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FACULDADE DE MEDICINA RIO PRETO FAMERP

ANA LCIA PASCHOALETTI

TRIAGEM NEONATAL E FUNO PULMONAR NA FIBROSE CSTICA

SO JOS DO RIO PRETO - SP 2012

ANA LCIA PASCHOALETTI

TRIAGEM NEONATAL E FUNO PULMONAR NA FIBROSE CSTICA

Trabalho de concluso de curso apresentado Faculdade de Medicina de So Jos do Rio Preto FAMERP, como requisito parcial para a concluso do Curso de Ps Graduao Lato Senso em Fisioterapia em pediatria e neonatal.

SO JOS DO RIO PRETO SP 2012

TRIAGEM NEONATAL E FUNO PULMONAR NA FIBROSE CSTICA

Fibrose cstica uma condio gentica autossmica recessiva, caracterizada por uma trade clssica que consiste de doena pulmonar crnica, insuficincia pancretica, e altos nveis de cloreto de sdio no suor. Este trabalho objetiva correlacionar o diagnstico precoce proposto pela triagem neonatal e a possibilidade de minimizar o impacto na funo pulmonar que esta doena proporciona criana atravs do acompanhamento e tratamento imediato. Como mtodo realizou-se uma estratgia de busca primria e secundria, de cinco artigos, nas principais fontes de dados disponveis. Conclui-se que diagnstico precoce atravs da triagem neonatal proporciona melhor conhecimento sobre a doena, possibilidade de aconselhamento gentico, alm de retardar a progresso da doena, ao diminuir o impacto na funo pulmonar e proporcionar uma melhora na qualidade de vida. Continuidade da investigao faz-se necessria para a compreenso dos mecanismos de leso e risco de declnio da funo pulmonar e tambm para a formao de novas escolhas de terapias clnicas, alm do desenvolvimento de novas terapias. cystic fibrosis, infants, lung funcion, neonatal screening,

INTRODUO A fibrose cstica (FC) ou mucoviscidose uma condio gentica autossmica recessiva (1, 2, 3) associada a um gene localizado no brao longo do cromossomo 7, responsvel pela codificao da protena reguladora da condutncia transmembranar ou reguladora do canal de cloreto (2). H mais de 1.000 mutaes descritas responsveis pela transmisso da doena, cuja incidncia varia de acordo com o grupo tnico (2), de aproximadamente 1:3500 na maioria dos pases europeus (maior frequencia em caucasides) e da Amrica do Norte e 1:5000 a 1:20.000 na Amrica Latina, Oriente Mdio e frica do Sul (1,2). No Brasil, estima-se que a incidncia da doena seja de 1:10.000 nascidos vivos, embora haja variao na freqncia das mutaes em diferentes regies geogrficas (3). Estudos populacionais nos estados do Paran, Santa Catarina, Minas Gerais e So Paulo relatrio as taxas de incidncia de 1:9.520, 1:8,779,1:9,115, e 1:8,403, respectivamente (2) A histria natural da doena tem sofrido grandes alteraes ao longo dos anos. As primeiras descries clnicas consideraram "fatal" no primeiro ano de vida. Na dcada de 1960, a sobrevida mdia foi de 10 anos, aumentando para 16 e 18 anos, respectivamente, nos anos 70 e 80, com mdia de sobrevida para pacientes seguido por centros de referncia especializados agora de 30 anos, com muitos pacientes chegando a 40 anos de idade (2) A FC caracterizada por uma ampla heterogeneidade de manifestaes, mas a trade clssica consiste de doena pulmonar crnica, insuficincia pancretica, e altos nveis de cloreto de sdio no suor. O pulmo afetado por infeces crnicas, correspondendo a uma alta morbidade da doena e mortalidade precoce. (2) O diagnstico pode ser feito em vrias oportunidades: pr-natal, quando h casos na famlia (por bipsia de vilosidade corinica, seguida de anlise gentica); no primeiro ano de vida, (por manifestaes precoces, como o leo meconial); pela realizao da triagem neonatal e, por ltimo, quando h manifestaes clnicas da doena (3). Nos EUA e pases da Europa (Frana, ustria, Polnia, Inglaterra), realizado precocemente, antes do primeiro ano de vida, o que proporciona a essas crianas serem tratadas e monitoradas quanto a variveis que influenciam diretamente no prognstico da doena, porm nem sempre o programa est uniformemente estabelecido em todo o territrio nacional (3).

