BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar belakang Osteogenesis Imperfecta (OI) juga dikenal sebagai penyakit tulang rapuh. OI merupakan kelainan genetik (warisan) yang ditandai dengan tulang-tulang yang mudah patah tanpa sebab tertentu. Data UMM menunjukkan, diperkirakan 20.000 hingga 50.000 orang di Amerika Serikat mempunyai penyakit ini. Kelainan terjadi pada satu dari 20.000 anak yang lahir hingga satu dari 60.000 kelahiran hidup. OI dapat mempengaruhi pria dan wanita dari semua ras. Penyebab OI diyakini karena cacat genetik yang menyebabkan tidak sempurnaan bentuk, atau jumlah yang tidak memadai, tulang kolagen - protein yang ditemukan dalam jaringan ikat.

BAB II PEMBAHASAN

Osteogenesis Imperfecta
2.1 Definisi :
Yang dimaksut dengan Osteogenesis Imperfecta adalah suatu kelainan jaringan ikat dan tulang yang bersifat herediter dengan manifestasi klinis berupa kerapuhan tulang, kelmeahan persendian, kerapuhan pembuluh darah, sclera biru, serta gangguan kulit.

2.2 Patogenesis :
1. Tulang sangat rapuh sehingga bayi terlahir dengan banyak tulang yang patah 2. Selama persalinan berlangsung, bisa terjadi trauma kepala, perdarahan otak karena tulang tengkorak sangat lunak dan bayi bisa meninggal dalam beberapa hari setelah lahir 3. Banyak yang bertahan hidup, tetapi sering kali menyebabkan kelainan bentuk dwarfisme (cebol), jika otak tidak terkena,kesadaran normal.

2.3 Etiologi :
Penyebab diyakini karena cacat genetic yang menyebabkan tidak sempurnaan bentuk, atau jumlah yang tidak memadai, tulang kolagen (terutama Kolagen Tipe I) protein yang ditemukan dalam jaringan ikat serta proses ossifikasi yang tidak sempurna Kolagen Kolagen adalah suatu protein yang menyusun tubuh manusia. Kata kolagen sendiri berasal dari bahasa Yunani yang artinya bersfat lekat atau menghasikkan pelekat. Kolagen merupakan protein alami terbanyak dalam tubuh manusia, mencakup 30% dari seluruh protein tubuh dan terdiri dari 29 tipe. Terdapat di tulang, tulang rawan, kulit, dan tendon. Kolagen tersusun atas 3 zat utama dari asam amino yaitu glisin (33,5%), prolin (12,5%), dan hidroksiprolin (10%). [1] Tipe tipe kolagen Tipe tipe kolagen dari protein kolagen saat ini ada 29 macam. Berikut tipe dan lokasinya: Tipe kolagen I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIV Lokasi Kulit, tendon, tulang fibrosit dentin Kartilagi, badan vitreous, ulang rawan hialin, tulang rawan elastis Kulit, otot, pembuluh darah, urterus, limfa, ginjal, usus Membran baslis Jaringan pada janin, kulit, tulang, plasenta, kornea Ginjal, hati, korneus, urterus Epitel Lamina basal tipis dari epitel kornea Tulang rawan, corpus pitellus Tulang rawan Tulang rawam Tendo embryo, kulit Kulit, tendo embryo

