Uso de Antiemticos

Dr. Stephen Doral Stefani - Dra. Lina Cassol Oncologista Clnico do Instituto do Cncer Me de Deus. Membro da Sociedade Brasileira de Oncologia Clnica (SBOC), American College of Physicians (ACP), American Society of Clinical Oncology (ASCO) e International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Researchs (ISPOR) Porto Alegre RS. 2 Oncologista Clnica, Aluna do Mestrado em Clnica Mdica da PUC RS, Mdica do Ncleo de Pesquisa Clnica do Servio de Oncologia do Hospital de Clnicas de Porto Alegre - RS.
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Dr. Stephen Doral Stefani

INTRODUO mese induzida por drogas citotxicas um dos principais efeitos colaterais dos tratamentos antineoplsicos. Com o aumento do uso de quimioterapia, o controle deste sintoma segue como importante foco na meta de viabilizar o melhor tratamento possvel sob o menor impacto em qualidade de vida. Nuseas e vmitos podem resultar em srios distrbios metablicos, desnutrio e anorexia, piora do estado fsico e mental dos pacientes, lceras esofgicas, deiscncia de feridas e, eventualmente, suspenso de tratamentos antineoplsicos potencialmente teis e curativos. Felizmente, o progresso nesta rea foi impressionante nas ltimas dcadas, muito disso graas ao melhor entendimento da fisiopatologia da nusea e vmito (N/V). Nusea (N) costuma ocorrer pouco mais freqentemente do que vmitos (V), mas mais difcil tratar. O sucesso no manejo de um fortemente correlacionado ao do outro. Estima-se que aproximadamente 70% dos pacientes que sero submetidos quimioterapia apresentaro N/V.

Dra. Lina Cassol

FISIOPATOLOGIA Nuseas so mediadas pelo Sistema Nervoso Autnomo. Vmitos resultam do estmulo de um reflexo complexo, que coordenado pelo centro do vmito, possivelmente localizado na formao reticular dorsolateral, prximo aos centros respiratrios medulares. O centro do vmito recebe estmulos aferentes convergentes de vrias vias do Sistema Nervoso Central: - Zona gatilho quimiorreceptora; - Crtex cerebral e sistema lmbico em resposta a estmulos sensoriais, estresse psicolgico e dor; - Aparato vestibular-labirntico do ouvido interno, em resposta a movimentos corporais; - Estmulos perifricos de rgos viscerais e vasculatura como resultado de qumicos exgenos ou substncias endgenas, que se acumulam por inflamao, isquemia ou irritao. mese aguda induzida por quimioterapia iniciada pela liberao de neurotransmissores de clulas na zona gatilho quimiorreceptora ou na mucosa intestinal suscetveis presena de substncias txicas no sangue ou no liquor. Basicamente, alguns neurotransmissores tm mais relao com o processo de N/V. A dopamina foi, por muitos anos, o principal foco de investigao e manejo. Drogas como fenotiazinas (clorpromazina), substitutos de benzaminas (metoclopramida) e butiferonas (haloperidol) foram, e so, muito utilizadas devido a isso. Nas ltimas dcadas, a serotonina foi mais estudada e compreendida. O alvo nos receptores de serotonina, especificamente o tipo 3 (5-HT3) com drogas como ondansetron, ganisetron, dolasentron e topisetron trouxe importante avano no manejo de N/V. A segunda gerao de antagonistas de 5HT3 representada pelo palonosetron, que tem uma ao mais prolongada, devido a uma ligao muito mais forte aos receptores e uma meia-vida plasmtica maior. Mais recentemente, o aprepitante, que um antagonista seletivo com alta afinidade pelos receptores da substncia P neurocinina 1 (NK1), inaugurou este mecanismo de ao. CLASSIFICAES As classificaes podem variar, conforme o critrio adotado e dependem do foco didtico: grau por toxicidade ou momento ps-quimioterapia, por exemplo. Toxicidade Conforme a Organizao Mundial da Sade Grau 0. Nenhuma nusea ou vmitos Grau 1. Nusea Grau 2. Vmitos transitrios Grau 3. Vmitos que requerem terapia Grau 4. Vmitos incoercveis. Conforme momento da mese