J no Brasil, demora-se em mdia 4 anos 25 para realizar o diagnstico e como isso, em termos de desenvolvimento nutricional, colonizao bacteriana e retardo cognitivo pode se tornar catastrfico para o fibrocstico (3) Vrios protocolos so propostos, porm por ser uma doena com diferentes mutaes regionais e com diferentes freqncias de aparecimento dos genes da doena, ainda no h uma uniformizao de protocolos entre diferentes pases e nem, muitas vezes, em diferentes regies dentro de um mesmo pas (3) Os critrios para a implantao de um programa de triagem neonatal, os quais so preenchidos pela FC, foram estabelecidos pela Organizao Mundial da Sade (OMS). Contudo, na maioria dos pases, falta uma legislao especfica, alm de envolver grande polmica, considerando questes como os benefcios do diagnstico precoce da doena, os vrios protocolos para a sua deteco, e os custos envolvidos (2,3). H pases que fazem apenas dosagens da TIR em duas ocasies diferentes, seguidas pelo teste de suor, e outros que associam a pesquisa das principais mutaes envolvidas na patognese da doena durante a investigao (5) No Brasil, a triagem neonatal para FC foi uma deciso do Ministrio da Sade, implantada com a publicao no Dirio Oficial da Unio, em 07/06/2001, da portaria 822, que rege as normas para realizao da triagem neonatal no pas. Essa portaria estabelece que, alm da deteco dos casos suspeitos, deve ser realizada a confirmao diagnstica, acompanhamento e tratamento dos pacientes (5). Implementado de forma pblica e de rotina nos estados de Santa Catarina, Paran e Minas Gerais. Em outros Estados, tem sido realizado em alguns laboratrios particulares (2). Este trabalho objetiva concentrar-se em reas-chave de pesquisa e oportunidades para correlacionar o diagnstico precoce proposto pela triagem neonatal com a possibilidade de minimizar o impacto que esta doena proporciona criana atravs do acompanhamento e tratamento imediato.

MTODO Foi realizada uma estratgia de busca primria e secundria, de cinco artigos sobre Fibrose Cstica, tendo como referncias publicaes em ingls e portugus, cujos descritores foram: cystic fibrosis, infants, lung funcion, neonatal screening contidas nas seguintes fontes de dados: BIREME, SciELO Brazil, LILACS e PUBMED, de 2005 at 2011, evitando-se publicaes semelhantes. Uma pesquisa secundria por meio da lista de referncias dos artigos identificados foi tambm realizada.

TRIAGEM NEONATAL Diagnstico precoce atravs da triagem neonatal promove oportunidade de suporte nutricional precoce, vigilncia microbiolgica de infeco pulmonar, desobstruo de vias areas e estratgias no uso de antibiticos para controlar a infeco, diminuindo o impacto na sobrevida e na funo pulmonar dessas crianas (3, 4). Antes da instituio do Programa Nacional de Triagem Neonatal para FC no Brasil, os dados traziam uma triste realidade, mostrando que a mdia da idade ao diagnstico da doena situava-se em torno de 1,6 anos 3 (3), momento em que j apresentavam desnutrio importante, colonizao por germes habituais doena. A mdia de internaes por ano era de 1 a 4 por criana, com durao aproximada de 10 a 60 dias (4). Argumentos favorveis triagem neonatal so os indiscutveis ganhos em relao ao diagnstico precoce, as repercusses sobre o estado nutricional e a preveno desnutrio, com suas implicaes sobre o aparelho respiratrio e cognitivo (2,4). Alm disso, em relao infeco por P. aeruginosa (o principal factor de risco para a morbidade e mortalidade), o diagnstico precoce pode servir para testar a eficcia de estratgias preventivas e teraputicas corrobando com um melhor prognstico (2). Somam-se ainda benefcios como tratamento precoce em centros de referncia, preveno de complicaes, aconselhamento gentico, alm de permitir calcular a incidncia, e trazer melhor conhecimento sobre a histria natural da doena (3). Um exemplo a destacar, um estudo realizado no estado do Paran, para implantao de protocolo de triagem neonatal, onde a mdia da idade de diagnstico de FC era de 1,6 anos 3, passando aps a implantao, para o 2 ms de vida. Alm disso, o nmero mdio de diagnsticos no servio aumentou de oito para 18 casos por ano (4). Argumentos desfavorveis so o medo e ansiedade, gerados no perodo de realizao dos exames at o momento de excluso de uma criana falso-positiva, a descoberta de heterozigotos portadores do gene (em programas que envolvem a pesquisa de mutaes para FC) e o custo de implantao (3).