Yang dominan, OI adalah seseorang yang mempunyai produksi kolagen tipe 1 yang sedikit atau kualitas jelek sehingga protein pada tulang berkurang. Berkurangnya produksi kolagen tipe 1 atau kualitas jelek, dapat juga menyebabkan mutasi gen , Protein ini (kolagen tipe 1) adalah komponen utama yang merekatkan jaringan-jaringan tulang. Pada bagian inilah kerangka tulang dibentuk. Hasil dari semua kasus ini adalah tulang yang mudah patah. Kolagen tipe 1 juga sangat penting untuk membentuk sendi-sendi, gigi dan sclera (warna putih pada mata). Macam macam jaringan ikat Klasifikasi jaringan ikat berdasarkan bagian sel-sel terhadap serat dan pada susunan serat jenis serat: A. Jaringan ikat embrional: 1. Jaringan mukosa (jeli wharton) Jaringan ini terdapat di sebelah dalam dari kulit janin dan ditali pusat yang mengelilingi pembuluh-pembuluh tali pusat 2. Jaringan mesenkim Jaringan ini hanya di temukan di embrio yang terdiri atas matriks amorf seperti jeli yang hanya sedikit mengandung serat-serat retkulin yang tersebar B. Jaringan ikat sejati 1. Jaringan ikat jarang (jaringan areolar) Jaringan ini adalah jaringan yang mengisi cela-cela tepat yang berada di sebelah dalam kulit 2. Jaringan ikat padat Diklasifikasikan oleh arah berkas serat menjadi dua jenis yaitu: a. Jaringan ikat padat tidak beraturan Jaringan ini khas untuk dermis dan kapsula banyak organ b. Jaringan ikat padat beraturan Jaingan ini hanya terdapat di tendo dan ligamen dan jaringan ini berupa kolage atau elastis 3. Jaringan elastis jaringan ini terdapat di dermis, paru, tulang rawan elastis, ligamen elastis, dan pada arteri besar dimana jaringan ini membentuk jaringan yang berlubang 4. Jaringan retikular
4

Serat-serat retikular seluruhnya bercabang (kolagen tipe III) dan jaringan ini menyusupi sinusiod hati, sel-sel otot polos, sel-sel lemak, dan membentuk stroma organ limfatik, sumsum tulang dan kelenjar endokrin 5. Jaringan lemak Tempat utama untuk penyimpanan energi dalam bentuk trigliserida dan mempunyai banyak percabangan neurovaskular a. Jaringan lemak putih Jaringan ini terdiriatas sel-sel lemak unilkular serta menyusun seluruh jaringan lemak orang dewasa seleuruh tubuh b. Jaringan lemak coklat Jaringan ini terdiri atas sel lemak multilokular yang banyak mengandung mitokondria yang besar serta sering ditemukan pada bayi dan banyak berkurang pada orang dewasa C. Jaringan ikat khusus 1. Tulang rawan dan tulang 2. Darah Sel yang memproduksi protein kolagen Kolagen adalah salah satu protein yang menyusun tubuh manusia. Keberadaan kolagen adalah kurang lebih mencapai 30% dari seluruh protein yang terdapat di tubuh. Kolagen adalah struktur organik pembangun tulang, gigi, sendi, otot, dan kulit. Serat kolagen memiliki daya tahan yang kuat terhadap tekanan. Kolagen menjadi komponen pembangun utama pada dermis, salah satu lapisan terendah pada kulit. Kolagen penting untuk menjaga kulit tetap kencang dan lentur. Kolagen kerap disamakan dengan kasur, ketika masih baru, kasur masih kencang dan elastis. Lamakelamaan, kasur mulai kempes. Kolagen bisa rusak karena sejumlah alasan. Pertama, dengan bertambahnya usia, kolagen pada kulit mulai memecah dan kaku. Saat kulit kita masih sehat, helaian-helaian kolagen meluncur dengan mudah satu sama lain sehingga kulit kembali normal setelah Anda meregangkan wajah karena tersenyum atau mengerutkan dahi. Namun, ketika kolagen mulai melebur, kulit kehilangan elastisitas dan tidak kembali normal.

