ber

die

Morphinbestimmung

im Mohnstroh

Von der

Eidgenssischen Technischen Hochschule

in Zrich

zur

Erlangung

der Wrde eines Doktors der

Naturwissenschaften

genehmigte

PROMOTIONSARBEIT
vorgelegt
von

Franz Bser
Apotheker
aus

Basel

Referent:

Herr Prof. Dr. H. FlOck

Korreferent: Herr Prof. Dr. J. BQchl

Kommerzdruck und

Verlags AG

Zrich

1945

Leer

Vide

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Die

vorliegende
es

Arbeit wurde im

pharmazeutischen
in

Institut der

Eidgenssischen
Ich erachte

Technischen

Hochschule

Zrich

als meine grosse

Pflicht,
Dr.

meinem verstorbenen

ausgefhrt Chef,

Herrn
unter dessen

Prof. Dr.
die

sc.

nat.

med.

h.

c.

R. Eder,
zu

werden
esse,

Leitung konnten, fr
er

experimentellen Arbeiten

Ende

gefhrt
Dank

sein unermdliches und wohlwollendes Inter

das

mir

stets

entgegenbrachte,

meinen

herzlichen

auszusprechen.
Ebenso danke ich

Herrn Prof. Dr. H. Flck

fr die

Untersttzung, die er mir beim Abschluss gegenkommender Weise zuteil werden Hess.

der Arbeit in ent

Leer

Vide

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INHALTSVERZEICHNIS

Kapitel

Allgemeines ber
A. B.
C. D.

die

Mohnpflanze
.

Stammpflanze
Vorkommen Inhaltsstoffe

7
7

Verwendung

10

II.

Kapitel
Methoden
zur

Gewinnung
Methoden

von

Morphin

aus

der

Mohnpflanze

13

III.

Kapitel
Die

bisherigen

zur

in der

Mohnpflanze

Bestimmung des Morphingehaltes

21

IV.

Kapitel
Eigene Untersuchungen ber die Morphinbestimmung kapseln und Mohnstroh
A.
B.
in Mohn

Ausgangspunkte
Eine
in
neue

zum

Aufbau einer

neuen

Methode

33

Methode

zur

Bestimmung
Methode

des

C.

Mohnkapseln Besprechung der

1. Das

Morphingehaltes
44

und

Mohnstroh

neuen

Untersuchungsmaterial
und

a)

Art

Beschaffenheit
der

der

Droge

....

54

b) Menge der Droge c) Zerkleinerungsgrad

2. Die

56

Droge
.

57

Extraktion

der

Droge
58

a) Extraktionsverfahren b) Lsungsmittel c) Extraktionsdauer d) Extraktionsversuche e) Herstellung des Trockenextraktes

3. Die

.60
61
61
....

67

Beseitigung

der

Ballaststoffe
.

a) Kalkextraktion

68

b) Reinigung des Kalkextraktes Rohmorphins

und

Gewinnung

des
71

4. Die

5. Die

6.

7.

Fllung des Reinmorphins Bestimmung des Reinmorphins Die Reinheit des Morphins a) Schmelzpunkt b) Methoxylgehalt Die Korrektur der Morphinverluste
.

73
....

75 76 76 77 81

8. Versuche

zur

Abkrzung

der

Methode
von

85
...

D.

Untersuchungen verschiedener
und

Muster

Mohnkapseln
86 87 87

Mohnstroh
unserer neuen

1. Nach
2. Nach

Methode

bisherigen a) Klyatschkina
West und

Methoden

b) c) d)
3.

Frey

91
94
97 101

Detrie und Lelivre

Kssner

Vergleich

der Resultate

V.

Kapitel
Zusammenfassung
103
#

I. KAPITEL

ALLGEMEINES

BER

DIE

MOHNPFLANZE

A.

Stammpflanze
L.

Papaver
a

somniferum
3 in

Man unterscheidet

(Papaveraoeae)

Schlafmohn.

Varietten:
Wildform.

setigerum: die

nigrum: Kulturform mit graublauen Samen und violetten Blten,

y album:

Sdosteuropa heimische

Kulturform mit weissen Samen und Blten.

B.

Vorkommen

Die

Pflanze ist

heimisch im stlichen

Westasien.

Mittelmeergebiet

und

in

Sie wird angebaut in fast allen Gegenden der wrmeren und gemssigten Zone. Hauptkulturgebiet fr die Opiumproduktion sind alle west asiatischen Lnder, vor allem Ostindien, China, Persien, Kleinasien. Hauptkulturgebiet fr die Samen- und Oelgewinnung sind fast alle mitteleuropischen Lnder.

C. Inhaltsstoffe Der Schlafmohn enthlt als wirksame Bestandteile 25 Alkaloide. Eine grosse Zahl von diesen spielt eine sehr untergeordnete Rolle. Fr die Therapie bedeutsam sind die folgenden 6:

Morphin (C17H19OsN) Kodein (C18H2103N) Thebain (C19H21OsN) Papaverin (C20H21O4N) Narkotin (C22H2307N)
Narzein

(C23H278N)

i) 2) 3) *) ")

Wehmer,

Die Pflanzenstoffe, 2. Ausg. (1929). Tschircli, Handbuch der Pharmakognosie III (1923). Hager, Handbuch der pharm. Praxis (1927).

West und

Frey,

Festschrift

Emil Barell 556

(1936).

Kssner, Mercks Jahresb. 54, 29 (1940).

7

Whrend in allen Fllen das Morphin am hufigsten auftritt, Zu kann der Rest der Gesamtalkaloidmenge eine verschiedenartige aufweisen. Es gibt Mohnsorten, die vorzugsweise sammensetzung Alkaloide in Richtung der Phenanthrenabkmmlinge Morphin-Kodein-Thebain produzieren, bei anderen verluft die Alkaloidbildung
mehr in

zein,

Kssner5) ergaben eine ziemlich Alkaloidtypus. enge Bindung Die Alkaloide verteilen sich nicht gleichmssig ber die ganze Pflanze. Am weitaus gehaltreichsten sind die Kapseln. Im Durch einzelnen schnitt betrgt hier der Morphingehalt 0,40,5/o. In fest Fllen wurden von West und Frey4) Werte bis zu 0,890/0 Alkaloiden kann die Kapsel je nach Sorte gestellt. Von den brigen bis enthalten: Kodein bis 0,03/o, Thebain bis 0,015/o, Papaverin

daneben

Richtung der Isochinolinderivate Papaverin-Narkotin-Nargibt es Arten, die eine Mittelstellung einnehmen.

Versuche
von an

Diesbezgliche

der Sorte

ihren

0,335o/o, Narkotin bis 0,276<>/o. Als Beispiel des durchschnittlichen Alkaloidgehaltes

seien
2
von

der

Kapseln

Kssner5)
Kodein

durchgefhrte Analysen
Thebain

erwhnt:
Narkotin

1.
2.

Morphin 0,644 /o 0,388 /o

1 2
zum

0,029 /o 0,001 /o

0,015 /o

Papaverin 0,072 /o 0,335 Vi

0,008 <7o 0,247 /o

der Vergleich mit den Kapseln besitzen die brigen Teile Stengel, einen sehr geringen Alkaloidgehalt: Mohnpflanze nur nur Bltter und Wurzeln: im Mittel ca. 0,02/o Morphin. Samen:
Im

Droge Droge

gehrt zum Typus

Typus
der

der

Phenanthrembildner,

Isochinolinbildner.

Spuren

von

Narkotin.

Ausser

dem die

Narkotin, das als schwache Base meist frei

Alkaloide
in der
vor

vor
an

liegt,

sind

Pflanze allem:

zum

grssten

Teil

Suren

gebunden.

Es sind dies

Schwefelsure, Mekonsure, Milchsure,

Weinsure.

Daneben sind noch in kleinen Mengen andere, vorhanden:

zum

Teil freie Suren

Apfelsure,
Zitronensure,

Essigsure,
Bernsteinsure.
An

weiteren

Inhaltsstoffen
nur

sind

in

der

Mohnpflanze

in

wech

selnden, meist
8

kleinen

Mengen

vorhanden:

Gummi- und

Eiweisstoffe, Chlorophyll, Wachs, bestehend aus Palmitinsure-Cerylester, Harz, Salze des K, Ca, Mg, Fett, Kautschuk,
Zucker,

und Cerotin-

Strke,
Invertase.

Schleim,
Bildung
Ueber das Auftreten
der Alkaloide:

kann nach den heutigen folgendes gesagt werden: Bei der Keimung des Samens, der nur Spuren von Narkotin, je doch noch kein Morphin enthlt, ist zuerst eine geringe Vermeh rung des Narkotins festzustellen. Die ganz junge Pflanze ist daher nicht giftig. Erst bei einer Hhe von 1015 cm tritt die Bildung von Milchsaft ein, und damit nimmt auch der Alkaloidgehalt zu. Zuerst sind neben dem Narkotin Morphin, Kodein und Papaverin

der

Alkaloide

Kenntnissen

nachzuweisen, spter treten dann

Nach

auch Narzein und

Thebain

auf.

Erreichung dieser Zusammensetzung bleibt des Milchsaftes ungefhr gleich. Den hchsten Alkaloidgehalt hat die Pflanze
erreicht.
Nach

die Beschaffenheit

mit

vlliger Reife

ist

Angaben vieler bisher erschienener Arbeiten (vgl. Kap. III) Alkaloidgehalt der Pflanze whrend der letzten Wachs tumsperiode vor Erreichung der vlligen Reife am hchsten und
der

nimmt

nachher
in

wieder

etwas

ab.

Dies

stimmt

jedoch
und der

nicht

mit

den

neuesten

Forschungsergebnissen
dass der

uberein.

Kussner *) hat Mohn

dabei
ein

kapseln
wandfrei Frucht
Die

verschiedenen hchsten ist.

Reifestadien

untersucht
bei

bewiesen,

Morphingehalt

vllig

reifen

am

frheren, den neuen Resultaten widersprechenden lassen sich folgendermaen erklren:

1.

Befunde

Bis

vor

wenigen

Jahren

bestanden

keine

zuverlssigen

Me

thoden

zur

genauen

Gehaltsbestimmung

der

relativ

alkaloidarmen

Mohnpflanze.
Durch Vermehrung des Gewebes im letzten Reifeproze kann prozentuale Gehalt um weniges sinken, ohne da die vorhandene Alkaloidmenge kleiner wird.
2.

der

In

der
Die

reifen

Kapsel sind

die

Alkaloide
der

zur

Hauptsache

im

Milchsaft der Milchrhren lokalisiert.

gegliederten

Milchsaftschluche

Mohnpflanze durchzie

Begleiter der Gefssbndel im Siebteil das gesamte Frucht-wandparenchymgewebe in den verschiedensten Richtungen. Der in
hen als

ihnen

enthaltene
in

alkaloidreiche

Milchsaft
reifen

befindet

sich

bei

der

jungen Frucht
Zustand.

flssigem,

bei der

Pflanze in geronnenem

Neben webe
von

dem

Milchsaft der

Kapsel

enthlt auch

noch

das

Ge

der

Fruchtwand,

besonders

die

Epidermis,

kleine

Mengen

Alkaloiden. D.

Verwendung

Heilpflanze gewisse Bedeutung in der Volksmedizin als Schlafmittel und Seda tivum. Als Droge befand sich, entsprechend der frher allgemein gltigen Ansicht, dass der Alkaloidgehalt der unreifen Pflanze am hchsten sei, die im Juli vor der vlligen Reife geerntete, noch grne, der Lnge nach halbierte und getrocknete Fruchtkapsel von weiss- und blausamigem Mohn im Handel. Zur Anwendung gelangte in der Hauptsache die Drogenabkochung in Form des Mohnsirupes. In seltenen Fllen wurde die Droge auch usserlich zu schmerzstillenden Kataplasmen verwendet. Die frher hufige Anwendung der Abkochung als Beruhigungs mittel fr kleine Kinder wurde in der Folge als gefhrlicher und verwerflicher Missbrauch bezeichnet, nachdem einige ttliche Ver giftungen infolge der grossen Empfindlichkeit der Kleinkinder Dies gab den Anlass gegen Opiumalkaloide vorgekommen waren. dass die Droge mit dem ungleichmssigen und unkontrollier dazu, baren Wirkstoffgehalt in den Apotheken den starkwirkenden Sub stanzen eingereiht wurde. Damit war sie dem freien Verkehr ent
Als
zogen. In der

besass der Schlafmohn in frheren Zeiten eine

heutigen Zeit wird die Mohnkapsel kaum mehr zu thera peutischen Zwecken verwendet. Ihre grsste Bedeutung besitzt die Mohnpflanze als Lieferant des Opiums. Sie wird zu diesem Zweck in grossem Ausmass in vielen asiatischen Lndern, Trkei, Persien, China, Indien, und in kleinem Masse auch in Sdosteuropa, Mazedonien, angebaut. Opium ist der eingetrocknete Milchsaft der Kapseln des Schlaf mohnes. Es wird erhalten durch Anschneiden der unreifen, eben gelblicn werdenden Frucht. Dabei tritt der Milchsaft in weissen, sich durch Fermente bald gelbbraun frbenden Tropfen aus. Nach
10

dem Erstarren
zu

grossen

an der Luft werden die Trpfchen gesammelt und Opiumbroten geformt. Opium besitzt einen Gehalt an Morphin von durchschnitt lich lO120/o, im Maximum 24%.

Neben der grossen Bedeutung als Ausgangsmaterial fr Opium besitzt die Mohnpflanze noch einigen Wert durch den Oelgehalt der Samen. Der namentlich in den Kriegsjahren stark gefrderte Mohnanbau in allen mitteleuropischen Lndern erfolgt im Hin blick auf diese Verwertungsmglichkeit.
Der Oelgehalt der Samen betrgt meist 40 50/o. Die Gewinnung erfolgt durch Auspressen. Das blassgelbe fette Oel besitzt einen angenehmen Geruch und Geschmack. Es wird zur Hauptsache als Speisel verwendet. Ein weiteres Anwendungsgebiet der Mohnpflanze, das seit etwa 15 Jahren an Bedeutung stark zugenommen hat, ist die direkte Ausbeutung auf Morphin unter Umgehung des Opiums.
Bis
vor

wenigen Jahren

war

das

aus

den

Mohnanbaugebieten

Ausgangsmaterial zur Ge winnung von Morphin. Zahlreiche Versuche einer Opiumproduktion in verschiedenen mitteleuropischen Lndern zeigten wohl einen ersten Erfolg, indem das europische Produkt dem orientalischen qualitativ nahezu ebenbrtig war, schlussendlich scheiterten jedoch alle Versuche an der kostspieligen Handarbeit, die zur Einbringung des Opiums notwendig ist. So blieb die Opiumkultur auf Lnder billigster Lhne beschrnkt. Wenige Jahre nach der Entdeckung des Morphins (Sertrner, 1805) wurde von mehreren Forschern (Tilloy, Winckler, Merck)6) festgestellt, dass Morphin nicht nur aus auslndischem Opium,
souverne

Asiens importierte Opium das

sondern auch

direkt
100

aus

der einheimischen reifen Leider blieb

Mohnkapsel
im

her

gestellt
der

werden

kann. Jahre

diese
und

Erkenntnis

Laufe

nchsten

unbeachtet

die

damit

zusammenhn

genden fabrikatorischen Aufgaben ungelst. Erst um 1930 erhielt das Problem der direkten Herstellung von Morphin aus der Mohn pflanze einen krftigen Ansto durch die Arbeiten von Kabay (vgl. Kap. II pg. 15). Die nun einsetzende Entwicklung wurde durch den Kampf mehrerer europischer Staaten um die wirtschaftliche Un

abhngigkeit
So

und die dadurch

Rohstoffe durch

einheimische

zu

bedingten Bestrebungen, auslndische ersetzen, magebend beschleunigt.

in

beschftigten
und

sich im Laufe der letzten Jahre zahlreiche wissen

schaftliche

chemisch-pharmazeutische Industrieunternehmen
Pharm.

Buchners

Rep.

f. d.

39, 468 (1831).

11

Deutschland,
Problem
aus

Ungarn,
es

in

der

Schweiz

und

in

Polen

mit

diesem

und

wurden

bereits

betrchtliche

Mengen

Morphin

Mohnkapseln

und Mohnstroh gewonnen.

12

IL

KAPITEL

METHODEN ZUR GEWINNUNG VON MORPHIN AUS DER MOHNPFLANZE

ersten Versuche einer Morphingewimiung aus der ganzen Mohnpflanze gehen auf das Jahr 1823 zurck, wo es dem Apo theker Tilloy6) in Dijon gelungen war, aus getrockneten Mohn kapseln Morphin zu isolieren. Genaue Angaben ber die Arbeits weise wurden von ihm nicht gemacht, doch ist sein Erfolg in An betracht der damaligen Erkenntnisse und Hilfsmittel sehr beachtens wert, um so mehr, als es zur selben Zeit andern Forschern (Biltz, Maylink, Stratingh)6) nicht gelang, Alkaloide aus der gan zen Mohnpflanze herzustellen. Wenige Jahre spter berichtete Du blanc7) ber eine Rein darstellung von Morphin aus der Mohnkapsel.
Er
einen

Die

erhielt

durch
aus

Saft,

dem

Auspressen grner, vllig entwickelter Kpfe er Morphin in reiner Form isolieren ver zu

mochte. Im weiteren konnte er durch Behandlung getrockneter Kapseln einerseits mit Alkohol, andererseits mit Wasser Extrakte herstellen, aus denen sich Morphin abscheiden lie.

Winckler6) das gleiche Problem weiterbe 32 Unzen (= 935,4 g) Mohnkpfen 30 Gran (= 1,82 g) Morphin gewinnen. Das von ihm angewandte Ver fahren ist in kurzem folgendes:
von

1831

wurde

handelt. Er konnte

aus

Digestion der grob zerstoenen reifen Kapseln mit 40prozentigem Weingeist whrend einiger Tage, Eindampfen des filtrierten Ex
traktes und Aufnehmen des Rckstandes mit konz. salzsaurer Koch

salzlsung, Fllung
Essigsure
und

mit

-wiederum

Ammoniak, Aufnehmen des Rckstandes Fllung mit Ammoniak-

mit

Im Zusammenhang mit den Arbeiten von Winckler erzielte Merck6) hnliche Erfahrungen, indem er aus 32 Unzen Mohn kapseln 18 Gran (=0,109 g) reines Morphin isolieren konnte Sein Vorgehen zeigte gegenber demjenigen von Winckler die Aenderung, dass er zur Extraktion der Droge salzsurehaltiges Wasser verwendete.

') Ann.

Pharm. IV. 232

(1832).
13

Diese Erfolge veranlassten W i n c k 1 e r, Mohnpflanze hinsichtlich ihres Gehaltes

das
an

gesamte Morphin

Studium der und

dessen

Gewinnung
Deutschlands Leider
Das

zu
zu

einer
diese

Preisfrage

fr alle
das

Aerzte

und

Apotheker

erheben.

gewnschte Interesse. Mohnpflanze blieb whrend vieler Jahrzehnten unbeachtet. Wohl beschftigten sich verschiedentlich Forscher mit der Untersuchung des Schlafmohnes (vgl. Kap. III, pg. 21), doch ihr Interesse galt vor allem einer qualitativen Prfung der Droge und der Bestimmung des Alkaloidgehaltes, wobei die Fragen einer grosstechnischen Morphinge winnung unberhrt blieben. In den Jahren 19051907 wurden von Thorns8) sehr ein gehende Mohnkulturversuche in Deutschland unternommen, wobei zum ersten Mal wieder die Probleme der Morphingewinnung ge
fand
Problem der

Anregung nicht Morphingewinnung

aus

der

streift wurden.
seln und Dabei
einem

Zu seinen Versuchen benutzte Thoms grssere Mengen von Kap Stengeln unreifer Pflanzen, die er auf Morphin verarbeitete. erhielt anderen
er
aus

20
g

kg Kapseln
und
aus

in

einem

Falle

0,5774
g

g,

in

0,8482

20

kg Stengel 0,0993

Morphin.

Thoms, dass sich aus Mohnkpfen wohl Morphin gewinnen lsst, dass dieses Vor gehen jedoch wenig rationell und unvorteilhaft ist. So betrgt die Morphinmenge nur 2537/o derjenigen, die aus dem durch Ritzen der gleichen Zahl Kpfe gewonnenen Opium erhalten wird. Neue Wege zur Gewinnung der Mohnalkaloide ging H e i n r i c i. Er arbeitete ein Verfahren zur Gewinnung von Alkaloiden aus Mohnsaft aus, das 1911 in Deutschland patentiert wurde9). Das Prinzip der Methode ist folgendes:
Aus den Resultaten seiner Arbeiten schloss

den

Mohnpflanze wird zerkleinert und unter Zusatz von Wasser Nach dem Einengen versetzt man den Presaft mit grungserregenden oder Fermentierung bewirkenden Mikroorganis B. Hefe oder Schimmelpilze) und lsst das Gemisch ln men (z. den Ggere Zeit bei gewhnlicher Temperatur stehen. Durch rungs- oder Fermentationsprozess tritt eine erhebliche Vermehrung des Alkaloidgehaltes ein. Er kann von 1,82,5 % auf 8,713,2 o/0
Die

ausgepresst.

steigen.
Aus dem

Reaktionsgemisch werden die Alkaloide nach

Uebersttigen
mit

den

b des

lichen Methoden isoliert:

Ammoniak,

Lsen

8) Arbeiten aus dem pharm. Institut ) D.R.P. 232126 Kl. 12p (1911).
14

der Universitt Berlin VI. 198

(1909).

Niederschlages in Reinigungsproze
Nach den Saft der

verd. kann

Salzsure,
so

Fllen

mit

Ammoniak-

Dieser

oft

als

ntig wiederholt werden.

sich

Untersuchungen von Heinrici sind die Alkaloide im Mohnpflanze nur zum Teil fertig gebildet. Sie vermehren
von

um

das 5fache unter Einfluss

dierenden nicht
zu

Stoffen. finden.

Angaben
der

ber

praktische

Morphinausbeuten

fermentativen oder oxy Erfahrungen oder

sind

Methode

Heinrici

in

der

Literatur

Zur selben Zeit wie Heinrici arbeiteten auch M i 11 a c h e r und in Oesterreich ber dasselbe Thema. In Parallel versuchen mit Opium und durch Auspressen der entsprechenden

Wasicky10)
Anzahl

Mohnkpfe stellten

sie

fest,

dass die

Stellung von Morphin durch Auspressen gehung des Opiums, nicht rentabel ist.
Noch 1925 erklrten Grabowska

betriebsmssige

Her

der Kapseln, unter Um

und

technische

Weil11)
aus

eine gross

Gewinnung

von

Opiumalkaloiden
mit

unreifen Mohn

kpfen

als unrationell und unwirtschaftlich.

Aether erschp eingeengt. Die Alkaloide wurden auf dem blichen Wege durch wiederholte Fllung aus ammoniakascher Lsung erhalten.

Lufttrockene

Kapseln wurden

essigsaurem

fend behandelt und der Extrakt im Vakuum

entscheidende

Grabowska und Weil erhielten aus 1 kg Kapseln 0,8078 g und 1,34 g Nebenalkaloide. Erst in den Jahren 19271933 nahm die Bearbeitung des Pro blems einer Morphingewinnung aus der ganzen Mohnpflanze durch die Untersuchungen des ungarischen Apothekers Kabay12) eine

Morphin

Wendung.

Das

Kabay-Ver)'ihren:

Ein erstes

Grundlage
erschienen

Patent wurde von Kabay 1929 verffentlicht. Als diente eine Patentanmeldung, die 1913 in Deutschland
der

war18):
Opiumalkaloide
durch

Darstellung

erschpfende

Extraktion

o) Z. Allg. Oesterr. Apoth. Ver. 49, 53 (1911). ") Sprawozdania z prac. Panstw. Instyt. farmaceut. (1925).
I.
2901. 57

rf.

C1929

") Heil- und Gewrzpflanzen 12,

Ungar. P. 89464 (1927). D.R.P. 524964 Kl. 12p (1931).

(1929).

") Patentanmeldung

V.

11874

12p

(1913).

ref-

Friedlnder

XII.

740.

15

des
mit

Opiums
einem

mit

Ammonium-,
an

Alkali-

oder

Erdalkalisulfitlsungen

Geaalt

freier

schwefliger

Sure.

Das
und

Prinzip

der Methode ist

zerkleinerten

folgendes:
nach dem
Blhen
mit

geschnittenen einer freie S02 Mohnpflanze enthaltenden Sulfitsalzlsung, Reinigung des Extraktes durch Ein dampfen unter Aufrechterhaltung eines stufenweise geringeren Sure grades durch Zusatz vom Lauge, Fllen des Morphins aus ammoniaWiederholte Extraktion
der kurz

mechanisch

kalischer Lsung.

Die erste industrielle Verarbeitung des Mohnes nach dem K a b a yzeigte noch verschiedene technische Mngel, vor allem war sie nur whrend 23 Wochen jhrlich durchfhrbar und die Ausbeute von 0,0250,036<>/o Morphin konnte nur schlecht be

Verfahren

friedigen. In der Folge entwickelte Kabay ein verbessertes Verfahren, dem die technischen Schwierigkeiten des ersten nicht mehr anhafteten
und dessen Ausbeute wesentlich besser
war.

Diese Methode wurde arbeitet

in

verschiedenen
Als

Lndern

patentiert14).
dient

Sie

folgenderdas nach

massen15):
Ausgangsmaterial
das

getrocknete
von

Stroh,

der

Samengewinnung zurckbleibt. Die Droge wird in einer Hack

Extraktoren Eine

maschine fein zerhackt, in eine Batterie

und nach dem

Gegenstromprinzip
Gefssen, die je
und

mit verd. Mineralsure

gebracht (0,51,0 o/o

Batterie durch
Va

H2S03 + 0,5l,0o/o Ca(HSOs)2) extrahiert.

besteht
des alle
aus

normale
Es

100

kg Stroh enthalten. Das Gewicht

1000

zugesetzten
Gefsse
200 1

Lsungsmittels betrgt
wird
nach dem

kg.
des

strmt

Verlassen

letzten

im

eingeengt. Die Lsung wird mit Kalkmilch neutra lisiert. Nun fgt man 200 1 Alkohol zu, wobei sich alle eiwei artigen Stoffe niederschlagen. Mit Hilfe einer Zentrifuge wird die
kuum auf

Lsung geklrt und darauf

setzt
man

im
zu,

Vakuum aiuf 40 1
um

eingedampft. Nun
andere
an

wieder Alkohol

die

Nebenalkaloide und
dem

Verunreinigungen niederzuschlagen.
Zusatz
von

Nach

Filtrieren

wird Die

gesuert und auf 15 1 eingeengt. Aus diesem Konzentrat wird durch

Ammoniak
das rohe

Morphin ausgeschieden.
durch

Rei

nigung

des

Rohmorphins erfolgt

Umkristallisieren.

")

F. P. 748308 E.

P.

406107 P.

Ungar.

(1931). (1934). 109788 (1934).

) Heil- und Gewrzpflanzen 13, 95 (1930). Pharm. Weekbl. 79, 1009 (1942).
16

Die Ausbeute des K a b a y-Verfahrens betrgt 0,070,08/o Mor phin. 1933 wurden in Ungarn 75 kg, 1934/35 560 kg Morphin hergestellt.
Das

Roche-Verfahren:

gleichen Zeit, da die ersten grsseren Mengen Morphin aus der Mohnpflanze nach dem K a b a y -Verfahren hergestellt wurden, begann sich auch die Firma Hoffmann-La Roche in Basel mit
Dank der Kenntnisse der beiden zu befassen. West und Frey4) auf dem Gebiete der Alkaloide und deren Gewinnung wurde in kurzer Zeit ein Verfahren ent wickelt, dessen Morphinausbeuten sehr zufriedenstellend waren. Die Methode, die in allen Kulturstaaten zum Patent angemeldet Forscher
demselben Problem

Zur

wurde16), arbeitet
Als

im wesentlichen

folgendermassen:

Ausgangsmaterial dient die reife trocken Mohnkapsel. Sie gelangt in optimaler Zerkleinerung (mittelfeines Pulver, Sieb IIIIV) zur Anwendung.
Die Extraktion der Droge erfolgt in wssriger, wssrig-saurer oder wssrig-alkalischer Lsung im Gegenstrom. Die Reinigung des Extraktes, der neben erheblichen Mengen von Ballaststoffen einen relativ niederen Alkaloidgehalt aufweist, erfolgt durch Behandlung mit geeigneten organischen Lsungsmit teln (z. B. Butanol, Chloroform, Amylalkohol oder deren Mischun gen). Dabei findet neben der Reinigung eine Konzentration der L sungen statt. Aus dem organischen Lsungsmittel werden die Al kaloide mit verd. Suren ausgerhrt. Die Fllung des Morphins erfolgt aus sodaalkalischer Lsung. Das Rohmorphin ist ein hellbraunes Pulver mit einem Morphin gehalt von 80850/0. Durch Umkristallisieren mit Alkohol von 90o/0

wird das

reine

Alkaloid erhalten.

dass

wichtigste Neuerung des R o c h e -Verfahrens besteht darin, dem in gewaltigem Ueberschuss vorhandenen Lsungs mittel des Pflanzenextraktes die Alkaloide mit organischen L sungsmitteln in technisch sehr wirtschaftlicher und leicht durch fhrbarer Weise extrahiert werden. Morphin und Kodein werden
aus

Die

i) Schweiz.

P.

180189

(1934).

D.R.P. 637876 Kl. 12p (1935). Schweiz. P. 186666 (1935).

F. P. 804543

E. P. 457433 Oesterr. P.

(1936). (1936).
150106

(1936).
17

oder

lstige Emulsionsbildung auftritt Verunreinigungen mitgehen. Nach dem Entzug der Alkaloide mit verd. Suren kann das Lsungs Destillation zur weiteren Extraktion Verwendung ohne mittel

aufgenommen,

ohne

dass

dabei
von

wesentliche

Mengen

finden. Die hheren

Ausbeuten, die mit diesem Verfahren erzielt

sich

wer

dadurch, dass bei den bisher gebruchlichen den, Methoden durch langes Eindampfen der Lsungen und durch die Fllung der Verunreinigungen grosse Mengen von Alkaloiden ver loren gehen, whrend das Roc he-Verfahren diese Verlustquellen
erklren

nicht besitzt.

folgenden Beispiele geben wendungsmglichkeit des Roche

Die
1.

einen Ueberblick ber -Verfahrens :

zum zu

die

An

Tonnen

pulverisiertes Mohnstroh,
werden
in

Kapseln

bestehend,

Anstzen
ca.

grssten Teil je 1 Tonne

m3

aus

mit

Wasser im

betragende L 9 eingestellt und in einer sung Extraktionskolonne mit Butanol-Benzol (1:1) ausgezogen. Das abfliessende organische Lsungsmittel, das die Alkaloide enthlt, lei
Gegenstrom extrahiert. Die wird mit Soda auf ein pH von ca.
20
tet
man

durch

eine

wssrige Sure.
bentzt. In

Das

von

den Alkaloiden der

Stunden sind

be

freite
der

Butanol-Benzolgemisch wird
in

zur

Fortsetzung
2448

Extraktion
smt

wssrigen Lsung
die

knapp

liche Alkaloide

Sure 50"

mit Natriumkarbonat

bei

bergefhrt. auf ein pH

man

Die
von

Alkaloidlsung wird
ca.

gebracht.
Filtrat werden

Das
die

dabei
man

ausfallende
mit

Morphin
das

trennt

ab.

Dem

entzieht

Benzol

Kodein.

Durch

Umkristallisieren

beiden

Alkaloide

gereinigt.

2. 1000 kg Mohndroge werden mit 7000 1 Wasser verrhrt. Nach einigen Stunden setzt man 100 kg Kalziumhydroxyd zu und mischt grndlich durch. Die Brhe wird filtriert und der Rckstand gut

nachgewaschen.
menge
von ca.

solcher
m3.

1000

kg-Anstze geben
von

eine

Flssigkeits
auf

25

Durch Zusatz
Durch

wenig Salzsure wird die

mit

Lsung schwach
ein
von

angesuert und
9

darauf

Natriumkarbonat
mit einer

pH
je

von

ca.

gebracht.

