FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTNOMO E PERIFRICO

Profa. Pollyanna Farias

Organizao geral e funes do sistema nervoso

O sistema nervoso perifrico consiste em todos os neurnios aferentes (sensoriais) que transportam impulsos nervosos para o SNC provenientes dos rgos finais sensoriais nos tecidos perifricos , e de todos os neurnios eferentes (motores), que transportam impulsos nervosos do SNC para as clulas efetoras nos tecidos perifricos

O sistema nervoso perifrico eferente ainda se subdivide em Sistema Nervoso Autnomo e Somtico

Organizao geral e funes do sistema nervoso

As clulas efetoras inervadas pelo SN somtico so clulas esquelticas O SN autnomo inerva 3 tipos de clulas efetoras: (1) msculo liso, (2) msculo cardaco, (3) glndulas excrinas

O SNA contm fibras nervosas que conduzem impulsos do sistema nervoso central aos msculos lisos das vsceras e musculatura do corao.
O corpo celular do neurnio pr-ganglionar fica localizado dentro do SNC e seu axnio vai at um gnglio, onde o impulso nervoso transmitido sinapticamente ao neurnio ps-ganglionar. O corpo celular do neurnio ps-ganglionar fica no interior do gnglio nervoso e seu axnio conduz o estmulo nervoso at o rgo efetuador, que pode ser um msculo liso ou cardaco.

Organizao geral do sistema nervoso autnomo

Os neurnios pr-ganglionares do SN simptico tm seus corpos celulares nas regies torcica e lombar da medula espinhal, denominada diviso toracolombar Os neurnios pr-ganglionares da diviso parassimptica tm seus corpos celulares no tronco cerebral e regio sacra da medula espinhal, denominada diviso craniosacral A parte cranial do SN parassimptico inerva estruturas da cabea, pescoo, trax e abdome (estmago, intestinos, pncreas). As fibras parassimpticas cranianas deixam o SNC nos nervos oculomotor, facial, glossofarngeo e vago. A diviso sacra do SN parassimptico inerva o restante dos intestinos e as vsceras plvicas

Sistema nervoso autnomo: simptico e parassimptico (neurotransmissores)

Uma das principais diferenas entre os nervos simpticos e parassimpticos que as fibras psganglionares dos dois sistemas normalmente secretam diferentes hormnios O hormnio secretado pelos neurnios psganglionares do sistema nervoso parassimptico a acetilcolina, razo pela qual esses neurnios so chamados colinrgicos. Os neurnios ps-ganglionares do sistema nervoso simptico secretam principalmente noradrenalina, razo por que a maioria deles chamada neurnios adrenrgicos. Os neurnios pr-ganglionares do SNA so colinrgicas, ou seja agem por liberao de acetilcolina.

Sistema nervoso autnomo: simptico e parassimptico (neurotransmissores)

Os sistemas simptico e parassimptico possuem aes opostas em algumas situaes. Por exemplo, controle da freqncia cardaca, msculo liso gastrointestinal, mas no em outros (como glndulas salivares, msculo ciliar). A atividade simptica tende a predominar no estresse resposta de luta ou fuga -enquanto a atividade parassimptica predomina durante a saciedade e o repouso. Entretanto, ambos os sistemas funcionam continuamente, quando o corpo no est em nenhum extremo. O Simptico tem ao essencialmente vasoconstritora, mediante a libertao do neurotransmissor noradrenalina pelos seus botes terminais. J o parassimptico estimula principalmente atividades relaxantes, como as redues do ritmo cardaco e da presso arterial. O Parassimptico tem ao vasodilatadora mediante a libertao de acetilcolina.