Proses osifikasi Proses pengerasan tulang disebut penulangan atau osifikasi. Osifikasi pertama kali terjadi di diafisis, yaitu pusat osifikasi primer, pada akhir masa embrionik. Pada waktu lahir, sebagian besar diafisis telah mengalami osifikasi, sedang epifisis masih berupa kartilago. Osifikasi sekunder baru berlangsung pada tahun-tahun pertama usia bayi. Karena osifikasi dari dua arah, dari epifisis dan diafisis, hanya daerah di tengah-tengah kedua daerah itulah (lempeng epifisis) yang masih berupa kartilago. Kartilago ini akan terus berproliferasi yang dibarengi dengan osifikasi. Saat seluruh lempeng epifisis telang mengalami osifikasi, berarti masa pertumbuhan tulang telah berhenti. Pembentukan tulang dimulai dari perkembangan jaringan penyambung seperti tulang rawan yang berkembang menjadi tulang keras. Jaringan yang berkembang akan disisipi dengan pembuluh darah. Pembuluh darah ini akan membawa mineral seperti kalsium dan menyimpannya pada jaringan tersebut. Osifikasi atau yang disebut dengan proses pembentukan tulang telah bermula sejak umur embrio 6-7 minggu dan berlangsung sampai dewasa. Osifikasi dimulai dari sel-sel mesenkim memasuki daerah osifikasi, bila daerah tersebut banyak mengandung pembuluh darah akan membentuk osteoblas, bila tidak mengandung pembuluh darah akan membentuk kondroblas. Pembentukan tulang rawan terjadi segera setelah terbentuk tulang rawan (kartilago). Mula-mula pembuluh darah menembus perichondrium di bagian tengah batang tulang rawan, merangsang sel-sel perichondrium berubah menjadi osteoblas. Osteoblas ini akan membentuk suatu lapisan tulang kompakta, perichondrium berubah menjadi periosteum. Bersamaan dengan proses ini pada bagian dalam tulang rawan di daerah diafisis yang disebut juga pusat osifikasi primer, sel-sel tulang rawan membesar kemudian pecah sehingga terjadi kenaikan pH (menjadi basa) akibatnya zat kapur didepositkan, dengan demikian terganggulah nutrisi semua sel-sel tulang rawan dan menyebabkan kematian pada sel-sel tulang rawan ini. Kemudian akan terjadi degenerasi (kemunduran bentuk dan fungsi) dan pelarutan dari zat-zat interseluler (termasuk zat kapur) bersamaan dengan masuknya pembuluh darah ke daerah ini, sehingga terbentuklah rongga untuk sumsum tulang. Pada tahap selanjutnya pembuluh darah akan memasuki daerah epiphise sehingga terjadi pusat osifikasi sekunder, terbentuklah tulang spongiosa. Dengan demikian masih tersisa tulang rawan dikedua ujung epifise yang berperan penting dalam pergerakan sendi dan satu tulang rawan di antara epifise dan diafise yang disebut dengan cakram epifise.

Selama pertumbuhan, sel-sel tulang rawan pada cakram epifise terus-menerus membelah kemudian hancur dan tulang rawan diganti dengan tulang di daerah diafise, dengan demikian tebal cakram epifise tetap sedangkan tulang akan tumbuh memanjang. Pada pertumbuhan diameter (lebar) tulang, tulang didaerah rongga sumsum dihancurkan oleh osteoklas sehingga rongga sumsum membesar, dan pada saat yang bersamaan osteoblas di periosteum membentuk lapisan-lapisan tulang baru di daerah permukaan. Osifikasi ini biasanya terjadi pada tulang-tulang pipih. Osifikasi ini terjadi pada selsel mesenkim dan berlangsung dalam suatu membran yang dibentuk oleh sel-sel mesenkim itu sendiri. Sel-sel mesenkim yang telah berkondensasi berdiferensiasi menjadi osteoblast dan mulai mensekresikan matriks dan substansi interselular. Osteoblast yang dikelilingi oleh matriks menjadi osteocyte. ( Osifikasi intra membran ) Pada diafisis, sel-sel kartilago mengalami tiga hal, yaitu hipertropi, kalsifikasi matriks serta kematian sel-selnya. Selain itu, perichondrium akan mengalami vaskularisasi sehingga sel-sel kartilago akan berubah menjadi osteoblast. Perichondrium pun sekarang disebut periosteum. ( Osifikasi endokondral ) [2] Faktor faktor pembentukan tulang Faktor faktor yang berpengaruh pada pembentukan tulang adalah: Vitamin B6: menurunkan hemosisten. Vitamin B6 berfungsi untuk mencegah osteoporosis. Vitamin C: mengikat kolagen. Vitamin C berfungsi untuk mengaktifkan enzim. Vitamin K: untuk pembentukan tulang. Kalsitonin: berfungsi untuk reasorbsi tulang dan pembentukan osteoklas.

