UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE MXICO FACULTAD DE QUMICA

EMULSIONES FARMACUTICAS
Prof. Abraham Faustino Vega Prof. Jorge E. Miranda Caldern

Semestre 2009-1

EMULSIN
Fisicoqumicamente, una emulsin es un sistema de al menos dos fases, en el cual un lquido se dispersa en otro lquido en forma de glbulos o gotas pequeas.

Las emulsiones son sistemas termodinmicamente inestables. La inestabilidad se debe al aumento del rea (A) durante la emulsificacin, que produce un incremento de la entalpa libre de Gibbs (G).

G = A

es la tensin interfacial.

PRINCIPALES COMPONENTES DE LAS EMULSIONES

Medio dispersante (fase continua). Glbulos dispersos (fase discontinua). Emulsificante.

Fase dispersa (discontinua)

Fase dispersante (continua)

EMULSIFICANTES
Partculas slidas finamente divididas insolubles en la fase dispersa y el medio dispersante, pero con una cierta afinidad por stas. Sustancias anfiflicas con una cierta afinidad con la fase dispersa y el medio dispersante y que son solubles en, por lo menos, una de las fases (tensoactivos).

PARTCULAS SLIDAS FINAMENTE DIVIDIDAS

TENSOACTIVOS

Aninico

Catinico

Anfotrico

No inico

TENSIN SUPERFICIAL

DISMINUCIN DE LA TENSIN SUPERFICIAL

SURFACTANTE
Mala traduccin de la palabra inglesa surfactant, que es una contraccin de la expresin Surface Active Agent (agente de actividad superficial). El vocablo surfactant fue acuado por la empresa GAF Corporation, de los Estados Unidos, como una marca registrada y, poco despus (en 1950), la palabra fue de dominio pblico.

EMULSIONES ESTABILIZADAS POR TENSOACTIVOS

BALANCE HIDROFLICO-LIPOFLICO (HLB)

Es un concepto ideado por Griffin (1949). En una emulsin, el valor del HLB del emulsificante intenta estimar la atraccin simultnea que experimenta por las fases acuosa y oleosa.

BALANCE HIDROFLICO-LIPOFLICO (HLB)

HLB bajo

HLB 10

HLB alto

HLB

ASPECTO DE LA DISPERSIN ACUOSA

EJEMPLO

1-4 3-6

No se dispersa en agua. Poco dispersable.

Colesterol (HLB = 2,7) Span 80 (HLB = 4,3)

Dispersin lechosa despus Span 40 (HLB = 6,7) 6-8 de una agitacin vigorosa. 8-10 Dispersin lechosa estable. Span 20 (HLB = 8,6) Dispersin translcida a 10-13 transparente. >13 Dispersin transparente. Monoestearato de PEG 400 (HLB = 11,6) Lauril sulfato de sodio (HLB = 40)

CLCULO DEL VALOR DEL HLB, SEGN GRIFFIN

Alcoholes de cadena larga polioxietilenados y sus steres

% en masa de unidades de xido de etileno HLB = 5

steres en general

S HLB = 20 1- A
S = nmero de saponificacin del ster. A = nmero de acidez del cido del cual deriva el ster.

CLCULO DEL VALOR DEL HLB POR EL MTODO DE DAVIES

HLB = 7 + nmeros de grupo

MTODO DE DAVIES

Cloruro de cetil-trimetilamonio

CH3 = 4 x (-0,475)= -1,9 CH2 = 11 x (-0,475) = -5,2 Amonio cuaternario = 22,0 HLB = 7 + 22,0 1,9 5,2 = 21,9

MTODO DE LITTLE (1978) (PARA TENSOACTIVOS ANINICOS Y NO INICOS)

54 ( 8,2) HLB = ( 6,0)

= parmetro de solubilidad

CLCULO DEL VALOR DEL HLB DE MEZCLAS DE TENSOACTIVOS, SEGN GRIFFIN (1949)
HLB = HLBA f A + HLB f B
Por ejemplo, el valor del HLB de una mezcla de 30 % m/m de Tween 80 (HLB = 15,0) y 70 % m/m de Span 80 (HLB = 4,3) es igual a, segn Griffin:

HLB = 0,30 15, 0 + 0, 70 4,3

HLB = 4,5 + 3, 0 = 7,5

HLB

USOS

4-6 7-9 8-18 13-15 15-18

Emulsificante (agua en aceite). Humectante. Emulsificante (aceite en agua). Detergente. Solubilizante.

