhomocisteinemia. Segundo den Heijer e colaboradores(9), a hiper-homocisteinemia aumenta duas a trs vezes o risco de trombose venosa. Franken e colaboradores(10) descreveram que, em pacientes com doena aterosclertica prematura, freqentemente encontrado hiper-homocisteinemia, que pode ser reduzida ao normal em virtualmente todos os casos com tratamento com vitamina B6, cido flico e betana. Fermo e colaboradores(11) concluram que a hiper-homnocisteinemia moderada pode ter significncia patognica na doena oclusiva arterial e venosa, podendo ser includa em distrbios hereditrios. A hiper-homocisteinemia pode tambm estar envolvida em outras patologias que levam a doenas vasculares, parecendo estar associada com doena macrovascular em pacientes com diabetes noinsulino dependentes. Tambm parece ser fator de risco independente para doena vascular em pacientes urmicos e nos tratados com hemodilise, tambm estando presente em pacientes receptores de transplante renal(2,12,13). Os efeitos txicos diretos da homocistena nas clulas endoteliais tm sido substanciados por vrios investigadores, estando presente em pacientes jovens com doena arterial perifrica oclusiva e hiperhomocisteinemia(2,12,13). Uma relao muito pouco entendida entre os metabolismos do colesterol e da homocistena podem representar uma explicao adicional para a

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aterosclerose induzida pela homocistena. Boushey e colaboradores(14) sumarizaram um grande nmero de evidncias convincentes, associando nveis elevados de homocistena e de doena vascular e, baseados nos dados da literatura, concluram que o aumento de 5mmol/l nos nveis de homocistena total conferia o mesmo aumento de risco para doena vascular que um aumento de 20mg/dl nos nveis de colesterol total(2).

PATOGNESE NA ATEROSCLEROSE
Os mecanismos fisiopatolgicos envolvendo a homocistena e doenas vasculares esto relacionados a vrios processos: lipoperoxidao do LDL colesterol com formao de perxido de hidrognio; leso das clulas endoteliais da parede arterial com estmulo da resposta de macrfagos e acelerao da aterosclerose; inibio da sntese de heparan sulfato e trombo modulina fundamentais para a atividade anticoagulante; diminuio da atividade tecidual do plasminognio reduzindo a atividade antitrombtica do endotlio; diminuio da sntese de clulas endoteliais pelo estmulo proliferao das clulas musculares lisas da parede arterial; inibio da antitrombina III e da atividade anticoagulante da protena C; estmulo da expresso do fator V, fator tissular e tromboxanos; inibio da liberao de xido ntrico como fator de relaxamento da parede vascular(3,15,16) .

A HPLC a metodologia de referncia em que se colhe sangue com o paciente em jejum de, pelo menos, quatro horas. Coletam-se 4ml de plasma com EDTA e, aps centrifugao, pelo menos 2ml de plasma sero congelados e analisados por essa tcnica(1). Os nveis de homocistena, aps o teste de sobrecarga de metionina, podem determinar os pacientes de alto risco que apresentam nveis basais normais de homocistena com hiper-homocisteinemia apenas ps-sobrecarga. O teste mede a homocistena antes e aps a ingesta de 100mg de metionina (dissolvida em suco de laranja) por kg de peso. Apesar de mltiplas estratgias de coleta de amostras terem sido descritas, o teste de duas horas tem sido validado extensivamente e parece mais prtico que a amostragem de sangue mais tardia. Pela falta de evidncias dos benefcios de uma resposta reduzida, o valor clnico desse teste permanece incerto, ficando o mesmo reservado para fins experimentais(3,4,15).

PREVENO E TRATAMENTO
Com base na aparente relao entre a homocistena plasmtica, o risco de doena cardiovascular e a influncia do cido flico na homocisteinemia, Boushey et al.(14) sugeriram que um aumento de 350mg/dia na ingesta de cido flico para homens e 280mg/dia para mulheres poderiam prevenir 30.500 e 19.000 mortes por doena vascular anualmente em homens e mulheres, respectivamente. Estudos demonstram que a suplementao com cido flico em doses entre 0,2 e 15mg/dia podem diminuir os nveis plasmticos de homocistena sem toxicidade aparente. Com base na metanlise de 12 ensaios clnicos estimou-se que uma reduo de 25% na concentrao de homocistena pode ser conseguida com uma suplementao de 0,5 a 5,7mg de cido flico por dia e que uma queda adicional de 7% tem sido observada aps a adio de vitamina B12 entre 0,02 a 1mg/dia. Entretanto, na ausncia de estudos prospectivos e ensaios controlados com placebo, os benefcios clnicos de tais informaes ainda so desconhecidos(4,15). Uma publicao recente do Food and Nutriton Board of the Academie of Sciences Institute of

DIAGNSTICO LABORATORIAL
A dosagem de homocistena restrita aos trabalhos de pesquisa. No Brasil, h dificuldade na preparao dos laboratrios e o custo muito elevado. Vrios mtodos podem ser usados para a avaliao da concentrao srica de homocistena, incluindo cromatografia gasosa, enzima imunoensaio, fluorescncia polarizada e cromatografia lquida de alta performance (HPLC)(3).