Hubungan antara kromosom DNA dan Gen Kromosom Istilah kromosom mula-mula dikemukakan oleh Weldeyer (1888) yang berasal dari kata latin kroma= warna dan soma = badan. Disebut demikian karena badan ini mudah menyerap zat warna bila preparat diberi warna. Sebenarnya kromosom merupakan rangka bagi inti sel. [3]

DNA (Deoxyribonucleic Acid) Molekul DNA merupakan polimer panjang dari nukleotida yang dinamakan polinukleotid dan berdasarkan hasil penelitian Franklin dan Wilkins pada DNA dengan menggunakan sinar-X, James Watson dan Francis Crick (1953) mengemukakan suatu model struktur DNA yaitu double helix (tangga tali terpilin). [3] Menurut Watson dan Crick, DNA memiliki struktur sebagai berikut : 1) Gula pentosa (deoksiribosa) 2) Fosfat 3) Basa nitrogen a) Purin : guanin (G) dan adenin (A) b) Pirimidin : timin (T) dan sitosin (S Gen Unit hereditas dalam organisme hidup. Biasanya berada pada hamparan DNA yang kode untuk suatu jenis protein atau untuk sebuah rantai RNA yang memiliki fungsi dalam organisme. Semua makhluk hidup tergantung pada gen, karena mereka menentukan semua protein dan RNA rantai fungsional. Gen menyimpan informasi untuk membangun dan memelihara sel-sel suatu organisme dan lulus sifat genetik kepada keturunannya, meskipun beberapa organel (mitokondria misalnya) adalah mereplikasi diri dan tidak dikode oleh DNA organisme. .[4] Setiap sel dari suatu organisme mengandung sejumlah kromosom dalam nukleusnya. Setiap kromosom mempunyai pasangan homolog. Pasangan yang satu diturunkan dari induk betina sedangkan yang lainnya dari induk jantan. Di sepanjang kromosom terdapat ribuan gen. Gen ini merupakan Unit Dasar Keturunan, seksi spesifikasi dari DNA yang mengendalikan suau karakteristik fisik maupun kimiawi. Setiap gen dapat mengandung 2 atau lebih bentuk yang disebut (alleles). Tempat gen dalam kromosom yang homolog disebut lokus.[5] . Gen ini terdapat di dalam DNA yang merupakan molekul yang menyimpan informasi genetik dan merupakan makromolekul polinukleotida yang terdiri atas gula pentosa deoksiribosa, asam fosfat, dan basa nitrogen yang tersusun rangkap membentuk DNA double helix atau heliks ganda dan berpilin ke kanan.
8

Jadi, DNA adalah penyusun utama kromosom dan gen adalah suatu deretan basa pada molekul DNA. Deretan ini merupakan suatu sandi yang mengarahkan urutan asam amino yang akan disusun dalam protein. Gen yang mempunyai hubungan dengan Osteogenesis Imperfecta Locus Lokus adalah letak gen pada kromosom atau bentuk gen alel yang berbeda yang ditemukan pada posisi yang sama pada kromosom homolog Allel Allel adalah satu dari 2 atau lebih bentuk alternatif suatu gen yang dapat menempati lokus kromosom tersebut dan yang menentukan karakter alternatif pada keturunan. Pada manusia dan organisme diploid lain, terdapat dua alel, identik atau berbeda, untuk setiap lokus spesifik dari sebuah kromosom autosomal, satu pada setiap kromosom dari sepasang kromosom homolog Genetik Map Genetik map adalah penentuan posisi relatif dan penandaan tertentu relatif satu sama lain yang didasarkan pada frekuensi tekombinasi bukan titik-titik fisik spesifik, satuan pengukurannya adalah sentimorgan Gen map locus dari osteogenesis imperfecta tipe I Gen map locus 17q21.31-q22, 7q22.1 artinya bahwa gen COL1A1 berada pada kromosom no. 17 rantai panjang ( q ) pada posisi 21.33 dan gen COL1A2 berada pada kromosom no 7 rantai panjang ( q ) pada posisi 22.1. [5] Penyakit osteogenesis diturunkan ke generasi berikutnya Cara penurunan penyakit osteogenesis imperfecta dari suatu generasi kegenerasi berikutnya: Adanya warisan dari orang tua Mutasi dominan baru terjadi secara spontan Mosaicism yang sempat menghilang