Neurotransmisso do SNA e Perifrico

Inervao de alguns rgos pelos sistema nervoso simptico e parassimptico

Vasos sangneos: A maior parte da musculatura lisa vascular inervada unicamente pelo SN simptico (noradrenrgico) mas existem excees. Alguns vasos sangneos da face, lngua e vias urogenitais (especialmente o pnis) so inervados por neurnios parassimpticos (colinrgicos) bem como simpticos (noradrenrgicos) A inervao parassimptica dos vasos sangneos tem apenas importncia regional, p.ex., nas glndulas salivares, a atividade parassimptica causa vasodilatao que d suporte salivao O controle primrio da resistncia perifrica total ocorre atravs dos nervos simpticos. O dimetro dos vasos sangneos controlado pela atividade tnica dos neurnios noradrenrgicos

Inervao de alguns rgos pelos sistema nervoso simptico e parassimptico

Corao: O corao inervado tanto pelos neurnios simpticos quanto pelos parassimpticos. Todavia, sua distribuio no corao diferente. As fibras noradrenrgicas ps-ganglionares inervam os tecidos miocrdico dos trios e dos ventrculos e o nodo sinoatrial (SA). A ativao do fluxo simptico para o corao resulta em freqncia cardaca, fora de contrao e condutividade do tecido de conduo atrioventricular As fibras colinrgicas ps-ganglionares do SN parassimptico terminam no nodo AS, nos trios e no tecido de conduo AV. As fibras colinrgicas no inervam o msculo ventricular em qualquer grau significativo. A ativao do fluxo parassimptico para o corao resulta em freqncia cardaca e no prolongamento do tempo de conduo AV. Existe uma diminuio na fora contrtil dos trios, porm pouco efeito sobre a fora contrtil ventricular

Inervao de alguns rgos pelos sistema nervoso simptico e parassimptico

Medula supra-renal: As clulas da medula supra-renal chamadas clulas cromafins, so homlogas aos neurnios psganglionares simpticos. A medula adrenal pode ser considerada um gnglio simptico modificado A medula adrenal secreta noradrenalina e adrenalina A ativao geral do sistema simptico durante o estresse e medo p.ex. acompanhada do aumento dos hormnios medulares da adrenal
Adrenalina

Ach

Noradrenalina

Noradrenalina

Feniletanolamina Nmetiltransferase

Adrenalina

Estimula a salivao vago

Acetilcolina

Acetilcolina: um efetor da contrao muscular na juno neuromuscular Neurotransmissor das junes pr-galglionares do SNA Atua por meio de 2 tipos de receptores: nicotnicos e muscarnicos

transportador de colina

Fibra colinrgica
acetilcolinesterase

Acetilcolina: receptores
1- Receptores nicotnicos: So assim chamados porque so ativados pela nicotina um receptor ionotrpico excitatrio, funcionando como canal inico de Na+ e K+ Possui dois subtipos: Nm e Nn Localizao: est presente na placa motora, gnglios autnomos (medeiam a transmisso sinptica excitatria rpida), medula adrenal e SNC (.

Acetilcolina: receptores
2- Receptores muscarnicos: So assim chamados porque so ativados pela muscarina (um alcalide isolado do cogumelo Amanita muscaria Todos so receptores metabotrpicos ligados a uma protena G; possui cinco subtipos: excitatrios-M1, M3 e M5 (Gs) e inibitrios-M2 e M4 (Gi) Localizao: esto presentes no SNC e mucosa gstrica (M1), corao (M2) e glndulas e msculo liso (M3)

Acetilcolina: receptores
Funes: Atuam como mediadores dos efeitos da Ach nas sinapses parassimpticas ps-ganglionares no corao, na musculatura lisa e nas glndulas So encontrados nas clulas endoteliais vasculares que no apresentam inervao colinrgica Apresentam ampla distribuio no SNC, desde os gnglios da base at o neocrtex

M1

Crebro, gnglios autnomos e msculo liso (intestinos)