Behandlung
die

1000 1 Butanol-Benzol

werden

Alkaloide

Mischung herausgelst

und wie

bei

gewonnen.

3. 100 kg mittelfein pulverisierte Mohnkpfe werden, nach Durchfeuchtung mit 70 kg Weingeist, mit 70 kg Wasser 24 Stunden lang stehen gelassen und fters umgerhrt. Nach dem Filtrieren und Auspressen des Rckstandes wird die im Extrakt vorhandene Alkoholmenge abgedampft. Das pH der wssrigen Lsung wird

durch Zusatz

von

Ammoniumkarbonat
man

auf etwa 9

eingestellt.
dem

Die

Alkaloidbasen
18

extrahiert

mit

Amylalkohol.

Aus

organi-

Lsungsmittel werden die Alkaloide wie bei 1 gewonnen. kg zerkleinerte, unreife Monnpflanzen werden mit ange suertem Wasser erschpfend extrahiert und die etwa 9000 1 be tragende wssrige Lsung im Vakuum auf 6000 1 eingeengt. Die wei tere Verarbeitung erfolgt wie in Beispiel 3. Die Ausbeute des Roc he-Verfahrens Mohn
4.

sehen

1000

trockenes Rohmorphin mit einem Gehalt von 83,87/o reiner wasserfreier Morphinbase, entsprechend 0,484<>/o der lufttrockenen Kapsel. Daneben werden noch ca. 1,2 kg wasser freie Kodeinbase erhalten. Die Verfahren von K a b a y und Roche sind die beiden Haupt

kapseln

34,6 kg

betrgt

pro

6000kg

methoden, nach denen bis heute in grosstechnischem Masstab Mor phin aus der Mohnpflanze gewonnen wird. Angaben ber andere, neugeschaffene Darstellungsarten sind in der Literatur nicht zu
finden. Damit ist die

geschlossen.
Ein Vergleich folgendes:

Entwicklung

dieses Problems

vorlufig

ab

der beiden Methoden

y und

Roche zeigt

Das K a b a y-Verfahren besitzt gegenber der Methode Roche einige fr die Wirtschaftlichkeit ausschlaggebende Nachteile. Die Verwendung der gehaltsrmeren ganzen Mohnpflanze bedingt rie sige Mengen von Ausgangsmaterial. Bei der Verarbeitung ent stehen grosse Quantitten von Extraktionsflssigkeiten, die an die Apparaturen grsste Anforderungen stellen (Extraktion mit Sure) und deren Behandlung (wiederholtes Eindampfen) den Betrieb
wesentlich

verteuern. Rein chemisch weist das Verfahren den Nachteil auf, dass durch die wssrig-saure Extraktion der Alka loide grosse Mengen von Ballaststoffen mit in Lsung gehen, die beim nachfolgenden Eindampfen nicht mehr entfernt werden knnen. Die Ausbeute an Morphin betrgt nur 0,070,08<>/o.

Entwicklung des Roche -Verfahrens wurden diese Una b a y bercksichtigt. Zur Anwen dung gelangt die morphinreichere Mohnkapsel, was die Anwendung einer wesentlich kleineren Drogenmenge gestattet Bei der Auf arbeitung der Extrakte wird ein wiederholtes Eindampfen ver mieden. Durch Extraktion mit gnstigen organischen Lsungs mitteln wird zugleich eine Reinigung und eine Konzentration er reicht. Die Ausbeute an Morphin betrgt ungefhr das 6-fache des Kabay-Verfahrens: 0,40,5/o. Die wirtschaftliche Bedeutung der Morphingewinnung aus Mohn stroh ist im Augenblick noch nicht endgltig zu beurteilen, und es sind keinerlei Zahlen ber die Grsse der heutigen Morphinvollkommenheiten der Methode K
19

Bei der

Produktion aus Mohn erhltlich. Es ist jedoch anzunehmen, dass, entsprechend den Bestrebungen
ischer
Lnder
nach

mit

Sicherheit

vieler

europ
neu

wirtschaftlicher
an

Unabhngigkeit,
stark
mit

diese

artige Morphindarstellung und es ist vorauszusehen,

Mohnanbau eine Einfuhr

Bedeutung
in

zugenommen

hat

dass

Staaten

von

Opium

grossen in absehbarer Zeit nicht mehr

eigenem

ntig

sein wird.

20

III. KAPITEL

DIE BISHERIGEN METHODEN ZUR BESTIMMUNG DES MORPHINGEHALTES IN DER MOHNPFLANZE

von Tilloy, Dubia nc,Winckler und (vgl. Kap. II, pg. 13), die eine erstmalige Verarbeitung der Mohnpflanze auf Morphin darstellen und damit auch die ersten quan titativen Angaben ber den Alkaloidgehalt der Pflanze enthalten,

Nach den Versuchen

Merck

finden

sich

in

der Literatur als

des

nchste die

Arbeiten

ber die

Ge

bar

Untersuchungen von wurden von ihm Mohnkpfe in reifem und un reifem Zustande geprft Seinen Versuchen lag die Annahme zu Grunde, dass die gesamten Alkaloide durch Jod vollstndig fll
seien.
Die
von

haltsbestimmung Bchner1'). Es

Schlafmohnes

den

Samen

befreiten,

zu

Pulver

zerstoenen

Kapseln
aus

wurden
gezogen, einer

mit die
Der

Wasser

wiederholt

bei

miger Digestionswrme
daraus

Extrakte mit

Ammoniak neutralisiert und

mit

wssrigen

gefllt.
wogen.

Auflsung von Jod in Jodkalium die Alkaloide Jodniederschlag wurde scharf ausgetrocknet und ge

Resultate dieser Arbeiten waren keine absoluten Gehalts Es wurde daraus lediglich der Schluss gezogen, dass sich, entsprechend den erhaltenen Gewichten der Jodniederschlge, der
werte.

Die

Alkaloidgehalt
hlt wie

von

unreifen

Kapseln

zu

100:258.

demjenigen

von

reifen

ver

Nach B u c h n e r beschftigten sich lange Zeit keine Wissenschaft-; liehen Arbeiten mit einer genauen Gehaltsbestimmung der Mohn pflanze. Eine nchste Verffentlichung ber dieses Thema erschien
erst

wieder im
Von

Jahre

1902 als

Resultat der
reife

Fromme18).
Samen
mit

Untersuchungen
unreife

von

befreite,
von am

gepulverte,
etwas

und

wurden unter Zusatz kochen

Mohnkpfe

Alkohol

Weinsure durch wiederholtes Aus Rckflusskhler erschpft, die vereinigten

") Arch. Pharm. 71, 323 (1852). ) Pharm. Ztg. 47, 720 (1902).
21

Auszge
lichen

Alkohol befreit und der Extrakt nach der gericht von Analyse Stas-Otto (19) auf Morphin geprft: Behandlung der wssrig-weinsauren Lsung mit Aether zur Ent fernung von Ballaststoffen, Alkalisieren mit Natronlauge und Aus schtteln mit Aether zur Trennung von Nebenalkaloiden, Ausscht

teln des

Morphins

mit

Amylalkohol nach

Versetzen mit Ammonium-

chloTid.
Das als

Morphin erhaltene Produkt,

wurde und
mit
etwas

durch Farbstoffe noch ziem

lich

verunreinigt,
versetzt

Alkohol

n-Sure

der

Sureberschu
mit

unter

aufgenommen, mit 0,1 Verwendung von

zurcktitriert.

Hmatoxylin
Es wurden

als

Indikator

0,1

n-Lauge

reife

folgende Kapseln: 0,019/o Morphin, unreife Kapseln: 0,1330,144/o Morphin. Das Arbeitsverfahren von Fromme zeigte schon erhebliche Fort schritte gegenber den ersten Versuchen einer Isolierung von Mor phin aus der Mohnpflanze. Trotzdem lagen die Werte von maximal 0,144/o noch unterhalb derjenigen, die von Winckler im Jahre 1831 erhalten worden waren (0,195/o).
von

Resultate erhalten:

Zusammenhang mit den Mohnkulturversuchen in Deutschland Thoms) fhrte Mali n-P u n k a 1 a i d u n20) Untersuchungen von reifen und unreifen Mohnkpfen durch. Seine Arbeitsmethode wich nur wenig von dem von Fromm e18) bentzten Verfahren ab.
Im
Die

zerkleinerten
eine

kohol

halbe

Stunde

Kapseln wurden mit weinsurehaltigem lang auf dem Wasserbad erwrmt

18

Al
und

anschliessend whrend
die

Stunden
mit

mazeriert.

Nach

dem

Filtrieren

wurde der Rckstand nochmals

Alkohol erwrmt,

filtriert und

gesammelten Extrakte vom Lsungsmittel befreit. Die Aufar beitung der wssrig-weinsauren Lsung der Alkaloide erfolgte nach Stas-Otto (vgl. Fromme). An Stelle von Amylalkohol wurde Chloro form zur Ausschttelung des Morphins verwendet. Fr die Be stimmung des Morphins wurde der gravimetrische Weg gewhlt. Gleichzeitig mit der Morphinbestimmung fhrte Malin eine appro ximative Bestimmung der Nebenalkaloide Kodein und Narkotin durch, indem er die' alkalische Aetherausschttelung zur Trockene ver dampfte und den Rckstand zur Wgung brachte.
Die Untersuchungen von Kapseln: 0,018<>/o Morphin Malin lieferten und

folgende Werte: Reife 0,028/o Narkotin + Kodein. Un-

19) R. Otto, Ausmittelung der Gifte 118 (1896). 20) Ber. dtsch. Pharm. Ges. 17, 60 (1907).
22

reife

Kapseln:

0,02

0,050/0

+ Kodein.

Morphin

und

0,01 l/o

Narkotin

Untersuchungsmaterials, befriedigenden Arbeitsmethoden (ungengende Reinigung der Extrakte) zurckfhren. Im Jahre 1910 erschien eine umfangreiche Arbeit von Ker bosch21) ber Bildung und Verbreitung der Alkaloide im Schlaf mohn. Hauptziel der Untersuchungen war die qualitative Prfung der Mohnpflanze in verschiedenen Reifestadien. Zu diesem Zwecke wurde von Kerbosch ein eigener Analysengang zum Nachweis der 6 Hauptalkaloide ausgearbeitet. Von einer quantitativen Bestimmung des Morphingehaltes wurde abgesehen, da eine solche, nach Ansicht von Kerbosch, nicht mit hinreichender Genauigkeit ausgefhrt werden konnte. Er be schrnkte sich auf eine Bestimmung des Narkotingehaltes in ver
seits auf die wissenschaftlich nicht

Die Resultate von Fromme und M a 1 i n stimmen in bezug auf reife Kapseln ziemlich berein, weisen jedoch fr die unreifen Pflanzen erhebliche Differenzen auf. Dies lsst sich einerseits auf die Verschiedenartigkeit des anderer

knospe liegt

schiedenen Teilen der Pflanze und in verschiedenen Wachstums perioden. Es wurde gefunden, dass Narkotin in der jungen Pflanze schon in ziemlich grosser Menge anwesend ist. In der Blten

der Gehalt mit 0,3<>/o am hchsten. Mit zunehmender Reife nimmt er wieder ab. Eine weitere Arbeit, die sich mit der Bestimmung des Alkaloidgehaltes der Mohnpflanze befasste, wurde 1913 von A. Ml ler22) publiziert. Entsprechend der Zielsetzung der Unter suchungen, die Bedeutung der Alkaloide fr das Leben der Pflanze abzuklren, wurde hier nicht eine Bestimmung der einzelnen Alka loide durchgefhrt, sondern der Totalgehalt ermittelt.
wurde das feingepulverte Pflanzenmate Menge Alkohol auf dem Wasserbad am Rckflusskuhler erhitzt, die Flssigkeit abgetrennt und der Rck stand ein zweites Mal in gleicher Weise behandelt. Nach dem Einengen und Ansuern der Extrakte wurden die rial
mit der Zur

Alkaloidextraktion
zehnfachen

Alkaloide

durch
in

wiederholtes schwach
zur

Ausschtteln

mit

Chloroformalkohol

(4:1)

zuerst

saurer,

dann

in

sodaalkalischer

Lsung

ausgezogen und

Trockene gebracht.

) Arch. 22)
A.

Pharm.

248,

536

(1910).

Bedeutung der Alkaloide von Papaver somniferum fr das Leben der Pflanze. Dissertation, Knigsberg, 1913. ref. Arch. Pharm. 252, 280 (1914).
23

Mller:

Die

Die

Bestimmung
unter

der Gesamtalkaloide
der

erfolgte nacli Kjeldahl:

mit

Mineralisierung
sure

organischen
von

Substanz

konz.

Schwefel
wird

Zusatz

Kalium-

und
in

Kupfersulfat.
der

Dabei

der Das

Alkaloidstickstoff Ende
der

erkennen. tion

quantitativ Zerstrung ist am Klarwerden Durch Zusatz von berschssiger

den
man

Ammoniumsulfat

bergefhrt.
zu

Flssigkeit

Natronlauge

wird

Ammoniak frei,
der

in Titriersure

auffngt. Nach Rcktitra

berschssigen Sure lsst sich der Stickstoffgehalt und

daraus

der

Alkaloidgehalt
der whrend

berechnen.

Als

Resultat

Alkaloidgehaltes
dem Verblhen

Arbeit Mller wurde eine Steigerung des des Wachstums der Pflanze bis nach

festgestellt. Mit der Reifung der Samen tritt wieder Alkaloidrckgang ein. Den hchsten Alkaloidgehalt konnte Mller bei unreifen Kapseln mit 0,1128<>/o feststellen. Als Fortsetzung der in Kapitel II (pg. 15) erwhnten Arbeiten von M i 11 a c h e r und W a s i c k y10) wurden von Mossier23) Ver suche ber eine modifizierte Gewinnung von Opium durchgefhrt, in deren Verlauf Gehaltsbestimmungen mit der ganzen Mohnpflanze gemacht "wurden. Die Durchfhrung erfolgte nach folgendem Prinzip:
Erschpfende Extraktion der zerkleinerten Kapseln mit wein surehaltigem Alkohol im Perkolator, Beseitigung des extrahier
ten

fetten mit

Oeles

durch
und

Ausschtteln
des

des

eingeengten
durch
in

Extraktes

mit

Petrolther, Reinigung
Alkohol

Extraktes

wiederholtes

Fl

Wasser, Abdampfrckstandes Ausschtteln der mit Lauge alkalisch gemachten Alkaloidlsung mit Chloroform zur Entfernung der Nebenalkaloide, Ansuern mit Salzsure und Versetzen mit berschssigem Natriumbikarbonat, wiederholtes Ausschtteln des Morphins mit Isobutanol-Chloroform (1:1), Aufnehmen des Morphins mit salzsurehaltigem Wasser, Fl lung des Morphins aus ammoniakalischer Lsung, Bestimmung des Morphins auf titrimetrischem Wege.
len
Lsen

des

Nach

diesem

Verfahren

konnte

Mossier

folgende Morphin

werte ermitteln:

Reife

Kapseln:

0,0533/o, unreife Kapseln: 0,1369/o.

in der

Heiduschka und

Gehaltsbestimmung
durchzufhren.
Den

Faul21) gingen als erste dazu ber, die Mohnpflanze auf kolorimetrischem Wege Grund der Schwankungen der bisherigen Ge
Literatur sahen
sie in

haltsangaben
2S) 24)
Pharm. Arch.
Post

in

der

der

sehr

grossen

47, 483 (1914).

Pharm.

255, 186 (1917).

24

Schwierigkeit
mengen
Fr

auf
die

des quantitativen Nachweises sehr kleiner Morphin gewichts- und massanalytischem Weg. Der Gang der
war

Untersuchungen
tes

folgender:

Probe und die Aufarbeitung des Extrak gelangte die etwas modifizierte Methode Stas-Otto19) zur An wendung: Behandlung im Soxhlet whrend 4 Stunden mit Alkohol unter zeitweiligem Zusatz von etwas Weinsure, wiederholtes Auf nehmen des eingetrockneten Extraktes mit Wasser, Entfernung der Nebenalkaloide aus der mit Soda alkalisierten Lsung durch Aus schtteln mit Aether, Ansuern mit Salzsure und Extraktion des Morphins aus der ammoniakalisch gemachten Lsung mit warmem Amylalkohol. Dem organischen Lsungsmittel wurde das Morphin

Extraktion der

mit der

salzsurehaltigem
wurde
mit

Wasser

entzogen,
Zur

wobei
von

der
der

grte
farblosen

Teil
L
zwei

Verunreinigungen zurckblieb.
Bleiazetat
der
von

Fllung

noch vorhandenen

Farbstoffen
sung

versetzt.

In

bekanntem Volumen wurde mit

verschiedenen stimmt.
1. Nach

Verfahren

aliquoten Teilen nach Morphingehalt kolorimetrisch

be

Georges

und

Gascard25).

Morphin wird durch Jodsure zu Oxydimorphin oxy diert unter Gelbfrbung durch Jodausscheidung26). Durch Vergleich der entstehenden Farbintensitt mit einer Farben skala von 10 verschiedenen Testlsungen mit bekanntem Morphin gehalt wird die Morphinmenge bestimmt. Prinzip:
2.

Nach Mai und

Rath2').

Prinzip: Morphin wird durch das Reagens von Marquis (Mi schung von 2 Tropfen 40prozentiger Formaldehydlsung mit 3 ccm Die zu prfende Morphin konz. Schwefelsure) violett gefrbt. lsung wird eingedampft, der Rckstand mit 1 ccm Reagens ver setzt und 4 ccm Schwefelsure beigegeben. Aus der dabei auf tretenden Farbentiefe wird unter Anwendung von Vergleichslsun gen der Morphingehalt bestimmt.
Heiduschka reifer
und Sie Faul

Mohnkapseln. 0,017o/o.
Diese

fanden

prften zwei verschiedene Muster Morphingehalte von 0,068<>/o und

Gehaltswerte

entsprechen

ungefhr

den

Angaben

fr

herer Autoren. Bei einer kritischen Beurteilung des Verfahrens von Heiduschka und Faul stellt sich die Frage, ob fr quantitative

J. Pharm. Chim.

) 2')

M. Franke, Arch.

23, 513 (1906). Apoth. Ztg. 23, 466 (1908). Pharm. 244, 300 (1906). 25

Morphinbestimmungen in der Mohnpflanze die kolorimetrische Me thode gegenber den massanalytischen oder gravimetrischen Ver fahren Vorteile besitzt. Zur Verhinderung einer Beeinflussung der Farbreaktion sind dabei vor allem zwei Bedingungen zu erfllen: 1. vollstndige Entfernung aller Nebenalkaloide und 2. restlose Be
seitigung smtlicher frbender Extraktivstoffe. Bei einem derart komplizierten Gemisch, wie es die Mohnpflanze darstellt, gestaltet sich die Erfllung dieser beiden Forderungen usserst schwierig. Vor allem ist die restlose Entfernung von Farbstoffen nahezu un mglich, und sie bedingt ein Arbeitsverfahren, in dessen Verlauf (wiederholte Fllungen) sehr leicht Morphinverluste eintreten kn Daneben hngt die Genauigkeit der kolorimetrischen Be nen. stimmung noch von weiteren Umstnden ab, wie Reaktionsdauer, Temperatur und Reagensmenge, die selbst mit reinen Morphinbasen
keine sehr genauen Resultate zulassen. Diese Grnde lassen ein kolorimetrisches Verfahren zur Ermittlung des Morphingehaltes in der Mohnpflanze als nicht sehr geeignet erscheinen. Van Itallie und Steenhauer28) brachten im Jahre 1927 nochmals das
von

der kolorimetrischen

Zubereitung
Die
gem

der

Faul24) bentzte Prinzip Morphinbestimmung zur Anwendung. Fr die Alkaloidlsungen verfuhren sie wie folgt:

Heiduschka und

gepulverten Mohnkapseln wurden dreimal mit salzsurehaJLtiWasser aufgekocht, die Auszge eingeengt und die Flssig
einem Perforator
mit

keiten in
forms

Chloroform erst

in

saurer,

hierauif
Wasser

in alkalischer

Lsung extrahiert. Nach dem Verdunsten des Chloro

der

wurde

Rckstand

in

wenig essigsurehaltigem
auf 5
ccm

gelst, filtriert

und mit Wasser

ergnzt.

Die kolorimetrischen Bestimmungen verschiedenen drei von Kapselsorten in unreifem Zustand nach Georges und G a s card25) und Mai und Rath27) lieferten bereinstimmend fol gende Morphinwerte: 1. 0,5/o, 2. 0,35<>/o, 3. 0,4/o. Fr die Beurteilung des angewandten Verfahrens haben die gleichen bei Heiduschka und Faul24) erwhnten kritischen Be merkungen Geltung. Aus den Resultaten ergibt sich, dass der Ge halt an Morphin in Mohnfrchten bedeutend hher sein kann, als alle bisherigen Arbeiten des Schrifttums anfhren. Ein neues Morphinbestimmungsverfahren fr unreife Mohn pflanzen wurde 1929 von Kopp29) ausgearbeitet. Er brachte fol gendes Prinzip zur Anwendung:
-

28) Arch. ) Heil26

Pharm. und

265, 698 (1927).

57

Gewrzpflanzen 12,

(1929).

holte

der grnen Pflanze durch wieder 80, Entfernung der Hauptmenge des Narkotins ans dem eingeengten Extrakt durch Zugabe von wenig Ammoniak, Beseitigung von Ballaststoffen und Resten von Narkotin durch Ausschtteln mit Essigther, Fllung des Morphins aus ammoniakalischer Lsung, Titration des ausgeschiedenen Mor phins.
aus

Extraktion der

Alk,alodde

Digestion

mit Wasser bei

Kopp konnte in verschiedenen unreifen Kapselmustern Morphin gehalte von 0,01660,0684o/o ermitteln. Die niedrigen Werte lassen sich auf eine ungengende Reini gung der Extrakte zurckfhren, indem erhebliche Verluste bei der Fllung des Morp'hins infolge Fllungshemmung eintreten knnen, Ueber eine neue Methode zur Bestimmung von Morphin berich tete David 1931'o).
eines

Farbreaktion, die entsteht bei Einwirkung phenolischer Hydroxylgruppe (Morphin) auf eine diazotierte Anaesthesinlsung. Durch eine Verdnnungsreihe der aus der zu prfenden Substanz erhaltenen Morphinlsung wird die Grenzkonzentration ermittelt, bei der die Frbung gerade noch ein tritt. Die von David empirisch festgestellte Empfindlichkeitsgrenze liegt bei 0,00002 g Morphin. Daraus lsst sich der Morphingehalt
auf

Sie

beruht

einer

Krpers

mit

der Substanz

berechnen.

Die diazotierte

ist, wird
in

eine

Anaesthesinlsung, die jeweils frisch zuzubereiten einer lOprozentigen Natriumnitritlsung salzsaure Anaesthesinlsung erhalten.
durch

Eintropfen

Die

Methode

David
sowie

wurde

Opiumprparate
Aus
des Extraktion

fr

fr Gehaltsbestimmungen Mohnkpfe ausgearbeitet

vieler

Mohnkapseln wurde die zu prfende Morphinlsung durch von 2 g Droge mit salzsaurem Methanol und Reinigung
mit

Extraktes

Kohle

und

basischem

Bleiazetat

erhalten.

praktische Erfahrungen oder Analysenresultate der Me liegen in der Literatur keinerlei Angaben vor. In einer weiteren Arbeit ber die Mohnpflanze, die im Jahr 1932 erschien, wurden von Fuchs31) Mohnkpfe in verschiedenen Reifestadien untersucht Fr die Bestimmung des Morphingehaltes gelangte das schon frher wiederholt bentzte kolorimetrische Ver fahren nach Georges und Gascard25) und Mai und Rath27) zur Anwendung (vgl. pg. 25).
thode David

Ueber

o) Pharm. Ztg. 76, 706, 748 (1931). si) Pharm. Mh. 13, 223 (1932).
27

Itallie

prfende Morphinlsung wurde nach dem Verfahren von van Steemlha!uie|r 2s) erhalten mit der Aenderung, dass zu* Extraktion der Droge salzsurehaltiger Alkohol an Stelle von Was
Die
zu

und

ser

verwendet wurde.

Fuchs erhielt
Unreife

folgende Morphinwerte : Kapseln: 0,25%, fast reife Kapseln: 0,4<>/o, reife Kapseln:

0,3o/o.
Die Resultate stimmen mit den letzten von van Itallie und Steenhauer erhaltenen Werten ziemlich berein. In der klaren Erkenntnis der Ungenauigkeit kolorimetriseher
von Klyatschkina32) in Russ Bestimmung des Morphingehaltes in der Mohnpflanze ausgearbeitet.

Bestimmungsverfahren
neue

wurde
zur

land eine

Methode

Auf eine

Besprechung
pg.
an

an

dieser

Stelle

wird
das

verzichtet.
anderer

Im

Ka

pitel

IV

D 2, und

87,

dieser Arbeit wird

von

Verfahren

eingehend
Methoden

behandelt

Hand

Vergleichswerten

kritisch beleuchtet.

Klyatschkina fand bei eingehenden MohnOpium-Mohn-Laboratoriums in Moskau in den 193335 hufige Anwendung. Es konnten damit in den Jahren Kapseln Morphingehalte bis maximal 0,5o/0 festgestellt werden. Baggesgaard und Rasmussen83) fhrten im Jahre 1935 ausgedehnte Mohnanbauversuche in Dnemark durch. Zweck der Arbeit war die Gewinnung und Prfung eines dnischen Opiums. Im Verlaufe dieser Untersuchungen wurde von Jespersen34) eine neue Methode zur Bestimmung des Morphingehaltes der Mohn pflanze ausgearbeitet, bei der folgendes Prinzip zur Anwendung gelangte:
Die

Methode

kulturversuchen des

Extraktion

des

durch wiederholtes Auskochen mit

getrockneten und pulverisierten Pflanzenmaterials weinsurehaltigem Alkohol, Fl

mit

alkaloide

Bleiazetat, Beseitigung der Nebender eingeengten alkalisierten Lsung mit Chloroform-Aether (1:3), Isolierung des Mor phins aus der ammoniakalisch gemachten Lsung durch wieder

lung

von

Verunreinigungen
durch

wiederholtes

Ausschtteln

Behandlung mit Chloroform-Isopropanol (3:1), Titration Morphins nach Verdunsten des Lsungsmittels mit 0,1 n-Sure Methylrot als Indikator.
holte

des und

a)

Chem.

Pharm.

Md.

4,

29

33) Dansk Tidsskr. ") Dansk Tidsskr.

28

Farm.

Farm.

10, 10,

(1934). ref. (1936). 16 (1936).

1

C.

1935, I.

2562.

Nach diesem Verfahren konnte Jespersen folgende Morphin gehalte bestimmen: Kapseln 0,35%, Stengel 0,15o/0, ganze Pflanze

0,25 o/o.
Um ber die Reinheit des isolierten Morphins Aufschluss halten, fhrte Jespersen Fllungsversuche durch:
1. Mit Reimecke's Salz
zu
er

35).
Basen

In der besondere

Auflsung gewhnlicher, N-haltiger organischer

(ins

Alkaloide) erzeugt hellrote (Cr2NH3(SCN)3-NH4SCN-H20)

von

Ammonium-Diaminchromrhodanid
schwerlsliche

Nieder
entsteht

schlge folgende

konstanter

Zusammensetzung.

Mit

Morphin

Verbindung:

Cl,H1903N[crgNSy
2. Mit

Dinitrochlorbenzol36).
fllt Morphin als Morphin-2-4-dinitrophenylgravimetrisch leicht bestimmbar ist.

Dinitrochlorbenzol

ther,
isolierten

der

Prfungen ergaben eine ungengende Reinheit des Morphins. Sowohl die Fllung mit Rei necke's Salz, als auch die Bestimmung mit Dinitrochlorbenzol zeigten nur un befriedigende, mit den massanalytischen Ergebnissen schlecht ber
einstimmende Resultate.
von Jespersen stimmen ungefhr mit den jenigen von Kly atschkina32) und van Jtall ie und Steenh a u e r28) berein. Sie drfen jedoch, entsprechend den Reinheits prfungen, nicht als sehr genau bezeichnet werden. In der ange wandten Methode scheint das Problem der Reinigung des Extraktes noch nicht gengend gelst zu sein. 1936 wurde von Ginsbergund Kraschevski37) ein equantitative kolorimetrische Mikrobestimtnung von Morphin im Mohn bekanntgegeben.

Diese beiden

Die Gehaltwerte

Die Bestimmung beruht auf der Eigenschaft des Morphins, in Gegenwart von Ammoniak, Wasserstoffsuperoxyd, 2-wertigem Kup fer und Natriumcyanid rosa bis rot gefrbt zu werden. Das Morphin wird aus der Probe mit Barytwasser extrahiert. Aus dem Extrakt zieht man das Morphin mit Amylalkohol in Ge genwart von Pottasche aus. Der amylalkoholische Extrakt wird mit Essigsure ausgeschttelt. In der klaren farblosen Lsung wird das Morphin kolorimetrisch bestimmt.

) Christensen, J. f. prak. Chem. 45, 213, 356 (1892). S6) Mannich, Arch. Pharm. 273, 97 (1935). ) Ind. organ. Chem. 2, 104 (1936). rf. G 1937, I. 92729

Ein

Vergleich

der Methode G i

n s

andern Verfahren ist nicht Im

mglich,

e r g und Kraschevski mit da die Literatur keinerlei An

gaben ber erzielte Resultate

enthlt.

Auftrage des Vlkerbundes wurde von Jlona von Kabay38) im Jahre 1936 eine Methode fr die quantitative Bestim mung des Morphingehaltes der trockenen Mohnpflanze ausge arbeitet. Dabei waren die Prinzipien des K a b a y-Verfahrens zur grosstechnischen Morphingewinnung aus der Mohnpflanze (pg. 15 wegleitend.
lsung Aus das Morphin
Die Extraktion der Droge erfolgt mit prozentiger Natriumbisulfitdem eingeengten, noch achwach sauren Extrakt wird
mit

Alkohol

von

sungsmittel abgedampft.

Mit einer

8090/o ausgewaschen und das L Mischung von 20<y0 Paraffinl,

20 o/o Alkohol und 60 o/o Chloroform wird das Morphin aus ammoniakalischer Lsung wiederholt ausgeschttelt. Nach dem Vertrei

ben mit

der

flchtigen Lsungsmittel
Salzsure.
Nach
wird das

behandelt
Zusatz
von

man

verdnnter

die lige Phase berschssigem Am

moniak

Reinmorphin gefllt

und

titrimetrisch

bestimmt.

Kabay konnte mit verschiedenen Drogen folgende Morphingehalte ermitteln: Mohnstroh (ohne Kapseln): 0,010,03%, Mohn stroh (mit Kapseln): 0,07 0,41 o/0. Die Resultate der ganzen Pflanze entsprechen ungefhr den jenigen von Jespersen34), fr die Pflanzenteile ohne Kapseln liegen die von Kabay gefundenen Gehaltswerte jedoch wesent lich niedriger. Die Bestimmungsmethode Kabay wurde speziell fr Vergleichszwecke bei der Morphinfabrikation geschaffen, und sie ist daher mehr als technisches denn als analytisches Verfahren anzusprechen. Bei einer kritischen Beurteilung fllt vor allem das Fehlen einer Korrektur fr Morphinverluste bei Ausfllung des Reinmorphins infolge Lslichkeit des Alkaloids in der Mutterlauge auf. Die Resultate knnen daher nur als annhernd richtig be
zeichnet werden.
Zur Schaffung neuer analytischer Grundlagen bei der Entwick lung des Roche-Verfahrens (pg. 17) zur grosstechnischen Ge winnung von Morphin aus der Mohnpflanze schufen West und Frey4) eine rasch arbeitende Bestimmungsmethode.
In

Kapitel IV

D 2,

pg.

91

dieser
an

Arbeit
von

wird

das

Verfahren

im Wortlaut

wiedergegeben

und

Hand

Resultaten

eingehend
aus ver-

besprochen.
Die Autoren

prften zahlreiche Muster

387

von

Mohnkpfen

M)
30

Ber.