DOSAGEM DA TRIPSINA IMUNORREATIVA Tripsinognio um precursor para a enzima pancretica tripsina, cuja concentrao geralmente persiste elevada no sangue de recm-nascidos com FC, mesmo nos casos em que exista ainda suficincia pancretica (2,3). Este aumento resulta da fibrose pancretica exibido pela maioria dos indivduos com FC, mesmo durante o perodo intra-uterino, que conduz a um refluxo de enzimas pancreticas para a circulao e o aumento dos nveis de tripsina imunorreativa (TIR) (2). Dosagem de TIR deve ser idealmente realizada entre o 2 e 6 dia de vida, pois h uma queda crescente dos nveis da enzima com o passar dos dias. Valores de 70 ng/ml correspondente ao percentil 99,8 o que confere ao teste sensibilidade em torno de 90% e especificidade de 98% (3). Valores da TIR podem estar elevados devido a fatores como ndices de Apgar baixos, obstruo intestinal e agenesia de ductos pancreticos, gerando resultados falso-positivos. A repetio do exame nos primeiros 30 dias de vida da criana reduz este evento em torno de 90% e tambm evita que a queda crescente dos valores cause dificuldade de interpretao (3) TESTE DE CONDUTIVIDADE DO SUOR OU DO CLORETO Teste de condutividade do suor ou de dosagem de ons cloreto padronizado considerado padro ouro para diagnstico da FC (2), pois todas as crianas diagnosticadas com esta doena apresentam valores elevados deste on no suor (>60mmol)(3). PROTOCOLO TIR DE DOIS ESTGIOS Inicial dosagem de TIR. Quando alta, faz-se necessrio uma segunda amostra de sangue para a nova medio; se no segundo teste tambm estiver alta, Teste de condutividade do suor ento realizado para diagnstico definitivo (2,3). 95% das crianas acometidas por FC so detectadas com este protocolo, porm h uma alta porcentagem de resultados falso-positivos (2). PROTOCOLO TIR/ ANLISE DE MUTAO Inicial dosagem de TIR. Naqueles em que h nveis elevados, processa-se ento a anlise de mutaes, utilizando o DNA isolado da mesma amostragem, para identificao do gene regulador da condutncia transmembranar da FC (CFTR) (2,5).

