Mecanismos efectores de la respuesta inmune innata. Basada en: Activacin del complemento (por va alterna). Actividad de los fagocitos.

citos. Mecanismos inducibles. Respuesta de fase aguda. Produccin de interferones. Actividad de clulas NK.

Fagocitos:

Neutrfilos y macrfagos tisulares (histiocitos). Macrfagos mviles.

Fagocitos granulocitos neutrfilos: Son las primeras clulas en llegar al lugar de la infeccin y constituyen el punto central de la defensa frente a la mayora de los microorganismos invasores, su accin es inespecfica. Cuando ocurre un proceso inflamatorio, se produce adherencia de los neutrfilos a los endotelios, seguida de diapdesis y migracin hacia el foco infeccioso. En el foco infeccioso, los neutrfilos reconocen los microorganismos a travs de receptores para las opsoninas fijadas a las superficies. Tras el reconocimiento de las estructuras invasoras, stas son endocitadas y fagocitadas. o Fagocitosis: Es el englobamiento de partculas por parte de una clula. Para que ello ocurra, la bacteria o antgeno debe primero adherirse a la superficie del fagocito. Este proceso requiere un reconocimiento previo por parte del fagocito y su eficacia se ve aumentada si el antgeno se halla opsonizado. Luego de la adherencia, se produce una invaginacin en la membrana de las clulas fagocticas, formndose fagosoma. El fagosoma luego se una al lisosoma, formndose el fagolisosoma. La formacin del fagolisosoma determina la exposicin del germen o partcula fagocitada a las sustancias antimicrobianas del lisosoma. Y luego se procesan y eliminan los productos de la digestin fagoctica, por medio de exocitosis.

Las sustancias antimicrobianas presentes en el fagolisosoma se denominan oxgeno dependientes, o bien oxgeno independientes. Superxido (O2-). Perxido de hidrgeno (H2O2). Hidroxilo. Intermediarios del xido nitroso. Independientes de O2: Lisozima. Lactoferrina. Catepsina C. Elastina. Defensinas. Dependientes de O2:

Monocitos y macrfagos: Estn presentes en sangre y tejidos, son esenciales para la defensa del husped y constituyen el sistema fagoctico mononuclear (conjunto de clulas derivadas de un mismo precursor medular, cuya principal funcin es su capacidad fagoctica). o Monocitos: Son clulas maduras precursoras de los macrfagos, es decir, al abandonar la circulacin se convierten en macrfagos tisulares residentes. El 75% de los monocitos sanguneos estn adheridos al endotelio. En su membrana existen molculas de adhesin e interaccin con el endotelio vascular para su migracin: LFA-1 (CD11a), Mac-1 (CD11b) y p150, 95 (CD11c). o Macrfagos: Vida media larga (de meses a aos). En la inflamacin crnica pueden transformarse, por la accin de linfoquinas, en epiteloides o clulas gigantes multinucleadas (granulomas). Sus funcione son: Reparacin tisular: Eliminacin selectiva de clulas envejecidas o muertas. En la inmunidad innata: Fagocitosis, citotoxicidad, secrecin de citocinas (interleucinas) y participacin en la inflamacin y respuesta de fase aguda. En la inmunidad adquirida: Presentacin y procesamiento de antgenos y produccin de mediadores biolgicos (citocinas e inhibidores enzimticos). Reconocen microorganismos y cuerpos extraos a travs de un conjunto de receptores para hidratos de carbono complejos y algunas glucoprotenas que se hallan con frecuencia en bacterias, hongos y protozoos. Tambin poseen receptores para las diferentes opsoninas, en particular C3b y C5b e inmunoglobulinas. Citocinas e interleucinas: son un grupo de protenas de bajo peso molecular sintetizadas por clulas del sistema inmune en respuesta a determinado estmulo que modifica la actividad de otra clula; son, adems, el principal medio de comunicacin intracelular ante una invasin microbiana y pueden actuar como mediadores de la respuesta inmune innata (inflamacin, quimiotaxis, activacin de macrfagos y de clulas NK) y adquirida (humoral y celular).

Citoquinas producidas por macrfagos:

Respuesta de fase aguda: es una reaccin generalizada, que se activa en respuesta a un proceso infeccioso y es promovida por IL-1 e IL-6, se caracteriza por el aumento de protenas de fase aguda (protena C reactiva, protena fijadora de manosa, protena fijadora de lipopolisacridos y fibringeno), la produccin y liberacin de macrfagos y neutrfilos polimorfonucleares y la estimulacin del hipotlamo para la produccin de fiebre que dificulta la multiplicacin de muchos microbios, cuya temperatura ptima de replicacin es de 35 C. Inflamacin: Es una respuesta del tejido vascularizado ante una agresin tisular local. Se caracteriza por una vasodilatacin con aumento de la permeabilidad y cambios en el endotelio vascular que favorecen la formacin de un exudado y la salida de las clulas fagocitarias. En sitios inflamatorios, los vasos se dilatan y el flujo sanguneo ms lento permite que los leucocitos salgan del centro del vaso e interacten con el endotelio vascular. Durante una respuesta inflamatoria, la induccin de molculas de adhesin sobre las clulas endoteliales por el foco de infeccin, as como cambios inducidos en las molculas de adhesin expresadas sobre leucocitos, reclutan grandes nmeros de leucocitos circulantes, al principio neutrfilos y ms tarde monocitos, hacia el sitio de una infeccin. Se cree que la migracin de leucocitos hacia afuera de vasos, un proceso conocido como extravasin, ocurre en cuatro pasos. A continuacin se describe este proceso como ocurre para monocitos y neutrfilos. El primer paso comprende selectinas. La P-selectina aparece sobre superficies de clulas endoteliales en el transcurso de algunos minutos luego de la exposicin a leucotrieno B4, el fragmento C5a del complemento, o histamina, que se libera a partir de clulas cebadas en respuesta a C5a. la aparicin de P-selectina tambin puede inducirse por la exposicin a TNF- o LPS, estos dos tienen el efecto adicional de inducir la sntesis de una segunda selectina, la E-selectina, que aparece sobre la superficie de las clulas endoteliales unas horas ms tarde. Tales selectinas reconocen la porcin sialil-Lewisx sulfatada de ciertas glucoprotenas de leucocitos que estn expuestas en los extremos de microvellosidades de leucocitos. La interaccin de P-selectina y la Eselectina con estas glucoprotenas permite a los monocitos y neutrfilos adherirse de modo reversible a la pared del vaso, de manera que puede observarse que los leucocitos circulantes ruedan a lo largo del endotelio que se ha tratado con citosinas inflamatorias. La interaccin de adhesin permite las interacciones ms fuertes del siguiente paso en la migracin del leucocito. El segundo paso depende de interacciones entre las integrinas de leucocitos, LFA-1 y CR3 con molculas sobre el endotelio, como ICAM-1, que tambin puede inducirse sobre clulas endoteliales por el TNF-, e ICAM-2. El LFA-1 y CR3 en circunstancias normales slo se adhieren en forma dbil, pero CXCL8 u otras quimiocinas, unidas a proteoglucanos sobre la superficie de clulas endoteliales, se unen a receptores de quimiocina especficos sobre el leucocito y emiten seales a la clula para desencadenar un cambio conformacional en LFA-1 y CR3 sobre los leucocitos que estn rodando, lo que aumenta mucho las propiedades de adhesin del neutrfilo. Como resultado de este gran incremento en la adhesin, el leucocito se fija con firmeza al endotelio y cesa su rodamiento.

En el tercer paso el leucocito muestra extravasacin, o cruza la pared endotelial. Este paso tambin comprende LFA-1 y CR3, as como una interaccin de adhesin adicional que comprende una molcula relacionada con inmunoglobulina llamada PECAM o CD31, que se expresa tanto sobre el leucocito como en las uniones intercelulares de clulas endoteliales. Despus penetra en al membrana basal con la ayuda de enzimas que desintegran las protenas de la matriz extracelular de dicha membrana. El movimiento a travs de la membrana basal se conoce como diapdesis, y permite a los fagocitos entrar a los tejidos subendoteliales. El cuarto y ltimo paso de la extravasacin es la migracin de leucocitos a travs de los tejidos bajo la influencia de quimiocinas. Las quimiocinas como CXCL8 y CCL2 se producen en el sitio de infeccin y se unen a proteoglucanos en al matriz extracelular y sobre molculas similares en superficies de clulas endoteliales. Esto forma un gradiente de concentracin de quimiocina relacionado con la matriz sobre una superficie slida a lo largo de la cual el leucocito puede migrar hacia un foco de infeccin. CXCL8 es liberado por los macrfagos que encuentran primero a los patgenos y recluta neutrfilos, que entran al tejido infectado en grandes nmeros durante la primera parte de la respuesta inducida. Su flujo hacia adentro por lo general alcanza un mximo en el transcurso de las primeras 6 horas de una respuesta inflamatoria, mientras que los monocitos pueden reclutarse ms tarde, por medio de la accin de quimiocinas como CCL2. Una vez en el sitio inflamatorio, los neutrfilos pueden eliminar muchos patgenos mediante fagocitosis. Actan como efectores fagocticos en una respuesta inmunitaria innata por por medio de reeptores que opsonizan o captan agentes infeccioso y sus componentes derivados por medio de reconociemiento inmunitario innato, as como al reconocer patgenos en forma directa. Adems, actan como efectores fagocticos en la inmunidad adaptativa humoral.

Clulas citocidas naturales (natural killer): se originan del progenitor linfoide comn y circulan por la sangre, siendo morfolgicamente distinguibles de otros linfocitos. Su accin se produce por medio de perforinas y granzimas y de la liberacin de sustancias que penetran en el interior de la clula e inducen su apoptosis. Las perforinas son protenas producidas por una clula que se depositan sobre la membrana de otra clula diana, donde polimerizan y forman un poro. La distincin entre las clulas infectadas y las normales se produce porque reconocen mediante receptores, como el CD94, estructuras normales de las clulas no infectadas, fundamentalmente el

complejo mayor de histocompatibilidad de clase I, que inhibe su actividad. Las clulas carentes de este motivo o que lo tienen alterado, como sucede en las clulas infectadas, son diana para las clulas NK. Actan en la inmunidad innata por medio de citotoxicidad directa y en la adquirida por medio de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.