Ung. Pharm. Ges. 12,

(1936).

schiedenen europischen und nordafrikanischen sultate schwankten innerhalb weiter Grenzen

Lndern. Die Re

(0,180,Qo/o)

und in

betrugen
Ein

im

Mittel
wurde

0,30,5/o Morphin.
zum

weiterer

Beitrag
von

Studium
dieser

der

Mohnkapseln
Die

De trie und Lei i vre39)

Methode

Morphinbestimmung geleistet.
findet

eingehende Besprechung
IV D

sich

im

Ka

pitel
L
e

2, pg. 94 dieser Arbeit.

der Praxis und Resultate werden
von

Erfahrungen
1 i
v r e

De trie und

angefhrt. Neue Wege einer Alkaloidbestimmung in der Mohnpflanze wur den von Bredemann40) und Determann41) eingeschlagen. Die Beurteilung einer Mohnsorte auf chemischem Wege wird durch den Umstand erschwert, dass fast alle bisherigen Be stimmungsmethoden sehr viel Untersuchungsmaterial, in den mei sten Fllen 100200 g, bentigen. Diese Menge ist jedoch bei Zchtungsversuchen selten vorhanden. Eine weitere Schwierigkeit besteht darin, dass der Alkaloidgehalt bei verschiedenen Sorten und bei variierenden in weiten Grenzen Wachtstumbedingungen
schwankt
Diese
Merkmale

nicht

Tatsachen

veranlassten
in der

Alkaloidbestimmung

Bredemann, Versuche einer Mohnkapsel an Hand anatomischer

durchzufhren.

Mikroskopische Untersuchungen des Querschnittes verschiedener Kapseln an der Aequatorzone und parallel dazu durchgefhrte Ge haltsbestimmungen auf chemischem Wege ergaben, dass die Gesamt flche der Milchrhren der Hauptbndel in Beziehung zum Alkaloid gehalt der Kapseln steht: Groe Milchrhrenflchen entsprechen hohem Alkaloidgehalt.
Damit
war

eine

neue

Mglichkeit
an

zur

Beurteilung
allerdings

der

Mohn

kapsel

in

bezug

auf ihren Gehalt

Alkaloiden unter wobei

Umgehung
auf genaue

der chemischen

Analyse geschaffen,

zahlenmssige

Werte verzichtet werden musste.

Fr die chemischen metrischen Methode

Alkaloidmengen

mit

Parallelbestimmungen wurde von einer graviabgesehen, da bei den vorhandenen geringen komplizierten Reinigungsprozessen erhebliche

Verluste befrchtet wurden, ebenfalls schienen kolorimetrische Ver fahren zu unsicher. Es wurde die von A. Mller18) 1913 be

ntzte, etwas

modifizierte

Methode

zur

Anwendung gebracht.

) Congr. Chim. ind. Nancy 18, I, 95 (1938). rf. C. 1939, IL 3147. *>) Vie Congrs International Techn. et Chim. des Industries Agricoles, Budapest, 378 (1939). ") Z. f. Pflanzenzchtung 23, 371 (1940).
31

Bestimmung der Gesamtalkaloide:

Extraktion der pulverisierten Droge (50 g) durch 5- bis 8tgige Mazeration und anschliessende Perkolation mit wenig Salzsure ent

(95%), Reinigung des Extraktes durch Abdamp Hauptmenge des Lsungsmittels und Abtrennen der aus geschiedenen Verunreinigungen, Isolierung der Gesamtalkaloide durch erschpfende Extraktion der wssrigen Lsung sowohl bei saurer
haltendem Alkohol fen der
wie

auch

bei

alkalischer

Reaktion

mit

Chloroform-Alkohol
des A.

(4:1),

Bestimmung

der

Gesamtalkaloide nach
Methode

Vertreiben
von

Chloroformpg.

Alkohols nach

Kjeldahl (vgl.
des

Mller,

23).

Bestimmung
Extraktion

Morphins:

und Reinigung des Extraktes wie bei Be stimmung der Gesamtalkaloide Entfernung von Narzein und Teilen anderer Nebenalkaloide durch Ausschtteln der wssrig-sauren L Chloroform-Alkohol (4:1), Entfernung der Reste noch sung mit der

Droge

vorhandener Nebenalkaloide

durch Behandeln mit Aether bei

schwach

stark

alkalischer
mit
des

Reaktion,

Isolierung des
bei

Morphins durch Ausschtteln

alkalischer
des

Chloroform-Alkohol

Reaktion,

Bestim

mung

Morphins

nach

Abdestillieren

Lsungsmittels nach

Kjeldahl.

durchgefhrten Analysen Anteil der Oesamtalkaloide an ergaben Morphin von 35o/o. Als reiner Morphingehalt wurden Werte von 0,6l,8o/o, im Mittel l,16o/o gefunden. Diese Resultate liegen bedeutend hher als die bisher hchsten Werte von West und Frey4) mit 0,9o/o. Dies fhren die Autoren auf die Verwendung der alkaloidreicheren unreifen Kap
Die
mit
4

verschiedenen

Mohnsorten

einen

durchschnittlichen

sel

zurck.

umfangreiche Arbeit ber das Problem der Alkaloidbestimmung in der Mohnpflanze wurde 1940 von Kssner5) publiziert. Darin befasste sich der Autor neben der reinen Bestim mung des Morphins und der Nebenalkaloide und ihrer Trennung vor allem mit den Fragen einer Zchtung von besonders alkaloidEine letzte

reichen Mohnsorten in Deutschland.

Eine
von

Kssner

neu

entwickelte Methode

zur

Morphingehaltes wird besprochen (pg 97).

Die

in

Kapitel

IV

D 2

dieser

Arbeit

Bestimmung des eingehend

Prfung
neuen

zahlreicher in Deutschland

dem

Verfahren

ergab

gezchteter Mohne nach Morphingehalte der Kapseln von

0,2570,5440/0.

32

IV.

KAPITEL

EIGENE

UNTERSUCHUNGEN

BER

DIE MORPHINBESTIMMUNG IN MOHNKAPSELN UND MOHNSTROH

A.

Ausgangspunkte
neuen waren es vor

zum

Aufbau einer

Methode

Zwei Grnde Problem

allem, die
in

uns

der

Morphinbestimmung

veranlassten,
mit dieser

an

das

der

treten und damit einen 1.

Beitrag zur Klrung der zusammenhngenden Fragen zu leisten.

Mohnpflanze

heranzu

Aufgabe

esses

dieses Themas wnschenswert und im Sinne des zu sein.

Durch die in den letzten Jahren stark gestiegene Bedeutung Mohnpflanze als Ausgangsmaterial zur Gewinnung von Mor phin ist die Forderung nach Schaffung von zuverlssigen analyti schen Grundlagen, die eine notwendige Voraussetzung fr die Be urteilung und Entwicklung dieser neuartigen Darstellungsmethode sind, sehr in den Vordergrund getreten. Trotzdem im Laufe der letzten Jahre viele Arbeiten und Verffentlichungen ber diese Probleme erschienen sind, schien uns eine neuerliche Behandlung
der

allgemeinen Inter

Jahre 1940 mit der letzten Arbeit von Ederihren Abschluss fanden. Es war gelungen, ein Ver fahren auszuarbeiten, das als die beste bisher bekannte Methode
W ck
zur e r

wickelt, die

Bestimmung des Morphins im Opium gearbeitet. In fortgesetzten Untersuchungen wurden mehrere, stetig verbesserte Methoden ent
im

2. Im Pharmazeutischen Institut der Eidgenssischen Technischen Hochschule in Zrich wurde seit vielen Jahren am Problem der

1 i

Bestimmung

des

Morphin-Gehaltes

im

werden konnte.

Opium

angesprochen

Zufolge der sehr engen Beziehungen, die zwischen der Mohn pflanze und dem Opium, ihrem eingetrockneten Milchsaft, bestehen, konnten wh* uns bei der Ausarbeitung einer Methode zur Bestim mung des Morphins im Mohn weitgehend an die in den vorenwhnten Arbeiten
erzielten

Erfahrungen

und

Erfolge anlehnen.
33

Vor allem bildete die letzte Arbeit

von

Eder-Wckerlin eine
aus

wertvolle Grundlage

unserer neuen

Methode.

Die Arbeiten und

Verffentlichungen

dem Pharmazeutischen

Institut ber die Entwicklung der Morphin-Bestimmungsmethoden im Opium seien im folgenden kurz erwhnt
1926 berichten Eder und

Methode,

sogenannte Benzolmethode. Diese arbeitet folgenderunter massen: Das Opium wird mit so viel Wasser extrahiert, dass Bercksichtigung des Feuchtigkeitsgehaltes ein Auszug 1:10 ent steht Dieser wird mit Ammoniak oder Sodalsung versetzt, so
die
Wert
am

Mrki42)

ber eine

neugeschaffene

dass

Mutterlauge nach Ausfllung der Alkoloide einen pH Bei diesem pH wird das Morphin aufweist. ca. 9,1 vollstndigsten ausgefllt. Die Nebenalkaloide werden durch
die
von

Ausschtteln
wird titriert

mit

Benzol
Zeit

entfernt.
diese

Das

zurckbleibende

Morphin

Nach

kurzer

wurde

Benzolmethode

wiederum

ver

lassen, da ihr noch verschiedene Mngel anhafteten. Es zeigte sich, dass, nach Ausfllung der Alkaloide, variable Mengen Mor phin in der Mutterlauge gelst blieben, die mit einer allgemein gltigen Korrektur nicht zu erfassen waren. Die Streuung von

verschiedenen Analysenresultaten desselben Opiums war daher die Lslichkeit des gross. Auch war, wie sich spter herausstellte, ausgefllten Morphins in Benzol je nach Verteilungszustand verschieden gross. Im Verlaufe weiterer Arbeiten gelangten Eder und Stuck i43) das gesamte zu einer Methode, bei der als wesentliche Neuerung im Opiumauszug enthaltene Morphin statt durch Fllung direkt durch ein Ausschttelungsverfahren isoliert wurde. Als Lsungs
mittel diente das erstmals von Baggesgaard-Rasmussen44) vorgeschlagene sehr zweckmssige Gemisch von 3 Volumen Chloro 1 Volumen Isopropanol. Die Methode arbeitet nach fol form

einem gendem Prinzip: Extraktion des Opiums mit n-Salzsure zu Auszug 1:20, Alkalisieren eines aliquoten Teiles mit konzentrierter Natronlauge, erschpfendes Ausschtteln der Nebenalkaloide mit Chloroform-Isopropanol, Extraktion des Morphins aus der durch ammoniakalisch gemachten wssZusatz von Ammoniumsulfat L rigen Lsung mit Chloroform-Isopropanol, Abdampfen des Titration des zurckbleibenden Morphins. sungsmittels,

) ) ")
34

Pharm. Acta Helv. 2, 21, 41, 70 Pharm. Acta Helv. 7, 259 Arch. Pharm.

(1927). (1932). 268, 673 (1930).

Das

und daher der

Auch diese Methode arbeitete noch nicht ganz zufriedenstellend. isolierte Morphin war durch Extraktstoffe stark verunreinigt

Umschlag
die

bei der Titration unscharf.

Im

weiteren

wiesen

auch

hier

verschiedenen

Opiums eine ziemlich grosse Streuung auf. In der Folge versuchten Eder und Stuck i durch einfache Aenderung an der Methode zu einer reineren Morphinfraktion zu gelangen. Die Ergebnisse waren leider nicht befriedigend. Gleichzeitig mit diesen Arbeiten wurden am Pharmazeutischen Institut Untersuchungen fr die sogenannte Internationale Me thode" 45) der Expertenkommission des Vlkerbundes fr die Stan dardisierung der Morphinbestimmung im Opium durchgefhrt und Beitrge fr deren Ausbau geleistet Im Zusammenhang mit diesen Versuchen entstand auch die Methode der Pharmacopoea Helve tica V., die von der Internationalen Methode" nur in Einzelheiten
abweicht. Diese beiden Methoden entsprachen der Forderung nach einer Morphinbestimmungsmethode, deren Ergebnisse mit den anerkann ten Handelsanalysen und mit den Erfahrungen der industriellen Morphinausbeuten bei der Opiumverarbeitung einigermassen ber einstimmten. Wissenschaftlich waren jedoch beide Methoden unbe friedigend. Insbesondere war es hier das Problem der Extraktion,
das

Analysenresultate desselben

ungengend gelst erschien.

von

Bei der Methode

und die

Eder und S t u

k i verlief die Extraktion

Morphins augenscheinlich annhernd quan titativ, whrend das erhaltene Morphin noch stark verunreinigt war. Andererseits hatte es sich gezeigt, dass eine Kalkextraktion, wie sie die Internationale Methode" und die Methode der Pharmacopoea Helvetica V. anwenden, hellere und und bedeutend weniger Extrakt stoffe enthaltende Auszge lieferte, wobei jedoch der quantitative Verlauf der Extraktion unbefriedigend war. In Erkenntnis dieser Sachlage galt es nun, die Untersuchungen weiterzufhren und zu einer wissenschaftlich befriedigenden Me thode zu gelangen. Dabei sollte eine einfache quantitativ arbeitende Extraktion zur Anwendung kommen, und das Morphin, von den Nebenalkaloiden einwandfrei getrennt, sollte in mglichst reiner Form zur Bestimmung gebracht werden. Nach langwierigen Versuchen verffentlichten Eder und Wkk e r 1 i n 1937 eine erste Methode46), die den zwei Hauptschwierig keiten, quantitative Extraktion und grsstmgliche Reinheit des
des

Isolierung

) Pharm. Weekbl. 71, 4 (1943). ) Quart. J. Pharm. Pharmacol.

X. 680

(1937).
35

zur

damit noch einwandfreiere Resultate zu erhalten. Diese Arbeiten fanden 1940 mit der Publikation einer neuen, verbesserten Me thode Eder-Wckerlin 193947) ihren Abschluss. Das Prinzip dieser Methode 1939 ist folgendes: Durch wieder holte Behandlung mit Kalk und Wasser wird dem Opium das Mor

Vor allem war es gelungen, die Extraktion des Morphins in ein facher Weise quantitativ zu gestalten. Trotzdem die mit dieser Methode erzielten Resultate vollauf befriedigen konnten, wurden die Untersuchungen von Eder und Wckerlin weitergefhrt, um ein noch reineres Morphin und

Bestimmung gelangenden Morphins, weitgehend gerecht wurde.

als Kalzium-Morphinat entzogen. Mit dem Morphin gelangt gewisse Menge von Nebenalkaloiden und anderen Extrakt stoffen in den Auszug. Aus technischen Grnden (Emulsionsbil dung) ist es nicht mglich, den Kalkauszug direkt durch Aus schtteln mit Chloroform-Isopropanol von diesen Nebenalkaloiden befreien. Durch Zusatz von Ammoniumchlorid zum, Opium zu und dann durch auszug werden die Alkaloidbasen in Freiheit gesetzt wiederholtes Ausschtteln mit Chloroform-Isopropanol vollstndig extrahiert. Zur Abtrennung des Morphins schttelt man die Chloroform-Isopropanollsung wiederholt mit 0,1-n-Natronlauge aus. Dabei gelangen vorwiegend nur Alkaloide mit phenolischem Hydroxyl (Morphin) in die Natronlauge. Die brigen alkaloidischen Bestandteile verbleiben im Chloroform-Isopropanol. Die Anwen dung von Natronlauge gestattet auf einfache und rasche Weisie eine weitgehende Reinigung des Morphins. Aus der Natronlauge

phin
eine

werden die Alkaloidbasen durch Zusatz von Ammoniumsulfat wie der in Freiheit gesetzt und durch wiederholte Ausschttelung mit Chloroform-Isopropanol extrahiert Zur Entfernung der noch vor handenen nichtalkaloidischen Extraktstoffe werden die Ausschtte

lungen durch aktives Aluminiumoxyd filtriert*). Durch diese chro matographische Adsorptionsmethode werden unerwnschte Begleit stoffe, die durch das Ausschttelungsverfahren nicht zu entfernen Es findet waren, ohne Verlust von Morphin weitgehend beseitigt. eine von Auge erkennbare Reinigung der Chloroform-Isopropanollsungen statt. Durch Abdestillieren des Lsungsmittels erhlt man das Rohmorphin". Neben dem gesamten Morphin sind darin noch die anderen Phenolbasen (Laudanin, Laudanidin, Kodamin, Oxy*') Pharm. Acta Helv. 11, 227 (1940). *) Diese Behandlung mit Aluminiumoxyd stellt die Verbesserung der Methode Eder-Wckerlin 1939 gegenber derjenigen von 1937 dar. In allen brigen Punkten stimmen beide Methoden vollstndig berein.
36

dimorphin)
Opiums

und ein

letzter

Rest

von

andern Extraktstoffen des

endgltigen Reinigung des Rohmorphins wenig Alkohol, 0,1 n-Natronlauge und Aether auf genommen und das Reinmorphin nach Zusatz von Ammonium chlorid aus der wohldefinierten Lsung gefllt. Die abfiltrierte und gewaschene Morphinbase wird nach Lsung in wenig Methylalkohol mit 0,1 n-Salzsure und Methylrot als Indikator titriert. Morphin verluste, die durch die Aufarbeitung des Opiums und insbesondere durch eine gewisse Lslichkeit des Morphins in der Mutterlauge bei der Ausfllung des Reinmorphins bedingt sind, werden durch eine Korrektur ausgeglichen.
wird dieses in

enthalten.

Zur

Arbeitsvorschrift
der

Morphin-Bestimmungsmethode von EderundWckerlin4')

/.

1939

Herstellung

des

Opiumauszuges

erfolgen ausgehend von 1 g oder von 5 g Opium. 1,000 g (5,000 g) Opium werden in einer innen rauhen, etwa 30 ccm (150 ccm) fassenden Reibschale mit 1 ccm (5 ccm) Wasser sehr sorgfltig verrie ben, bis ein gleichmssdger Bred entstanden ist und keine Krnchen mehr
erkennbar sind.

Sie kann

Dann

mischt

man

ccm

(5 ccm)

Wasser und 0,4

(2,0 g) Kalziumhydroxyd hinzu (30 ccm) Wasser. Nun giesst

Jenaer

und schliesslich allmhlich weitere 3

man

ccm

den 3G4

Inhalt der

Reibschale

in

eine

Glasfilternutsche
die
in

3G3 oder
150
ccm

(17G3 oder

17G4

mit

flacher
ccm

Filterplatte), Messkolben)
hinein

auf einen

fassenden Scheidetrichter (250

gesaugt

der Weise aufgesetzt ist, dass das Filtrat direkt dort werden kann. Man filtriert bei schwachem Unterdruck

vollstndig ab und unterbricht dann sogleich das Saugen. Whrend des Absaugens hat man die Reibschale und das Pistill mit weiteren 7 ccm (35 ccm) Wasser ausgerieben. Dieses Waschwasser giesst man samt den noch in der Reibschale befindlichen Opiumresten in die Glasfilter nutsche ohne zu saugen, wscht mit Hilfe eines Metallspatels, an dessen Ende ein etwa 1 cm (3 cm) langes Stck rechtwinklig umgebogen ist, die Wandung der Nutsche, verteilt den gesamten auf der Filterplatte befindlichen Opiumkuchen in der Flssigkeit zu einem vollkommen gleichmassigen, dnnen Brei und saugt dann die Flssigkeit wieder vollstndig
ab. Dieses Auswaschen wird in gleicher Weise noch fnf Mal holt mit wieder

je

ccm

(35 ccm)
auf

Wasser.
250
ccm

(Das

Opium entsprechende
ccm

Filtrat wird

mit Wasser 1 g

ergnzt.

50
ccm

der

Mischung,
Scheide37

entsprechend

Opium,

werden in einem 150

fassenden

trichter

abpipettiert).
folgt

Die gesamte,

Opium entsprechende Flssig

keit wird wie

weiter verarbeitet.

2.

Abtrennung der Hauptmenge der Nebenalkaloide

und

Gewinnung des Rohmorphins

versetzt

Ammoniumchlorid Opium entsprechende Auszug wird mit 0,3 g und eine Minute lang mit 60 ccm Chloroform-Isopropanol 1 Volumen Isopropanol) (Mischung von 3 Volumen Chloroform -|Der 1 g
10 Minuten

geschttelt. Nachdem
lang

form-Isopropanolschicht
ringen
ein

die Flssigkeiten sich getrennt haben, lsst man stehen und filtriert dann die noch etwas trbe Chloroso vollstndig wie mglich, aber ohne die ge

Mengen
mit
in

glattes,

von emulgierten Ausscheidungen (ca. 1 ccm), Chloroform-Isopropanol benetztes Doppelfilter von

durch
8
cm

Durchmesser

einen

250

ccm

fassenden

Scheidetrichter.
und 30
sofort
ccm

Das

Aus

schtteln wird in

gleicher
das

Weise mit 40

ccm

Chloroform-

Isopropanol
Nach

wiederholt.
durch

Diese

Auszge werden
Filter
zum

der Schichten

gleiche

ersten

Trennung Auszug abfiltriert.

ccm

nach

vollstndigem Abfliessen wird form-Isopropanol nachgewaschen.

Die
im

das Filter noch mit 15

Chloro

250-ccm-Scheddetrichter

vereinigten

Chloroform-Isopropanol-

20 ccm 0,1 n-Natronlauge geschttelt. auszge werden 1 Minute lang mit sich Sobald die Flssigkeiten sich getrennt haben, und die Laugenschicht

annhernd

geklrt hat,
in

lsst
obere

man

die

noch des

etwas

trbe

Chloroformin

Isopropanolschicht
Natronlauge
150
ccm

einen

Erlenmeyerkolben
Oeffnung

ablaufen

und giesst

die

durch

die

Scheidetrichters

einen

fassenden Scheidetrichter ab. Die Oeffnung des Scheidetrichters, man mit einigen Tropfen Wasser aus welcher ausgegossen wird, spritzt Die Chloroab und lsst diese in den zweiten Scheidetrichter abfliessen. form-Isopropanolmischung wird in den 250 ccm fassenden Scheidetrichter

zurckgegossen und

gleicher Weise noch mit 15 ccm und 10 ccm 0,1 der 10 ccm 0,1 n-Natronlauge ausgeschttelt. Nach dem Ausgiessen
in mit 3
ccm

n-Natronlauge wird noch trichter nachgesplt.

Die im

Wasser in den

zweiten

Scheide

150-ccm-Scheidetrichter vereinigten Natronlaugenauszge

g

wer

0,5 Isopropanol
die

den

mit

Chloroform-Isopropanolschicht direkt aus dem nachfolgend beschriebene Adsorptionsfilter Scheidetrichter durch Ausschtteln wird in einen 300 ccm fassenden Erlenmeyerkolben. Das in gleicher Weise mit 40 ccm und 30 ccm Chloroform-Isopropanol
noch
etwas

getrennt haben,

Ammoniumsulfat versetzt und mit 60 ccm Chloroform1 Minute lang geschttelt. Nachdem die Flssigkeiten sich lsst man 10 Minuten lang stehen und filtriert dann
trbe das

Auswiederholt. Diese Auszge werden nach dem Ablaufen des ersten

38

zuges durch das gleiche Filter zum ersten Schluss wird die Wand ber der Filtermasse chen
Zur

Auszug abfiltriert.
aus

Am

einem

dreimal

Spritzflsch-

mit

je

Herstellung

des

langes Glasrohr

von

Teil mit einem Glashahn versehen ist. Der Hahnschliff wird mit einem Tropfen Wasser benetzt. In den verengten Teil des Rohres ber den Hahn wird ein Wattebausch gebracht, den man mit Kubik

ccm Chloroform-Isopropanol nachgewaschen Adsorptionsfilters benutzt man ein etwa 20 cm 17 mm innerer Weite, das im unteren verjngten

10

einigen
von

zentimeter

Chloroform-Isopropanol

bedeckt. Man lsst

so

viel

diesem

Lsungsmittel ablaufen, dass die Watte noch damit bedeckt

Dabei beobachte man, ob die Watte nicht zu locker oder zu fest gestopft ist. Zu locker gestopfte Watte knnte etwas Aluminiumoxyd durchlassen,
ist.

feste Stopfung verlangsamt die Filtration. Nun wirbelt man 5 g Aluminiumoxyd (standardisiert nach Brockmann) mit etwas ChloroformIsopropanol auf, giesst in das Filterrohr und splt mit einigen Kubik zentimeter Chloroform-Isopropanol aus einem Spritzflschchen nach. Dann lsst man das Chloroform-Isopropanolgemisch ablaufen, bis die Flssigkeitsoberflache die Oberflche des sedimentierten Aluminiumoxydes
zu

berhrt. Man spritzt die Innenwand des Filters mit wenig ChloroformIsopropanol blank und lsst wieder bis zur bezeichneten Stelle ablaufen.
Die

Aluminiumoxydschicht
bedecktDas

wird

mit

einem

passenden
nochmals
man

scheibchen
fassenden Nun

Filtrierpapiermit 10
300
ccm

fertige Chloroform-Isopropanol gewaschen.

Filter Erst

wird

jetzt stellt
das

den

ccm

Erlenmeyerkolben, der ausschttelungen aufnehmen soll,

fallt
man

die filtrierten
unter

Chloroform-IsopropanolAdsorptionsfilter.

mit

der

ersten

vorsichtig das Adsorptionsfilter bis etwa 3 cm unter der oberen Oeffnung. Man reguliert den Hahn des Filters so, dass die Tropfen in ra scher Folge fallen. Oben lsst man weitere Mengen des Auszuges ein
tropfen.
Jede einzelne
das Filter

Chloroform-Isopropanolausschuttelung

Ausschttelung

und

Nachwaschung

wird

soweit

durch

abgelassen, bis die Flssigkeitsoberflche das Filtrierpapierscheibchen berhrt, worauf der Hahn des Filters geschlossen wird. Dann lsst man die nachfolgende, zu filtrierende Ausschttelung oder Nach waschung vorsichtig in das Adsorptionsfilter laufen. Man gibt nun 2 bis 3 Stckchen eines Glasstbchens als Siedesteinchen in den Erlenmeyerkolben und destilliert das Lsungsmittel auf dem
Wasserbad bis auf etwa
10
ccm

ab.

Diesen Rest giesst

man

ohne die

Siedesteineben in ein 50

Erlenmeyerklbchen mit Glas stopfen. Man splt den 300-ccm-ErlenmeyerkoIben dreimal mit je 5 ccm Chloroform-Isopropanol aus einem kleinen Spritzflschchen nach und
ccm

fassendes

dunstet

nun

das

Lsungsmittel
man

in einem Wasserbad

von

75

Grad voll

stndig ab,

indem

mittels eines

Glasrhrchens,

das nahe ber der

30

f\

Oberflche
saugt.

der

Lsung endet,
3.

einen

Luftstrom

durch

das

Klbchen

Ausfllung
5
ccm

des

Reinmorphins
man

Den erkalteten

Rckstand versetzt des

mit

ccm

Spiritus,
ihn

10

ccm

0,1 n-Natronlauge und

dauerndes Schwenken

Narkose-Aether und

lst

durch

an

vollstndig auf, wobei man vermeidet, dass Flssigkeit in den Schliff gelangt. Dann gibt man 0,4 g Ammoniumchlorid hinzu, benetzt den Schliff mit einem Trpf chen Wasser und verschliesst. Nun schttelt man sogleich krftig, bis das Morphin auszufallen beginnt und dann noch whrend weiteren 5
verschlossenen
Klbchens

Minuten. Hierauf stellt

einen

man

das verschlossene Klbchen ber Nacht

konstant

an

Ort, dessen Temperatur einigermassen

bleibt. Die Tem

peratur wird notiert.

Am

folgenden Morgen schttelt

kurz
am

man

das Klbchen nochmals

khlt

laufenden

Wasser,

ffnet
von

vorsichtig
etwa

und

Inhalt in eine kleine Glasfilternutsche

man

10

ccm

krftig, giesst den Inhalt, wobei

Glasstbebens bedient, und saugt ab. Klbchen und Filter werden nacheinander mit 2 ccm Narkose-Aether und viermal
sich eines kleinen

je 2 ccm morphingesttigtem Wasser, welches man aus einem kleinen, graduierten Spritzflschchen spritzt, nachgewaschen, wobei der Inhalt des Filters bei abgestelltem Vakuum jedesmal mit dem Glasstbchen aufgewirbelt wird. Am Schluss wird das untere Ende der Glasfilter nutsche, wo sich meistens etwas Nebenaikaloide ausgeschieden haben, mit etwas Methanol abgespritzt (Filter und Morphin nicht benetzen!). Darauf lst man das Morphin im Klbchen und auf dem Filter mit insgesamt 15 ccm Methanol in Portionen von 2 bis 3 ccm, wobei man besten ein kleines, graduiertes Spritzflschchen verwendet. Die am Methanollsungen werden sukzessive in eine Saugflasche oder ein Klb chen von 250 ccm abgesaugt. Mit einem Rest der 15 ccm Methanol spritzt man am Schluss noch das untere Ende der Filternutsche ab,
mit

weil

sich

hier etwas

Morphin ausscheidet.

'4.
Die

Bestimmung des Reinmorphins

Methanollsung wird mit 4 Tropfen Methylrot versetzt und 0,1 n-Salzsure oder Schwefelsure bis zur schwachen Orange frbung titriert. Hierauf verdnnt man mit 45 ccm kaltem, frisch aus gekochtem Wasser, wodurch die Farbe der Lsung wieder in Gelb um schlgt, und beendet die Titration mit 0,1 n-Sure bis zur beginnenden Rotfrbung. In einem Gemisch der bei der Titration verwendeten Reagenzien, nmlich 15 ccm Methanol, 45 ccm Wasser und 4 Tropfen Methylrot,
mit

40

wird mittel einer in 1/100 ccm eingeteilten, kleinen Brette der Blindverhrauch an 0,1 n-Sure gemessen. Dieser Betrag wird von dem oben

gefundenen abgezogen.
1
ccm

0,1 n-Sure

Der ermittelten
von

0,0285

Temperatur abhngt, bei welcher das 50-ccm-Erlenmeyerklbchen mit dem gefllten Morphin Aber Nacht gestanden hat. Die Korrektur betrgt fr eine Fllungstemperatur von
10

der

Morphinmenge

Morphinbase

wird eine Korrektur

hinzugezhlt,

die

Grad

0,0053

20
30

Fr

dazwischenliegende Temperaturen

Grad 0,0062 g Grad 0,0080 g

Morphin, Morphin, Morphin.

wird

der

Wert

polation ermittelt. Die hundertfache

wieviel Prozente

durch

Inter

Menge des korrigierten Morphinwertes Morphin das untersuchte Opium enthlt-

gibt

an,

mit der Entwicklung der Methode 1939 wurden von und W c k e r 1 i n Versuche zur Abkrzung und Verein fachung des Analysenganges durchgefhrt. Der Zeitaufwand fr eine Bestimmung nach der Methode 1939 hatte sich durch Ein schaltung der verschiedenen Reinigungsprozesse zwangslufig er hht Damit war aber auch die Forderung nach einem schneller
Ed
e r

Parallel

arbeitenden

Verfahren, insbesondere

fr

Mangansulfat

nichtalkaloidischen Bestandteile, wodurch die Gefahr einer Emul sionsbildung bei der nachfolgenden Ausschttelung beseitigt wird. Zur Abtrennung der Hauptmeuge der Nebenalkaloide und eines Teiles der nichtalkaloidischen Begleitstoffe wird der Kalkauszug
)
Pharm. Acta Helv.

wird das Morphin quantitativ extrahiert. Das salz bewirkt eine Reduktion der Menge der in den

Opium darstellt, kaum jemals eine ganz einfache Analysenmethode finden lsst. Der Erfolg dieser Arbeiten war die Verffentlichung einer ab gekrzten Methode Eder-Wckerlin (Methode 1940) *8). Diese weicht in ihrem Aufbau nur wenig von der Hauptmethode 1939 ab und liefert praktisch dieselben Resultate. Ihre Durchfhrung nimmt jedoch weniger Zeit in Anspruch. Die Methode beruht auf folgendem Prinzip: Durch wiederholte Behandlung des Opiums mit Kalk und Wasser unter Zusatz von

Werte liefern, sondern auch mglichst rasch und einfach durch fhrbar sein. Allerdings war von vorneherein klar, dass sich fr ein so kompliziertes Gemisch, wie es das

gender geworden. Eine solche Methode sollte nicht

Serienuntersuchungen, drin nur richtige

Mangan Auszug gehenden

11,

237

(1940).
41

mit Benzol-Tetrachlorkohlenstoff (1:1) ausgeschttelt*). Nach Zu satz von Ammoniumsulfat wird die frei gewordene Morphinbase in aufgenommen und die Lsung zwecks

Beseitigung nichtalkaloidischer Begleitstoffe durch Aluminiumoxyd filtriert. Durch Abdestillieren des Lsungsmittels erhlt man das Rohmorphin, das die Gesamtmenge des Morphins und kleine Reste
von

Chloroform-Isopropanol

Nebenalkaloiden und nichtalkaloidischen Extraktivstoffen des Opiums enthlt. Zum Schluss wird das Rohmorphin in wenig Alkohol, 0,1 n-Natronlauge und Aether gelst und daraus durch
Zusatz
von

Ammoniumchlorid

das

Reinmorphin gefllt.