TIPO DE EMULSIONES

Aceite en agua. Agua en aceite. No acuosas. Mltiples. Mltiples

EMULSIN DEL TIPO ACEITE EN AGUA

EMULSIN DEL TIPO AGUA EN ACEITE

EFECTO DE LA RELACIN EN VOLUMEN DE LAS FASES SOBRE EL TIPO DE EMULSIN

DETERMINACIN EXPERIMENTAL DEL TIPO DE EMULSIN

Conductividad elctrica: Las emulsiones o/w son mejores conductoras que las w/o. Dilucin: Una emulsin es soluble en su fase externa. Mtodo de los colorantes: Se utilizan colorantes hidrosolubles y liposolubles. La uniformidad del color adquirido por la emulsin indica si es o/w w/o. Mtodo de la gota: Sobre sendas porciones de emulsin se agrega una gota de vaselina lquida y una de agua. Se observa la velocidad con que se extiende en la superficie de la emulsin.

DETERMINACIN EXPERIMENTAL DEL TIPO DE EMULSIN

Aplicacin sobre la piel: Las emulsiones o/w en general penetran ms rpidamente en la piel. Papel de filtro con CoCl2: En contacto con emulsiones o/w vira rpidamente al rosado. Observacin microscpica: Se disuelve un colorante en una de las fases, durante la preparacin de la emulsin, y se observa al microscopio.

EMULSIN NO ACUOSA

EMULSIN MLTIPLE AGUA EN ACEITE EN (W/O/W)

Aceite

ag

Agua

Agua

EMULSIN MLTIPLE ACEITE EN AGUA EN ACEITE (O/W/O)

ag Agua

Aceite Aceite

TEORA DE LA CUA ORIENTADA (HARKINS, DAVIES Y CLARK, 1917)

Emulsin o/w estabilizada por un jabn monovalente

Emulsin w/o estabilizada por un jabn divalente

TAMAO DE LOS GLBULOS

ASPECTO

> 1 m 0,1 m a 1 m 0,05 a 0,1 m

< 0,05 m

Emulsin blanca lechosa Emulsin blanca azulada Emulsin gris semitransparent e Emulsin Transparente

COMPONENTES DE UNA EMULSIN MEDICINAL O COSMTICA (1)

Agua destilada o desmineralizada. Oclusivos: Vaselina lquida, vaselina slida, aceites vegetales. Emolientes: Lanolina, miristato de isopropilo, palmitato de cetilo (esperma de ballena). Opacificantes: Alcohol cetlico, monoestearato de glicerilo. Emulsificantes: cido esterico y trietanolamina, lauril sulfato de sodio, cera de abejas y brax, cetrimida, alcoholes polioxietilenados, steres del sorbitn y del sorbitn polioxietilenado, ceras autoemulsionables aninica, catinica y no inica, monoestearato de glicerilo.

COMPONENTES DE UNA EMULSIN MEDICINAL O COSMTICA (2)

Humectantes: Glicerina, propilenglicol, sorbitol. Conservadores antimicrobianos: Parabenos, cidos benzoico, srbico, propinico y saliclico. Conservadores antioxidantes: BHT, cido ascrbico, tocoferol, bisulfito de sodio, palmitato de ascorbilo. Espesantes: Carbmeros, hidroxietil celulosa. Potenciadores de la penetracin drmica: Miristato de isopropilo. Disolventes: Propilenglicol.

COMPONENTES DE UNA EMULSIN MEDICINAL O COSMTICA (3)

Blanqueadores de la piel: Hidroquinona. Pantallas solares: Derivados de la benzofenona. Principios activos.

CERAS AUTOEMULSIONABLES
Cera aninica: Alcohol cetoestearlico Laurilsulfato de sodio Cera no inica (BP): Alcohol cetoestearlico Cetomacrogol 1000 Cera catinica: Alcohol cetoestearlico Cloruro de cetiltrimetilamonio 75 % 25 % 80 % 20 % 90 % 10 %

HLB REQUERIDO
ACEITE HLBreq O/W HLBreq W/O

Vaselina lquida Lanolina anhidra Aceite de ricino Alcohol cetlico

10-11 12 14 15

4 8

CLCULO DEL HLB REQUERIDO, SEGN GRIFFIN, PARA LA FASE OLEOSA DE UNA EMULSIN O/W
COMPONENTE Vaselina lquida Lanolina anhidra Alcohol cetlico Emulsionante Glicerina Agua % EN LA EMULSIN 10,0 1,5 3,0 4,5 5,0 76,0 % EN LA FASE OLEOSA 68,97 10,34 20,69