M2
M3 M4 e M5

Corao e crebro
Msculo liso, glndulas excrinas, crebro, clulas endoteliais SNC

Receptores muscarnicos: aes moleculares

Receptores M1 e M3: Sua ativao pela Ach e colinomimticos leva liberao de clcio intracelular mediada pela inosina trifosfato (IP3), liberao de diacilglicerol (que pode ativar uma protena quinase C), e estimulao da adenilato ciclase Esses receptores so responsveis pela ativao das respostas clcio-dependentes, como a secreo glandular e a contrao do msculo liso

M1 e M3
Ativao da adenilato ciclase gera AMPc a atividade dos canais de Ca2+ Ativao da Fosfolipase C gera IP3 e DAG de Ca2+ intracelular pela ao do IP3

Receptores muscarnicos: aes moleculares

Receptores M2 (localizados no corao): Sua ativao pela Ach e colinomimticos inibe a adenilato ciclase e promove a abertura de canais de K+. A abertura de canais de K+ hiperpolariza o potencial de membrana e diminui a excitabilidade das clulas nos nodas sino atrial (AS) e atrioventricular (AV) no corao. A inibio de adenilato ciclase diminui os nveis celulares de AMPc e conseqentemente reduz a atividade dos canais de Ca2+

M2
Abertura de canais de K+ hiperpolarizao da clula Inibio da adenilato ciclase AMPc a atividade dos canais de Ca2+

Receptores muscarnicos: efeitos celulares

M1: So os receptores muscarnicos neurais Produzem excitao lenta dos gnglios. So encontrados principalmente nos neurnios do sistema nervoso central e perifrico e nas clulas parietais gstricas. M2: Receptores muscarnicos cardacos Localizam-se no corao e nas terminaes prsinpticas em neurnios centrais Promovem reduo da freqncia cardaca e fora de contrao (principalmente dos trios).

M3: Receptores muscarnicos glandulares/musculares lisos Excitatrios: estimulam as secrees glandulares (salivares, brnquicas e sudorparas) e contrao dos msculos lisos viscerais. Tambm atuam como mediadores no relaxamento vascular promovendo a liberao de xido ntrico (NO) pelas clulas endoteliais, que vasodilatador

Aes muscarnicas e nicotnicas da acetilcolina nos rgos perifricos:

Aes rgos Olhos: ris (msculo liso da pupila) Msculo ciliar Glndulas salivares e lacrimais e sudorparas Brnquios Corao Endotlio vascular Estmago e intestinos Bexiga Mediao do receptor muscarnico: Contrao (miose) Contrao Aumento das secrees

Contrao e aumento das secrees Reduo da frequncia cardaca e da fora de contrao cardacas Liberao de xido ntrico e vasodilatao Aumento do paristaltismo e das secrees gstricas Contrao da musculatura lisa da bexiga e relaxamento dos esfcteres
Mediao do receptor nicotnico:

Musculatura esqueltica Supra-renais Gnglios simpticos perifricos

Contrao Liberao de adrenalina e noradrenalina Ativao do sistema simptico com liberao de noradrenalina

Frmacos que afetam a transmisso colinrgica

1- Substncias que afetam os receptores muscarnicos: Antagonistas muscarnicos (atropina, hioscina e ipratrpio) Agonistas muscarnicos (betanecol e pilocarpina)

2- Substncias que intensificam a transmisso colinrgica:

Anticolinestersicos (fisostigmina, edrofnio e pirostigmina)

3- Substncias que bloqueiam a transmisso neuromuscular:

Bloqueadores no-despolarizantes (pancurnio, atracrio e vecurnio) Bloqueadores despolarizantes (suxametnio)

Colinomimticos: agonistas muscarnicos

So tambm chamados de parassimpaticomimticos, porque seus efeitos se assemelham estimulao parassimptica. So agonistas dos receptores muscarnicos. Atuam nos receptores muscarnicos, ativando-os e promovendo os mesmos efeitos provocados pela acetilcolina Ex: metacolina, carbacol e betanecol (derivados de Ach), pilocarpina e acetilcolina. Efeitos Fisiolgicos: Efeitos cardiovasculares: Reduzem a freqncia cardaca e reduzem a velocidade de conduo trio ventrculo (AV). Alm disso, podem reduzir o dbito cardaco (porque diminuem a fora de contrao dos trios) Produzem vasodilatao generalizada mediada pelo xido ntrico (NO), contribuindo para presso arterial