2.4

Klasifikasi :
Berdasarkan klinis o Tipe I : Mild Forms o Tipe II : Extremely Severe o Tipe III : Severe o Tipe IV : Undefined Berdasarkan genetik dan biokimia : Tipe I : Autosomal dominant Tipe II : New dominant autosomal Tipe III : Some gene mutations, some recessive Tipe IV : Autosomal recessive :

1. Tipe fetal

: Patah tulang multiple telah terjadi di dalam kandungan dan lebih banyak terjadi fraktur waktu kelahiran sehingga angka kematian pada tipe ini tinggi.

2. Tipe infatil

: Anak sering mengalami fraktur yang mengakibatkan deformitas tulang, pertumbuhan yang terlambat dan kepala anak lebih besar untuk usianya.

3. Tipe juvenile

: fraktur patologik terjadi pada usia lebih tua serta bisa terjadi autosklerosis sehingga timbul ketulian, kulit tipis, kelemahan sendi dan sclera biru sehingga disebut sindrom kerapuhan tulang dan sclera biru

10

Gambaran radiologis osteogenesis imperfecta

2.5

Manifestasi Klinis :
Tulang mudah patah , perawakan pendek, dada burung, sklera biru, gigi rapuh, wajah segitiga (Triangular Face), bermasalah pada pernafasan dan hilangnya pendengaran.

11

Blue sclera

Osteogenesis Imperfecta pada dewasa

12

Tipe I o Kelainan tulang tanpa deformitas (kelainan bentuk tubuh) o Sklera berwarna kebiruan o Dentinogenesis imperfecta (kelainan gigi) o Sering mengalami fraktur selama infant, bahkan sepanjang hidup penderita mengalami fraktur 1-60 kali o Kadang-kadang disertai gangguan pendengaran o Mudah memar (sehingga sering di diagnosa hemofilia atau ITP) Tipe II o Biasanya letal o Mengalami fraktur sejak dalamuterus (bisa terjadi pada tulang tengkorak, tulang panjang atau vertebrae) o Wajah khas, hidung kecil, micrognathia o Sklera biru mungkin ditemukan o Kelainan bentuk anggota gerak,karena deformitas berat tulang panjang Tipe III o Kelemahan otot o Deformitas tungkai atas yang mengganggu fungsi dan mobilitas o Pasien punya triangular face dengan penonjolan frontal o Sering mengalami vertigo

13

o Hiperkalsiuria (pada 36% pasien) o Komplikasigangguan respirasi skunder dari kifoskoliosis yang dideritanya o Konstipasi dan hernia juga sering ditemukan Tipe IV o Tidak bisa didefinisikan dengan jelas o Fraktur biasanya terjadi ketika bayi, tapi ada kemungkinan telah terjadi sejak intrauterine

2.6 Pemeriksaan penunjang :

1. Pengukuran Antropometri-dalam grafik, meliputi TB, BB, tinggi duduk, arm span, lingkar kepala, panjang lengan dan panjang kaki. 2. Jumlah fraktur dan nyeri-dalam grafik setelah pemberian obat periode sebebumnya. Terlihat fraktur multiple , jika berat disertai deformitas bentuk. 3. Pencitraan meliputi : BMD (Bone Mineral Density) setiap 6 bulan menggunakan dual energy X-Ray, apsorptiometry (DEXA) 4. Radiologi : terlihat penipisan korteks tulang, diafisis tulang mengecil tetapi ujungujung epifisis melebar 4. Kimia darah meliputi : kreatin, ureum, elektrolit, fosfat, alkali fosfatase, SGOT, SGPT, pada bulan ke 3, 6, 12, 18 dan 24. Juga kalsium pada periode sama. 5. Hematologi, meliputi DPL dan trombosit pada periode yang sama dengan kimia darah. 6. Analisis sintesis kolagen dengan mengkultur fibroblast dermal yang diperoleh dari hasil biopsy kulit 7. Pemeriksaan rehabilitasi medik dilakukan pada pemeriksaan awal dan kemudian tiap 6 bulan dengan instruksi latihan/terapi otot dan tulang berkesinambungan.