mese aguda. Ocorre nas primeiras 24 horas aps administrao da quimioterapia. As primeiras 4 horas so mais expressivas. mese tardia. Inicia aps 24 horas da aplicao da quimioterapia, descrita aps cisplatina, ciclofosfamida e outras drogas (adriamicina, ifosfamida) administradas por 2 dias consecutivos ou mais. mese antecipatria. Descrita como mese desencadeada essencialmente pela evocao da necessidade ou plano de quimioterapia. FATORES DE RISCO E CAUSAS Alguns pacientes com cncer apresentam N/V por causas no relacionadas quimioterapia, como pelo uso de outras drogas (analgsicos opiides) e condies clnicas relacionadas (hipertenso intracraniana, uremia, constipao, hipercalcemia e obstruo intestinal, por exemplo). De qualquer forma, o uso de drogas citotxicas pode, em maior ou menor grau, agravar a situao se no houver manejo adequado. Fatores de risco Histria prvia de mese um fator desfavorvel; portanto, cuidados especiais devem ser tomados nestes pacientes. Uso crnico de lcool parece proteger o paciente, assim como homens e pessoas mais velhas tm controle mais fcil do que mulheres e pacientes mais jovens. O potencial emetognico dos quimioterpicos descrito na tabela 1.

Uma maneira mais simplificada de classificao, mas ainda muito utilizada como referncia nas diretrizes, a diviso pelo potencial emetognico. MANEJO O manejo ideal da mese induzida por quimioterapia passa por algumas etapas que so, muito freqentemente, subequacionadas. 1. Anlise cuidadosa dos riscos e esclarecimentos das medidas antiemticas profilticas. A utilizao de medidas no-farmacolgicas e ansiolticos pode trazer benefcio para aquele subgrupo de pacientes com perfil de alto risco. Evitar alimentos que costumam ser de difcil digesto para o paciente uma recomendao de bom senso.

2. Medidas farmacolgicas para preveno da mese imediata. A grande maioria dos pacientes consegue bom resultado antiemtico com combinao dos antagonistas de serotonina (ver tabela adiante) e corticides. A escolha do antagonista de serotonina ideal depende muito mais de questes farmacoeconmicas (como custoefetividade) do que superioridade clnica cientificamente sustentvel. A maioria dos estudos reporta eficcia de controle de mese em 50% dos pacientes que recebem exclusivamente antagonista de serotonina. Estes resultados podem ser melhorados em 10-20% com incluso de corticosterides. A diretrizes da ASCO e ESMO recomendam esta combinao em todos os pacientes que recebero quimioterapia que exija antagonistas de serotonina. No existe indicao sistemtica de incluso de quaisquer outros frmacos no manejo inicial neste contexto.

3. Preveno de mese tardia. Pacientes que apresentam N/V agudos aps quimioterapia tm maior probabilidade de desenvolver N/V tardios. Em pacientes que recebem quimioterapia de alto potencial emetognico, N/V tardios podem ser observados em 30% (antraciclinas e ciclofosfamida) at 90% (platinas), de 24 a 120 horas, com pico nos 3 primeiros dias. A preveno se d com utilizao adequada de frmacos neste perodo. Estudos randomizados mostraram superioridade da combinao metoclopramida + corticides, quando comparada ao placebo e ao corticide isolado. A maioria dos estudos com antagonistas de 5-HT3 como droga nica foi frustrante, o que sugere que o mecanismo da mese tardia deva ter menos relao com a serotonina. J a combinao de antagonistas de 5-HT3 + corticides tem resultados

equivalentes aos da combinao metoclopramida + corticides, mas muito mais onerosa. A administrao oral de aprepitante em combinao com ondansetron e dexametasona mostrou prevenir nuseas e vmitos agudos e tardios associados quimioterapia altamente emetognica, incluindo cisplatina em dose elevada. Em dois estudos multicntricos, randmicos, de grupos paralelos, duplos-cegos e controlados, o esquema com aprepitante foi comparado com a terapia padro em 1.094 pacientes tratados com um esquema quimioterpico que inclua cisplatina. Em ambos os estudos, a incluso do aprepitante trouxe benefcio no controle de mese. Em quimioterapias de potencial emetognico moderado ou baixo, corticides ou metoclopramida costumam ser efetivos, na maioria dos casos. Nestes casos no h recomendao de profilaxia sistemtica de mese tardia. DROGAS ANTIEMTICAS Os diversos frmacos usados na profilaxia de mese podem ser classificados como se segue. Os antagonistas de serotonina (ondansetron, dolasentron, ganisetron e topisetron) tm excelente perfil de toxicidade (basicamente cefalia, constipao e, eventualmente, alterao transitria de provas de funo heptica) e so usados com corticides (dexametasona) aproximadamente 30 minutos antes da infuso dos frmacos citotxicos. Formulaes orais ou parenterais tm mesma eficcia. A prescrio correta prev uso com intervalos fixos, ao invs da opo se necessrio.