HLBreq

68,97 10,5 + 10,34 12 + 20,69 15 = 11,6 = 100

COMPOSICIN DE LA MEZCLA EMULSIFICANTE

Tween 60 Span 60
11,6 =

HLB = 14,9 HLB = 4,7

14,9 T + 4,7 (100 T ) 100

T = 67,6 % S= 100 - T = 32,4 %

COMPOSICIN FINAL DE LA EMULSIN

COMPONENTE Vaselina lquida Lanolina anhidra Alcohol cetlico Span 60 Tween 60 Glicerina Agua % EN LA EMULSIN 10,0 1,5 3,0 4,5 x 0,324 = 1,5 4,5 x 0,676 = 3,0 5,0 76,0

INESTABILIDAD DE LAS EMULSIONES

Reversible Cremado: La fase dispersa se concentra en la parte superior. Sedimentacin: La fase dispersa se concentra en la parte inferior. Floculacin: Se forman agregados de glbulos que no se fusionan entre s. Irreversible Coalescencia: Los glbulos se fusionan entre s. Inversin de fases: La fase continua pasa a discontinua y viceversa.

CREMADO Y SEDIMENTACIN
2g r 2 ( glbulos fase continua ) 9
Si glbulos < fase continua V<0 (cremado)

v=

Si glbulos > fase continua V>0 (sedimentacin)

Las velocidad de cremado o de sedimentacin disminuye aumentando la viscosidad de la fase continua y reduciendo el tamao de los glbulos.

FLOCULACIN
La velocidad de floculacin disminuye al reducir la concentracin de la fase dispersa y, en menor proporcin, al disminuir la temperatura, ya que la energa cintica de los glbulos se incrementa al aumentar la temperatura. La floculacin es menor cuando se emplean emulsionantes inicos debido a la repulsin elctrica.

COALESCENCIA
La velocidad de coalescencia depende de: La velocidad de floculacin previa a la fusin de los glbulos (por lo tanto, de la concentracin de la fase dispersa). Las propiedades de la interfase (cargas elctricas, caractersticas lquido cristalinas). HLB del emulsionante, composicin qumica y concentracin.

INVERSIN DE FASES
La inversin de fases en una emulsin depende de: Proporcin en volumen de la fase dispersa. Agregado de cidos o bases. Agregado de cationes. Temperatura. HLB del emulsificante.

INFLUENCIA DE LA PROPORCIN EN VOLUMEN DE LA FASE DISPERSA

En algunas emulsiones se produce inversin cuando la fase dispersa supera cierta concentracin. En una emulsin hipottica, formada por gotas del mismo tamao e indeformables, la inversin de fases se producira cuando la concentracin de la fase dispersa es superior al 74,048 %, que corresponde al volumen ocupado por esferas rgidas en un acomodamiento compacto.

INFLUENCIA DEL AGREGADO DE CIDOS O BASES

Una emulsin del tipo o/w, estabilizada con estearato de trietanolamonio (HLB= 20) y un emulsificante de bajo HLB, puede invertirse por la adicin de un cido.
C17H35COO(CH2OHCH2)3NH + HCl
estearato de trietanolamonio

C17H35COOH + (CH2OHCH2)3NHCl
cido esterico cloruro de trietanolamonio

INFLUENCIA DEL AGREGADO DE CATIONES

Una emulsin del tipo o/w, estabilizada con un jabn de un metal monovalente, puede invertirse en presencia de un catin polivalente.
K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ (C17H35COO)2Ca + 2K+ K+ K+ K+ K+ K+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+

aceite

K+ K+ K+

agua

K+ K+ K+ 2 C17H35COOK + Ca2+

INFLUENCIA DE LA TEMPERATURA

En los emulsificantes polioxietilenados, el valor del HLB disminuye al aumentar la temperatura debido a la rotura de uniones puente hidrgeno. Por lo tanto, elevando la temperatura se puede producir la inversin de una emulsin o/w a w/o.
H O H O H

C16H33-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH
H O H H H H O O H

INFLUENCIA DEL HLB DEL EMULSIFICANTE

Se puede producir inversin de fases en: Emulsiones del tipo o/w estabilizadas con un emulsificante de HLB menor que el requerido. Emulsiones del tipo w/o estabilizadas con un emulsificante de HLB mayor que el requerido.

ENSAYOS DE ESTABILIDAD DE EMULSIONES

Almacenamiento a 40 C: Acelera los procesos de cremado o sedimentacin (disminuye la viscosidad), de floculacin y coalescencia (aumenta la agitacin trmica) y disminuye el HLB de emulsificantes polioxietilenados. Ciclos fro-calor (40 C - 4 C): Simula cambios extremos de temperaturas. Centrifugacin: Aumenta las velocidades de cremado, sedimentacin, floculacin y cremado.