14

2.7 Tatalaksana
O

Untuk mencegah terjadinya kelainan bentuk setiap patah tulang harus diperbaiki Gizi yang baik (kalsium,vit. D dalam jumlah adekuat), perawatan berat badan dan latihan (berenang, terapi air, dan berjalan) yang teratur bisa membantu

meningkatkan kekuatan tulang dan otot o o Terapi dan rehabilitasi fisik juga diperlukan Hindari aktifitas otot dan tulang (merokok, alcohol, kafein dan pengobatan steroid merupakan larangan keras) o

Pengobatan non bedah : Bisphosphonates, intravenously, dan resorption dilakukan secara perlahan-lahan dapat mengurangi kepatahan dan sakit pada tulang. Bifosfonat (BPs), terutama yang mengandung nitrogen , diberikan untuk meningkatkan massa tulang dan mengurangi insiden fraktur. BPs dapat diobati secara oral (misalnya alendronate ) atau melalui suntikan intravena / infus (misalnya pamidronat , zoledronat asam ).

Mencegah deformitas yang tidak perlu terjadi melalui penggunaan bidai yang baik (contoh : casting, bracing dan splinting tulang)

Tindakan pembedahan terdiri dari pemasangan batang logam pada tulang agar tulang-tulang lebih kuat dan untukmencegah terjadinya kelainan bentuk.

Beberapa penderita mungkin memerlukan bantuan braces atau tongkat penyangga.

15

Pemasangan Batang Logam pada pasien OI

16

BAB III

KESIMPULAN

Yang dimaksut dengan Osteogenesis Imperfecta adalah suatu kelainan jaringan ikat dan tulang yang bersifat herediter dengan manifestasi klinis berupa kerapuhan tulang, kelemahan persendian, kerapuhan pembuluh darah, sclera biru, serta gangguan kulit. Penyebab diyakini karena cacat genetic yang menyebabkan tidak sempurnaan bentuk, atau jumlah yang tidak memadai, tulang kolagen (terutama Kolagen Tipe I) protein yang ditemukan dalam jaringan ikat serta proses ossifikasi yang tidak sempurna. Manifestasi klinis Tulang mudah patah , perawakan pendek, dada burung, wajah segitiga (Triangular Face), bermasalah pada pernafasan dan hilangnya pendengaran. Klasifikasi Osteogenesis Imperfecta terbagi menjadi 4 (Mild Forms, Extremely Severe, Severe, Undefined). Sampai saat ini pengobatan khusus tidak ada, Gizi yang baik (kalsium,vit. D dalam jumlah adekuat), perawatan berat badan dan latihan (berenang, terapi air, dan berjalan) yang teratur bisa membantu meningkatkan kekuatan tulang dan otot.

17

DAFTAR PUSTAKA
[1]. Aihara, M.; Lindsey, J. D.; Weinreb, R. N: Ocular hypertension in mice with a targeted type I collagen mutation. Invest. Ophthal. Vis. Sci. 44: 1581-1585, 2003. [2] News Medical. Available at : http://www.news-medical.net/health/Genes-What-areGenes-(Indonesian).aspx [3] Sartono, Sartono LM. Biologi : Biologi Sel Molekuler Variasi dan Keturunan. Jakarta : Penerbit Universitas Trisakti, 2005 [4] Wim de Jong, R. Sjamsuhidajat. Buku Ajar Ilmu Bedah, edisi 2. Jakarta : Penerbit EGC, 2005 [5] Prof. Chairuddin Rasjad MD, Ph. D. Pengantar Ilmu Bedah Ortopedi. Jakarta : PT. Yarsif Watampone, 2007 [6] Sabiston C David jr. Buku Ajar Bedah. Edisi II. Jakarta. Penerbit buku kedokteran EGC. 1995 [7] Schorock Theodore R. Ilmu Bedah (handbook of surgery). Edisi VII. Jakarta. Penerbit buku kedokteran EGC. 1991 [8] Jarrell E Bruce, Carabasy R Anthony. 1996. National Medical Series for Independent Study-Surgery, 3 rd Edition. Philadelphia : Williams & Wilkins.

18

19