Acetilcolina

M3

Clula endotelial

Mecanismo de vasodilatao induzido pela acetilcolina:

(+)

NO-sintetase
L-arginina Citrulina + NO

NO NO

Colinomimticos: agonistas muscarnicos

Musculatura lisa:
Promove contrao Trato respiratrio: Produzem broncoconstrio e aumento da secreo de muco atravs do trato respiratrio (devem ser usados com precauo em indivduos com asma ou outra doena que obstrua os pulmes) Trato gastrintestinal : Aumentam o peristaltismo (podendo causar dor e clicas) e as secrees Bexiga : Contrao da bexiga e relaxam o esfncter interno da bexiga, promovendo a mictria Glndulas: Promove estimulao das glndulas excrinas (sudorese, lacrimejamento, salivao e secreo brnquica)

Colinomimticos: agonistas muscarnicos

Efeitos oculares:

Aumentam a secreo da glndula lacrimal Contrao do msculo constritor da pupila (miose). regulao da presso intra-ocular. Contrao do msculo ciliar - acomodao do olho para viso de perto

Obs: Altas doses (txicas) podem produzir excessiva salivao, diarria, clicas intestinais e incontinncia urinria. Usos Clnicos: Pilocarpina: Usada para produzir miose e aliviar a presso ocular; Composto estvel cuja durao de ao cerca de um dia; Efeitos adversos: diminuio da viso noturna e dificuldade de focar objetos distncia

 Precaues: a pilocarpina deve ser usada com cautela em idosos pois mesmo a aplicao tpica no olho pode ganhar a circulao e provocar excitao no SNC (ela atravessa a barreira hematoenceflica)

Betanecol (Liberan )
Tratamento da distenso abdominal ps-operatria ( motilidade gastrintestinal), reteno urinria e reteno gstrica; Pode ser administrado por via oral ou subcutnea Contra-indicaes: paciente com obstruo mecnica das vias urinrias ou TGI (a contrao dos msculos lisos pode ser prejudicial), asma brnquica, lcera pptica, coronariopatia, hipermotilidade ou doena inflamatria intestinal, hipotenso ou acentuada bradicardia)

 Acetilcolina
Rapidamente hidrolizada pela aceticolinesterase e, portanto apresenta uma ao extremamente curta. Devido a sua limitada absoro, curta durao da ao e falta de especificidade aos receptores colinrgicos, apresenta uma limitada aplicao clnica. Pode ser utilizada em cirurgia de catarata, onde ir produzir miose Pode ser utilizada na angiografia coronariana como vasodilatador

Antagonistas muscarnicos
So tambm chamados de parassimpaticolticos, porque bloqueiam seletivamente os efeitos da estimulao parassimptica. So antagonistas dos receptores muscarnicos. Ligam-se aos receptores muscarnicos (tem afinidade), mas no os ativam, impedindo assim, a ao da acetilcolina Alguns so alcalides obtidos de plantas (atropina e hioscina) e outros so sintticos (ipratrpio e piperazina) Efeitos Fisiolgicos:

Efeitos cardiovasculares:

Provocam taquicardia, devido ao bloqueio dos receptores muscarnicos cardacos (M2), assim inibe o tnus parassimptico existente.

Antagonistas muscarnicos
Inibio das secrees:
As glndulas salivares, lacrimais, brnquicas e sudorparas so inibidas por doses muito baixas de atropina. A secreo gstrica sofre ligeira reduo; A depurao mucociliar nos brnquios inibida.

Efeitos oculares

A pupila dilatada (midrase) e passa a no responder luz. O relaxamento do msculo ciliar provoca paralisia da acomodao, e assim a viso de perto fica prejudicada.

