Lhypothse neurodveloppementale de lautisme

Franck Ramus Laboratoire de Sciences Cognitives et Psycholinguistique, ENS/EHESS/CNRS, Paris

Franck Ramus - 18/10/2012

Comment explorer les causes de lautisme?

Environnement
Variations gntiques Diffrences crbrales

Biologie

Facteurs environnementaux

Diffrences cognitives

Cognition

Symptmes
Franck Ramus - 18/10/2012

Diagnostic

Comportement

Biologie

Cognition

Environnement

Activits Troubles de la et intrts communication strotyps et rptitifs Troubles des interactions sociales
Franck Ramus - 18/10/2012

Comportement

Biologie

Cognition

Environnement

Intrts restreints, attention au dtail Dficience intellectuelle

Activits strotypes et rptitives Troubles des interactions sociales

Troubles de la communication

Problmes dquilibre, Talents dmarcheFranck Ramus - 18/10/2012 bizarre

Comportement

Biologie

Fonctionnement perceptif augment" Dysfonctionnement motricit Faible cohrence centrale

Cognition
Dficit fonctions excutives Dficit mentalisation
Dficit perception du congnre

Dficit de langage

Environnement

Intrts restreints, attention au dtail Dficience intellectuelle

Activits strotypes et rptitives Troubles des interactions sociales

Troubles de la communication

Problmes dquilibre, Talents dmarcheFranck Ramus - 18/10/2012 bizarre

Comportement

Etudes dimagerie crbrale fonctionnelle

Franck Ramus - 18/10/2012

Brain activity associated with mentalising

V3

TP/ amygdala LO
2.5

Inferior temporal

STS

medial prefrontal

1.5

0.5

10 autistic 10 control
R. extra-striate R. basal temporal R. STS R. medial prefrontal

-0.5

Franck Ramus - 18/10/2012

Castelli et al 2002 Brain

Face perception in autism

Reduced activity in the fusiform face area -3 studies In autistic people, inferior temporal gyrus (shape) rather than fusiform gyrus (faces) is activated by faces.
Schultz et al., 2000, Arch. Gen. Psychiatry
Franck Ramus - 18/10/2012

Voice processing in autism

Participants with autism can hear voices but fail to activate voice-specific cortical areas

Franck Ramus - 18/10/2012

Abnormal resting blood flow Reduced blood flow in superior temporal sulcus bilaterally

Franck Ramus - 18/10/2012

Zilbovicius et al 2000 Am J Psychiatry

Etudes dimagerie crbrale anatomique

Cause ou consquence? Les tudes dimagerie fonctionnelle ne montrent que des corrlats neurofonctionnels des dficits cognitifs.
Franck Ramus - 18/10/2012

Abnormal proportion of grey/white matter

Periamygdaloid region
More

Medial prefrontal cortex

Less

Inferior frontal cortex Cerebellum

More
Franck Ramus - 18/10/2012

Less

VBM analysis of MRI scans (Abell et al.,1999, Neuroreport)

Summary of Observed Gray Matter Abnormalities (Standard Deviations from Normal) from Studies of Children and Adolescents with ASD (Courchesne et al. 2007)

Franck Ramus - 18/10/2012

? ?
Perturbations cervelet Perturbations gyrus (para-) cingulaire

Biologie

Perturbations STS

Perturbations amygdale

Cognition

Dysfonctionnement motricit

Faible cohrence centrale

Dficit fonctions excutives Dficit mentalisation

Dficit perception du congnre

Dficit de langage

Environnement

Intrts restreints, attention au dtail Dficience intellectuelle

Activits strotypes et rptitives Troubles des interactions sociales

Troubles de la communication

Problmes dquilibre, Talents dmarcheFranck Ramus - 18/10/2012 bizarre

Comportement

Origine prnatale des diffrences crbrales

Mme les diffrences structurelles de matire grise peuvent tre les effets dune exprience et dapprentissages diffrents. Pour en savoir plus, il faut remonter aux origines du dveloppement crbral.
Franck Ramus - 18/10/2012

Etudes neuropathologiques post-mortem (Bailey et al. 1998 Brain;

Kemper & Bauman 2002 Mol. Psychiatry)
Diffrences de nombres, de proportions et de tailles de neurones dans:
Systme limbique (amygdale, hippocampe) Cortex prfrontal Cervelet (cellules de Purkinje) Tronc crbral

Perturbations de la migration neuronale:

Dysgnse du cortex Ectopies, gliose

Croissance crbrale postnatale inhabituelle, certains cas de macrocphalie. Franck Ramus - 18/10/2012

Etudes neuropathologiques post-mortem (Bailey et al. 1998 Brain;

Kemper & Bauman 2002 Mol. Psychiatry)

Certaines de ces diffrences apparaissent tardivement au cours du dveloppement. Dautres apparaissent trs prcocement:
Cellules de Purkinje (28 semaines de gestation) Migration neuronale et structure du nocortex (1224 semaines)

Taken together these observations provide evidence for an evolving pathological process in the autistic brain that extends from the fetal period of brain development to adulthood. Franck Ramus - 18/10/2012 (Kemper & Bauman 2002)

Bigger brains

Franck Ramus - 18/10/2012

Courchesne et al. 2007 Neuron

Connectivit des faisceaux de matire blanche (6-24 mois)

Wolff et al. (2012) Am J. Psychiatry Moindre croissance de la connectivit (FA) chez les enfants prsentant des signes dautisme 24 mois. Faisceaux concerns: fornix, ILF, uncin, corps calleux, radiations thalamiques, capsule Ramus - 18/10/2012 Franck interne...