Die

Be

n-Salzstimmung der Morphinbase erfolgt durch Titration mit 0,1 sure unter Verwendung von Methylrot als Indikator. Morphin
verluste der Methode werden durch eine Korrektur

ausgeglichen.

Arbeits

vor

schrift der
1940

abgekrzten

Morphin-Bestimmungsmethode
von

EderundWckerlin48)

/.
Sie kann

Herstellung des Opiumauszuges

von

erfolgen ausgehend
mit

1 g oder 5 g
etwa

Opium
ein

werden in einer innen

1
ccm

rauhen,

Reibschale

(5 ccm)
man

Wasser
ist 1

Opium. 1,000 g (5,000 g) (150 ccm) fassenden sehr sorgfltig verrieben, bis
30
ccm

gleichmssiger
krist.

Brei

entstanden
mit

und
ccm

keine

Krnchen

mehr

er

kennbar sind.

Dann mischt

(5 ccm) Wasser, gibt 0,6

mischt
man

(3,0 g)

Mangansulfat
und
ccm man

dazu und

verreibt,
Weiter

bis unter dem Pistill keine

mit 1
ccm

Krnchen

mehr
Wasser

wahrnehmbar

sind.

(5 ccm)

schliesslich mit 7

0,6 g (3,0 g) Kalziumhydroxyd (25 ccm) Wasser, das man in

die auf

und
zwei

verdnnt Portionen

zufgt. Nun giesst

filternutsche 3G4

den Inhalt der Reibschale in eine

Jenaer-Glas-

(17G 4),

ccm-Messkolben)
dort hinein
druck rend des
teren

in

der Weise

einen 150-ccm-Scheidetrichter (250aufgesetzt ist, dass das Filtrat direkt

vollstndig ab und unterbricht dann sogleich das Saugen. Wh Pistill mit wei Absaugens hat man die Reibschale und das 7 ccm (35 ccm) Wasser ausgerieben. Dieses Waschwasser giesst
zur

bei schwachem Unter gesaugt werden kann. Man filtriert

*)

Diese Behandlung bildet

neuen

Trennung des Morphins

zwischen
1940. Es
der

von

den Nebenalkaloiden
1939

den

Hauptunterschied
Methode

Methode

und

dier

abgekrzten

werden
mit

dadurch

zwei

Aus-

schttelungsreihen eingespart, diejenige

eine

0,1

n-Natronlauge

und

mit

Chloroform-Isopropanol.

42

man

samt

Glasfilternutsche ohne
an

den noch in der Reibschale befindlichen Opiumresten in die zu saugen, wscht mit Hilfe eines Metallspatels,
um

dessen Ende ein etwa 1 cm (3 cm) langes Stck rechtwinklig gebogen ist, die Wandung der Nutsche, verteilt den gesamten auf

der

Filterplatte befindlichen Opiumkuchen in der Flssigkeit zu einem voll kommen gleichmssigen, dnnen Brei und saugt dann die Flssigkeit wieder vollstndig ab. Dieses Auswaschen wird in gleicher Weise noch fnf Mal wiederholt mit je 7 ccm (35 ccm) Wasser. Der Spatel wird jeweils in der Reibschale mit der nchsten Portion Wasser ge waschen. (Das 5 g Opium entsprechende Filtrat wird mit Wasser auf 250 ccm ergnzt. 50 ccm der Mischung, entsprechend 1 g Opium, werden in einen 150 ccm fassenden Scheidetrichter abpipettiert.) Die gesamte
1 g

Opium entsprechende Flssigkeit wird

2.

wie

folgt weiterverarbeitet.
Nebenalkaloide

Abtrennung

der

Hauptmenge der

Benzol-Tetrachlorkohlenstoff
etwas

Opium entsprechende Auszug lang mit 60 ccm (Mischung gleicher Volumina) geschttelt. Nachdem die Flssigkeiten sich getrennt haben, lsst man die noch
trbe Benzol-Tetrachlorkohlenstoffschicht
so

De|r 1 g

wind 1 Minute

vollstndig

wie mg

ablaufen, aber ohne die geringen Mengen von emulgierten Aus scheidungen (etwa 1 ccm), sodass die an der Wand haftenden Trpf
chen

lich

der

anderen

Phase

nicht mitgerissen werden. des

3.
Der
im

Gewinnung
und

Rohmorphins

Scheidetrichter gebliebene Opiumauszug wird mit 0,4 g Am

1

moniumsulfat versetzt

sogleich mit 60 ccm Chloroform-Isopropanol lang geschttelt. Nachdem die Flssigkeiten sich getrennt haben, lsst man 10 Minuten lang stehen und filtriert dann die noch etwas trbe Chloroform-Isopropanolschicht direkt aus dem Scheidetrichter durch ein mittels Aluminiumoxyd (standardisiert nach Brockmann) hergestelltes Adsorptionsfilter (Herstellung und Be ntzung dieses Filters siehe Methode 1939) in einen 300 ccm fassenden Erlenmeyerkolben. Das Ausschtteln wird in gleicher Weise mit 40 ccm und 30 ccm Chloroform-Isopropanol wiederholt. Diese Auszge werden (3
Vol.:

Vol.)

Minute

nach dem Ablaufen des ersten Auszuges durch das

ersten
masse

gleiche

Filter

zum

Auszug

abfiltriert. Am Schluss wird die drei

aus einem Spritzflschchen Isopropanol nachgewaschen.

Wandung ber der Filter Mal mit je 10 ccm ChloroformGlasstbchens als Siedesteindas

Man

gibt

nun

bis 3 Stckchen eines

chen

in

den

Erlenmeyerkolben und
ccm

destilliert

Lsungsmittel
man

auf

dem Wasserbade bis auf etwa 10

ab- Diesen Rest giesst

ohne
mit

die

Siedesteinchen

in

ein

50

ccm

fassendes

Erlenmeyerklbchen

43

Glasstopfen. Man splt den 300-ccm-Erlenmeyerkolben drei Mal mit je 5 ccm Chloroform-Isopropanol aus einem kleinen Spritzflschchen nach und dunstet nun das Lsungsmittel in einem Wasserbad von etwa 75
vollstndig ab,
saugt.
4. 5.
indem
man

mittels eines

Glasrhrchens, das

nahe

aber

der Oberflche der

Lsung endet,

einen Luftstrom durch das Klbchen

Ausfllung

des

Reinmorphins

Bestimmung des Reinmorphins

Diese Operationen sind genau gleich wie in den Abschnitten 3 und 4 der Methode 1939. An Stelle der dort angegebenen Korrektur ist jedoch

die

nachfolgende
von

zu

benutzen. Die Korrektur

10
20

betrgt

fr eine

Fllungs

temperatur

Grad

0,0064

Grad
Grad

0,0073

g g

30

0,0091

Morphin, Morphin, Morphin.

B.
zur

Eine

neue

Methode
in

Morphingehaltes Bestimmung Mohnkapseln und Mohrostroh

des
/.

Herstellung

des

Drogenextraktes

a) Vorquellung der Droge

20,0 g luftgetrocknete pulverisierte Mohnkapseln oder Mohnstroh

(Sieb chen,
25

IVIVa

Pharmaoopoea Helvetica V.)

von ca.

werden
cm

in einer fla

innen rauhen Porzellanschale

15

Durchmesser mit

wssrig-methylalkoholischen Natriumkarbonatlsung (Man lst 1,75 g Natrium earbonicum siccatum in 15 ccm Wasser und fgt 10 ccm Methanol zu.) Die Mischung wird mit einem Pistill krftig durchgearbeitet, bis die Knollenbildung ver schwunden und die Droge gleichmssig durchfeuchtet ist. Hernach bedeckt man die Schale mit einer Glasplatte und berlsst das Ganze eine Stunde lang der Ruhe.
ccm

einer

versetzt.

b) Extraktion

im

Soxhletapparat

Nun bringt man die Droge nach wiederholtem kurzen Durch mischen ohne Verlust in eine Soxhlethlse (Hhe 12 cm, Durch messer 4 cm) und bedeckt sie mit einer kleinen Schicht Glaswolle.
Den Soxhletkolben
von

250

ccm

Inhalt beschickt

man

mit 200

ccm

44

Methanol*) und 23 Siedesteinen**). Dann extrahiert man die Droge auf einem intensiv kochenden Wasserbad whrend Stunden ***).
c) Herstellung
Nach
7
ccm

des Trockenextraktes

beendigter Extraktion wird der noch heisse Extrakt mit 2n-Salzsure versetzt und in die zur Vorquellung benutzte Porzellanschale gegossen, wobei darauf zu achten ist, dass die Siedesteine im Glaskolben verbleiben. Der Kolben wird nachein ander einmal mit 10 ccm Methanol, dreimal mit je 10 ccm Wasser und wiederum zweimal mit je 10 ccm Methanol nachgewaschen, indem man jeweils Kolben und Waschflssigkeit auf einem Wasser bad unter Umschtteln kurz erhitzt Der Kolbenrand wird nach
keit

jeder Auswaschung mit 12 ccm der nachfolgenden Waschflssig aus einer kleinen Spritzflasche abgesplt. Auf einem Wasser bad, dessen Temperatur von anfangs 80 allmhlich auf 90 ge steigert wird, werden die vereinigten Extrakt- und Waschflssig keiten zur Trockene verdampft ****).

2.

Beseitigung
aus

der

Nebenalkaloide und

Ballaststoffe
dem

und

Hauptmenge der Gewinnung des Rohmorphins

Drogenextrakt

a) Kalkextraktion
Den Wasser erhaltenen

*****),

Trockenrckstand darauf fgt man 3 g

wird

bergiesst man mit 5 ccm gereinigten Quarzsand hinzu.

Nachsplen der Porzellan
Ton
zu

*)

Das

Methanol

zweckmssig

zum

schale und des Pistills verwendet.

**) Es sind Siedesteine aus gebranntem, unglasiertem ***)Ein Durchlauf soll nicht lnger als 10 Minuten Flssigkeit zu stossen beginnen, so gibt man nach 1
2 weitere Siedesteine zu, ohne dabei das Kochen
zu am

verwenden. die

dauern. Sollte
resp- 3 Stunden

je

unterbrechen.
Boden des Extrakwegen unter

Ein schwacher brauner

tionsgefsses absetzt,
dem

ist

Niederschlag, der belanglosder entweichenden

sich

****) Diese Abzug

Arbeit

muss

Methanoldmpfe

vorgenommen werden.
zu

*****)

Um Irrtmer
von

vermeiden ist
in

es

Wassermenge

80

ccm

einem

davon die einzelnen Portionen in einen

vorteilhaft, die gesamte ntige Messzylinder bereitzustellen und kleinen Messzylinder abzumessen.
45

Man verreibt mit einem

befeuchtet wird und sich

lst. Nun

Pistill, sodass der braune Rckstand berall grsstenteils von der Schalenwand los

gibt man 4,8 g kristallisiertes Mangansulfat zu und ver bis unter dem Pistill keine Krnchen mehr zu erkennen sind. Weiter mischt man mit 5 ccm Wasser und darauf mit 2,0 g Kal
reibt, ziumhydroxyd. Die ganze Mischung wird mit dem Pistill so lange durchgearbeitet, bis ein vllig gleichmssiger Brei entstanden ist. Zum Schluss verdnnt man die Verreibung mit 10 ccm Wasser, das man in Portionen von 23 ccm zugibt. Nun giesst man den Inhalt der Schale in eine Jenaer-Glasfilternutsche 11 G 4, die auf einen 200 ccm fassenden Scheidetrichter *) in der Weise aufgesetzt ist, dass das Filtrat direkt dort hineingesaugt werden kann (vgl. Fig. 1).

Fig.

Man filtriert bei schwachem Unterdruck vollstndig ab und unter bricht hierauf das Saugen**). In der Zwischenzeit hat man Por

zellanschale und Pistill mit weiteren 10

ccm

Wasser nachgerieben.
Scheidetrichter

*) Der
**)
Eine

Hahn

dieses

und

der

nachfolgend
des

erwhnten dadurch

wird mit einem

ev.

Tropfen

Wasser

benetzt und

eintretende

Trbung

Filtrates

gedichtet. infolge Bildung

von

Kalziumkarbonat ist

belanglos.

46

Diese
und
an

Waschflssigkeit gibt
rhrt

man

in die Nutsche ohne

zu

saugen

dessen
zu

den Nutschenkuchen mit Hilfe eines. .Metallspatels, Ende ein 2 cm langes Stck rechtwinklig umgebogen

gleichmssigen, dnnflssigen Brei an. Nun saugt vollstndig ab. Dieses Nachwaschen wird in gleicher Weise noch fnfmal wiederholt mit je 10 ccm Wasser. Der Spatel wird jeweils mit der Porzellanschale mit der nchsten Portion Wasser gewaschen.
ist,
einem
man

wieder

b)
Der

Weitere

Reinigung durch Ausschttelungsverfahren und Filtration durch Aluminiumoxyd

Kalkextrakt*) wird mit 1,0 g Ammoniumchlorid versetzt und ccm Chloroform-Isopropanol (Mischung von 3 Volumen Chloroform -f 1 Volumen Isopropanol) eine Minute lang gescht telt. Man lsst 10 Minuten lang stehen und filtriert dann das noch schwach getrbte organische Lsungsmittel durch ein glattes, mit Chloroform-Isopropanol benetztes Doppelfilter von 8 cm Durch messer in einem Scheidetrichter von 250 ccm Inhalt**). Das Aus*schtteln und Filtrieren wird in der gleichen Weise noch zweimal mit 40 und 30 ccm Chloroform-Isopropanol wiederholt***). Zum Schluss wird das Filter noch mit 15 ccm Chloroform-Isopropanol nachgewaschen. Die im 250-ccm-Scheidetrichter vereinigten Chloroform-Isopropanolauszge werden eine Minute lang mit 20 ccm 0,1 n-Natronlauge geschttelt. Man lsst stehen bis die Laugenschicht sich an nhernd geklrt hat und lsst darauf das noch trbe ChloroformIsopropanol in einen Erlenmeyerkolben ablaufen. Die Natronlauge wird durch die obere Oeffnung des Scheidetrichters in einen
mit
60 200
ccm

fassenden

ffnung splt man Tropfen Wasser ab

trichter
15
resp.
man

Die Ausguss Scheidetrichter ausgegossen. einer kleinen Spritzflasche mit einigen aus und lsst dieselben in den zweiten Scheiden

fHessen.
10
ccm

250-ccm-Scheidetrichter

Chloroform-Isopropanolmischung wird im in der gleichen Weise noch zweimal mit 0,1 n-Natronlauge ausgeschttelt. Zum Schluss
Die
ccm

splt

noch mit 5

Wasser nach.
alle alkalisch

*) Um Zersetzungen von Morphin zu vermeiden, sind reagierenden Lsungen unverzglich weiterzuverarbeiten. **) Ev. vorhandene emulgierte Anteile sind nicht von
Phase abzutrennen.

der

wssrigen
er

***) Die Filtration folgen.

kann hier sofort nach

Trennung der Schichten

47

Die vereinigten wssrig-alkalischen Auszge werden mit 0,5 g Ammoniumsulfat versetzt und mit 60 ccm Chloroform-Isopropanol eine Minute lang ausgeschttelt Man lsst 10 Minuten lang stehen und filtriert hierauf das noch schwach trbe Chloroform-Isopro panol direkt aus dem Scheidetrichter durch das nachfolgend be schriebene Adsorptionsfilter in einen 300-ccm-Erlenmeyerkolben *).

Ausschttelung

und Filtration werden in

ccm

mal wiederholt mit 40 und 30

Schluss werden Glasrohr und Filtermasse dreimal mit

gleicher Weise noch Chloroform-Isopropanol.

je

zwei
Zum
ccm

10

Chloroform-Isopropanol nachgewaschen. Zur Herstellung des Adsorptionsfilters bentzt man ein Glas rohr von 2025 cm Lnge und ca. 17 mm lichter Weite, dessen unteres verjngtes Ende mit einem Glashahn verschlossen ist, den
einem Tropfen Wasser dichtet. In das untere Ende Rohres, ber den Hahn, bringt man einen Wattebausch, den man mit einigen ccm Chloroform-Isopropanol bedeckt. Man lsst die Flssigkeit wieder soweit ablaufen, bis die Watte**) gerade noch damit bedeckt ist. In einem kleinen Becherglas wirbelt man 5 g Aluminiumoxyd mit einigen ccm Chloroform-Isopropanol auf, giesst sie in das Glasrohr und splt aus einer kleinen Spritz flasche mit demselben Lsungsmittel nach. Man lsst bis knapp Oberflche des zur Aluminiumoxyds ablaufen, sodass dieses gerade noch bedeckt ist, spritzt die Glaswand ber der Filtermasse blank und bedeckt diese mit einem passenden Filtrierpapierscheibchen. Zum Schluss wird das fertige Filter nochmals mit 10 ccm Chloroform-Isopropanol nachgewaschen. Nun lsst man langsam die erste Chloroform-Isopropanolausschttelung aus dem Scheidetrichter in der Weise zufliessen, dass sich das Flssigkeitsniveau dauernd ca. 3 cm unter der oberen Oeffnung des Glasrohres hlt. Das abtropfende klare Filtrat wird im 300-ccm-Erlenmeyerkolben aufgefangen***). Jede einzelne Aus schttelung und Nachwaschung wird so weit durch das Filter ab gelassen, bis die Flssigkeitsoberflche das Filtrierpapierscheibchen gerade berhrt. Dann unterbricht man die Filtration, lsst die nchstfolgende Ausschttelung oder Nachwaschung zufliessen
man

mit

des

und setzt hernach die Filtration fort

*) Man

benutzt

zweckmssig
so

einen

Kolben

mit

eingeschliffenem

De
in

stillierrohr.

**)

Die Watte soll

fest

gestopft sein, dass das Filtrat nachher

man

Tropfenfall, jedoch vollstndig klar, abfliesst. ***) Um Verluste infolge Spritzens zu vermeiden, stellt meyerkolben schrg.
raschem

den Erlen-

48

3^00-ccm-Erleinmeyerlkolben splt man aus einemi kleinen Spritzflschchem dreimal mit 5 ccm Chloroform-Isopropanol nach. Auf einem Wasserbad von ca. 75 wird das Lsungsmittel abgedunstet, indem man mit Hilfe eines kleinen Glasrhrchens, das nahe ber
der Oberflche der

Erlenmeyerlkolben, der die vereinigten Filtrate enthlt, 23 Stckchen eines Glasstabes als Siedesteine und destil liert das Chloroform-Isopropanol auf dem Wasserbade bis auf ca. 1,0 ccm ab. Diesen Rest giesst man mit Hilfe eines Glasstabes in ein 50 ccm fassendes Erlenmeyerlklbchen mit Glasstopfen. Den
gibt
main

In den

Klbchen saugt.
3. In

Flssigkeit endet,

einen Luftstrom durch das

Ausfllung

des

Reinmorphins

aus

dem

Rohmorphin

das

wiegt fgt 1

man

chlorid

festen Anteile durch andauerndes Schwenken des verschlossenen Klbchens. Es ist darauf zu achten, dass der Glasschliff unber netzt bleibt. Dann gibt man 5 ccm Aether und 0,4 g Ammoniumi-

Erlenmeyerlklbchen, welches das Rohmorphin enthlt, 0,06 g Morphinbase*) (genau gewogen) ein**). Man ccm Spiritus und 10 ccm 0,1 n-Natronlauge zu und lst die

Ort

hinzu, benetzt den Schliff mit einem Tropfen Wasser und verschliesst. Man schttelt krftig, bis das Morphin auszufallen beginnt, und dann noch whrend weiteren 5 Minuten. Das ver schlossene Klbchen wird mindestens 12 Stunden lang an einem
stehen

gelassen, dessen Temperatur einigermassen konstant Temperatur wird notiert. Nun schttelt man das Klbchen nochmals krftig, khlt kurz am laufenden Wasser***), ffnet vorsichtig, giesst den Inhalt mit
ist. Die

Hilfe eines Glasstbchens in eine kleine Glasfilternutsche

10
ccm

von

ca.

Inhalt****)

und

saugt ab. Klbchen und Filter wscht

ist

man

*) Das bliche Handelsprodukt

ist vorher der genaue Gehalt der freiem Alkaloid zu bestimmen.

das

verwendeten

Monohydrat. In Blindproben Morphinbase an wasser

die einen
von

**) Bei Wertbestimmungen

mehr als

von

Drogen,

Morphingehalt

von

0,3 /o aufweisen, ist dieser Zusatz

Dieser dient lediglich dazu, eine zur morphins notwendige Minimalkonzentration sicherzustellen.

Morphinbase unntig. quantitativen Fllung des Rein

aufzuheben.

***)

Um einen Ueberdruck

von

Aetherdmpfen

****) Diese Filtemutschen werden zweckmig aus einem Allihnschen Rohr (Jena 15a G4) hergestellt, welches man 4 cm ber der Filterplatte
abschneidet.

49

je 2 ccm morphin aus Spritzflschchen nach, wo gesttigtem bei der Inhalt des Filters bei abgestelltem Vakuum jedesmal mit dem Glasstbchen aufgewirbelt wird. Nach erfolgtem Nachwaschen spritzt man das untere Ende der Glasfilternutsche mit einigen ccm Methanol ab *). Darauf wird das Morphin im Klbchen und auf dem Filter mit insgesamt 15 ccm Methanol in Portionen gelst. Man bedient sich dabei am besten eines kleinen graduierten Spritzflschchens. Die Methanollsungen werden sukzessive in eine Saug flasche von 250 ccm Inhalt abgesaugt. Zum Schluss spritzt man
nacheinander mit 2
ccm

Aether und viermal mit

einem kleinen

Wasser

das untere

Ende der Glasfilternutsche mit einem

Rest der 15

ccm

Methanol

nach**).
4.

Titration und

Berechnung des Reinmorphins

wird mit
4

Die

und mit

schwachen Orangefrbung titriert Darauf gibt man 45 ccm frisch ausgekochtes und (Mikrobrette). wieder erkaltetes Was&er zu ****) und beendet nun die Titration mit

Methanollsung***)

Tropfen Methylrot

versetzt

0,1 n-Salzsure bis

zur

0,1 n-Salzsure bis

In einem fen

zur

Blindversuch mit dem Gemisch der verwendeten Rea

beginnenden Rotfrbung.

genzien, nmlich 15 ccm Methanol, 45 ccm Wasser und 4 Trop Methylrot, bestimmt man den Verbrauch an 0,1 n-Salzsure mittels einer Brette, die in 0,01 ccm eingeteilt ist. Dieser Betrag wird von dem oben erhaltenen abgezogen. 1 ccm 0,1 n-Salzsure 0,0285 g Morphinbase. Zu dieser ermittelten Morphinmenge ist eine erste Korrektur hinzuzuzhlen*****), die von der Temperatur abhngt, bei welcher das 50-ccm-Klbchen whrend mindestens 12 Stunden gestanden hat.
=

Die Grsse dieser Korrektur ist der Kurve 1 zu entnehmen. Von dieser korrigierten Morphinmenge ist die vor der

Aus

fllung

des

rechnet als

Reinmorphins zugesetzte Menge Morphinbase, wasserfreies Alkaloid, abzuziehen ******).

be

*) Zur Entfernung ev. auskristallisierter Nebenalkaloide. **) Weil hier meistens etwas Morphin auskristallisiert.
kristallisierte

gelindes Erwrmen wieder in Lsung. Farbe der Lsung schlgt dabei wieder in Gelb um. ****) Di *****) Infolge Lslichkeit des Morphins in der Mutterlauge bei Ausfl lung des Reinmorphins. '******) Wurde kein Morphin zugesetzt, so erbrigt sich diese Sub Morphin
durch

***) Sollte

diese nicht vollstndig klar sein,

so

bringt

man

das

aus-

traktion.
50

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1
Kurve 1.
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Fallungskorrektur

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Fllungskon ektur

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Das erhaltene Resultat ist nochmals zu Grsse dieser Korrektur ist abhngig vom

Droge,

korrigieren*). Morphingehalt

Die
der

resp.

von

der ermittelten

zu

entnehmen. Die fnffache

an, wieviel

Morphinmenge.

Sie ist der Kurve 2

Menge

des

nunmehr erhaltenen

gibt

Morphinwertes

o/o die untersuchte

Droge

enthlt.

*) Infolge Zersetzung von Morphin Isolierung des Rohmorphins.

wahrend der

Extraktion und der

51

Schema

der

:MorpHinbestimmungsmethode
Menge
der Phase

im

Mohnstroh
Zustze

Phase

Mohns trohpulver

20,0

1,75 g Na2C03.H20
15
ccm

H20
CH3OH

10
200
,,

ccm ccm ccm

CH3OH

Fluidextrakt

ca.

120

ccm

10

3 X 10
2 X 10

CH3OH ccm Hs0 ccm CH3OH

2n-HCl

7
<

ccm

Trockenextrakt

ca.

3 g

H20 Quarzsand 4,8 g MnS04.4 H20 5 ccm H20

ccm

2,0
10

g
ccm

Ca(0H)2
H20
ccm

6 X 10

H20

Kalkauszug

ca.

77

ccm

1,0
ccm

NH4C1

1
Chloroform
3 1

60

40

+ 30

Isopropanol

(-)-

15

ccm)
10 ccm

1
0,1 n-NaOH

20+15 +
3
1

(5
0,5

ccm

i
Chloroform

H20) (NH4)2S04

60

+ 40 + 30
3 X 10

ccm

Filtration durch
5 g

Isopropanol

(+

ccm)

A120,
0,06
g

i
Verdunstungsrck
stand

(Rohmorphin)

1
(
1 10
ccm ccm
ccm

ev.

Morphin

1
2-phasige Lsung

|
V

Spiritus
0,1 n-NaOH
Aether
1

0,4

NH4C1
ccm

1
Fllung

Waschen mit 2

Aether und 4x2

ccm

| morphingesttigtem

1
Titration

15 4 45

CH30H gtt. Methylrot

ccm ccm

\ Wasser

0,1 n-HCl

H20
H20 + CHsOH + Methylrot. Fllung des Reinmorphms

Abziehen

:
:

Sureverbrauch

von

Zuzhlen Abziehen
Zuzhlen

Korrektur fr Verluste bei

(Fllungskorrektur).
: :

Evtl.

Morphinzusatz.
fr

Korrektur

Verluste

der

Methode

bis

Gewinnung

des

Rohmorphins (Isolierungskorrektur).
52

Reagenzien
Die verwendeten
achte

Reangenzien

sollen

mglichst

rein

sein;

man

speziell auf folgendes:

getrocknetes Natriumkarbonat mit
1

Natriumkarbonat :
Mol. Kristallwasser.

Methanol:
reinste

Handelssorte, Sdp.

64 bis

65, d

o,798.

Quarzsand:
mit Salzsure erhitzt und dann mit Wasser

gewaschen und geglht.

Mangansulfat:
mit 4 Mol.

Kristallwasser.

Kalziumhydroxyd: mit mglichst niedrigem Gehalt an Ammoniumchlorid, Ammoniumsulfat: mglichst kleinkrnig, damit es sich
Chloroform:

Karbonat
rasch
V.

und

Magnesium.

auflst.

Qualitt Isopropanol:
reinste

der

Pharmacopoea Helvetica
bis

mit
d

1%
0,789.

Aethylalkohol.

Handelssorte, Sdp. 81,5

82,5",

0,1 n-Natronlauge:
mit mglichst niedrigem Gehalt Aluminiumoxyd : standardisiert nach
an

Karbonat.

Brockmann.
mit genau bekanntem Gehalt V. mit 95

Morphin:
reinstes

Base-Monohydrat
der

an

Morphin.

Spiritus: Qualitt
Aether:
Es ist

Pharmacopoea Helvetica

Volumprozent.

verwenden. Ein Gehalt an Peroxyden zu Oxydation und damit zu Verlust von Morphin fhren. Morphingesttigtes Wasser: Ueberschssiges feingepulvertes Morphin wird mit Wasser eine halbe Stunde lang geschttelt und dann vor Licht geschtzt auf bewahrt. (1 Teil Morphin lst sich in rund 3000 Teilen Wasser.) Bei Bedarf wird die ntige Menge abfiltriert. Methylrot: nach Pharmacopoea Helvetica V.: 0,05 g Methylrot werden in 75 ccm Spiritus unter schwachem Erwrmen gelst und mit Was ser auf 100 ccm gebracht. wrde
zu

Narkose-Aether

53

C.

Besprechung
1. Das

der

neuen

Methode

Untersuchungsmaterial
Beschaffenheit der Droge

a)
Bei einer
haltes
vor an

Art und

ihres Ge Bearbeitung der Mohnpflanze hinsichtlich und Ausbeutung sind Alkaloiden und deren Bestimmung

allem

diejenigen Teile
als

der

Pflanze

von

Interesse, in denen
sind.
Dies

Alkaloide

wesentliche

Bestandteile

enthalten

be

vom Opium, vorliegenden Arbeit ist, zur Hauptsache

trifft, abgesehen

dessen Behandlung nicht Ziel der die Mohnkapseln und in

Mohnstroh, das Gemisch der Stengel und Bltter. Samen und Wur In allen brigen Teilen des Mohnes, wie Blten, Aussagen aller bisher ber zeln, sind, nach bereinstimmenden von Alka dieses Thema erschienenen Arbeiten, hchstens Spuren in Frage kommen loiden enthalten, deren Gewinnung kaum jemals
zweiter Linie das kann. Die

Verfahren, die bis heute zu einer direkten grosstech nischen Verarbeitung der Mohnpflanze auf Morphin ausgearbeitet oder Stroh als wurden, verwenden ausschliesslich Mohnkapseln

Ausgangsmaterial.
In

Anbetracht
zur

dessen

beschrnkten
neuen

wir

uns

suchungen
mung

des

Schaffung einer Morphingehaltes im

Stroh.
Das
neue

Methode

bei den Unter fr die Bestim

Kapseln
daher

und

ausschliesslich zur einzeln oder auch in Mischung.

auf die Bearbeitung von Bestimmungsverfahren eignet sich Wertbestimmung dieser Pflanzenteile,
Mohn

In Tabelle I sind die Drogen, die mit ihren Daten aufgefhrt.