ENSAYOS DE ESTABILIDAD DE EMULSIONES

Se evala: Cremado y sedimentacin. Floculacin. Coalescencia. Inversin de fases. Forma de los glbulos. Distribucin del tamao de los glbulos. pH.

FORMA DE LOS GLBULOS

Emulsin inestable.

DISTRIBUCIN DEL TAMAO DE LOS GLBULOS

A partir de microfotografas.

Medicin directa por observacin con microscopio. Mtodos instrumentales.

PREPARACIN DE EMULSIONES (1)

Fase oleosa

Fase acuosa + emulsificante

La fase oleosa se agrega a la fase acuosa, en la cual se disolvi el emulsificante. Se produce una emulsin o/w; si se desea una emulsin w/o se contina la adicin de la fase oleosa hasta que se produzca la inversin.

PREPARACIN DE EMULSIONES (2)

Fase oleosa + emulsificante

Fase acuosa

La fase oleosa, en la cual se disolvi el emulsificante, se agrega sobre la acuosa. Se forma una emulsin o/w.

PREPARACIN DE EMULSIONES (3)

Fase acuosa

Fase oleosa + emulsificante

Se agrega la fase acuosa sobre la oleosa, en la cual se disolvi el emulsificante. Se forma una emulsin w/o. Un agregado posterior de la fase acuosa produce una inversin de fases, con formacin de una emulsin o/w.

PREPARACIN DE EMULSIONES (4)

Fase acuosa + base Fase oleosa + cido graso

Fase acuosa + base

Mtodo del jabn naciente: Se disuelve el cido graso (por ejemplo, esterico) en la fase oleosa y se mezcla con la fase acuosa en la que se disolvi una base (como la trietanolamina).

TIPOS
Va de administracin Inyectables Tpicas Orales Naturaleza o/w w/o w/o/w

El tipo de emulsin (w/o, o/w) es dictada por el tensoactivo, ste debe de ser soluble en la fase continua.

Razones
Baja solubilidad Mejorar caractersticas organolpticas Brindar mayor estabilidad Modificar la biodisponibilidad DESVENTAJAS Variabilidad de dosis Posible contaminacin Separacin de fases

Formulacin General
API Emulsificantes Humectantes Viscosantes Fase oleosa Antioxidantes Conservadores Otros

Caractersticas de las Emulsiones

1. Las partculas dispersas deben de ser de un tamao tal que no se provoque coalescencia de manera rpida. 2. En el caso de sedimentacin no deben coalescer para que sea fcilmente redispersable (mnimo esfuerzo) 3. Fcil de verter 4. Sabor agradable 5. Resistente al ataque microbiano

Tensoactivo
A. Oleico Monogliceridos acetilados Sorbitan trioleato Glicerol dioleato Sorbitan tristearato Propilenglycol monostearato Glicerol Monoleato Sorbitan monooleato Sorbitan monostearato Calcium stearoxyl-2-lactilato Glicerol monolaurato Sorbitan monopalmitato Lecitina de soya Sorbitan monolaurato Polioxietileno (20) sorbitan tristearato Polioxietileno (20) sorbitan trioleato Polioxietileno (20) sorbitan monostearato Sacarosa monolaurato Polioxietileno (20) sorbitan monooleato Polioxietileno (20) sorbitan monopalmitato

HLB
1.0 1.5 1.8 1.8 2.1 3.4 3.4 4.3 4.7 5.1 5.2 6.7 8.0 8.6 10.5 11.0 14.9 15.0 15.0 15.6

HLBr
HLBr necesario por un aceite para formar una emulsin o/w u w/o

Clculo de HLBr HLBr = HLBx + HLBy

EJEMPLO
Ingrediente Cera de abeja Alcohol cetilico parafina Lanolina conservador Ts Color Agua Tween 80 = 15 Span80 = 4.3 Cantidad 15g 5g 20g 10g 0.2g 2g c.s 100g HLBR (o/w) 9 15 10 12

Factores a considerar
Tamao de partcula Viscosidad Agentes Emulsificantes Velocidad de sedimentacin
velocidad final (cm/s) r radio de las partculas (cm) 1 y 2 densidad de la fase dispersa y del medio dispersante g aceleracin de la gravedad (980.7 cm/s2) viscosidad del medio dispersante (g/cm/s)

Una emulsin fsicamente estable es la que se puede dispersar de manera uniforme con agitacin moderada, sin haber cambios en el tamao de partcula, o las propiedades farmacolgicas del activo.