Fenotiazinas Agem em receptores dopaminrgicos localizados na zona gatilho quimiorreceptora e em outros stios no SNC e perifericamente. A escolha entre as fenotiazinas se baseia no perfil de efeitos adversos esperado. Fenotiazinas alifticas (por ex.: clorpromazina) produzem sedao e efeitos anticolinrgicos, enquanto as piperazinas (por ex.: proclorperazina) produzem menos sedao, mas se associam mais freqentemente com reaes extrapiramidais. Butirofenonas (droperidol e haloperidol) Representam uma outra classe de antagonistas dos receptores dopaminrgicos, estrutural e funcionalmente relacionada com as fenotiazinas. Ambas podem produzir reaes extrapiramidais, acatisia, sedao e hipotenso. Antagonista do receptor dopaminrgico 2 (metoclopramida) Esta benzamina substituda era considerada o antiemtico mais efetivo para controle de mese aguda at a introduo dos antagonistas de 5-HT3. Pode agir na zona gatilho quimiorreceptora e na periferia. Age tambm aumentando a presso no esfncter esofgico inferior e aumentando o esvaziamento gstrico. Pode provocar acatisia (em pacientes com mais de 30 anos) ou reaes distnicas extrapiramidais (em pacientes com menos de 30 anos).

Antagonistas 5-HT3 Agem impedindo a serotonina, liberada pelas clulas enterocromafins da mucosa intestinal, de iniciar a transmisso aferente para o SNC via nervos vagais e simpticos espinhais. O ondansetron possui atividade antiemtica igual ou superior da metoclopramida em altas doses, com perfil de toxicidade superior. Efeitos colaterais mais freqentes so cefalia, boca seca, constipao ou diarria, fadiga e alteraes assintomticas transitrias em provas de funo heptica. Corticosterides So, s vezes, usados como agentes nicos contra quimioterapia leve a moderadamente emetognica, porm mais freqentemente participam de combinaes de antiemticos. Seu mecanismo de ao no muito claro. Talvez ajam sobre a atividade das prostaglandinas no crebro. Benzodiazepnicos So adjuvantes valiosos no tratamento da ansiedade e N/V antecipatrios, especialmente em regimes altamente emetognicos administrados a crianas. No tm efeito antiemtico intrnseco e devem ser sempre combinados com outros agentes. RESGATE DE PACIENTES COM "MESE REFRATRIA Alm dos cuidados clnicos apropriados (como hidratao, repouso e monitorizao de sinais), a possibilidade de intensificar as doses de antagonistas de 5-HT3 e corticides, assim como associao de benzodiazepnico ou outra classe de antiemticos deve ser considerada. A troca do antagonista de 5-HT3, mesmo que carea de fundamentao cientfica slida, pode trazer impacto psicolgico e algum benefcio descrito. A incluso, em ciclos subseqentes, da administrao oral de aprepitante pode ser considerada. LEITURA SUGERIDA 1. Antiemetic Subcommittee of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer: Results of the Perugia Consensus Conference. Ann Oncol 1998;9:811-819. 2. Bender CM, McDaniel RW, Murphy-Ende K et al. Chemotherapy-induced nausea and vomiting. Clin J Oncol Nurs 2002;6:94-102. 3. Gralla R, Osoba D, Kris M et al. Recommendations for the Use of Antiemetics: EvidenceBased, Clinical Practice Guidelines. J of Clin Oncol 1999;17,2971. 4. Gralla R. Management of nausea and vomiting. In: Pazdur R, Coia L, Hoskins W, Wagman L. Cancer management: a multidisciplinary approach. Edition 2002;791-802. 5. Hesketh PJ, Kris MG, Gruberg SM et al. Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. J Clin Oncol 1997;15:103-9. 6. Kaiser R, Brockmoller J. From Symptoms Management to a Rational Antiemetic Treatment

Approach for Acute Cytiostatic Drug-Induced Nausea and Vomiting. Educational Book ASCO,2004;573-8. 7. National Comprehensive Cancer Network. Antiemesis. Version 1;2005. http://www.nccn.org

http://www.praticahospitalar.com.br/pratica%2039/pgs/materia%2019-39.html