Fr

uns

zur

Verfgung standen,

die

Entwicklung der Methode und

zu

Vergleichszwecken
zur

mit andern

Bestimmungsverfahren
B und C. Die
zur war

bentzten wir

Hauptsache

die

durch bedingte variierende Beschaffenheit gewhrleistet. bot keine wei Die Frage des Trocknungszustandes der Droge ausschliesslich lufttrockene Es gelangten teren Schwierigkeiten. und Bltter zur Verarbeitung. Von einer Trock
nung

Prfung der Durchfhrbarkeit der Methode. die notwendige Verschiedenartigkeit des Auf diese Weise in bezug auf Variett, Rasse, Herkunft, Untersuchungsmaterials seine da Bodenbeschaffenheit und Wachstumsbedingungen und
Parallelversuche

Drogen A,

brigen Pflanzenmuster dienten fr

Kapseln, Stengel zur Gewiqhtskonstanz

ab,
54
um

bei

erhhter Temperatur sahen

viel Zeit

wir

das

an

und

fr

sich

schon

bentigende

Be-

68,11
02,9
450 420

31,21

droN

95,11
ednE
380

tsuguA

droN

42,31
ednE
450

tsuguA
400

59,11
ednE

25,11
50,11
ettiM

53,31 50,11
55,7

ednE

droN
400

39,8

tlaheg

tfnukreH
%

tteiraV
der

egorD

ELLEBAT

elietneznalfP
480

ziewhcstsO rsetiteksgiuthmcuneFegorD tiezetnrEgnulleetgsalnneehmHmasuZ

480

ziewhcstsO

neloP

ziewhcS lartneZ ziewhcS lartneZ ziewhcS

550 750

rebmetpeS gnafnA rebmetpeS rebmetpeS rebmetpeS gnafnA rebmetpeS gnafnA

tsuguA

ziewhcsdroN
droN

ziewhcS

nlespaK nlespaK nlespaK nlespaK nlespaK legnetS nlespaK

hortS

ziewhcS ziewhcS ziewhcS

droN

rebmetpeS rebmetpeS gnafnA rebmetpeS gnafnA

ettiM
450

ziewhcsdroN

nlespaK legnetS nlespaK nlespaK

gimasiew gimasualb gimasualb gimasiew gimasualb gimasualb gimasualb gimasualb gimasualb gimasualb gimasualb gimasualb

stimmungsverfahren nic(ht
gereifte Pflanzen,
wie sie

noch
von

mehr
uns

zu zur

verlngern. Vllig

aus

Hauptsache untersucht

wurden*),
dass sie

besitzen bereits einen

in einer

so

niederen

Feuchtigkeitsgehalt,

Schlagmhle mhelos pulverisieren lassen. In den wenigen Fllen, in denen nicht ganz reifes Material zur Untersuchung gelangte, war vor der Pulverisierung eine mehr tgige Trocknung bei normaler Temperatur notwendig. Bei Verzicht auf vollstndige Trocknung des Untersuchungs materials beziehen sich die Morphinwerte auf die noch Feuchtig keit enthaltende Droge. Werden absolute Werte verlangt, so las sich dieselben nach Bestimmung des Feuchtigkeitsgehaltes sen
sich leicht berechnen.

b) Menge

der

Droge

Bei der Wahl der Drogenmenge, mit der eine Bestimmung durch zufhren ist, war fr uns die Tatsache ausschlaggebend, dass nicht immer beliebige Quantitten von Untersuchungsmaterial zur Ver fgung stehen. Vor allem ist dies der Fall bei Versuchen zur Zch tung von morphinreichen Mohnsorten. Alle bisher erschienenen Bestimmungsverfahren bentigen viel zwecken

Drogenmaterial. So gelangen bei den vier von uns zu Vergleichs angewandten Methoden folgende Mengen zur Verarbeitung (vgl. pg.87): 100 g Klyatschkina'2) 200 g West und Frey*) Dtrie und Lelivre39) 150g 150 g Kssner6)
.

ten wir in

eingangs erwhnten Tatsachen gerecht zu werden, durf unserer neuen Methode nur von wenig Substanz aus gehen. Wir whlten 20 g, eine Menge, die voraussichtlich in jedem Falle vorhanden sein wird. Das Gewicht einer Kapsel ohne Samen betrgt 46 g bei Sorten mit kleinen Kpfen und 68 g bei Sorten mit grossen Kpfen. Es werden somit ca. 35 Kapseln fr eine Bestimmung bentigt. Ein weiterer Punkt, der uns bei der Wahl der Substanzmenge von Wichtigkeit erschien, ist der folgende: Die in 20 g gehaltUm den

Hauptanwendungsgebiet unserer Methode wird voraussichtlich Morphinbestimmung in der vllig ausgereiften Mohnpflanze sein, da erst in diesem Zustand eine Verwertung der Samen als Saatgut oder fr Oelgewinnung mglich ist und da im weiteren, nach Untersuchungen ist. Kssner 5) erst dann der maximale Morphingehalt erreicht von

*)

Das

die

56

reichster
von

Droge
k 1 i

enthaltene

Morphinmenge (nach Untersuchungen

West und Frey4) im Maximum 0,18 g entsprechend einem Gehalt von 0,9%) entspricht ungefhr einer solchen, die bei Eder
und

lg bestem Opium zur Bestimmung eine weitgehende Anlehnung an diese Methode hinsichtlich Apparaturen und Menge der Lsungs
c e r

n47) 48)
war

in

gelangt.

Dadurch

uns

mittel und

Reagenzien mglich. c) Zerkleinerungsgrad

der

Droge
ist

Fr

die

Wahl

des
zu

Struktur der

Droge

Zerkleinerungsgrades bercksichtigen. Die

die

anatomische

Alkaloide der Mohn

pflanze sind

in dem in den Milchsaftschluchen enthaltenen Milch

saft lokalisiert. Theoretisch

sultate

Diese Gefsse befinden sich ber das

des

enchymatische Gewebe

Stengels
also

ganze parund der Fruchtwand verteilt.

betrachtet sollten
von

bei der Extraktion

die

mit einem besten

Drogenpulver
erzielt

maximalem sich die

Zerkleinerungsgrad
Mit

Re
der

werden

knnen.

zunehmender

Feinheit

Oberflche, und damit steigt die Ein Lsungsmittel auf die Substanz. Er fahrungen der Praxis zeigen jedoch, dass ein gewisser optimaler Feinheitsgrad nicht berschritten werden darf. Bei zu weitgehender Zerkleinerung wird die Adsorption*) zu gross und es besteht die Gefahr einer teilweisen oder vollstndigen Verstopfung, da die Flssigkeit die Drogenmasse nicht mehr im notwendigen Masse durchstrmen kann, wodurch die quantitative Extraktion verlngert oder sogar verunmglicht wird.

Krnung vergrssert

wirkungsmglichkeit

der

unserer Untersuchungen ergab sich die Siebgrsse Pharmacopoea Helvetica V. als gnstigster Feinheits grad. Dies entspricht einem Pulver, das ein Sieb mit einer Maschen zahl von 1520 pro 1 cm Lnge bei 0,2 mm Drahtstrke ohne Rckstand passiert Extraktionsversuche mit einer feiner ausge mahlenen Droge erwiesen sich bei gleicher Dauer als unvoll stndig, was von Auge leicht erkennbar war an der noch inten siven Grnfrbung des abfliessenden Extraktes. Fr die Zer kleinerung bentzten wir eine hochtourige Schlagmhle. Interessehalber fhrten wir mit den Drogen A und C Sieb analysen durch. Die Resultate sind in Tabelle II ersichtlich.

Im Verlaufe

IVIVa der

*) Anreicherung

von

hochmolekularen Extraktivstoffen

an

der

Ober

flche der einzelnen

Drogenpartikel durch physikalische Bindung.

57

TABELLE II

Siebanalysen
Sieb

der

Drogen

A und C

Droge
Drahtstrke
mm

Maschenzahl auf 1
cm

Lange

IV

15

0,2
0,18

27,3 56,0 6,7

5,3
0,6

57,1
15,4

IV a

20

27

0,16
0,08

15,1

VI

3740

3,8
1,1

VII

5051

0,05

Feinere Anteile

4,1

8,5

Die

Resultate der beiden

in

Siebanalysen zeigen,

dass

neben der

gewnschten Korngrsse

beiden Fllen noch kleinere Mengen von feinerem Pulver vorhanden sind. Dies ist beim mechanischen Vorgang des Pulverisierens nicht zu vermeiden. Es ist fr den

Verlauf der Extraktion jedoch ohne

Bedeutung.

2.

Die Extraktion

der

Droge

a) Extraktionsverfahren
bekanntgewordenen Ar Morphinbestimmung in der Mohn pflanze zur Anwendung gelangen, sind sehr mannigfach. Die folgende Zusammenstellung vermittelt eine Uebersicht ber smt liche bisher bentzte Verfahren (vgl. Kap. III, pg. 21).
Die

Extraktionsarten, die
ber das Thema

in den bisher

beiten

der

58

Buchner (1852) )
Wiederholte
Fromme

Digestion

mit Wasser

bei

massiger Wrme.
am

(1902)")

Wiederholtes Auskochen mit

weinsurehaltigem Alkohol

Rck

flusskhler. Malin-Punkalaidun

Erwrmen mit

(1907)2) weinsurehaltigem
Stunde,

Alkohol auf dem Wasserbad wh

rend einer halben

Mazeration whrend 18
in

Stunden, noch

malige Behandlung des Rckstandes

Muller

der

Wrme.

(1913)22)
Auskochen
mit

Wiederholtes

Alkohol

auf

dem

Wasserbad

am

Rckflusskhler.
Mossier

(1914)23) Erschpfende Perkolation (1917) 2*)

Extraktion im

mit

weinsurehaltigem
unter

Alkohol.

Heiduschka und Faul

Soxhlet mit Alkohol

Zusatz

von

Weinsure

whrend 4 Stunden.
Van Itallie und Steenhauer

(1927) 28)
mit

Dreimaliges Auskochen Kopp (1929)29)

Wiederholte
pressen des

salzsurehaltigem

Wasser.

Digestion

mit Wasser bei 80 unter

jeweiligem Aus

Rckstandes.
Erhitzen
mit

David

(1931) so)
Wiederholtes
zum

salzsurehaltigem

Methylalkohol

bis

Sieden.

Fuchs

(1933)")
Wiederholtes

Auskochen

mit

salzsurehaltigem

Alkohol.

Klyatschkina (1935)) Behandlung mit verdnnter Essigsure.

Ginsberg und Kraschevski (1936) 3S)
Extraktion mit

Barytwasser.

Jespersen (1936)) Dreimaliges Auskochen mit weinsurehaltigem Alkohol whrend je 1 Stunde am Rckflusskhler.

Kabay (1936))
Perkolation
West und
mit

Natriumbisulfitlsung.
Aufkochen
mit

Frey (1936) *)
kurzes

Wiederholtes
Detrie und Lelivre Erwrmen mit
3

salzsurehaltigem
auf 70

Alkohol. whrend

(1938)') salzsurehaltigem Methylalkohol

Stunden.

59

Determaiui

(1940) )
mit

Mazeration

Petrolther und

Salzsure enthaltendem Alkohol

whrend
Kssner

Tagen,
mit

anschliessend

erschpfende Perkolation.
mit

(1940) 6) Vorquellung

Sodalsung, Extraktion

Methylenchlorid

im

Soxhlet.

Fr die Wahl des

Methode

Aufnahme

finden

Extraktionsverfahrens, sollte, waren

das in drei

unserer

neuen

Gesichtspunkte

wegleitend :
1. Totalextraktion der Alkaloide. Es erschien uns verfrht, be reits in dieser Arbeitsphase eine Trennung des Morphins von den Nur bei vollstndiger Extraktion Nebenalkaloiden anzustreben. smtlicher Alkaloide hatten wir die Gewissheit, das Morphin quan

titativ erfassen
2.

zu

knnen. saubere
von

Einfache

und

grsserer Volumina

keitsmengen
schwert.
Es

wird

ein

entstehen

Durchfhrbarkeit unter Vermeidung Extraktflssigkeiten. Durch grosse Flssig sauberes quantitatives Arbeiten sehr er Fehlerquellen, die die erzielten Resultate

ungenau werden lassen. 3. Rasche Durchfhrbarkeit. Um dem Wunsch nach einem

massen

rasch arbeitenden Verfahren

gerecht

zu

einigerwerden, sollte die

wenig Zeit in Anspruch nehmen. Prfung dieser Forderungen fhrte uns zur Anwendung Der des Soxhlet-Extraktionsverfahrens. speziell fr analytische Zwecke gebaute Apparat gestattet eine kontinuierliche Extraktion bei massig erhhter Temperatur mit einem Minimum an Lsungs mittel, er ist einfach und usserst sauber in der Handhabung und verhindert jeglichen Verlust an Substanz oder Extrakt. Im wei
Extraktion
Die
teren

gestattet

er,

die

Dauer

der Totalextraktion

der

Alkaloide

in den

gewnschten

Grenzen

zu

halten.

b) Lsungsmittel
Um der Forderung der Totalextraktion der Alkaloide, die in der Pflanze sowohl als freie Basen wie auch als Salze verschiedener

vorliegen knnen (vgl. Kap. I, pg. 7), zu entsprechen, Lsungsmittel mit sehr guten Lsungsqualitten zur An wendung gelangen. Dadurch konnte jedoch nicht verhindert werden, dass noch eine grosse Menge nichtalkaloidischer Bestandteile mit in den Extrakt gelangte. Im weiteren! war durch die Verwendung des Soxhlet ein Lsungsmittel mit nicht allzu hohem Siedepunkt bedingt.
Suren
musste ein

60

In

zahlreichen Vorversuchen konlnten mit Aethanol

(95 Vol.o/o,

Resultate erzielt werden. Spter wurde dieses im Interesse einer schonenderen Behandlung der Alkaloide
und zwecks
an

Sdp. 78)

befriedigende

Beschleunigung
Stelle

der Extraktion wiederum verlassen und

dessen

ausschliesslich

Methanol
als sehr

Dieses erwies sich in der

Folge

(Sdp. 65) verwendet. zweckentsprechend.

c) Extraktionsdauer
Im

Verlaufe

der

Extraktionsversuche
Methode
Zeit

ergab

sich eine
wir

Zeit

von

6 Stunden als

Nach
einer mit
4
ev.

optimale Dauer Fertigstellung der Verkrzung dieser

8

fr die Totalextraktion der Alkaloide.

prften

die

Frage

nochmals

durch

und

Stunden
waren

Extraktionsdauer erhaltenen
g

Die Resultate

Vergleich der Morphinwerte.

folgende:
(nur
1. durch

Extraktionsdauer

Morphin
2. Mittel

Fllungskorrektur korr.)

4 Stunden 6 Stunden

0,0374 0,0375

0,0376 0,0373

0,0375 0,0374

8 Stunden Die

0,0370

0,0377

0,0374

Resultate sind in allen Fllen bereinstimmend. Die vorhan

denen

Schwankungen liegen

innerhalb der

thode. Interessant ist die

den. Die

Tatsache,

dass mit einer

Fehlergrenzen der 4-stndigen

Me

Ex

traktion die gleichen Werte erhalten werden wie mit 6 und 8 Stun

Prfung

der

quantitativen
4

Extraktion mit

Mayers Rea
sofort
ein-i

gens (vgl. pg. 62) nach tretende ganz schwache

Stunden

ergibt

noch

eine

Trbung. Es sind also noch Spuren von Alkaloiden vorhanden. Augenscheinlich handelt es sich aber nicht um Morphin, da die Werte sich auch bei lnger dauernder Extrak tion nicht mehr ndern, oder aber um so kleine Mengen, dass die
selben in den

Sicherheit
traktion
6-

Resultaten nicht mehr zum Ausdruck kommen. Der halber mchten wir vorschlagen, dennoch eine Ex

6 Stunden beizubehalten. In allen 3 Variationen, 4-, 8-stndige Extraktion, ist die Farbe des aus dem Extraktionsgefss abfliessenden Auszuges nach beendigter Extrak tion noch schwach grn. Die erhaltenen Resultate und die Prfung der quantitativen Extraktion zeigen jedoch, dass dies auf die Morphinwerte ohne Einfluss ist und daher vernachlssigt werden
von

und

kann.

d) Extraktionsversuche
Vor den

Versuchen

der

Extraktion
es

mit

mitteln im Soxhlet durften wir

nicht

organischen Lsungs unterlassen, die Mglich61

Anwendung der Kalk-Wasser-Extraktion, wie lin47) ) fr das Opium anwenden, zu Bei positivem Verlauf w'rde die zeitraubende Behandlung prfen. im Soxhlet wegfallen und die Gesamtmethode wesentlich verein facht werden. Leider verliefen die diesbezglichen Versuche voll stndig unbefriedigend. Es gelang uns nicht, eine vollstndige Ex traktion zu erzielen, da sowohl bei Verwendung einer Qlasfilternutsche wie auch bei einer gewhnlichen Nutsche schon nach Durch laufen von ca. 50 ccm vollstndige Verstopfung eintrat. Das er haltene unvollstndige Filtrat (bei gut verlaufender Filtration wrde nach wiederholter Behandlung der 20 g Droge ein Viel faches der 50 ccm entstehen, was seinerseits eine Weiterbehandlung sehr erschweren wrde) war stark schwarz-braun gefrbt, was auf
direkten sie Eder und Wacker einen unerwnscht hohen Gehalt
Diese
von
an

keit einer

Extraktstoffen schliessen liess. veranlassten uns, wurden

in keiner Weise

befriedigenden Resultate
zur

weiteren Versuchen

direkten Kalkextraktion abzusehen.

der

Zur Ausarbeitung und Prfung folgende Versuche durchgefhrt:

1. Aethanol

Soxhletextraktion

(95 Vol.o/0).
verluft ohne weitere

Die Extraktion

eines Durchlaufes

betrgt

10

bis 12

Schwierigkeiten. Die Dauer Minuten, die Temperatur des

.

Lsungsmittels im Extraktionsgefss ca. 56 Auszge sind, anfnglich durch Chlorophyll

nach
ca.

Die

abfliessenden

stark

griin gefrbt,
dunkelbraun-

Stunden farblos.
Er
zu

Der

Gesamtextrakt ist Aussehen

bei

undurchsichtig.
Extraktion bis

ndert
20

sein

Verlngerung der

Stunden nicht.

Prfung

auf

quantitative Extraktion*):
der Extraktion im Soxhletbecher zurckbleibende Rck
am

Der nach

stand wird in einem 500-ccm-Rundkolben dem WasseTbad -whrend

ter

Rckflusskhler auf
ccm

Stunden mit

100

Aethanol Man

un er

Zusatz

von

ccm

Salzsure
die

kalten

und
Der

filtriert

dann

(36o/0) gekocht. Flssigkeit durch

lsst

eine

Glasfilter-

nutsche.

Rckstand wird mit weiteren 50

ccm

Aethanol auf

gewirbelt und wiederum abgenutscht. Die vereinigten klaren Filtrate werden in einem 250-ccm-ErIenmeyerkolben mit aufgesetztem Destillierrohr auf ca. 5 ccm ein geengt. Nach dem Erkalten fgt man 20 ccm Wasser hinzu und schttelt krftig um. Die entstehende flockige Fllung wird ab-

*)
alle

Die

Vorschrift
auf

wurde

von

uns

selbst

ausgearbeitet.
die
im

Sie

gilt
der

fr ge

Prfungen
Arbeit

quantitative

Extraktion,

Verlauf

samten

durchgefhrt

wurden.

62

filtriert. und

Das

klare

salzsaure

Filtrat auf

Dragendorffs **) Reagens Tropfen Reagens): Eine sofort

zeigt Alkaloide
an.

Mayers *) -}-1 eintretende Trbung oder Fllung

prft man Alkaloide (1
mit
ccm

Filtrat

Resultate der AethanolVarianten mit 12- und

20stndiger Extraktion:

Mayer: Dragendorff:
2. Aethanol 3. Aethanol

stark
stark

positiv. positiv.

Die Extraktion

verluft nicht quantitativ.

(90 Vol.o/0). (70 Vol.o/0). Lsungsmittelvarianten eignen

zu

Beide

sich nicht
zu

zur

Soxhletextrak-

tion. Das

Kochen auf dem Wasserbad ist

wenig intensiv und

gezogen.

dadurch wird die Extraktion

4. Aethanol
2

sehr in die

Lnge

ccm (95 Vol.o/o)+ gleich wie bei 1. Prfung auf quantitative Extraktion: stark positiv. Mayer: Dragendorff: stark positiv.

Salzsure

(36/o).

Extraktionsverlauf

Die Extraktion
5. Aethanol

verluft nicht quantitativ.

2
ccm

(95 Vol.o/o) +

konz.

Essigsure.
1.

Extraktionsverlauf gleich wie bei

Prfung auf quantitative Extraktion: stark positiv. Mayer: Dragendorff: stark positiv.
Die Extraktion verluft nicht
6. Aethanol

quantitativ.
0,2
halbstndlich

(95 Vol./o) + 2,4

wird in

Weinsure.
von

Die

Weinsure durch
den

Portionen
zur

von

oben

Khler

Droge

gegeben.

Extraktionsverlauf

gleich wie bei 1. Prfung auf quantitative Extraktion: stark positiv. Mayer: *) Mayers
60
ccm

Reagens:

1,35

Quecksilberchlorid

(HgCl2)

werden

in

lst.

Wasser und andererseits 5 g 'Kaliumjodid in 10 ccm Wasser ge Beide Lsungen werden gemischt und mit Wasser auf 100 ccm

ergnzt.

**) Dragendorffs Reagens: Man lst 80 g Wismutsubnitrat in 200 ccm Salpetersure (d 1,18) und giesst diese Lsung in eine konzentrierte Lsung von 272 g Kaliumjodid in wenig Wasser. Nach dem Auskristalli sieren des Salpeters giesst man von diesem nach einigen Tagen die Lsung ab und verdnnt sie mit Wasser zu 1 Liter.
=

63

Dragendorff:
Die

stark

positiv. quantitativ

Extraktion

verluft nicht

In allen Versuchen einer einfachen Extraktion der

einem

Droge

mit

mit oder ohne Surezusatz konnte kein quan titativer Extraktionsverlauf erzielt werden. In den folgenden Arbeiten gingen wir dazu ber, die Droge

Lsungsmittel

vor

der

Extraktion

im

Soxhlet

mit

einer
zu

wssrig-sauren
ccm

oder

wssrig-alkalischen Flssigkeit quellen

7.

lassen.
Wasser.

Vorquellung
Extraktion

mit 1

ccm

Salzsure

(36o/0)-|-25

(95 Vol.o/0). der Quellungsflssigkeit mit Hilfe eines Die Droge wird mit Pistills krftig durchgemischt bis die Knollenbildung verschwun den und gleichmssige Durchfeuchtung erreicht ist. Das Ganze wird whrend 1 Stunde bedeckt beiseite gestellt und hierauf der Extraktion im Soxhlet unterworfen. Durch die Quellungs flssigkeit wird das Lsungsmittel allmhlich so stark verdnnt,
mit

Aethanol

dass
bar
8.

es

nur

noch schwach siedet. Diese Methode ist nicht brauch

der
zu

infolge

langsam

verlaufenden

Extraktion.
ccm

Vorquellung mit 2 Vol.o/o). Extraktion

Dauer eines

ccm

Salzsure

mit

Aethanol

(36o/0)-|-25 (95 Vol.o/0).

Aethanol

(95

Durchlaufes: 10 bis 12 Minuten. Die Farbe der ein

von

zelnen braun

Auszge geht
in ein

einem

anfnglichen schmutzigen Dunkel

Grn
ber. des

immer

heller

werdendes
Am

Nach

ca.

12

Stunden

ist

der

Ablauf

farblos.

Boden

Extraktions-

gefsses
braune

setzt sich ein

brauner

Niederschlag
grosse
fr

fest. Der trb-dunkel

Gesamtextrakt

enthlt eine

Menge flockiger Aus

Varianten mit
12

scheidungen.
Prfung
20

auf

quantitative
stark stark

Extraktion

und

Stunden:

Mayer:

positiv.

Dragendorff:
9.

positiv.

Die Extraktion verluft nicht

quantitativ.
25
ccm

Vorquellung

mit 2 ccm Salzsure

Extraktion mit Aethanol auf

(36o/0) + (95 Vol.o/0).

Aethanol(70 Vol.o/o).

Extraktionsverlauf gleich wie bei 8.

quantitative Extraktion: stark positiv. Dragendorff: stark positiv. Die Extraktion verluft nicht quantitativ.
Prfung Mayer:
10.

Verquellung

mit 2 g

Weinsure, gelst

in 25

ccm

Aethanol

(95 Vol.o/o).

Extraktion mit Aethanol

(95 Vol.o/0).

64

gleich wie bei 8. Prfung auf quantitative Extraktion: stark positiv. Mayer: Dragendorff: stark positiv. Die Extraktion verluft nickt quantitativ.
Extraktionsverlauf
11.

Vorquellung mit 0,5 g Natromlauge, gelst (95 Vol.o/o)-)-10 ccm Wasser. Extraktion mit Aethanol (95 Vol. o/o). Extraktionsverlauf gleich wie bei 8.
Prfung
auf

in

20

ccm

Aethanol

quantitative Extraktion:

schwach positiv. Mayer: Dragendorff: schwach positiv. Die Extraktion verluft nicht quantitativ.
12.

Vorquellung mit 1,0 g Natronlauge, gelst Vol.o/o)4-10 ccm Wasser. Extraktion mit Aethanol (95 Vol. o/o).
Extraktionsverlauf gleich wie bei 8.

in

20

ccm

Aethanol

(95

Prfung

auf

quantitative

Extraktion: keine

Mayer:

negativ (sofort

Trbung).

Dragendorff: schwach positiv (schwache Trbung). Die Extraktion verluft annhernd quantitativ.
Whrend mit
saurer

Vorquellung keine befriedigenden Resultate

erzielt wurden, war der Extraktionsverlauf mit alkalischer Vonquellung wesentlich besser. Der Versuch No. 12 mit 1,0 g Natron lauge konnte bereits als praktisch quantitativ bezeichnet werden.

Anwendung einer alkalischen Vorquellung war die Frage quantitativen Extraktion prinzipiell geklrt. Nun mussten in Anbetracht der Empfindlichkeit der Alkaloide in alkalischem Milieu die schonendsten Bedingungen gefunden werden, bei denen eine Totalextraktion der Alkaloide sichergestellt war. In den weiteren
der

Durch

Arbeiten wurde daher

wurde

an

Stelle

von

Aethanol dasl

um

13? tiefer

siedende Methanol verwendet und die stark alkalische

Natronlauge

durch

Natriumkarbonat
wurden

In Serienversuchen mit

(Na2C03.H20) ersetzt Quellungsflssigkeiten von verschiedenem

folgende optimale Bedingungen
ccm

Natriumkarbonatgehalt
funden:

ge

'Vorquellung mit 1,75

ser

Natriumkarbonat, gelst in 15
Extraktion mit

Wasv-

10

ccm

Methanol.

Methanol

whrend
L

6 Stunden.
Dauer eines

Durchlaufes: 8 bis 10 Minuten. Temperatur des

im

sungsmittels

Die Farbe der

Extraktionsgef: einzelnen Auszge

ca.

55.

ist

anfnglich dunkelbraun,

nach

05

6 Stunden noch ganz schwach grn. Der Gesamtextrakt ist dunkel braun. Er enthlt viele flockige Ausscheidungen. Am Boden des

setzt sich ein schwacher brauner Niederschlag ab, der jedoch alkaloidfrei ist. Durch Zugabe von Tonsiedesteinen

Extraktionsgefsses
ist

lebhaftem Sieden zu halten, da bei Siedeverzug und damit eines Ueberschumens der Flssigkeit in das Extraktionsgefss besteht. Prfung der quantitativen Extraktion: Mayer: negativ (sofort keine Trbung). Dragendorff: schwach positiv (sofort eintretende sehr schwache opalisierende Trbung). Die Extraktion verluft praktisch quantitativ.
der Extrakt dauernd Gefahr
in

Unterbruch die

von

Um zahlenmssige Grundlagen ber die Morphinmengen zu be sitzen, die bei einer einfachen Soxhletextraktion (ohne Vorbehand lung der Droge) im Extraktionsgut unerfasst bleiben (qualitativ festgestellt durch Prfung der quantitativen Extraktion mit Mayers und Dragendorffs Reagens), bei unserem Ver fahren mit alkalischer Vorquellung jedoch zur Bestimmung ge langen, fhrten wir nach Fertigstellung der gesamten Arbeitsvor schrift Vergleichsversuche an zwei verschiedenen Drogenmustern durch. Die Resultate waren folgende:
Bestimmungsverfahren
g Morphin (nur durch Fallungskorrektur korr.)

Neue Methode

Variante Differenz
Aus dem

ohne

alkalische

Vorquellung

0,0374 0,0342 0,0032

0,0857 0,0812
0,0045
Ex

traktion

ohne

Vergleich der Resultate geht hervor, vorhergehende Drogenquellung

dass bei einer

Morphin im Rckstand verbleiben. Dies klren, dass ein gewisser Teil des vorhandenen Morphins in der Droge in einer in Methanol unlslichen Verbindung vorliegt. Das so gebundene Morphin kann erst nach Aufschluss mit Soda lsung durch Methanol extrahiert und zur Bestimmung gebracht
werden.

erhebliche Mengen lsst sich dadurch er

An dieser Stelle mchten wir noch einige Untersuchungen er whnen, die wir nach vollstndiger Ausarbeitung der gesamten Bestimmungsmethode durchfhrten. Um eine Zerstrung der alkali empfindlichen Alkaloide, vorab des Morphins, durch das; 6-stndige Kochen in der sodaalkalischen Extraktbrhe nach Mglich keit zu verhindern und damit ev. eine Erhhung der Morphin werte zu erzielen, wurde dem Methanol vor Beginn der Extraktion 66

Sure zugesetzt. Die Erfahrungen, die wir mit verschiedenen Suren machten, sind folgende:
Weinsure:
Diese
in

ist

nicht

brauchbar.

Mit

den

aus

der

Droge extrahierten

Kalisalzen bildet

sich schwer

lsliches

saures

Kaliumartrat, das

Siedeverzug und Ueberschumen in das Extraktionsgefss hervorruft, wodurch der Ansatz unbrauchbar wird. jedoch
eine

der Extraktbrhe

Zitronensure : Diese ndert den Verlauf der Extraktion nicht. Sie liefert
bei

der

in

der

zweiten

Phase

durchzufhrenden
nur

Kalkextraktion

Mischungen,
Oxalsure:

die sich nicht oder

usserst

schlecht durch

Glasfilternutsche filtrieren lassen.