Neuron Number and Size in Prefrontal Cortex of Children With Autism Courchesne et al. (2011) JAMA
Etude post-mortem de 7 enfants TSA (ge: 2-16 ans) et 7 enfants tmoins apparis

Franck Ramus - 18/10/2012

Conclusion
Les tudes post-mortem, le suivi du primtre crnien et les tudes dimagerie crbrale chez le bb mettent en vidence des diffrences crbrales trs prcoces:
Ds 0-6 mois pour la trajectoire anormale de la croissance du cerveau. Ds la naissance pour le nombre de neurones. Ds le milieu de la gestation pour certains phnomnes neuropathologiques.
Franck Ramus - 18/10/2012

Biologie

Perturbations Croissance excessive du de la nombre de connectivit neurones neuronale

Perturbations cervelet

Perturbations gyrus (para-) cingulaire

Perturbations Perturbations STS amygdale

Cognition

Dysfonctionnement motricit

Faible cohrence centrale

Dficit fonctions excutives Dficit mentalisation

Dficit perception du congnre

Dficit de langage

Environnement

Intrts restreints, attention au dtail Dficience intellectuelle

Activits strotypes et rptitives Troubles des interactions sociales

Troubles de la communication

Problmes dquilibre, Talents dmarcheFranck Ramus - 18/10/2012 bizarre

Comportement

Origines gntiques des diffrences crbrales

Franck Ramus - 18/10/2012

Pourquoi suspecter des influences gntiques?

Augmentation du risque chez les frres/soeurs: x 10 Augmentation du risque chez les jumeaux dizygotes: x 100 Augmentation du risque chez les jumeaux monozygotes: x 150 Concordance des TSA chez les jumeaux monozygotes: 87% Estimation de lhritabilit: 70% (Lundstrm et al. 2012, Arch. Gen. -Psychiatry, base sur Franck Ramus 18/10/2012 11535 jumeaux)

Gntique molculaire de lautisme

Franck Ramus - 18/10/2012

Vorstman et al. (2006) Molecular Psychiatry

Gntique molculaire de lautisme

Persico & Bourgeron 2006 TINS

Franck Ramus - 18/10/2012

Screening des NLGN3 et NLGN4 dans 158 familles avec autisme

Jamain, S., Quach, H., Betancur, C., Rstam, M., Colineaux, C., Gillberg, I. C., et al. (2003). Nat Genet, 34(1), 27-29.

Insertion dune Thymine GAC -> TGA Codon stop coupant la protine avant le domaine transmembranaire

Franck Ramus - 18/10/2012

Cytosine->Thymine Arginine -> cysteine dans un domaine de la protine important pour la liaison avec les partenaires pr-synaptiques

Rle des neuroligines et des neurexines dans la synaptognse

Dean & Dresbach 2006 TINS La neurexine, partenaire prsynaptique des neurologines, est galement associe certains cas dautisme.

Franck Ramus - 18/10/2012

Persico, A. M., & Bourgeron, T. (2006). Searching for ways out of the autism maze: genetic, epigenetic and environmental clues. Trends in Neurosciences, 29(7), 349-358.

De nombreux gnes impliqus dans la synaptognse et le fonctionnement synaptique sont associs lautisme.

Franck Ramus - 18/10/2012

Diffrents types de contributions gntiques

(Devlin & Scherer, 2012)

La proportion de cas expliqus par des mutations rares est constamment rvalue la Franck Ramus - 18/10/2012 hausse. Actuellement: au moins 25%.

Allles gnes migration neuronale Perturbations Croissance excessive du de la nombre de connectivit neurones neuronale

Allles gnes synaptiques

Autres facteurs gntiques

Biologie

Perturbations cervelet

Perturbations gyrus (para-) cingulaire

Perturbations Perturbations STS amygdale

Cognition

Dysfonctionnement motricit

Faible cohrence centrale

Dficit fonctions excutives Dficit mentalisation

Dficit perception du congnre

Dficit de langage

Environnement

Intrts restreints, attention au dtail Dficience intellectuelle

Activits strotypes et rptitives Troubles des interactions sociales

Troubles de la communication

Problmes dquilibre, Talents dmarcheFranck Ramus - 18/10/2012 bizarre

Comportement

Origines environnementales des diffrences crbrales

La prdominance statistique de facteurs gntiques nexclut en rien linfluence de facteurs environnementaux.
Franck Ramus - 18/10/2012

Facteurs non gntiques

Prouvs:
Agents viraux: rubole, cytomgalovirus Agents toxiques: thalidomide, acide valproque Facteurs prinataux: prmaturit, souffrance

Possibles:
Traitement prnatal aux antidpresseurs (SSRI) organophosphates (pesticides); interaction GxE.