Trato gastrintestinal

A motilidade gastrintestinal inibida

Msculo liso

Relaxam a musculatura lisa das vias brnquicas, biliares e urinrias

Antagonistas muscarnicos: usos clnicos

Atropina antagonista no-seletivo
Utilizada como adjuvante em anestesia (reduo das secrees e broncodilatao), no tratamento da bradicardia sinusal (aps infarto do miocrdio); utilizada para induzir o cronotropismo positivo em reanimao cardiopulmonar e como antiespamdico; Efeitos adversos: ressecamento da boca, reteno urinria e viso embaada.

Atropa belladonna

reteno urinria, pele seca e quente, agitao e fadiga viso turva, taquicardia freqncia palpitaes cardaca, boca muito 2 mg seca e sede boca seca e sudorese diminuda 0,5 mg 1 mg 5 mg

pulso rpido e fraco, ataxia, alucinaes, delrios e coma 10 mg

dose de atropina

Antagonistas muscarnicos: usos clnicos

Hioscina ou Escopolamina
(Buscopan)-antagonista noseletivo Utilizado para tratamento de cinetose (tonturas, nuseas e vmitos) e como antiespamdico; Efeitos adversos: ressecamento da boca, reteno urinria e viso embaada.

Datura stramonium

Antagonistas muscarnicos: usos clnicos

Propantelina; oxibutinina (Incontinol, Retemic , diciclomina
(Bentyl ) e tolterodina (Detrusitol )- antagonistas noseletivos So drogas de escolha para a incontinncia urinria Utilizados para tratamento de incontinncia urinria, sndrome da bexiga desinibida, espasmo vesical, enurese e incontinncia de urgncia A tolterodina tolterodina (Detrusitol ), no-seletiva mas apresenta uma preferncia funcional para bloqueio dos receptores muscarnicos da bexiga, com menos efeitos colaterais que os demais.

Antagonistas muscarnicos: usos clnicos

Ipratrpio (Atrovent) antagonista no-seletivo
Utilizado no tratamento da asma e bronquite (inalao) Promovem brocodilatao ao inibirem os receptores muscarnicos M3, que so ativados pela acetilcolina. Inibe o aumento da produo de muco No exerce nenhum efeito sobre a fase inflamatria tardia da asma, utilizado em crises agudas Farmacocintica: Administrados por inalao, na forma de aerossol No bem absorvido na circulao sistmica e, portanto, no exerce efeitos adversos sistmicos; O efeito mximo observado em 30 min ou mais e tem durao de 3-5 h;

ASMTICO

NORMAL

vias areas desobstrudas luz brnquica estreitada contrao muscular descamao das clulas epiteliais tnus muscular normal paredes das vias areas intactas membrana basal normal

inflamao e espessamento da membrana basal produo de muco espesso

Antagonistas muscarnicos: usos clnicos

Usos no parkinsonismo: atropina, benztropina, triexfenidil
(Artane) e biperideno ( akineton)
Os antagonistas muscarnicos podem ser usados no tratamento do parkinson , pois nessa patologia ocorre um aparente excesso de atividade colinrgica no estriado (rea do SNC) dos pacientes. Embora a terapia bsica do parkinson consiste em repor a deficincia dopaminrgica, mais do que bloquear o excesso colingico, os antimuscarnicos so algumas vezes utilizados para casos leves ou em associao com outroa agentes (levodopa) em casos graves O uso indicado para bloqueio muscarnico central, mas devido ao bloqueio perifrico, podem ocorrer sintomas anticolinrgicos perifricos como boca seca, constipao

Normalmente a dopamina moduladora da acetilcolina nesses ncleos cerebrais.

Pessoas com parkinson possuem um desequilbrio nesses neurotransmissores: Dopamina inibitria no encfalo

Acetilcolina excitatria

A reduo de DA aumenta a atividade colinrgica nessas regies