1
in Methanol

Essigsure: /
Beide Suren sind nicht

unlsliche

zu gebrauchen. Es bilden sich feinkrnige Niederschlge, die das Kochen brhe verzgern (Siedeverzug, Ueberschumen).

der Extrakt

Schwefelsure: 1 Salzsure:
Durch
die

i
die

Zugabe

dieser des

Suren

erfhrt

die

Extraktion

und
Die

Weiterverarbeitung
Resultate

Extraktes

keine

Vernderung.

liegen jedoch nicht hher als die Normal werte. Bei Verwendung von mehr aljs 7 ccm 2n-Sure, eine Menge, die zur Neutralisation des Schlussextraktes notwendig ist, beginnen
diese

erzielten

Resultate

niedriger
vor

zu

werden.
von

Diese

Resultate veranlassten
zum

uns,

der

Sure

Zufgung irgendeiner

Lsungsmittel

der Extraktion abzusehen.

des Trockenextraktes

e) Herstellung
Um
den Form
zu

im Soxhletapparat erhaltenen Fluidextrakt in eine bringen, die eine Weiterverarbeitung nach den Prinzipien der Methode Eder-Wckerlin47) *8) gestattete, musste er zur Trockene verdampft werden. Zur Schonung der Alkaloide whrend des Eindampfens wurde der alkalisch reagierende Auszug mit Salzsure neutralisiert. Um die Dosierungsgenauigkeit derselben zu erhhen, brachten wir in der Arbeitsvorschrift 2n-Sure zur An wendung. Bei smtlichen Bestimmungen, die wir mit verschiedenen Drogenmustern durchfhrten, gengten 7 ccm 2n-Sure zur Er reichung des Neutralpunktes (Lackmus). 7 ccm 2n-Salzsure entsprechen 0,87 g Na2C03.H20. Demnach gelangt bei der Extraktion whrend 6 Stunden nur ungefhr die
67

Hlfte der verwendeten Menge Natriumkarbonat in den Extrakt. Der Rest bleibt zufolge seiner schlechten Lslichkeit in Methanol in der Droge oder wird durch die Pflanzensuren gebunden. Eine Aufschwemmung der extrahierten Droge zeigt noch

wssrige
schwach Zur

alkalische

Reaktion.
des

Einengung

Fluidextraktes
von
ca.

leistete
15
cm

uns

eine

Porzellan

notwendig, da sich an der Glaswand immer eine kleine Menge von Extraktstoffen, zum Teal wasser- und zum Teil methanollsliche, fest niedergeschlagen hatten. Das Verdampfen der Flssigkeit, das infolge der Giftigkeit der Methanoldmpfe immer im Abzug vorgenommen wurde, erfolgte auf dem Wasserbad bei einer anfnglich 80 nicht bersteigenden Temperatur, zur Ver meidung von Verlusten durch zu starkes Sieden des Methanols. Die Dauer des Abdampfens betrug U/22 Stunden. Das Gewicht
Methanol
des braunen

schale mit einem und einer innen rauhen Oberflche die besten Dienste. Zur quan titativen Ueberfhrung des Extraktes in die Schale war ein mehr faches Nachsplen des Siedekolbens mit Wasser im Wechsel mit

Durchmesser

mit flachem Boden

Trockenrckstandes schwankte bei den verschiedenen Drogenmustern zwischen 3,0 und 4,5 g.
3. Die

Beseitigung

der

Ballaststoffe

a) Kalkextraktion
Das

verschiedenen Morphinbestimmungsmethoden des Opiums ange wandt. Es besitzt gegenber anderen Exfraktionsverfahren, mit
Wasser allein oder mit

Prinzip

der Kalkextraktion wird schon seit

langer

Zeit bei

Sure, den grossen Vorteil, dass weniger

Extraktstoffe und Nebenalkaloide in den Auszug gelangen, wo durch die Isolierung des reinen Morphins erleichtert wird. Bei einer Behandlung mit Kalk und Wasser bildet das Morphin dank seiner Eigenart als Phenol ein gut wasserlsliches Phenolat (Kaiziummorphinat). Dieses lsst sich durch Filtration von den un*

gelst bleibenden Ballaststoffen leicht

Whrend
nun

trennen.

die meisten frheren Methoden nur eine einmalige Extraktion des Opiums mit Kalk und Wasser durchfhren und da mit einen Verlust an Morphin in Kauf nehmen, wird bei der Vor schrift von Eder und Wacker lin (vgl. pg. 37) diese Behand

lung mehrmals wiederholt. Damit wird eine quantitative Extraktion erzielt. Zum Beweis der vollstndigen Abwesenheit von Morphin im Extraktionsrckstand wird das extrahierte Opium-Kalkgemisch mit Wasser weiter ausgezogen. In diesem Auszug ist Morphin, nach
68

Beseitigung
stand

von

strenden

Aether, nicht nachweisbar.

mit

Schwefelsure

machte

Salzsure, zur anderen mit Marquis und Frhdes Reagens auf Morphin geprft. Daraus ergibt sich, dass noch kleine Mengen titrierbarer Stoffe vorhanden sind, die aber keine Morphinreaktion geben.
wiederholte Kalk-Wasser-Extraktion, wie sie Eder und 1 i n vorschlagen, konnte nicht ohne weiteres in unsere Methode eingefhrt werden. Beim den erhaltenen stark
W
c

mit Chloroform ausgeschttelt und der nach Abdestillieren des Chloroforms, zur einen Hlfte

Lsung

Nebenstoffen durch Ausschtteln mit In einer weiteren Probe wird der Rck nachextrahiert, die ammoniakalisch ge

Rckstand,
mit

0,1

n-

Die

e r

Versuch, Ausschttelung mit ChloroformIsopropanol weiter aufzuarbeiten, entstanden Emulsionen, die sich auch nach lngerem Stehenlassen nicht wieder trennten. Dadurch wurde ein quantitatives Arbeiten verunmglicht. Ursache der Emulgterung war die relativ grosse Menge von nichtalkaloidischen' Extraktstoffen, die bei der Kalkextraktion mit in den Auszug ge langt war. Diese mussten vor der Weiterverarbeitung mit Chloroform-Isopropanol entfernt werden. Eder und Wacker I in48) fanden bei der Ausarbeitung der abgekrzten Methode 1940 empirisch, dass ein unter Zusatz von Mangansulfat hergestellter Kalkauszug des Opiums bedeutend hel ler ist und weniger Extraktstoffe enthlt. Das Mangansulfat bt eine reinigende Wirkung auf den Auszug aus, indem es eine grosse Menge von gelsten Extraktstoffen zur Ausfllung bringt Fr die Aufhellung kommt eine Reduktionswirkung des Manganosalzes in Betracht, ferner wirken dabei wahrscheinlich Koagulation durch das Sulfation und Adsorption durch die entstehende Manganfilter masse mit An Stelle von Mangansulfat (MnS04.4 H20) lassen sich auch Nickelsulfat (NiSO. 7 H20), Kobaltsulfat (CoS04.7 H20) oder Eisensulfat (FeS04. 7 H20) verwenden. In die Arbeits vorschrift der Methode 1940 wurde Mangansulfat aufgenommen. Die Versuche, in unserer Methode zur Reinigung der Kalkextrakte ebenfalls Mangansulfat zu bentzen, waren erfolgreich. Es war so gleich eine deutliche Aufhellung der Auszge festzustelle, und die entstehenden Emulsionsmengen bei der anschliessenden Aus schttelung wurden mit steigender Menge Mangansulfat kleiner. Bei Verwendung von 2,4 g Mangansulfat trat keine Emulgierung
dunkelbraunen Kalkextrakt durch
mehr ein.

Nachdem die Gesamtmehode soweit entwickelt war, dass wir die erhaltenen Morphinwerte zu Vergleichszwecken bentzen konnten, bestimmten wir in einer Versuchsreihe die optimale

Menge Mangan-

69

Suifat Dabei stellte

4,8 g eine
von

es

sich heraus, dass bis

zu

einer Menge

von

Auge erkennbare zunehmende Aufhellung des Ex traktes festzustellen war. Die Anwendung von noch mehr Mangan salz Hess die Auszge unverndert Parallel mit dieser Erscheinung eines zunehmenden Reinheitsgrades war ein leichtes Ansteigen der Morphinwerte bis zum Optimum von 4,8 g Mangansulfat zu ver
zeichnen. In Kurve 3 ist dieser Verlauf
Kurve 3

graphisch festgehalten.
Zusatz
von

Zunahme der
g

Morphinwerte

bei

steigendem

Mangansulfat

Morphin
0,039

0,038

0,037

0,036

0,035

0,034
2,0

3,0
g

4,0

5,0

6,0

(MnSO

H*0)
zu

Extraktivstoffen der fllungshemmende Einfluss derselben bei der Ausfllung des Reinmorphins geringer wird, was eine vollstndigere Fllung bewirkt.
abnehmendem Gehalt
an

Die Zunahme der

Morphinwerte

ist dadurch

erklren, dass mit

Die Durchfhrung der Kalkextraktion unter Zusatz von Mangan sulfat wurde in der Arbeitsvorschrift genau beschrieben und drfte bei genauer Befolgung der Angaben anstandslos durchfhrbar sein. Das Verfahren arbeitet einfach und sauber. Es bentigt ca. 1V2 Stun
den Arbeitszeit. Die mit verschiedenen Mohnsorten durchgerhrten Versuche ergaben einen gelbbraunen Extrakt bei weissamigen und einen braunen Auszug bei blausamigem Mohn. In allen Fllen war

die Extraktion des Morphins eine praktisch vollstndige. Um sichere Anhaltspunkte einer quantitativen Morphinextrak tion auch bei den hier vorliegenden, gegenber dem Opium etwas verschiedenen Verhltnissen zu besitzen, verfuhren wir wie folgt: 70

Der

Extraktionsrckstand
zur

wurde
der

mit

verdnnter

Schwefelsure
mit

extrahiert. Den mit

telten wir

Natronlauge alkalisch gemachten Auszug scht

Nebenalkaloide

Entfernung

dreimal

Aether

aus, machten ihn durch Zusatz

und extrahierten

Ammoniumchlorid ammoniakalisch diese Lsung zweimal mit Chloroform. Nach dem

von

Abdampfen
und

des Lsungsmittels wurde der Rckstand mit

Meckes*)
Morphin

Frhdes**) Reagens
Versuchen mit

In 3

Morphin geprft. verschiedenen Drogen konnte

auf

kein

nachgewiesen werden.

b) Reinigung
Fr die

des

Kalkextraktes und Gewinnung

des

Rohmorphins
Kalkextraktes
in der

Reinigung

des die

konnten

wir

die

Aus-

phins
der

Eder-Wckerlin 193Q47) zur Anwendung gelangen, ohne wesentliche Aenderungen bernehmen. Sie bewhrten sich in allen unseren Untersuchungen und ihre einfache und saubere Durchfhrbarkeit gab uns keinerlei Anlass zu Korrekturen. Das alkalische Filtrat enthlt die Gesamtmenge des Mor und der ev. vorhandenen anderen phenolischen Alkaloide, ferner einen Teil der brigen Begleitalkaloide des Morphins in

schttelungsverfahren,

Methode

Mohnpflanze, z. B. Kodein und Narkotin, die fast alle in Alka lien etwas lslich sind. Daneben sind noch nichtalkaloidische teil weise gefrbte Extraktivstoffe vorhanden, die ebenfalls
ihrer Alkaltlslichkeit in den

form-Isopropanol
nur

Durch Zusatz von Ammoniumchlorid wird das Kalkfiltrat ammoniakalisch gemacht, und daraus wird die Gesamtheit der vor handenen Alkaloide durch dreimalige Ausschttelung mit Chlorosehr

Auszug gelangten.

zufolge

extrahiert. Es tritt keine oder hchstens eine schwache Emulgierung ein (ca. 1 ccm), die jedoch den quantitativen Verlauf der Extraktion in keiner Weise strt Die Schichten trennen sich jeweils rasch. Vor der Filtration des ersten

Auszuges lsst man 10 Minuten lang stehen, um zu verhindern, dass sich das Doppelfilter mit noch im organischen Lsungsmittel suspendierten Wasser vollsaugt, wodurch die Filtration sehr ver
zgert
wrde.

Der erste

gelb, der letzte noch

*)
1

schwach

Chloroform-Isopropanolauszug
hellgelb gefrbt
1
g
vom

ist

gold

seleniger Sure in 200 g reiner Morphin eine blaugrne Frbung. **) Die Auflsung von 5 mg Molybdnsure in 1 ccm reiner konzen trierter Schwefelsure lst Morphin mit violetter Farbe, die durch Blau in Grn und schliesslich in schwaches Rot bergeht.
konzentrierter Schwefelsure gibt mit

Tropfen

einer

Auflsung

71

Die
mit

0,1

vereinigten Chloroform-Isopropanolauszge werden dreimal n-Natronlauge ausgeschttelt. Dabei geht das gesamte
in die

Morphin
Nach

mit einem Teil der noch vorhandenen nichtalkaloidischen

vor

Bestandteile

brigen Alkaloide,
Zusatz schen

Lauge ber, whrend der grsste allem das Kodein, zurckbleibt.

Teil

der

Ammoniumsulfat wird aus der ammoniakaliMorphin durch dreimaliges Ausschtteln mit Lsung Chloroform-Isopropanol extrahiert. Ein Teil der gefrbten Stoffe
von

das

wssrigen Phase. Die Ausschttelungen werden der Aluminiumoxydfilter filtriert. zweckmssig, diesen Reinigungsprozess, der eine wesentliche Verbesserung der Methode Eder-Wckerlin 193Q4') gegenber den frheren Verfahren darstellt, eben falls in unsere Methode aufzunehmen, um eine noch weitgehendere Entfernung von fllungshemmenden Stoffen und damit genauere Morphinresultate zu erzielen. Zu Vergleichszwecken durchgefhrte Bestimmungen mit und ohne Anwendung von Aluminiumoxyd ergaben' folgende Resultate:
bleibt in der

Reihe nach durch ein Wir hielten es fr

Methode

(nur durch Fllungskorrektur korr.)

AB

Morphin

mit Al2Os ohne Al2Os Differenz

Aus den

0,0374 0,0339 0,0035

ist

0,0037 0,0025 0,0015

0,0857 0,0831 0,0026

der
er

Resultaten

Aluminiumoxydreinigung
fahren.

ersichtlich, dass durch Einschalteng die Morphinwerte eine Erhhung

aktives

Bei

der

Filtration

durch

Aluminiumoxyd laufen unge

vllig farblos ab. Im weiteren Verlauf der Filtration wird das Filtrat gelblich und gegen das' Ende ist die Farbe der gesammelten Chloroform-Isopropanolaus zge um weniges heller als nach einer Filtration durch ein Papier filter. Es findet also parallel mit der Entfernung fllungslhemmender Stoffe durch das Aluminiumoxyd eine von Auge erkenn bare Reinigung statt. Am Ende der Filtration ist in der Filtermasse
fhr die ersten 10
ccm

des Filtrates

eine

23

mm

breite
zu

hellbrunliche

nach

unten

allmhlich

ver

blassende Zone
Zur

erkennen.

Prfung, ob das Aluminiumoxyd kein Morphin zurckhlt, gebrauchte Filter mit Chloroform-Isopropanol nachextrahiert. Nach Abdampfen des Lsungsmittels hinterblieb kein Rck
wurde das

stand.
Eine Nachextraktion braunen mit Methanol

lieferte einen schwachen

gelb

VeTdunstungsrtickstand,

in dem wir mit Meckes und Frhdes

72

Reagens Morphin nicht nachweisen

Dass keine strenden

konnten.

Mengen von Aluminiumoxyd in das Chloroform-Isopropanolgeniisch gelangen, wurde von Eder und Wckerlin durch Blindversuche mit Chloroform-Isopropanol und anschliessender Titration des Verdampfungsrckstandes bereits bewiesen ").
Nach der Filtration durch Aluminiumoxyd werden die vereinigten Chloroform-Isopropanollsungen auf 10 ccm eingeengt und in einem kleinen Erlenmeyerklbchen mit Glasstopfen unter Ueberleiten eines Luftstromes bei ca. 75 zur Trockene gebracht. Dieses
Verfahren
von

gestattet ein mheloses Eintrocknen ohne die Gefahr Substanzverlust durch Verspritzen der Lsung. Der Trockenrckstand, das Rohmorphin, besteht aus einer hell braunen, harzigen Masse, in der bei morphinreichen Mohnsorten
Kristallisationszentren von Morphin zu erkennen sind. Die gesamte Arbeitszeit, die fr die verschiedenen

prozesse und die Gewinnung des trgt 31/24 Stunden.

4. Die

Reinigungs Rohmorphins bentigt wird, be

Reinmorphins

Fllung

des

Rohmorphin enthlt die Gesamtmenge des aus der Droge extrahierten Morphins. Es ist noch verunreinigt durch Spuren von
Nebenalkaloiden
und durch

Das

nichtalkaloidische

Extraktstoffe.
mit

Eder und Wckerlin haben

eingehende Untersuchungen

Roh

morphin
und

Opium hinsichtlich seines Reinheitsgrades durchgefhrt experimentell bewiesen, dass darin noch Verunreinigungen alaus

kaloidischer
einer
an

und

direkten

Titration

nichtalkaloidischer Natur enthalten sind, die bei des Rohmorphins erhebliche Ueberwerte

Morphin ergeben wrden19).

weitere
am

Eine
und

Diese wird

Reinigung ist zweckmssigsten Fllung des Reinmorphins

Dabei

daher
aus

durch Auflsen des

unumgnglich notwendig. Rohmorphins ammoniakalischer Lsung er

Ballaststoffe
in

reicht.

bleiben

alle

noch

vorhandenen

Lsung. Das Rohmorphin

aus

wird in einem

zweiphasigen System, bestehend

5
ccm

ccm

Aethanol

+ 10

ccm

0,1 n-Natronlauge +

Nar-

kose-Aether, gelst Nach Zusatz von Ammoniumchlorid beginnt das Morphin bei intensivem Schtteln nach kurzer Zeit in Form von feinen Kristallen auszufallen. Zur Vervollstndigung der Aus fllung wird das Gemisch noch 5 Minuten lang weiter geschttelt
und hierauf whrend mindestens
J. Pharm.

12 Stunden
701

in

einem

Raum mit

) Quart.

Pharmacol.

X.

(1937).
73

einigermassen gleichmssiger Temperatur

Temperatur
nicht
wird
notiert

stehen
deren
des

Die

Fllung

des

Die gelassen. Morphins ist nmlich

Grsse
von

quantitativ.

Eine

gewisse Menge,

der
ab

Temperatur whrend der Ausfllung und hngig ist, bleibt in der Mutterlauge gelst. tur zu bercksichtigen (vgl. pg. 83).
Dieses Verfahren
von

Stehenlassens

Sie ist in einer Korrek

der

Reinigung

des

Rohmorphins durch Fllung

1937, 1939

wird bereits und

1940

Eder und Wckerlin in den Methoden

(*6), *'), *s)) angewandt. Es wurde auf Grund genauer Untersuchungen des Rohmorphins aus Opium und seines Verhaltens bei Fllung ausgebildet. Sein Hauptvorzug gegenber andern Me thoden beruht darin, dass bei allen Bestimmungen eine gleich grosse Menge Natronlauge zur Anwendung gelangt, die nach dem Umsetzen
mit
von

Ammoniumchlorid
konstantem

eine

wohldefinierte

Ammoniakkonzentration

pH ergibt. Damit wird aber auch die vom pH abhngige, in der Mutterlauge gelst bleibende Morphinmenge stets konstant gehalten, was die Bestimmung und Anwendung eines ge
nauen

Korrekturfaktors

gestattet.
und
aus

Diese

Tatsache

einerseits

die

annhernd
und
aus

gleichartige
der

Be

Mohnpflanze gleiche Fllungsverfahren in un serer neuen Bestimmungsmethode zur Anwendung zu bringen. Wie wir bei der Bestimmung des Korrekturfaktors sehen werden (vgl. pg. 83), wurde uns dadurch auch die Anwendung derselben Fllungs korrektur ermglicht.
Rohmorphins Opium
andererseits veranlassten uns, das

schaffenheit des

Im Verlaufe unserer Untersuchungen zeigte es sich, dass bei Wertbestimmung gehaltreicher Drogen die Ausfllung des Rein morphins anstandslos, gleichmssig und rasch erfolgte, whrend sie bei Anwesenheit von kleinen Mengen Morphin nur zgernd und ungleichmssig eintrat und stark variierende Titrationsresul tate lieferte. Bei sehr alkaloidarmem Untersuchungsmaterial konnte berhaupt kein Morphin zur Ausfllung gebracht werden. Alle Versuche, eine Fllung durch Impfen, lngeres Schtteln oder Stehenlassen bei tiefen Temperaturen hervorzurufen, blieben er folglos. Erst als wir dazu bergingen, durch Zufgen von Morphin base zum Rohmorphin den Gehalt knstlich zu erhhen, wurde eine Ausfllung des Reinmorphins wieder mglich. Dabei stellte es sich heraus, dass die Titrationswerte um weniges hher lagen als die entsprechenden zugesetzten Morphinmengen. Bei diesen kleinen Ueberwerten musste es sich um das ursprnglich im Roh morphin vorhandene Morphin handeln. Diese Erscheinung er klrten wir uns damit, dass zur Erzielung einer gleichmssig ver74

laufenden Fllung ein

gewisser minimaler Morphingehalt

von

unbe

dingt erreicht sein

Um
zu

muss.

beweisen, dass die Ueberwerte bei Zugabe

auf eine

Morphin

base

nicht

Mutterlauge sprach fgten

vernderte Lslichkeit des Morphins in der zurckzufhren sind, fhrten wir dieselben Versuche

auch mit alkaloidrejchen

Drogen

durch.

Bei diesen

Prfungen

ent

der Mehrwert bei der Titration genau der Menge des zuge Morphins. Damit war die Richtigkeit unserer Annahme

erwiesen. Da der Alkaloidgehalt von Mohnkapseln und Mohnstroh je nach Variett und Wachstumsbedingungen sehr verschieden sein kann und daher bei Morphinbestimmungen sehr grosse Gehaltsschwan kungen zu erwarten sind, mussten wir die vorerwhnten Tat sachen in
In
unserer

Methode

bercksichtigen.

base

steigenden Zustzen von Morphin gehaltsarmen Droge stellten wir die Rohmorphin Minimalkonzentration an Morphin fest, die zu einer gesetzmssig verlaufenden Fllung erreicht sein muss. Diese wurde mit 0,0550 g
einer

Versuchsreihe

mit

zum

einer

Morphin fr das Fllungssystem von 1 ccm Aethanol + 10 ccm 0,1 n-Natronlauge + 5 ccm Narkose-Aether ermittelt Durch Zusatz dieser Morphinmenge zum Rohmorphin ist bei allen Wertbestimmungen in Drogenmaterial von unbekanntem Ge halt die zu einer vollstndigen Fllung des Reinmorphins ntige Mindestkonzentration gewhrleistet In der Arbeitsvorschrift bringen wir eine Menge von 0,06 g zur Anwendung, in der Annahme, dass in den meisten Fllen nicht eine wasserfreie Base zur Verfgung steht, sondern ein Basenmonohydrat, das einen Wassergehalt von ca. 5,7o/o aufweist. Es ergibt sich von selbst, dass dieser Wasser gehalt vor Gebrauch des Morphins genau zu bestimmen ist. Die zugesetzte Menge, berechnet als wasserfreies Alkaloid, ist vom Titrationsergebnis wieder abzuziehen.
5. Die

Bestimmung des Reinmorphins

zweiphasigen System gefllte Morphin wird in einet quantitativ gesammelt und mit morphingesttigtem Zur Filtration eignet sich am besten ein Wasser gewaschen. Allihnsches Rohr (Jena 15a G 4), das ca. 4 cm ber der Filter platte abgeschnitten ist. Ein Trocknen des Morphins erbrigt sich, da die ammoniakhaltige Mutterlauge vollstndig weggewaschen ist. Das hellgraue Morphin wird in warmem Methanol gelst, wobei kleinste Mengen brauner unlslicher Verunreinigungen auf dem
Das im

Glasfilternutsche

Filter zurckbleiben.

75

Zur Bestimmung wird die direkte Titration mit 0,1 n-Salzsure angewandt, die gegenber der indirekten (Lsen im Sureber-

hat, dass der End Rotfrbung Methylrots) dem pH einer Morphinchlorhydratlsung entspricht. Gegen das Ende der Titration wird die Lsung mit frisch aus gekochtem und wieder erkaltetem Wasser versetzt. Das Auskochen hat den Zweck, das Wasser vollstndig von C02 zu befreien, wodurch der Umschlag des Indikators viel schrfer wird. Die Ver dnnung mit Wasser geschieht erst gegen das Ende der Titration, wenn die Hauptmenge des Morphins durch die Titriersure in das wasserlsliche Chlorhydrat bergefhrt ist. Dadurch wird ein Aus fallen von Alkaloidbase verhindert. Die Verdnnung mit Wasser ist ntig, weil die Titrationslsung beim Konstatieren des Um schlages keinesfalls mehr als 25/o Alkohol enthalten darf, da sonst der Farbumschlag mit Methylrot unscharf wird und zu frh ein tritt. Durch den Wasserzusatz schlgt daher die orange Indikator farbe wieder nach Gelb zurck. Der Endpunkt der Titration ist mit beginnender Rotfrbung erreicht. Er ist gut zu erkennen und auf jtOjOl ccm Sure genau. Die austitrierte Lsung ist klar.
punkt

schuss und Rcktitration mit

Lauge)

den Vorteil

(beginnende

des

In

einem

Blindversuch
ermittelt

muss

der Sureverbrauch
vom

des

Alkohol-

Wassergemisches

drfen.

Titrationsergebnis abgezhlt werden. Wir fanden bei unseren Versuchen Werte von 0,01 bis Das sind Mengen, die nicht vernachlssigt werden 0,08 ccm.

und

6. Die Reinheit des

Morphins

Um Anhaltspunkte ber den Reinheitsgrad des Morphins zu besitzen, das bei unserer Methode zur Titration gelangt, fhrten wir Bestimmungen der Schmelzpunkte und der Methoxylgehalte von Morphinen, die wir aus weiss- und blausamigen Mohnsorten nach unserem Verfahren isolierten, durch. Auf diese Weise wurde eine kritische Betrachtung unseres 'Gesamtverfahrens und der Ver gleich mit anderen Bestimmungsmiethoden anhand genauer zahlenmssiger Werte mglich.

a) Schmelzpunkt Schmelzpunkt, der schon durch kleine Mengen von Ver unreinigungen betrchtliche Depressionen erfhrt, schien uns ein geeignetes Kriterium fr die Reinheit des Morphins zu sein. Fr die Bestimmung verfuhren wir wie folgt:
Der 76

Die

Morphin-Methanollsungen
zur

einem Wasserbade

Trockene

(vor der Titration) wurden auf verdampft und der Rckstand wh

rend 1 Stunde bei 105 getrocknet. Mit der erkalteten grau-weissen wasserfreien Morphinbase wurde in einem am Hochvakuum eva kuierten
der

(0,01 mm Hg) und zugeschmolzenen Schmelzpunktsrhrchen Schmelzpunkt bestimmt.

gewhnlichen Verfahren im offenen Rhrchen konnten wir Werte erhalten. Infolge frhzeitiger Braunfrbung Zersetzung des Morphins (von 210 an) wurde ein genaues Er
schlechte

Mit dem
mir

und

kennen des
Der

Schmelzpunktes unmglich.
ist
vom

Schmelzpunkt
daher
eine

Luftdruck
der Auf

praktisch unabhngig
im
Weise

und
Ver

gestattet
ohne

Vornahme
Wertes.

Bestimmung
diese

Hochvakuum die

Beeinflussung

des

wird

frbung der Substanz bis kurz

verzgert und
dadurch ein

vor

Erreichung des Schmelzpunktes

Ablesen

genaues

ermglicht.

Wir erhielten
Morphin

folgende Resultate:
Schmelzpunkt (Zcrs.) (korr.)

Aus
Aus

Droge Droge

C
M

(blausamig) (weissamig)
Base der

250252 251252
253

*) Nach Angaben der Literatur50) betrgt reinem wasserfreiem Morphin 254 (Zers.).
Reine wasserfreie

Schmelzpunkt

von

b) Methoxylgehalt
Begleitalkaloide des Morphins in der Mohnpflanze (Kodein, Thebain, Papaverin, Narkotin, Narzein) weisen in ihrem Moleklbau eine oder mehrere CH30-Gruppen auf, whrend das Morphin selbst CH30-frei ist. Ein ungengend gereinigtes Morphin wird also, infolge der noch vorhandenen Spuren von Nebenalkaloiden, CH30-haltig sein. Durch Bestimmung dieses CH30-Gehaltes des aus der Mohnpflanze isolierten und zur Bestimmung gebrach ten Morphins erhlt man daher Anhaltspunkte ber seinen Rein heitsgrad.
Alle bekannten
Eder und Wckerlin bestimmen in der Arbeit

193746)
der

den

CH30modi-

Gehalt des

aus

Opium isolierten Morphins

wurde

nach

etwas

*)

Als

Testsubstanz
mit

zweimal

Benzol

eine Morphinbase verwendet, die wir ausgekocht, doppelt aus Aethanol (90 Vol. "o)

umkristallisiert und hatten,

zum

Schluss 1 Stunde lang bei 105

getrocknet

so) Kempf-Kutter

569

(1928).
77

Stritar61). Diese beruht auf der Ueberfhrbarkeit Methyls der CH30-Gruppe durch Jodwasserstoffsure in Jod methyl, Auffangen desselben in alkoholischer Silbernitratlsung und gravimetrische Bestimmung des mit Wasser entstehenden Jodsilbers. Um mit dieser Methode gute Werte zu erhalten, darf man jedoch
des
eine gewisse Substanzmenge nicht unterschreiten, wenn mit der gewhnlichen analytischen Wage gearbeitet werden soll. Diese gravi metrische Bestimmungsart ist daher nur geeignet fr Wertbestim
mungen
von

fizierten Methode

Substanzen,

die

CH30-Gruppen
daher gut

als

regulre Bestand

wgbare Mengen von AgJ liefern. Fr Verhltnisse, wie sie bei unseren Morphin-Reinheits prfungen vorliegen, drfte diese Methode weniger empfehlenswert sein. Es wrde z. B. bei einer Verunreinigung des Morphins durch 0,2 mg CH30 eine Menge von nur 0,0015 g AgJ zur Wgung ge langen.
Fr unsere Zwecke geeigneter erschien uns die von Viebck^ Schwappach und Brecher62) ausgearbeitete Makro-Methode zur massanalytischen Bestimmung der CH30-Gruppe. Sie arbeitet nach folgendem Prinzip:
Das

teile des Molekls

aufweisen und

Methyl

der

CH30-Gruppe

wird nach

Zeisel63)

durch siedende

konzentrierte Jodwasserstoffsure in

CH3J bergefhrt. Dieses wird durch Brom in Methylbromid und Bromjod gespalten. Das gebildete Bromjod wird durch berschssiges Brom zu Jodsure oxydiert. Nach Zusatz von Kaliumjodid wird das ausgeschiedene Jod mit
Thiosulfat titriert.
+

CHSJ JBr

Br2 Br2
+

>

CH3Br

JBr

+ 2
+

H20
>

HJ03
3 h + 3 H20

5 HBr

HJOj
Zur
in

5 HJ

Absorption Eisessig, die

von

des

zur

gebildeten CH3J Abstumpfung

der

dient eine Lsung von entstehenden HBr

Brom
einen

Zusatz

Natriumazetat enthlt.
vorerwhnten
den

Gegenber der
von

diese Bestimmungsart

CH30

genau erfasst

gravimetrischen Methode Stritar hat Vorteil, dass auch noch kleinste Mengen werden knnen. 1 Jodalkyl setzt 6 Atome
an

Jod in

Freiheit.

Dadurch wird der Verbrauch

Titrierflssigkeit

relativ gross.

") Z. analyt. Chem. 42, 579 (1903). 52)Ber. dtsch. ehem. Ges. 63, 2818, ") Mh. Chem. 6, 989 (1885).
78

3207

(1930).

Zur Durchfhrung der Bestimmung folgend skizzierte Apparatur (Fig. 2).

bentzten

wir

die

nach

Die
nahe dem

einzelnen
Gummi

Qlasteile

wurden
dass

mit Gummi
das

zusammengeschoben, in Berhrung kommen konnte. An das zweite Absorptionsgefss wurde zur Vernichtung mitgefhrten Broms ein kleiner Erlenmeyerkolben angeschlossen. Um das nach unserer neuen Morphinbestimmungsmethode iso lierte Morphin einer CH30-Bestimmung unterwerfen zu knnen, verfuhren wir folgendermassen:
Die austitrierten

verbunden, aber CH3J mglichst wenig

so

mit

Trockene
mehreren

Morphinlsungen wurden auf dem Wasserbad zur verdampft und der Rckstand mit 20 ccm Methanol in Portionen quantitativ in das Siedeklbchen der Apparatur
Methanol
wurde
in

gesplt.

Das

einem

Wasserbad

von

60

mit

Hilfe eines

Luftstromes

abgedunstet.

Zur Entfernung letzter Reste von Methanol, die bei einer CH30Bcstimmung als CH30 mitbestimmt und daher zu hohe Werte lie fern wrden, lsten wir den Rckstand in 2 g Phenol in der Wrme auf. In das Klbchen fhrten wir eine Glaskapillare ein und evakuierten am Vakuum bis auf 30 bis 50 mm Hg. Auf dem Wasserbade wurde

das Ganze whrend

Destillation
von

Stunden

bei

schwachem

Sieden

gehalten (ohne

nunmehr

Phenol). Mit dem erkalteten alkoholfreien Rckstand fhrten wir die CHO-Bestimmung

durch.
Von den

Morphinbasen,

vimetrisch bestimmt worden

deren Menge nach anderen Methoden grawar (vgl. Kap. IV D, pg. 87), wurde

79

eine

gebracht

genau gewogene Menge von ca. 0,1 g in und darin der CHr,0-Gehalt bestimmt.

das

Siedeklbchen

Fr
1. 2.
3. 4.

die

Methoxylbestimmung

sind

folgende Reagenzien
d
=

er

forderlich :
Jodwasserstoffsure Zur
Roter

Methoxylbestimmung"

1,70.

Phosphor.
von

Reines Natriumazetat.

lOprozentige Lsung
Jodfreies Reines Brom.
Reine konzentrierte

Natriumazetat in Eisessig.

5. 6. 7.
8.

Ameisensure.

Kaliumjodid.
der

0,1 n-Natriumthiosulfat.

Zur

Ausfhrung
das

Methoxylbestimmung bentzten
A,
das die
zu

wir

folgende

Arbeitsvorschrift:
In

Siedeklbchen
5
ccm

prfende Substanz enthlt,

in den Wscher B 10
ccm

bringt
einer

man ca.