Non prouvs ou rfuts:

Mercure, thimerosal (vaccin ROR). Attitude des parents Franck Ramus - 18/10/2012 Dpression maternelle

Souffrances prinatales Rubole MCV

Allles gnes migration neuronale Perturbations Croissance excessive du de la nombre de connectivit neurones neuronale

Allles gnes synaptiques

Autres facteurs gntiques

Biologie

Thalidomide, acide valproque

Perturbations cervelet

Perturbations gyrus (para-) cingulaire

Perturbations Perturbations STS amygdale

Cognition

Dysfonctionnement motricit

Faible cohrence centrale

Dficit fonctions excutives Dficit mentalisation

Dficit perception du congnre

Dficit de langage

Environnement

Intrts restreints, attention au dtail Dficience intellectuelle

Activits strotypes et rptitives Troubles des interactions sociales

Troubles de la communication

Problmes dquilibre, Talents dmarcheFranck Ramus - 18/10/2012 bizarre

Comportement

Lhtrognit des troubles du spectre autistique

La plupart des tudes ci-dessus donnent des rsultats moyens. Mais de plus en plus donnent des donnes individuelles permettant de mesurer la prvalence de ces rsultats au sein des TSA. Chaque individu est unique:
Possde une combinaison unique de facteurs gntiques et environnementaux. Possde un ensemble spcifique de diffrences crbrales. Possde un profilFranck Ramus - 18/10/2012 cognitif spcifique.
Avec de grandes tendances gnrales

Y a-t-il une diffrence qualitative entre autisme de Kanner et TSA?

Franck Ramus - 18/10/2012

Aux niveaux cognitif et crbral

Les TSA prsentent les mmes phnotypes que les autistes typiques, ventuellement dans une forme attnue. Aucune donne pouvant suggrer que les TED-NOS forment une entit distincte.

Franck Ramus - 18/10/2012

Etude de Schultz et al. (2000)

Initial analyses of fMRI data employed both subgroups, but because there were no significant subgroup differences on any fMRI measure (P>.50 for all comparisons) subjects were collapsed into 1 patient group for all subsequent analyses (hereafter referred to as the autism group). Ramus - 18/10/2012 Franck

Croissance crbrale anormale pour tous les TSA

Franck Ramus - 18/10/2012 Courchesne

et al. 2007 Neuron

Hritabilit
Hritabilit pour lautisme typique (prvalence 0.4%): 59% Hritabilit pour le TSA au sens large: 88% Conclusion: les facteurs gntiques sousjacents expliquent mieux la transmission du TSA que de lautisme typique.

Franck Ramus - 18/10/2012

Screening des NLGN3 et NLGN4 dans 158 familles avec autisme

Jamain, S., Quach, H., Betancur, C., Rstam, M., Colineaux, C., Gillberg, I. C., et al. (2003). Nat Genet, 34(1), 27-29.

Insertion dune Thymine GAC -> TGA Codon stop coupant la protine avant le domaine transmembranaire

Franck Ramus - 18/10/2012

Mutations identiques pour autisme typique et Asperger

Cytosine->Thymine Arginine -> cysteine dans un domaine de la protine important pour la liaison avec les partenaires pr-synaptiques

Durand, C. M., Betancur, C., Boeckers, T. M., Bockmann, J., Chaste, P., Fauchereau, F., et al. (2007). Mutations in the gene encoding the synaptic scaffolding protein SHANK3 are associated with autism spectrum disorders. Nat Genet

Franck Ramus - 18/10/2012

Classifications internationales
Le DSM-V tiendra compte de lensemble des donnes cognitives, crbrales et gntiques connues ce jour, suggrant un continuum sur lensemble du spectre autistique. Nouvelle catgorie diagnostique unique: Autism Spectrum Disorder (TSA) Il est probable que la CIM-11 fasse de mme. Franck Ramus - 18/10/2012

Conclusions
Les personnes avec TSA sont caractrises par:
Au niveau cognitif: des dficits, des particularits, des avantages. Au niveau crbral: des diffrences, certaines clairement de nature pathologique, dautres pas ncessairement. Les deux niveaux sont en lien trs troit.

Certaines de ces diffrences crbrales sont trs prcoces (prnatales). Elles sont dues la fois
des facteurs gntiques (70%) des facteurs environnementaux (30%; essentiellement biologiques et pr- ou prinataux).

Malgr lhtrognit des profils, les TSA forment une catgorie diagnostique cohrente.
Franck Ramus - 18/10/2012