Quando duas mutaes so encontradas, confirma-se o diagnstico. Caso haja apenas uma mutao, realiza-se o teste do suor, pois o individuo pode ser um mero transportador dos genes de FC. Quando nenhuma mutao detectada, a probabilidade de FC baixa, sendo desnecessrio realizar o teste do suor. (2) As mutaes resultam numa protena ausente ou disfuncional na superfcie de epitlios determinados como pncreas, glndulas sudorparas, sistemas respiratrio, digestivo e tractos reprodutivos. CFTR normalmente regula o fluxo de ons (cloreto e sdio), atravs da membrana celular. Nos pulmes, teoriza-se a disfuno da CFTR provoca a desidratao do lquido da superfcie das vias areas e diminuio da depurao mucociliar (2,5). DECLNIO DA FUNO PULMONAR No pulmo, a mutao da CFTR conduz a uma absoro aumentada, a secreo de gua reduzida, e maior reabsoro de fluido periciliar, gerando um volume de fluido na superfcie das vias respiratrias reduzido, com formao de muco espesso e viscoso, ineficaz para transporte mucociliar, levando inflamao e infeco oportunista (2). Estudos sobre o declnio da funo pulmonar demonstram que ao se monitorar a flora microbacteriana pulmonar desde o diagnstico de FC, alm de melhora no estado nutricional dessas crianas, tambm ocorre diminuio das taxas de comprometimento pulmonar, com preveno de exacerbaes e alvio dos sintomas pulmonares e melhora na qualidade de vida (1,4). Estudo que relaciona inflamao, infeco e o declnio da funo pulmonar aps triagem neonatal para FC teve como mtodos a tcnica de compresso rpida de volume toracoabdominal e anlise do lavado broncoalveolar, demonstra que a inflamao do tecido pulmonar secundria, propicia infeces bacterianas e resulta em ciclo vicioso, que uma das principais causas desse declnio (4). Colonizao das vias areas por bactrias oportunistas provoca danos irreversveis no tecido de pulmonar de pacientes com FC (2, 4). As bactrias mais frequentemente envolvidas so: Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Staphylococcus aureus e Haemophilus influenzae, que aderem facilmente s secrees das vias areas e no so eliminadas de forma eficaz (1,2).

CONSIDERAES FINAIS O diagnstico precoce proporciona aos profissionais que acompanham essas crianas um melhor conhecimento sobre a doena e sua histria natural. Aos pais, um esclarecimento sobre a sua realidade, cuidados a serem tomados, principalmente no primeiro ano de vida, bem como a oportunidade de realizar um planejamento familiar, atravs do aconselhamento gentico. Expanso de programas de triagem neonatal e melhorias na gesto precoce da doena podem retardar a progresso dessa doena extremamente agressiva, gerando melhora no estado nutricional, diminuindo a taxa de declnio pulmonar e proporcionando melhora na qualidade de vida. Terapias novas esto em desenvolvimento, incluindo as molculares que visam o defeito bsico na FC. Um dos maiores desafios identificar vlidos e sensveis biomarcadores apropriados para avaliar a resposta s teraputicas. A continuidade da investigao necessria para a compreenso dos mecanismos de leso e risco de declnio da funo pulmonar e tambm para a formao de novas escolhas de terapias clnicas, alm do desenvolvimento de novas terapias.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

1. Edith T. Zemanick ET, Harris JK, Conway S, Konstan MW, Marshall B, Quittner AL. Measuring and improving respiratory outcomes in cystic fibrosis lung disease: opportunities and challenges to therapy. J Cyst Fibros; 9(1): 116, 2010. 2. Rodrigues R, Gabetta CS, Pedro KP, Ferandes MIM, Magalhes PKR, Janurio JN, Maciel LMZ. Cystic fibrosis and neonatal screening. Cad. Sade Pblica, Rio de Janeiro, 24 Sup 4:S475-S484, 2008. 3. Santos GP, Domingos MT, Wittig EO, Riedi CA, Rosrio NA. Programa de triagem neonatal para fibrose cstica no estado do Paran: avaliao aps 30 meses de sua implantao. J Pediatr (Rio J). 2005;81:240-4. 4. Pillarisetti N, Williamson E, Linnane B, Skoric B, Robertson CF, Robinson P, Massie J, Hall GL, Sly P, Stick S, Ranganathan S; Australian Respiratory Early Surveillance Team for Cystic Fibrosis (AREST CF). Infection, inflammation, and lung function decline in infants with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med Vol 184(1):75-81, 2011. 5. Morrow BM, Argent AC, Zar HJ, Westwood AT. Improvements in lung function of a pediatric cystic fibrosis population in a developing country. J Pediatr (Rio J). 2008;84(5):403-409.