Jodwasserstoffsure,

20prozentigen feinen Anreibung von rotem Phosphor mit Wasser. Die beiden Absorptionsgefsse Cj und C2 beschickt man mit je 5 ccm Natriumazetat-Eisessiglsung -j- 3 Tropfen Brom. Im Erlenmeyerkolben lst man eine kleine Menge Natriumazetat in
Ameisensure.

wenig konzentrierter
Diese

Apparatur wird nun zusammengesetzt und das Siedeklb einem Kippschen C02-Entwickler verbunden. In einem mglichst kleinen Oelbad (um eine Erwrmung der Absorptions
chen mit

gefsse

zu

verhindern)
zum

erhitzt

man

den Inhalt des Klbchens wh

rend 2 Stunden

(Badtemperatur 140 bis 150). Zugleich C02-Strom von solcher Strke durch die Apparatur ge leitet, dass gleichzeitig nur je eine Blase durch die Flssigkeit steigt.
wird ein
Nach 2 Stunden ist alles
hat
man

Sieden

Methyljodid bergetrieben. In der Zwi 300-ccm-Erlenmeyerkolben mit Glas stopfen 1,5 g Natriumazetat in wenig Wasser aufgelst. (An der Glaswand darf kein festes Salz haften, da dieses zu Bromatbildung der Ab fhren Man beiden gibt nun den Inhalt wrde.) mit Wasser unter Nachsplen sorptionsgefsse quantitativ zu der Natriumazetatlsung. Das Gesamtvolumen der Flssigkeit soll 150 ccm betragen. An der Gefsswandung lsst man einige ca. Tropfen konz. Ameisensure einlaufen (maximal 0,5 ccm). Den ver schlossenen Kolben schttelt man krftig um. Ca. eine Minute nach dem Verschwinden der Bromfarbe (was nach einigen Sekunden der Fall sein sollte) prft man durch Zusatz eines Tropfens Methyl rot das Bestehenbleiben der rotem Frbung. Sollte sie wieder verschenzeit
in einem

80

schwinden,
Brom.

so

wiederholt

man

diese Prfung auf Abwesenheit

von

Die entfrbte
sure und

Lsung versetzt man mit ca. 5 ccm verd. Schwefel 0,5 bis 1 g festem Kaliumjodid. Der verschlossene Kolben
und
1

wird

umgeschwenkt
Hierauf
25

Stunde
das
mit

lang
0,1

im

Dunkeln
Jod

stehen

ge

lassen.
von

titriert

man

ausgeschiedene

nach

Zusatz
zum

Tropfen Strkelsung

n-Thiosulfatlsung

bis

Verschwinden der Blaufrbung In einem Blindversuch unter

ohne

(Mikrobrette).
genau
an

Morphin,

ist der
von

und dieser Wert

gleichen Bedingungen, aber 0,1 n-Thiosulfat festzustellen der Methoxylbestimmung in Abzug zu bringen.
Verbrauch

Diese Methoxylbestimmung fhrten wir an 4 verschiedenen Morphinproben, die wir aus je 2 blau- und weissamigen Mohn drogen isoliert hatten, durch. Die Resultate sind folgende:
Morphin
CHsO-Gehalt

(bezogen

auf 0,1 g

Morphinbase)

Aus
Aus

Aus
Aus Die W

Droge C (blausamig) Droge J (weissamig) Droge K (blausamig) Droge M (weissamig)

0,20 mg 0,16 mg 0,16 mg 0,25 mg

liegen

Methoxylwerte des aus der Mohndroge isolierten Morphins Grssenordnung wie diejenigen, die E d e r und ckerlin mit Morphin aus Opium erzielten:
in derselben

Methode

Methode
Nach und des
den

1939"): 0,090,16 1940): 0,010,38

der

mg mg

CHsO. CHaO.

Resultaten

Methoxylgehaltes phins, das wir nach unserer neuen Methode Mohnpflanzen isolierten, als gut bezeichnen.
7. Die Korrektur der

drfen wir den

Bestimmungen des Schmelzpunktes Reinheitsgrad des Mor

aus

verschiedenen

Morphinverluste

Bei den Morphinbestimmungsmethoden in Opium von Eder und, Wckerlin 1939 und 1940) ) treten im Verlaufe der Morphin isolierung kleine Alkaloidverluste ein, die einerseits auf eine in den alkalischen Phasen (Kalkextraktion, Ausschtteln mit 0,1 nder etwas Abdestillieren und ammoniakhaltigen Chloroform-Isopropanollsung des Morphins) stattfindende Ueberfhrung einer kleinen Menge des Morphins in Oxydimorphin und des Morphins, andererseits auf andere Oxydationsprodukte ev.

Natronlauge

81

eine
der

gewisse Lslichkeit des Morphins in der Mutterlauge bei Diese Ausfllung des Reinmorphins zurckzufhren sind.

Alkaloidverluste werden in einem Korrekturfaktor erfasst und dem

Titrationsresultat zugezhlt. Die Grsse der Korrektur wurde durch Blindversuche mit reinem Morphin genau ermittelt.
fr die

naheliegend, dass auch in unserem Bestimmungsverfahren Mohnpflanze, das zu einem wesentlichen Teil nach den Prinzipien der Methoden 1939 und 1940 arbeitet, Morphinverluste
war

Es

eintreten wrden, deren Grsse in Blindversuchen mit reinem Mor phin genau festgestellt und in der Arbeitsvorschrift unbedingt bej

rcksichtigt werden musste. Zur Bestimmung dieses Morphinverlustes verfuhren wir folgendermassen : Das Morphin, welches als Testmaterial verwendet wurde, war ein Basemonohydrat, das wir zwecks Entfernung letzter Reste von Nebenalkaloiden mehrmals mit Benzol ausgekocht und zweimal Alkohol (90 Vol./o) umkristallisiert hatten. Sein Gehalt an aus wasserfreiem Morphin betrug 93,80/o'. In einer ersten Versuchsanordnung wurde die Gesamtmethode in 3 Phasen zerlegt:

a) Extraktion, b) Aufarbeitung des Extraktes c) Fllung des Reinmorphins.

An Stelle

bis und mit

Rohmorphin,

von alkaloidhaltiger Mohndroge wurden, genau gewogene Mengen Reinmorphin der den einzelnen Phasen entsprechenden Behandlungsweise unterworfen und durch Titration des resultie renden Alkaloids der Morphinverlust ermittelt. Die Summe der

Einzelresultate
Die

sollte

dem

Gesamtverlust
konnten

der

Methode

ent

jedoch nicht befriedigen. Kontrollversuche mit Zusatz von Reinmorphin zu einer Droge, deren Gehalt zuvor genau ermittelt worden war (ohne Korrektur), ergaben bei einer Gesamtbestimmung einen grsseren Morphinver lust als die Summe der Verluste der 3 Einzelphasen. Diese Erscheinung konnten wir uns nur durch das vollstndige Fehlen des Einflusses der nichtalkaloidischen Drogenbestandteile bei den Versuchen mit Reinmorphin allein erklren. Um wissenschaftlich einwandfreie Resultate zu erhalten, mussten wir daher die Bestimmungen des Morphinverlustes unter Be dingungen durchfhren, wie sie tatschlich bei Wertbestimmungen nach unserer Methode vorliegen, d. h. also in Gegenwart smt licher Drogeninhaltsstoffe. Leider war es nicht mglich, durch Zu82

sprechen.

Ergebnisse

Mengen von Alkaloiden eine Modelldroge aufzu bauen, da sich der nichtalkalodische Anteil des Mohnes nicht un
stze bestimmter verndert
vom

alkaloidischen
an

abtrennen Hess.
tritt

Der Gesamtverlust

Morphin

in

Hauptteilen

der

Be

stimmung a) Bei b) Bei

ein:

der Extraktion der der

Fllung

des

Droge und Isolierung Reinmorphins.

des

Rohmorphins,

Flhmgsverlustes b) wurde von Eder und Wckerlin bestimmt46) durch Auflsen von 0,0800 bezw. 0,1600 g Morphinbase-MonohydTat in dem bei der Fllung des Rein morphins zur Anwendung gelangenden Fllungssystem von 1 ccm Spiritus -(- 10 ccm 0,1 n-Natronlauge -|- 5 ccm Narkose-Aether, Ver setzen mit 0,4 g Ammoniumchlorid und Weiterbehandlung wie in der Vorschrift (vgl. pg. 40). Die Klbchen mit dem ausgefllten
Die Grsse des
in

ihrer

Arbeit

1937

Morphin

standen
Es der

whrend

15

Stunden

im

Thermostaten

bei

10,

20 und 30.

zeigte sich,

dass der Verlust

Morphins hngig ist

in

und mit

Es wurde

Mutterlauge von der steigender Erwrmung erheblich gefunden, dass folgende Morphinmengen
bleiben:
bei
100

infolge Lslichkeit des Temperatur derselben ab

zunimmt.
in der Mutter

lauge gelst

0,0035

g, g,
g.

bei 20" bei 30

0,0044 0,0062

Da

bei

unserer

fllungsverfahren
Wckerlin
Fr die
und bentzten

zur

seit

Bestimmungsmethode Anwendung gelangt, 1937 bentzt wird,

auch
in
unsere

dasselbe
wie
es

ReinmorphinEder und

von

konnten

wir

dieselben

Fllungskorrekturen Isolierung

Methode

aufnehmen.

Bestimmung der in der Phase a), Extraktion der Droge des Rohmorphins, eintretenden Morphinverluste wir in Ermangelung von Drogenmaterial, dessen tat

Alkaloidgehalt uns von vorneherein bekannt war, die Drogenmuster A und B als Modelldrogen. Darin konnten wir nach unserer Methode, jedoch ohne irgend eine Korrektur, einen gewissen Morphingehalt bestimmen, der um die Grsse des Morphinverlustes des ganzen Verfahrens unterhalb des wahren Wertes liegen musste. Zu den erhaltenen Resultaten wurde die Fllungskorrektur zugezhlt Dabei ergaben sich folgende
schlicher beiden alkaloidannen
Werte:

Droge Droge

A:
B:

0,0374 0,0037

g
g

Morphin, Morphin.
83

Durch Zusatz

von

verschiedenen

Drogen Morphingehalt her. Die Bestimmungen gaben bei zunehmendem Alkaloidgehalt

verlust. Im einzelnen wurden

A und B stellten wir

Mengen von Reinmorphin zu den Untersuchungsmaterial mit steigendem

der einzelnen einen

Proben

er

steigenden Morphin folgende Werte gefunden:

A
g

Droge

(Gehalt

in

20 g,

inkl.

Fllungskorrektur: 0,0374
Ermittelte

Morphin)

Morphinmenge Morphinverlust
g g

Morphinzusatz
g

(inkl. Fllungekorrektur)

0,0287 0,0726 0,1057 0,1413

0,0628 0,1022 0,1322 0,1650

inkl.

0,0033 0,0078 0,0109

0,0137

in

20 g,

Droge B Fllungskorrektur: 0,0037

Mornhinmenge
g g

g Me

Ermittelte

Morphinzusatz
g

(inkl. Fllungskorrektur)

Morphinverlust

0,0261 0,0808 0,1229 0,1769

0,0268 0,0758 0,1150 0,1638

0,0030 0,0087 0,0116 0,0168

Zur Beurteilung und zum Vergleich der mit den beiden Modellr drogen erzielten Resultate wurde der variierende Morphinverlust bei steigendem Alkaloidgehalt in Fig. 3 graphisch festgehalten. Daraus ergab sich ein vollstndig bereinstimmender Verlauf fr beide Drogen (Kurve I und II). Diese Tatsache gestattete uns, eine genau gleichartige Zunahme der Morphinverluste bei Alkaloidzusatz zu einer ursprnglich morphinfreien Droge anzunehmen (Kurve III). Damit war die Grsse des Morphinverlustes der Phase a), Extrak tion der Droge und Isolierung des Rohmorphins, und zugleich die in der Arbeitsvorschrift zu bentzende Isolierungskorrektur ge geben. Bei der Anwendung der Korrektur war es nicht mglich, die beiden Einzelphasen zu einer Gesamtkorrektur zusammenzufassen, da die Fllungskorrektur nur von der Temperatur whrend der Ausfllung des Reinmorphins, die Isolierungskorrektur jedoch von der Menge des vorhandenen Morphins abhngig ist Die end: gltige Bestimmung des Morphingehaltes einer Droge ist daher so vorzunehmen, dass zum Titrationsresultat zuerst der Verlust der 84

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titrierte Morphinmenge
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-4 Fllungskorrektur

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Fllung hinzuzuzhlen ist, worauf mit dem erhaltenen Wert Grsse der Isolierungskorrektur bestimmt werden muss.
8. Versuche

die

zur

Abkrzung der Methode

in den einzelnen Pha

Nachdem das
sen

neue

Bestimmungsverfahren
versuchten

Anwendung des Hauptprinzips der abgekrzten Methode Eder-Wckerlin 1940) eine gewisse Vereinfachung und raschere Durchfhrbar
war,

ausgearbeitet

wir, durch

keit

unserer

Methode

zu

erzielen.
der

Methode 1939) und 1940**) be lange dauernden Ausschttelungsverfahrens mit Chloroform-Isopropanol im Wechsel mit Natronlauge die Hauptmenge der Nebenalkaloide und ein Teil der Ballaststoffe in einer einmaligen Ausschttelung mit Benzol-Tetrachlorkohlen stoff (1:1) beseitigt wird. Diese Methode der Morphinbestimmung in Opium liefert praktisch dieselben Resultate wie das Verfahren 1939, sie arbeitet jedoch etwas rascher und einfacher.

Der

Unterschied
dass

zwischen

steht

darin,

an

Stelle des

Bei

unseren

Versuchen

war es

von

vorneherein

fraglich,

ob durch

diese

vereinfachte Methode eine gengende Entfernung der im Mohnextrakt in ungleich grsserer Menge vorhandenen Extraktiv stoffe zu erzielen sei. Es ergaben sich folgende Schwierigkeiten:
mit Benzol-Tetrachlorkohlenstoff tritt starke auf. Die Emulsion trennt sich erst nach lngerem Emulsionsbildung Stehen und nur bis auf ca. 510 ccm. Smtliche Lsungen sind intensiv gelb-grn bis braun gefrbt, infolge ungengender Entfernung von frbenden Extraktivstoffen. Das Reinmorphin wird aus einer dunkelgelb gefrbten zwei-

Beim Ausschtteln

und

phasigen Lsung gefllt. Es weist nach dem Waschen mit Aether morphingesttigtem Wasser eine brunliche Farbe auf. Die Titrationslsung ist gelb, der Umschlagspunkt unscharf.
Die erhaltenen Morphinwerte sind
zu

tief.
durch
g

(nur

Morphin
C

Fllongskorrektur korr.)

Bisherige Methode: Abgekrzte Methode:

Differenz:
Unter

0,0374 0,0352 0,0022

0,0857 0,0825 0,0032

stellen,

Bercksichtigung dieser Erfahrungen konnten wir fest abgekrzte Verfahren fr eine Morphinbestimmung im Mohnstroh brauchbar ist, dass es jedoch etwas weniger reine
dass das

85

Losungen und ungenauere Morphinwerte liefert als die etwas kom pliziertere bisherige Methode.
Aus diesem Grunde behielten wir fr die weitere wissenschaft

Verfolgung des Problems der Morphinbestimmung in Mohnpflanze die einwandfreiere nicht abgekrzte Methode Wir lassen jedoch die Mglichkeit offen, fr die Praxis die in Ausfhrung einfachere abgekrzte Methode, welche praktisch ngend genaue Werte liefert, zu empfehlen.

liche

der

bei.
der
ge

D.

Untersuchungen ver schiedener Muster von Mohnkapseln und Mohnstroh

/. Nach
unserer
neuen

Methode

Entwicklung unseres Verfahrens bentzten wir die 3 Drogen A, B und C (vgl. Tabelle I, pg. 55), die uns fr die not-* wendigen zahlreichen Versuche in gengender Menge zur Ver fgung standen. Um den allgemeinen Geltungsbereich und die Durchfhrbarkeit der Methode bei Untersuchungsmaterial von ver schiedener Beschaffenheit zu prfen, wurde der Morphingehalt von
Zur muster 9 weiteren Mohnsorten bestimmt

zeigte sich keinerlei Unterschied im Analysenverlauf zwischen und weissamigen Drogenmustern oder zwischen Kapseln, Stengeln und Stroh. In allen diesen Fllen erwies sich das Ver
Es

blau-

fahren als anstandslos durchfhrbar.

Wir erhielten
Droge

folgende Werte:
g

Morphin

in 20 g

Droge
Mittel

Gehalt in /o

1.

2.

0,0420
0,0041 0,0958 0,0768 0,0685 0,0595 0,0544 0,0368 0,1533 0,0703 0,0116 0,1278
aus

B C
D E F

G
H

J
K
L

0,0420 0,0043 0,0955 0,0759 0,0679 0,0600 0,0550 0,0372 0,1543 0,0706 0,0120 0,1280

0,0420 0,0042
0,0956 0,0763 0,0682 0,0598 0,0547 0,0370 0,1538 0,0704 0,0118 0,1279

0,210 0,021 0,478 0,382 0,341 0,299 0,274 0,185 0,769 0,352 0,089 0,640

Wie

der

trgt

die

Differenz

Zusammenstellung der Resultate hervorgeht, be 2 Parallelbestimmungen im Maximum von

1,0
im

mg

bei Droge J, beide Resultate stimmen berein bei

Droge A,

Durchschnitt ergibt

Vergleich
die

sich eine Streuung von 0,40,5 mg. Im mit den Methoden von Eder und Wckerlin 1939

und 1940 fr die

Morphinbestimmung in Opium47) 48), die ungefhr gleiche Streuung aufweisen, lassen sich unsere Resultate als hinreichend genau bezeichnen, wenn man in Betracht zieht, dass fr eine Bestimmung in unserem Falle 20 g, bei E d e r und Wacker1 i n jedoch nur 1 g Substanz bei ungefhr gleicher Morphinmenge zur Anwendung gelangt.
2. Nach

bisherigen Methoden

Fr
unseres

eine

kritische

Erachtens

Beurteilung des neuen Verfahrens war es unbedingt notwendig, Vergleichsmglichkeiten

anderen, bisher bentzten Bestimmungsmethoden zu besitzen. Drogen A, B und C Wert bestimmungen mit den 4 folgenden, im Laufe der letzten 10 Jahre erschienenen Methoden durch, die bereits in mehreren europischen
mit
Zu diesem Zwecke fhrten wir bei den

Lndern in der Praxis

zur

Anwendung gelangt

waren.

a) Klyatschkina82), b) W e s t und Frey4), c) Detrie und Lei i vre39), d) Kssner5).

a) Die Methode Klyatschkina32)
Sie arbeitet nach
Extraktion der

folgendem Prinzip:

pulverisierten Droge mit verdnnter Essigsure bei Zimmertemperatur. Reinigung des Extraktes: 1. mit Bariumchlorid, zur Ausfllung
von

Sulfaten und Mekonaten und anderen Stoffen,

des

2.

mit

Alkohol

(nach Einengung
Bestimmung
form

Extraktes)

zur

Ausfllung
nach
einem

der

alkoholunls

lichen Erweiss- und Schleimstoffe.

des

Morphingehaltes
Morphins
aus

Phenolverfahren:

1. Ausschtteln des

saurer

Lsung

mit Phenol-Chloro

(1:4),

2.

Extraktion des

Morphins

aus

dem Phenol-Chloroform

mit
4.

Fllung des Morphins aus ammoniakalischer Lsung, titrimetrische Bestimmung des ausgefllten Morphins. Wasser,
die
3.

Fr

Durchfhrung

der

Bestimmungen

bentzten

wir

die

nachstehende

Arbeitsvorschrift *) :
Uebersetzxmg des
1937.
in

') Die deutsche

russischer

Sprache erschienenen
Vlkerbundes

Originaltextes vom 1. April

entnahmen wir einem Memorandum des

87

100
eines

der lufttrockenen und fein

Teiles

gemahlenen Mohnpflanze oder

(Kopf, Stengel, Bltter) werden mit 400 bis 500 ccm 3prozentiger Essigsure in einer Porzellansohale oder in einem Emailgefss angefeuchtet und unter wiederholtem Umrhren 4 bis 5 Stunden stehen gelassen. Sodann wird die Masse mitsamt der Flssigkeit in einen 1 bis 1,5 1 fassenden Scheide

bestimmten

derselben

eingetragen, dessen Boden mit einem mehrfach zusammen gefalteten Stck Verbandgaze bedeckt wird, danach wird mit 5prozentiger Essigsure bis auf 1000 ccm aufgefllt und die Flssig
keit mehrmals durch die Masse

trichter

getrieben. Filtrieren
Filtrat

ist

berflussig.

Die Masse selbst ersetzt ein Filter.

Zu

dem

erhaltenen
ccm

und

gemessenen

(gewhnlich werden hinzugesetzt

Der

500 bis 600

erhalten)

werden 50
fr

ccm

prozentige Bariumchlorid
Salzsure
18

lsung
und
an

und

einige
setzt

Tropfen
Ort

konzentrierte
12

einem

warmen

bis

Stunden abgestellt. Wasserbad

in
ccm

Niederschlag
kantiert,

sich gut
und

ab, das vllig klare Filtrat wird de

auf
einem

gemessen

vorsichtig

einer
ein

Porzellanschale oder einem

Emailgefss

bis auf 25 bis 30

einen

Messzylinder ge gossen, die Schale sorgsam mit Wasser nachgesplt, das Spl dem Extrakt vereinigt und gemessen (gewhnlich sind wasser mit es 45 bis 50 ccm). Die Flssigkeit wird in einen Erlenmeyerkolben gegossen und mit dem doppelten Volumen Alkohol versetzt (100 ccm). Die Mischung wird umgeschttelt und fr 12 bis 18 Stunden abgestellt, wonach durch ein Bchnersches Saugfilter oder auch durch ein rasch filtrierendes glattes Filter filtriert wird.
Das erhaltene
auf einem

gedampft.

Das

eingeengte Extrakt wird in

alkoholische Filtrat wird

einer

nochmals

gemessen

und
zur

Wasserhade in

Porzellanschale

behutsam bis

Sirupdicke eingedampft (ca. 10 ccm). Danach wird quantitativ in einen Scheidetrichter bergefhrt, indem mit kleinen Wassermengen nachgesplt wird (die Gesamtmenge der Flssigkeit darf nicht mehr als 15 bis 20 ccm ausmachen), zu der Lsung 4 bis 5 ccm konzen trierte Salzsure hinzugesetzt und die saure Flssigkeit wiederholt mit je 25 ccm Phenollsung in Chloroform (1:4) so lange extrahiert, bis der Phenol-Chloroformauszug keine Alkaloidreaktion mehr zeigt. Hierzu werden einige ccm Auszug mit 10 ccm Wasser geschttelt, das Wasser abgetrennt und mit Aether geschttelt, die Wasser schicht abgetrennt und auf Alkaloid geprft. Gewhnlich gengen
4

bis

Extraktionen.

Die
zum

vereinigten Phenol-Chloroformauszge werden wiederholt bis

Verschwinden
der

die

wssrjgen

Auszge

mit

Alkaloidreaktion mit Wasser extrahiert, i/3 Vol. Aether versetzt, krftig um-

88

geschttelt
haben.
Die auf

und

abgewartet, bis die Schichten

sich

klar

getrennt

vereinigten wssrigen Auszge werden

Wasserbad bis auf
5

in einer flachen Schale

eingedampft, quantitativ in ein kleines Klbchen bergefhrt, nach Lackmuspapier mit kon zentriertem Ammoniak (vorsichtig tropfenweise) neutralisiert, 0,5 g
dem
bis
6
ccm

Ammoniumchlorid, 10 ccm Aether und 5 ccm n-Ammoniak hinzu gesetzt, und einige Minuten lang krftig geschttelt. Sodann wird fr 48 Stunden zwecks vollstndiger Morphinkristallisation abge stellt und filtriert. Der Niederschlag wird 4 bis 5 Mal zuerst an
der

Luft,

danach

bei

70
3

bis
bis
4

80

getrocknet. Nach
bis
6

dem

Erkalten
aus

wird der
der

Niederschlag

Mal mit 5

ccm

Benzol

gewaschen,

wieder getrocknet, in 15 ccm 0,1 n-Salzsure gelst und Salzsureberschuss mit 0,1 n-Natronlauge zurcktitriert.
=

0,02852 g wasser Methylrot. 1 ccm 0,1 n-Salzsure Morphins. Die neutralisierte Flssigkeit kann wieder bis einem geringen Volumen eingeengt und mit 2 bis 3 Tropfen zu konzentrierten Ammoniaks versetzt werden. Der ausgefallene Nieder schlag wird dann mit Hilfe der blichen Morphinreaktionen iden
Indikator:
freien tifiziert.

Berechnungsbeispiel :
100 g

Mohnkpfe,

1000

ccm

Essigsure.

Abfiltriert

500

ccm,

entspr. 50 g Einwage. Zugesetzt 50 ccm 5prozentige Bariumchlorid entsprechend 520 50 lsung, abfiltriert 520 ccm

550
=

47,2

Einwage. Zugesetzt Alkohol

100

ccm,

abfiltriert 120

ccm,

entsprechend 47,2
37,7
g

120

150

Einwage. Gebunden 0,1 n-Salzsure: 5,0 ccm. Gesamter Morphinbefund: (5,0 0,02852) -f- 0,005 (Korrektur fr Morphinlslichkeit im Ammoniakfiltrat) 0,1476. Feuchtigkeitsgehalt der Mohn kpfe 12"/o. Hieraus Morphingehalt in o/0 im Ausgangsmaterial: 0,1476 100= 0,391 o/o 0,444% im wasserfreien Ausgangsmaterial."
=

37,7

Bei kina

Besprechung und Kritik: unseren Versuchen zur Anwendung der Methode K1 y a t s c hkonnten wir folgende Beobachtungen und Erfahrungen
Extraktion:

machen:

Die

Menge

von

allen

gebiet

Fllen zur der Methode erheblich

Untersuchungsmaterial drfte kaum in Verfgung stehen, wodurch das Anwendungs

100 g

eingeschrnkt

wird.
89

Die

Durchfhrung
Extraktion

Schwierigkeiten,

sie erfordert

Erfahrung.
Die

der Extraktion selbst bereitet keine grossen jedoch Geschicklichkeit und praktische
nicht

verluft

quantitativ-

Die

Mayers und Dragendorffs Reagens (vgl. sofortige intensive Trbungen.

Die einzelnen

pg.

Prfung mit 62) ergibt

anstandslos durchfhrbar. Ein absolut exaktes Arbeiten ist jedoch nicht mglich. Durch die wiederholten Volumenbestimmungen mit gewhnlichen Mensuren
und durch das Verdunsten kleiner den
zum

Reinigung des Arbeitsphasen sind

Extraktes

Teil

am

Mengen von Lsungsmittel bei Vakuum vorzunehmenden Filtrationen entstehen

zwangslufig kleine Fehlerquellen.

Bestimmung des Morphingehaltes: Morphins ist in der ersten Phase nach 5maliger Ausschttelung mit Phenol-Chloroform, in der zweiten Phase nach 3maligem Behandeln mit Wasser erreicht Die Tat sache, dass das Morphin aus einer wssrig-sauren Phase mit einem organischen Lsungsmittelgemisch quantitativ ausgeschttelt und
Die Totalextraktion des
hernach
aus

diesem Gemisch wieder

zu

ser

zurckgewonnen
dass diese

nicht leicht

Analysen,
Die

quantitativ mit neutralem Was werden kann, erscheint berraschend und ist erklren. Indessen zeigen die von uns durchgefhrten

Ausschttelungen

tatschlich

titativ stattfinden.
setzen mit Ammoniak das

weitgehend quan

eingeengte wssrige Alkaloidlsung, aus der nach dem Ver Morphin gefllt wird, ist braun gefrbt, was auf das Vorhandensein erheblicher Mengen durch die Extrakt reinigung nicht erfasster Extraktivstoffe schliessen lsst Dadurch entsteht eine starke Fllungshemmung bei der Ausfllung des Morphins. Das zweiphasige Fllungssystem ist dunkelbraun gefrbt Das Morphin beginnt nach ca. 3 Minuten auszufallen. Es besitzt nach
dem Waschen eine braun-hellbraune Farbe.

Titrationslsung ist gelb. Das bentzte indirekte Titrations ist durchfhrbar, es ist dabei aber nicht zu vermeiden, dass kleinste Suremengen beim Lsen des Morphins im Filter verloren gehen, wodurch wiederum Fehler entstehen.
verfahren

Die

Bei der Berechnung des Morphingehaltes wird eine fr alle Bestimmungen gleichbleibende Fllungskorrektur von 0,005 g zu gezhlt. Die Grsse der in der Mutterlauge gelst bleibenden Men gen Morphin ist jedoch, nach Untersuchungen von Eder und
90

Wckerlin**),

nicht

konstant,

sondern

von

der

Temperatur

whrend der Fllung abhngig. Durch den bei der Fllung eintretenden Alkaloidverlust wird eine Wertbestimmung von sehr gehaltsarmen Drogen verunmg-

licht, da Morphinmengen unterhalb 0,005 fllung gebracht werden knnen.

Zusammenfassend kann

g nicht mehr

zur

Aus

folgendes gesagt werden: Die Methode Klyatschkina zur Bestimmung des Morphin gehaltes in der Mohnpflanze ist anwendbar, wenn Untersuchungs material in gengender Menge (100 g oder mehr) zur Verfgung steht. Es haften ihr jedoch einige Mngel und Fehlerquellen an, die keine genauen Resultate zulassen. Gehaltsbestimmungen von sehr morphinarmen Drogen sind nicht durchfhrbar.
Resultate:
Bei wir

Versuchsbestimmungen mit folgende Werte ermitteln:

3 verschiedenen

Drogen

konnten

ABC

0,128o/o
Um

0 Reinheit des

0,367o/o.

Morphins: Anhaltspunkte Morphins zu besitzen, fhrten wir Bestimmungen des Schmelzpunktes und des Methoxylgehaltes durch (vgl. pg. 76). Dabei ergaben sich nachstehende
ber die Reinheit des

Resultate:

Schmelzpunkt (Zers.) (korr.): CHsO-Gehalt (bezogen auf 0,1

Morphinbase):
e s

248249, 0,00031 g.

b)
Sie beruht auf
Extraktion

Die Methode W

t und

Frey4)

folgendem Prinzip:

Auskochen mit

pulverisierten Droge durch wiederholtes kurzes salzsurehaltigem Alkohol. Reinigung des Extraktes durch Zugabe von ungelschtem Kalk. Isolierung des Morphins: 1. durch Ausrhren mit Butanol-Benzol (1:1), 2. durch Ausschtteln mit verdnnter Schwefelsure, 3. durch Fllung aus sodaalkalischer Lsung. Bestimmung des Morphins auf gravimetrischem Wege.
wir unsere

der

Die Arbeitsvorschrift, nach der fhrten, lautet folgendermassen:

Man trocknet etwa 300 g

Bestimmungen
zur

durch

konstanz und

gibt

die trockene

Droge bei 50 Droge in

bis 60 bis
eine kleine

Gewichts

Schlagmhle,
91

die die zhen Pflanzentedle 1b krzester Zeit in feines

wandelt.

Pulver

ver

200,0 g Drogenpulver werden in einem kurz- und Jenaer Kolben von 3 1 Inhalt mit 1000 ccm Alkohol
mit 2 o/o
sure nuten

weithalsigen
(90 Gew. o/o,

denaturiert) und 10 ccm reiner konzentrierter Salz Dampfbad unter hufigem Schtteln 2 bis 3 Mi aufgekocht (kein Rckflusskhler ntig). Man khlt in fliesauf

Benzol

dem

sendem
500

Durchmesser ab
ccm

Wasser, nutscht auf einer Porzellannutsche von etwa 20 (Vorsicht wegen Ueberschumen) und wscht
Alkohol
nach.
Der

cm

mit

Nutschenrckstand wird
10
ccm

ein

zweites

Mal 2 bis 3 Minuten

sure

lang

mit 1 1 Alkohol und

konz.

Salz
ccm

gekocht,
kann

worauf wieder

gekhlt, abgenutscht
Extraktion
ist

und mit 250

Alkohol

gewaschen

wird.