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Medicine tem recomendado um limite superior de 1mg de cido flico por dia com base na possibilidade de que doses maiores podem mascarar os sinais de deficincia de vitamina B12. Essa mesma instituio recomenda diariamente doses de cido flico, vitamina B6 e vitamina B12 de 400mg, 1,7mg e 2,4mg, respectivamente(4,15). Como uma proporo significativa da populao no ingere as recomendaes dirias de folato, recomendado um aumento na ingesta dessas vitaminas. Entre as principais fontes destacam-se: folato: cereais prontos fortificados, vegetais de folhas verdes, frutas e legumes; vitamina B6: cereais prontos fortificados, frutas no ctricas, carnes de aves e gado, certos vegetais (feijo, aspargo, repolho e alcachofra); vitamina B12: cereais prontos fortificados, carne de gado, aves e peixes(4,17). As modificaes dietticas propostas acima poderiam resultar em nveis elevados de vitaminas e, talvez, diminuir os nveis de homocistena. Entretanto, como 10 a 30% das pessoas mais velhas podem absorver mal a vitamina B12 de fontes alimentares, recomendvel para aqueles acima de 50 anos que obtenham a sua recomendao diria consumindo, principalmente, alimentos fortificados em B12 ou suplementos vitamnicos contendo essa vitamina. Alm disso, com base nas relativas diferenas de biodisponibilidade, os guias de recomendao diria para adultos equivalem 100mg de cido flico em alimentos no fortificados, a 60mg em alimentos fortificados e a 50mg em suplementos. Os usurios de suplementos multivitamnicos, em estudos observacionais, tm nveis mais baixos de homocistena e maiores concentraoes de cido flico e vitaminas B6 e B12(4). Uma abordagem complementar tem sido instituda desde janeiro de 1998: o U.S. Food and Drug Administration (FDA) emitiu normas requerendo que todos os gros de cereais fossem fortificados com cido flico em uma concentrao de 140mg/100g de gros, a fim de se prevenir espinha bfida ou outros defeitos no tubo neural ao nascimento. Tem sido estimado que esse grau de enriquecimento aumentaria a ingesta diettica de

cido flico de 80 para 100mg/dia em mulheres em idade frtil e de 70 para 120mg/dia em indivduos acima de 50 anos. Ainda precisa ser determinado se esse nvel de fortificao ir baixar a homocistena em pacientes com doena arterial coronariana. Entretanto, como descrito os produtos com cereais tm demonstrado, recentemente, diminuir a homocistena em pacientes com doena arterial coronariana quando os mesmos so enriquecidos com 4 a 5 vezes os nveis recomendados pelo U.S. F.D.A(4,15). Outras vitaminas tambm podem influenciar nos nveis plasmticos de homocistena. A ingesta diria de 0,6mg de riboflavina (vitamina B2), uma vitamina que pode funcionar como um cofator da MTHFR , resulta em modestas redues na homocistena (0,475mmol/l), e doses farmacolgicas de cido nicotnico (3.000mg/dia) podem causar elevaes significativas(4). Atualmente, tem se estudado novos agentes que talvez reduzam a homocistena, dentre os quais destacam-se: betana, colina, contraceptivos orais, Nacetilcistena e penicilamina. Como os efeitos do uso dessas drogas na morbidade e mortalidade vascular ainda no foram avaliados, seu emprego nos pacientes com altos nveis de homocistena ainda pemanece especulativo(5).

DISCUSSO
A homocistena guarda correlao significativa na gnese da doena vascular aterosclertica. Atualmente sabe-se que, mesmo aumentos leves a moderados da homocistena, devem ser vistos como fator de risco independente para a doena, tendo um importante valor preditivo na morte por coronariopatias. Destacam-se como causas do aumento srico da homoscistena: fatores hereditrios, fatores nutricionais por deficincia na ingesta ou absoro de cido flico, vitamina B6 e B12, sexo masculino e o avanar da idade. Outras patologias tambm so citadas, alm de algumas drogas, como fenitona, metotrexate, carbamazepina, entre outras, que elevam a concentrao dessa substncia no sangue. Os defeitos aterognicos da homocistena so

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relacionados com a citotoxicidade direta, disfuno endotelial, inibio do xido ntrico, oxidao de lipoprotena, aumento da adesividade plaquetria e ativao de fatores de coagulao. O diagnstico consiste na dosagem isolada da homocistena, ainda no realizada de rotina, reservando-se o teste de sobrecarga com metionina, para os casos limtrofes ou duvidosos, elevando significativamente a sensibilidade do exame. A preveno e o tratamento da hiperhomocisteinemia consiste na ingesto adequada

com dieta, ou na suplementao de doses de cido flico, vitamina B6 e vitamina B12. Atualmente vrios estudos esto em andamento, com vistas verificao da reduo do risco cardiovascula. Com essas medidas, pretende-se buscar uma maior consistncia na participao da homocistena no processo vascular degenerativo aterosclertico e, principalmente, um manejo adequado, ou seja, a profilaxia e tratamento das pessoas com hiperhomocisteinemia.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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