Die

damit

beendet,

die

Droge
3

weggeworfen werden. Dauer der Extraktion hchstens

ganz

Stunden.
Der

kongosauer reagierende Aus eingeengt, das Konzentrat splt man quantitativ mit 100 ccm Wasser in ein Becherglas von 500 ccm, worauf man 20 g ungelschten Kalk in Pulverform zugibt und gut durchrhrt. Man lsst unter gelegentlichem Durchrhren eine halbe Stunde lang stehen, nutscht den Niederschlag ab und wscht ihn mit 40 ccm Wasser nach, worauf man ihn mit 80 ccm Wasser anzug wird im Vakuum

alkoholische,

schwach
ccm

auf 120

teigt, wiederum nutscht und

mit 40
400

ccm

Wasser nachwscht.

Das
man

kalkalkalische Filtrat soll etwa

ccm

betragen.

Nun

setzt

mit Sodapulver bei 50 um, bis eine filtrierte Probe auf weiteren Sodazusatz keine Fllung mehr gibt. Das ausgefllte Kalziumkarbonat wird genutscht und viermal mit 25 ccm Wasser Das

gewaschen klare, hellbraune Filtrat suert man mit reiner konz. Salzsure an (schwach kongosauer) und gibt am Rhrwerk feines Sodapulver zu, bis die Lsung Phenolphtaleinpapier schwach rosa frbt; dabei
tritt

keine

bleibende

Trbung

ein.

Nun

rhrt

man

dreimal mit je 250 ccm Butanol-Benzol (1:1 Vol) aus; die der Schichten erfolgt rasch. Aus dem organischen

Morphin Trennung Lsungsmittel

das

ccm) entfernt man das Morphin durch Ausschtteln mit 2prozentiger Schwefelsure; zur Schichtentrennung lsst 2 bis 3 Stunden lang stehen, trennt ab und schttelt mit man 10 ccm Wasser aus, wobei die Trennung in 1 bis 2 Stunden er folgt. Die saure Lsung von Morphinsulfat versetzt man noch am gleichen Tag mit 30 ccm Aether, gibt soviel Sodapulver zu, dass die Flssigkeit gerade eben phenolphtaleinalkalisch reagiert und schttelt 2 Minuten lang krftig durch. Am folgenden Tag wird das ausgeschiedene Morphin abgenutscht, mit 20 ccm Wasser ge waschen, bei 110 getrocknet und gewogen
30
ccm

(etwa

700

92

gefundene Grammzahl mal 5 gibt den Morphingehalt in 0/00, bezogen auf die bei 50 getrocknete Droge. Durch Umrechnung
Die

erhlt

man

den

Gehalt, bezogen auf

die lufttrockene Ware.

Besprechung

und Kritik:

De Methode West und Frey erhebt nicht den Anspruch auf absolute Genauigkeit Sie wurde als Schnellmethode fr industrielle Vergleichszwecke (Morphingewinnung aus Mohnstroh nach dem Roc he-Verfahren) ausgearbeitet, und nach Angaben der Autoren stehen die bisherigen Ergebnisse der technischen Drogenausbeu

tung

in

gutem Einklang mit den Analysenwerten.

Die Durchfhrung der Bestimmung nach der angegebenen Arbeitsvorschrift ist, abgesehen von der Beschaffung der pro Ana

lyse bentigten
und

200 g

Untersuchungsmaterial,

die

z,

B. bei Mohn

zuchtversuchen kaum vorhanden sein werden, ohne

in relativ kurzer Zeit mglich. Fr die fllung des Morphins sind ungefhr 1012 Stunden Arbeitszeit ntig. An folgenden Punkten besitzt die Methode kleine Fehlerquellen:
1. Nicht

Schwierigkeiten Isolierung und Aus

2.

quantitativ verlaufende Extraktion. Unsere Prfungen mit Mayers und Dragendorffs Reagens ergaben sofortige starke Trbungen (vgl. pg. 62). Die grossen Extrakt- und Flssigkeitsmengen erschweren ein

exaktes Arbeiten.
3. 4.

5.

Ungengendes Auswaschen der durch den ungelschten Kalk zur Ausfllung gebrachten Ballaststoffe. Ungengende Reinigung des Extraktes. Die nicht beseitigten Extraktivstoffe bewirken eine starke Fllungshenunung bei der Ausfllung des Morphins. Fehlen einer Korrektur sowohl fr die Verluste, die whrend der Extraktionsaufarbeitung eintreten, als auch fr die Morphin mengen, die in der Mutterlauge gelst bleiben.
Das
zur

Bestimmung gelangende Morphin ist hellbraun gefrbt Frey bemerken dazu: Der durch die mangelhafte Reinheit des Morphins bedingte Ueberwert drfte der Menge Morphin entsprechen, die beim Analysengang in der Mutterlauge verbleibt. Da bei der obigen Berechnungsweise keine Mutterlaugenkorrektur angewandt wird, knnen die gewoge nen Morphinwerte in erster Annherung als tatschlicher Morphin gehalt angesehen werden-" In der Gesamtbeurteilung lsst sich feststellen, dass die Methode West und Frey zur Morphinbestimmung in der "Mohnpflanze
und noch relativ unrein. West und

93

analytische Arbeiten nicht geeignet ist. Sie leistet je doch gute Dienste fr approximative Oehaltsbestimmungen, wenn keine absolut genauen Werte verlangt werden.
Resultate :
Unsere stehende

fr exakte

Prfungen von Morphingehalte:

A

verschiedenen
B

Drogen ergaben
C

nach

0,159o/o

0,001o/o
Reinheit des
zur

0,434o/o

Morphins: Bestimmung gebrachte Morphin besass folgenden Reinheitsgrad (vgl. pg. 76): Schmelzpunkt (Zers.) (korr.): 245247", CH30-Gehalt (bezogen auf 0,1 g Morphinbase): 0,0011 g.
Das
isolierte und

c) Die Methode
Die

De trie und Le

livre38)
auf

Bestimmung des

Morphingehaltes

beruht

folgendem

Prinzip :
Extraktion der Droge durch einmaliges Auskochen mit salzsure haltigem Methylalkohol. Reinigung des Extraktes durch Ausschtteln der Alkaloide aus dem zur Trockene gebrachten ammoniakalisch gemachten Auszug mit Chloroform-Isopropanol (3:1). Isolierung des Morphins nach Beseitigung des Lsungsmittels: 1. durch einmalige Behandlung mit Kalk und Wasser, 2. durch Fllung aus ammoniakalischer Lsung. Bestimmung des Morphins durch Titration mit 0,05 n-Sure.

Unsere

Bestimmungen
150 g
70.

fhrten

wir

anhand

folgender

Arbeits

vorschrift durch:
Man erwrmt
5
ccm

konz. Salzsure
60 bis

Kapselpulver mit 1000 g Methylalkohol, der enthlt, whrend 3 Stunden auf einem Wasser
schttelt fters
um.

bad der

von

Man das

Nach dem Erkalten

Mischung
auf

wird

alkohol
man

das

verdampfte Lsungsmittel mit Methyl ursprngliche Gewicht ergnzt. Nun dekantiert

Lsung, indem man sie schnell durch Watte fil triert, ohne feste Anteile mitzureissen. Man nimmt eine Versuchs probe von ca. 20 g, um darin bei 100 den Trockenrckstand zu
ganze

die

einen

bestimmen. Den ganzen Rest der Lsung wgt man und Rundkolben von 1 1 Inhalt. Es lsst sich leicht

welchem
Wenn
H

Anteil
der

der angesetzten Droge diese Feuchtigkeitsgehalt der Droge in o/0 ist,

gibt ihn in feststellen, Lsung entspricht.

der

durch

94

Erhitzen auf

100
zur

sigkeit, die
Aus der

bestimmt wurde, so Verarbeitung gelangte,

war

die ganze
+

Menge Fls
y s*

iOOO

(H 150)

100

Grsse des

Trockenruckstandes
g,

lsst sich

das

Gewicht

des

wssrigen Alkohols A in lichen Lsung enthalten ist,

der in der im Rundkolben befind

Diese

berechnen.

Lsung

entspricht

Man engt
unter

den Alkohol
des
man

auf dem

Wasserbad ein
zur

und Den

verdampft
erkalteten
Chloro-

Umschtteln

Rundkolbens
in 2
ccm

Trockene.

Rckstand nimmt

Ammoniak und

200

ccm

form-Isopropanol (3:1 Vol.) auf. Man schttelt whrend 10 Minuten krftig, um den dickflssigen Rckstand ganz von der Glaswand loszulsen und ihn so vollstndig zu extrahieren. Die Lsung wird
dekantiert. Darauf schttelt
man

den
aus.

Rckstand noch zweimal mit

Die

je

vereinigten Chloroformgetrocknet, durch Watte filtriert und wiederum mit Natriumsulfat getrocknet. Das Salz wird sorgfltig mit frischem Lsungsmittel ausgewaschen. Die
ccm

50

des

Lsungsmittels
werden

Isopropanollsungen

mit

Natriumsulfat

filtrierte
neres

klare

Chloroform-Isopropanollsung
eingeengt.
Man

wird

auf

ein

klei

tropfenweise Salzsure bis zu saurer Reaktion bei (Lackmuspapier). Nun setzt man das Ein engen bis auf ca. 10 ccm fort. Diese gibt man in einen Erlenmeyer 150 ccm. Man verdampft zur Trockene. von
fgt Trockenrckstand, der die Mischung der Alkaloide Chlorhydrate enthlt, nimmt man mit 20 ccm Wasser auf (Pipette) und fgt 3 g gelschten Kalk zu. Die klebrige unein heitliche Mischung muss vollstndig homogenisiert werden, indem
als
man

Volumen

Den erkalteten

sie ev.

in

einem kleinen

Mrser
einen
10
ccm

zerreibt.

Nach einer Viertel

15
ccm

stunde saugt des Filtrates

man

bei schwachem Unterdruck ab. Man nimmt

und

gibt

sie

in

Erlenmeyer

von

30

ccm.

Man

fgt 1,5
chlorid
schliesst

ccm
zu.

Alkohol
einem 45

(90/o),

Aether und 0,6 g Ammonium

Man

impft mit
Minuten.
Der

einem

kleinen

Morphrnkristllchen,
ohne

ver-

mit

Stopfen und schttelt

Das

Unterbruch
einer

wh
Nacht

rend
der

30

bis

Ganze

wird

whrend

Niederschlag wird auf einer Glasfilternutsche abgesaugt und mit einigen ccm morphingesttigtem Wasser nachgewaschen, die man zuvor zur Nachsplung des Erlenmeyers
bentzt

Ruhe

berlassen.

hat.

Man
100.

trocknet

Erlenmeyer
man man

und

Filter
in

whrend
20

einer
ccm
ccm

Stunde bei

Darauf

lst die

das

Morphin
zu

bis 25
von

reinem heissen

Methanol, fgt
einen
von

in einer

Saugflasche
zum

300

auffngt.

Man

tropfenweisen

Zusatz

Tropfen Methylrot 0,05 n-Salzsure bis

und titriert

durch
Darauf

Umschlag.

95

verdnnt

man

mit

200
m

ccm
ccm

Wasser

und

titriert

bis
so

zur

Rosa

frbung.
der

Wenn

man

0,05

n-Sure

braucht,
berechnen:

lsst

sich

Morphingehalt

der

Kapseln

wie

folgt

Der

Lslichkeitskorretkturfaktor

von

0,015

wurde

empirisch

fest

gestellt.

Besprechung

und Kritik:

Das Ziel der Untersuchungen von D e t r i e und L e 1 i v r e war, eine Methode zu finden, die nicht mit absoluter Genauigkeit arbeitet,

die aber schnell und leicht durchzufhren ist und Resultate liefert, welche zu Verglechszwecken bei verschiedenartigem Untersuchungs material bentzt werden knnen. Die Methode muss daher unter diesen
Die

Gesichtspunkten beurteilt werden. Erfahrungen, die wir bei unseren Versuchsbestimmungen erzielten, sind folgende:
Extraktion :

vorherigen Methoden, so besteht auch hier eine gewisse Schwierigkeit in der Beschaffung der grossen Menge Drogenmaterial.
Wie bei allen
Die

jedoch
do rff

Extraktion selbst ist anstandslos durchfhrbar. Sie verluft nicht quantitativ. Die Prfung mit Mayers und Dragen
s

Reagens

ist

positiv (vgl.

pg.

65).

Reinigung

des Extraktes:

Die Behandlung des eingetrockneten Extraktes mit ChloroformIsopropanol zur Herauslsung der Alkaloide ist nicht einwandfrei. Das einfache Umschtteln der krnigen Masse mit dem Lsungs mittel gengt nicht zur quantitativen Extraktion.

Isolierung des Morphins:

Die Kalkextraktion des Chloroform-Isopropanolrckstandes weist eine erhebliche Fehlerquelle auf. Der durch Abdampfen des L sungsmittels erhaltene Rckstand ist stets etwas feucht, meist so gar dickflssig-zh. Beim Aufnehmen mit 20 ccm Wasser ver-

grssert sich das Volumen um die im Rckstand vorhandene Flssigkeitsmenge. Man erhlt daher beim Abtrennen der not wendigen 15 ccm Filtrat nur einen sehr ungenauen aliquoten Teil, Das Morphin wird aus einer dunkelbraunen Lsung gefllt Es beginnt nach ca. 5 Minuten allmhlich auszufallen. Die Kristalle sind nach dem Waschen braun gefrbt
96

Die Titrationslsung weist eine schlagspunkt ist schlecht sichtbar.

livre arbeitetes als

hellbraune Farbe

auf, der

Um-

Zusammenfassend mchten wir die Methode De trie und Leein

Bestimmungsverfahren bezeichnen,

Werte liefert. brauchbar.

wenig ausge sehr ungenaue Fr wissenschaftliche Zwecke ist die Methode un

rasch

durchfhrbares, jedoch

zu

das

nur

Resultate: Drei untersuchte Drogen

ABC 0 0,309/o. 0,135o/o

Reinheit des Morphins:

gaben folgende

Werte:

Morphin zeigte folgenden Reinheitsgrad (vgl. 76): Pg247248, Schmelzpunkt (Zers.) (korr.): 0,00047 g. CH30-Gehalt (bezogen auf 0,1 g Morphinbase):
Das
isolierte

d) Die Methode Kssner5)

Die

Morphinbestimmung wird nach folgenden Prinzipien

vor

genommen:

grobgepulverten Droge im Soxhlet mit Methylen Vorbehandlung mit Sodalsung. Reinigung des Extraktes: 1. mit Kalziumchloridlsung zur Aus fllung von Chlorophyll, Gummi -und Eiweistoffen, 2. durch Aus
Extraktion der

chlorid nach

schtteln

zuerst

der natronalkalischen

und

hierauf

der

salzsauren

Lsung mit Chloroform zur Entfernung der Nebenalkaloide. Isolierung des Morphins: 1. durch Extraktion mit Phenol aus alkalischer Lsung, 2. durch Ausschtteln mit verdnnter Schwefel sure, 3- durch Fllung aus ammoniakalischer Lsung. Bestimmung des Morphins auf gravimetrischem Wege.
Die Arbeitsvorschrift lautet
Samenfreie bis

folgendermassen:

grob gepulvert (Sieb 3 bis 4) und getrocknet. 150 g des trockenen Mohnkapselpulvers wurden mit 150 cem Sodalsung (Natr. carbonic, sicc. 7,5 Wasser 92,5) sorgfltig durchfeuchtet und 1 Stunde lang Mohnkapseln
wurden

bei 75

zur

Gewichtskonstanz

der

Quellung

berlassen.

Die

alkalisierte

Droge wurde

in bei

einen

Soxhlet-Extraktionsapparat eingesetzt
lichst starkem
trakt wurde

und 8 Stunden

lang

mg
Ex
un-

Methylenchlorid extrahiert. Das vllig methylenchloridfrei destilliert, zum Schluss

Durchfluss mit

97

'

ter Zusatz

von

10

ccm

n-Natronlauge bergossen
Die alkalische
wobei

Methanol. Der Rckstand wurde mit 25 ccm und durch Umschwenken darin verteilt. wurde mit 225
eine
ccm

Extraktlsung
durch
in

Wasser
mit

verdnnt,
dieser
ccm

dieselbe

mehrfaches
25

Nachsplen
tarierte
ccm

Teilen
von

Wassermenge quantitativ

Rollflasche

400

Kalziumchloridlsung (Cale, chlorat. pur. sicc. 90 o/o 6,0 Wasser 94) hinzugefgt, 1 Minute lang krftig geschttelt und mit Wasser auf ein Gesamtgewicht von 305 g gebracht. Die Mischung wurde wieder 1 Minute lang krftig
geschttelt
in einen

bergefhrt wurde. Dann wurden

und dann durch ein Faltenfilter

von

von

18

cm

Durchmesser

Scheidetrichter

500

ccm

filtriert ohne nachzuwaschen.

Das Filtrat wurde viermal mit je 25 ccm Chloroform ausgescht telt, die abgetrennten Chloroformlsungen wurden als wertlos be seitigt. Von der ausgeschttelten wssrigen Lsung wurden 250 g in einen Erlenmeyerkolben von 500 ccm eingewogen, mit 2,0 g

Natr.

carbonic,

cryst.

versetzt

und

auf

50

erwrmt.

Nach

Errei

chung dieser Temperatur wurde gleich in dann das ausgeschiedene KalziumkaTbonat

von

Eiswasser

gekhlt,

und

durch

ein

Faltenfilter
201
g

12,5

cm

Durchmesser

abfiltriert

ohne

nachzuwaschen.

Filtrat
von

(entsprechend 100 g Droge) 500 ccm eingewogen und mit

saure

wurden in einen Scheidetrichter

8
ccm

binormaler
mit

Salzsure
ccm

an

gesuert. Die
form

Lsung wurde viermal

Die Die

je

25

Chloro

als

abgetrennten Chloroformlsungen wurden abgeschttelte wssrige Lsung wurde dann durch ein Faltenfilter von 12,5 cm Durchmesser in einen anderen Scheidetrichter von 500 ccm filtriert; nachgewaschen wurde
wertlos

ausgeschttelt.

beseitigt.

dreimal mit je 10 ccm Wasser. Das Filtrat wurde m'it 5 g Kristall soda alkalisiert und dann mit 25 ccm Phenol (Phenol, liquefact. DAB.
Stehen

6)

versetzt

und

eine

Minute

wurden

50

ccm

Aether

erfolgte schnell

hinzugefgt und die Trennung in

Die

lang krftig geschttelt, wieder geschttelt;

eine

dann beim

Phenol-Aetherschicht

und eine Wasserschicht. noch

Reihe
5

Diese Extraktion wurde in

gleicher Weise
wurden der ber
ccm

dreimal nach

wiederholt.

Phenol-Aetherextrakte
von

durch ein

Faltenfilter

12,5

cm

Durchmesser
von

g trockenes Natriumsulfat in einen Scheidetrichter filtriert und dann mit einer 0,5prozentigen Lsung

500

von

konzen

trierter

Schwefelsure
und
zwar

in

geschttelt

mit 10
des
ccm

Morphinwasser (bei 20 gesttigt) aus -j- 5 -\- 5 -f- 5 ccm. Bei der dritten Aus-

schttelung
noch
menge keine
um

wurde

die Reaktion

Bluung
weitere 10

gegen Kongopapiea- geprft; falls Kongopapiers intrat, wurde die Sure

erhht.
mit

Die

vereinigten

sauren

Extrakte wurden

ccm

Aether

und
ver-

dann mit 1 g Ammoniumchlorid und 1,5

ccm

Ammoniak

(10o/o)

98

setzt. Beim

Rhren fiel das Morphin kristallinisch stndigung der Fllung wurde das Klbchen 12 lang stehen gelassen. Das ausgefallene Morphin

aus;

zur

Vervoll

bis

20

Stunden
dann
in

wurde

Sinterglastiegel abgenutscht, mit 2 mal 5 ccm Mor phinwasser und 1 mal 5 ccm Aether gewaschen und nach einer Vortrocknung im Exsiccator 1 Stunde lang bei 105 getrocknet und gewogen. Das gefundene Gewicht wurde als Prozentgehalt der untersuchten Mohnkapseln an Morphin angesprochen.

einem tarierten

Besprechung
Bei
den

und Kritik:
mit

konnten

Vergleichsbestimmungen
in

der

Methode

Kssner

wir

den

einzelnen

Arbeitsphasen folgende Beobach

tungen machen:

Drogenmaterial :
Die fr eine Bestimmung ntige Menge in allen Fllen vorhanden. Dadurch wird die
keit
der
von

150 g

ist

nicht
in

Methode

Anwendungsmglich
unter

bei

Zchtungsversuchen

Umstnden

Frage gestellt.
Das
ohne

Aufschliessen

der

Schwierigkeiten vor sich. Knollenbildung anstandslos

Die grosse

Verquellung: Droge mit Sodalsung geht ohne Das Drogenpulver nimmt die Flssigkeit
auf. Extraktion :

Menge Prfungsmaterial erfordert einen entsprechend grossen Soxhletapparat, der nur in einem speziell ausgersteten analytischen Laboratorium zur Verfgung stehen wird.
Fr unsere Versuche konstruierten wir mit Hilfe eines Perkolatorgefsses mit aufgesetztem Hochleistungskhler einen befehlsmssigen

Soxhlet,
Durch

der

jedoch vollstndig befriedigen

Beschweren des

konnte.

Extraktionsgutes mit Hilfe von Bleischrot mussten wir ein Aufsteigen der Droge in dem spe zifisch schweren Lsungsmittel bei geflltem Extraktionsgefss ver
hindern.

knstliches

Die ersten Extraktfraktionen sind stark grn

den ist der Durchfluss beinahe farblos.

gefrbt Nach
mit

8 Stun

Die Prfung der quantitativen Extraktion Dragendorffs Reagens ergibt in beiden tretende Trbungen (vgl. pg. 62).

Mayers
sofort

und
ein

Fllen

Reinigung des Extraktes:

Die ganze

Arbeitsphase

bietet keinerlei

Schwierigkeiten.
99

Durch den Zusatz

von

Kalziumchloridisung

tritt eine Zusamnien-

Hauptmenge der Ballaststoffe (Chlorophyll, Gummiund Eiweisstoffe) ein, die sich leicht durch Filtration abtrennen
ballung
lsst.

der

Die alkalischen und

sauren

Chloroformausschttelungen, die

die

Nebenalkaloide

enthalten,

sind leicht

gelb gefrbt.

Die
aus

Isolierung des Morphins: Morphins durch Ausschtteln mit Phenol wssrig-alkalischer Lsung ist sauber und ohne Schwierig
Extraktion
des

keiten
in

durchfhrbar. Nach Zusatz von Aether ist die Trennung wssrige und eine Pheiiol-Aetherschicht nach ca* 15 Mi nuten erreicht Die gesammelten Phenol-Aetherfiltrate sind leicht
eine

gelb gefrbt
Das wiederholte
dnnten

Ausschtteln des
ca.

Morphins
5 Stunden

mit der stark

ver

Schwefelsure erfordert

Arbeitszeit, da eine

vollstndige Schichtentrennung jeweils erst nach lngerem Stehen erfolgt Die abgetrennten wssrig-sauren Morphinsulfatlsungen sind hellgelbAus der zweiphasigen ammoniakalischen Lsung fllt das Mor phin beim Schtteln nach wenigen Minuten in feinen Kristallen
aus.

Bei
bei

der

sehr

morphinarmen Droge
Versuchen, keine

konnten

wir

jedoch,

auch

Morphinfllung erreichen. Eine schwache brunliche amorphe Ausscheidung, deren Gewicht nach der Trocknung 0,001 g betrug, Hess sich mit Meckes und Frhdes Reagens nicht als Morphin identifizeren.
wiederholten

Das

gewaschene

und

getrocknete Morphin

besitzt

eine

hell

graue Farbe.

Die

Bestimmung des Morphins: gravimetrische Bestimmung ist einfach

an

und

sauber durch

fhrbar.

Morphin whrend der Aufarbei Ausfllung des Reinmorphins wird tung des nicht angewandt. Dadurch werden kleine Mengen von Morphin der Bestimmung entzogen.
Eine Korrektur fr Verluste

Extraktes

und

bei

zuverlssig

Zusammenfassend kann die Methode Kssner als ein sehr und sauber arbeitendes Verfahren zur Morphinbestim

Als einzige Nach mung in der Mohnpflanze angesprochen werden. teile erscheinen einerseits die oft schwer zu beschaffenden grossen Mengen Ausgangsmaterial, andererseits das Fehlen einer Korrek100

tur fr
sehr

Morphinverluste

der

Methode,
Resultate :

das eine

morphinarmer Drogen verunmglicht.

Kssner

ehaltsbestimmung

Die Methode

folgende Morphinwerte:
0,1860/0

ergab bei drei verschiedenen Drogen

ABC
0

0,454o/o

Reinheit des Morphins :

Das isolierte Morphin prften wir auf Schmelzpunkt und Methoxylgehalt (vgl. pg. 76). Es zeigte folgenden Reinheitsgrad: Schmelzpunkt (Zers.) (korr.): 251252, CH30-Gehalt (bezogen auf 0,1 g Morphinbase): 0,00019 g.

3.

Vergleich

der Resultate

die

folgenden Zusammenstellungen geben einen Ueberblick ber Resultate, die wir an drei Drogenmustern mit vier verschiedenen Bestimmungsverfahren erzielen konnten, im Vergleich mit unserer eigenen Methode.
Die

Morphingehalte
(bezogen
Methode

in o/0

auf die

luftgetrockneten Drogen)
A

Droge
B

Klyatschkina32) West und Frey1) Detrie und Lelivre'9) Kssner6) Eigene

Reinheit des

0,128 0,159 0,135 0,187 0,210

0,0013
0 0

0,021

0,367 0,434 0,309 0,454 0,478

CHiO-Gehlt

Morphins:
Smp. (Zer..)
( in 0,1
g

Morphin)
g g

Klyatschkina")
West und Frey*) Detrie und Lelivre59)

248--2490

245--247
247--248

Kssner6) Eigene
Der

251--2520 250252

0,00031 0,00110 0,00047 0,00019 0,00020

g g g

Vergleich

der in derselben

der Ergebnisse zeigt erhebliche Schwankungen Droge nach verschiedenen Verfahren ermittelten

Morphingehalte.
101

In allen Fllen liegen die Werte unserer eigenen Methode am hchsten. Die Zunahme gegenber dem tiefsten Gehalt bei Droge A, Methode Klyatschkina betrgt 65%, diejenige bei Droge C

55o/o.
fr die grossen Unterschiede der Morphinresultate entsprechenden Morphinreinheitsgrade sehen wir in den bei der Besprechung der einzelnen Methoden angefhrten Unzu lnglichkeiten. Die Werte der Methode Kssner5) liegen denjenigen unseres Verfahrens am nchsten. Es ist daher interessant, diese beiden einem nheren Vergleich zu unterziehen.
und Den

Grund

der

Morphin in 100

Droge

Reinheit

ABC

Smp. (Zers.)

CHsO-Gehalt

Kssner*) Eigene
Differenz Die
genau

0,187 0,210
0,023 g

0,021 0,021 g

0,454 0,478

251252 250252" g

0,00019 g 0,00020 g

0,024

Gegenberstellung

der Resultate

zeigt einerseits nahezu ber

und andererseits den

einstimmende Differenzen der

Morphinwerte

gleichen Reinheitsgrad der isolierten Morphinbasen. Diese Tatsachen lassen auf einen ausgeglichenen Verlauf beider Bestim mungsverfahren schliessen.
Der Unterschied der Gehaltswerte ist
unseres

Erachtens darauf

zurckzufhren, dass die Methode Kssner keine Korrektur fr Morphinverluste zur Anwendung bringt und damit Resultate liefert, die um weniges unterhalb der tatschlichen Gehalte liegen. Dagegen wird in unserem eigenen Verfahren diese unbedingt notwendige Korrektur bercksichtigt, wodurch hhere und genauere Resultate
erzielt werden.

102

V. KAPITEL

ZUSAMMENFASSUNG

1.

In

einem

kurzen

Ueberbliok werden

Stammpflanze,

Verbrei

tung, Inhaltsstoffe und Verwendung des Schlafmohnes besprochen.

Es wird eine Zusammenstellung aller bisherigen Methoden Gewinnung von Morphin aus der Mohnpflanze unter Um gehung des Opiums gegeben.
2.
zur

der

bisherigen Methoden zur Bestimmung des Morphingehaltes Mohnpflanze werden in chronologischer Reihenfolge be sprochen.
3. Die

4. a) Es werden die Grundlagen Entwicklung einer neuen Methode Mohn besprochen.

und
zur

Ausgangspunkte fr die

Morphinbestimmung

im

b) Es wird die Arbeitsvorschrift fr eine neue Methode zur Bestimmung des Morphingehaltes von Mohnkapseln und Mohn stroh gegeben. Dem Verfahren liegt folgendes Prinzip zu Grunde:
Der

sodaalkalischem durch

lufttrockenen, pulverisierten Droge wird, nach Quellung in Milien, die Gesamtheit der vorhandenen Alkaloide
im

Extraktion

Soxhlet

mit

Methanol

entzogen.

Durch wiederholte

Behandlung

des

Kalk und Wasser unter Zusatz

von

Morphin
mit in Durch
in

als

Kalzium-Morphinat

in

eingetrockneten Extraktes mit Mangansulfat wird das gesamte Lsung gebracht. Dabei gelangt
und anderen Extraktivstoffen

eine kleine

den

Menge von Nebenalkaloiden Auszug.

von

Zusatz

Ammoniumchlorid
mit

werden

die

Alkaloidbasen
ex

Freiheit

gesetzt und

Chloroform-Isopropanol vollstndig

trahiert. Zur Trennung von den Nebenalkaloiden wird die ChloroformIsopropanollsung mit verdnnter Natronlauge ausgeschttelt. Dabei gehen nur Alkaloide mit phenolischer Hydroxylgruppe in die wssrige Lsung ber.

103

Nach mit

Zusatz

von

Ammoniumsulfat

wird

das
Diese

Morphin wiederum

Chloroform-Isopropanol aufgenommen.
der noch vorhandenen
filtriert.
des

Entfernung
miniumoxyd
Durch
halten.

Lsung wird zur Ballaststoffe durch aktives Alu

wird
das

Abdunsten

Lsungsmittels

Rohmorphin

er

Zur endgltigen Reinigung wird das Rohmorphin in wenig Alkohol, Natronlauge und Aether gelst und aus dem zweiphasigen System nach Zusatz von Ammoniumchlorid das Reinmorphin gefllt. Nach Lsen in wenig Methylalkohol wird das Morphin titrimetrisch mit 0,1 n-Sure und Methylrot als Indikator bestimmt. Morphinverluste, die einerseits durch die Arbeiten zur Isolierung des Rohmorphins, andererseits durch eine gewisse Lslichkeit des Morphins in der Mutterlauge bei Fllung des Reinmorphins be dingt sind, werden durch zwei Korrekturfaktoren ausgeglichen.

c)

Die

zur

Entwicklung
ausfhrlich des isolierten

der

neuen

Methode

Arbeiten

werden

beschrieben und

durchgefhrten Angaben ber den

Reinheitsgrad
fahren

Morphins gemacht.

d) Verschiedene Drogenmuster werden nach dem neuen Ver geprft und Vergleichsbestimmungen mit bisherigen Me thoden durchgefhrt

104

LEBENSLAUF

Am 8. Mrz 1916 wurde

Charles Bser und der boren. Dort Im besuchte

ich, Franz Rudolf Bser, als Sohn Sophie geb. Hallauer, in Schaffhausen
die

des
ge

ich

Primr-,

Sekundr-

und

Kantons

schule.

Herbst

1934

bestand ich die

Maturittsprfung.
an

Hierauf wandte ich mich dem Studium der Pharmazie zu, dessen
natur- und fachwissenschaftlichen Teil ich der E.T.H. in Zrich

absolvierte.

Whrend
war

des

Assistentenjahres
Zrich und

ich in verschiedenen

dreisemestrigen Praktikums und des Apotheken der Kantone

Thurgau ttig. Mein Studium schloss ich im Herbst 1941 mit dem pharmazeutischen Staatsexamen ab. In den darauffolgenden Jahren beschftigte ich mich unter Leitung von Herrn Prof. Dr. R. Eder f mit der vorliegenden Pro motionsarbeit, deren Abschluss durch hufigen Militrdienst bis
zum

Sommer 1944

hinausgeschoben

wurde.

Schaffhausen, im Juli 1944.

105