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AUTORE: TITOLO APPUNTO: DISCIPLINA: ANNO DI PUBBLICAZIONE: UNIVERSITA:

Cristian Rapicetta, Mencaroni ANTIDEPRESSIVI Farmacologia 2001 PERUGIA

Elisabetta

Nardi,

Spartaco

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CAP 4 FARMACI ANTIDEPRESSIVI

4.1 FISIOPATOLOGIA DELLA DEPRESSIONE
I disordini affettivi sono condizioni caratterizzate da alterazioni del tono dellumore, di solito non associate a disturbi del pensiero. Di gran lunga il disturbo affettivo pi comune, la depressione pu essere di intensit e gravit variabile, da una condizione molto lieve, ai limiti della normalit, ad una situazione grave di depressione psicotica accompagnata da deliri e allucinazioni. Le manifestazioni pi comuni della depressione sono: Sensazione persistente di disagio, apatia, pessimismo Bassa autostima, senso di colpa e inadeguatezza Indecisione e perdita di motivazione Ritardo del pensiero e dellazione Disturbi del sonno e perdita di appetito La depressione esiste in due forme, bipolare e unipolare, a seconda che si accompagni o meno a stati maniacali transitori. Le due forme si manifestano ad et diverse e in modi leggermente diversi rispondo al trattamento farmacologico. In particolare, la depressione bipolare sembra avere una componente familiare. Alcune malattie sembrano essere direttamente coinvolte nella patogenesi della depressione: questo in parte spiegabile con la depressione associata alla condizione di malattia, alla disabilit e anche alleffetto dei farmaci somministrati. In parte per si pensa che queste condizioni influiscano direttamente, anche se in modo non ancora noto, nella neurotrasmissione del SNC. Disordini cardiovascolari Malattie del collagene Stati di deficit funzionale Malattie endocrine Malattie infettive gravi Tumori Disordini metabolici Malattie neuropsichiatriche Alcuni farmaci possono favorire la depressione. Alcuni fra queste classi: Antinfiammatori e analgesici Antibiotici Antipertensivi Sostanze attive sul SNC (alcool) Ormoni

La teoria patogenetica monoaminergica della depressione

2 Questa teoria, formulata nel 1965 e ripresa successivamente fino ad anni recenti (1992) imputa la depressione ad un deficit della trasmissione monoaminergica (5HT e NOR) nel SNC, e la mania alleccessiva attivit di questa trasmissione. Questa teoria si basa su due capisaldi: uno la tendenza della depressione, specie quella bipolare, ad avere una trasmissione familiare, laltra una serie di evidenze farmacologiche in cui alcuni farmaci che giovano alla depressione aumentano la trasmissione monoaminergica. In realt alcune di queste evidenze sono in accordo con la teoria, altre non lo sono affatto: FARMACO Triciclici IMAO -metiltirosina Metildopa e reserpina Elettroshock FARMACO Amfetamine Cocaina Triptofano Antagonisti e adr Levodopa Iprindolo In accordo MECCANISMO Inibiscono la ricaptazione di NOR Aumento accumulo di catecolamine Diminuzione della sintesi di catecolamine Diminuzione dellaccumulo Risposta adrenergica e serotoninergica In contrasto MECCANISMO Blocco della ricaptazione Diminuzione della ricaptazione Aumento della sintesi di serotonina Diminuzione degli effetti della NOR Aumento della sintesi di NOR Nessun effetto sulle monoamine EFFETTO + + + EFFETTO Vago Vario ? Vario Nessuno +

La teoria sembra comunque in linea di massima confermata, soprattutto perch le evidenze negative che sono state portate sono semplicistiche: non detto infatti che laumento di un precursore provochi necessariamente la liberazione di una maggior quantit di neurotrasmettitore. Invece recentemente si sono avute evidenze della presenza di un effetto legato non alla neurotrasmissione, ma ad uno stato differente di responsivit dei recettori. Alcuni studi biochimici hanno confermato lesistenza di diminuzione dei cataboliti delle MAO nel siero dei pazienti affetti da depressione. Sono per correlazioni statisticamente deboli, e rese ancora meno valide da due motivi: Ci sono molti fattori che possono influenzare la concentrazione di questi metaboliti Molti depressi seguono terapie che influenzano tale concentrazione Studi funzionali hanno cercato di correlare la carenza di una trasmissione monoaminergica con la disfunzione ipofisaria: infatti noto che i neuroni ipotalamici che sintetizzano i RF per lipofisi lo fanno sotto la stimolazione con NOR e 5HT. In realt, sebbene sia certo che nella depressione c spesso una riduzione del GH e un aumento della prolattina (ormoni rispettivamente favoriti e inibiti nel rilascio dalle monoamine), queste alterazioni non sono specifiche n correlate alla depressione. Le principali obiezioni alla teoria monoaminergica sono quindi: Presenza di farmaci attivi sulla concentrazione delle monoamine che non hanno effetto sulla depressione Presenza di farmaci antidepressivi che non influiscono sulla trasmissione monoaminergica Ritardo delleffetto dei farmaci antidepressivi, che sembra legato pi alla downmodulation dei recettori piuttosto che allaumento della concentrazione di monoamine In numerosi studi, la depressione e la mania presentano le stesse alterazioni biochimiche

4.2 CLASSIFICAZIONE E AZIONE DEGLI ANTIDEPRESSIVI

Triciclici: diminuzione della ricaptazione di NOR e 5HT MAO inibitori (i-MAO) SSRI: inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina Aminochetoni: diminuzione della ricaptazione di NOR e DOP Triazolopiridina: diminuzione delluptake di 5HT

3 Tetrociclina: antagonista 2 presinaptico Litio: agisce come stabilizzante dellumore e viene usato specialmente nel controllo della depressione bipolare

I recettori coinvolti sono: 2-adrenergici -adrenergici 5HT-ergici dopaminergici muscarinici H1 Infine, esistono alcuni test che permettono di valutare lattivit dei farmaci antidepressivi sulla base della loro attivit nei confronti delle monoamine: Potenziamento degli effetti periferici della NOR: aumento della contrazione del muscolo liscio in risposta a stimoli simpatici Potenziamento degli effetti centrali delle amfetamine (i-MAO e TCA) Antagonismo della depressione indotta da reserpina Blocco della ricaptazione in vivo delle monoamine

Generalit sul meccanismo dazione

Non stata ancora formulata una teoria convincente che possa rimpiazzare quella monoaminergica. Si per osservato che durante la terapia con antidepressivi si hanno delle modificazioni nel SNC che si instaurano in un tempo lungo, paragonabili a quello delleffetto terapeutico. Si pensato quindi che i due fenomeni possono essere direttamente correlati: Downregulation di recettori 2 e adrenergici Downregulation di recettori 5HT Non si ancora messo in evidenza il ruolo di questo nella terapia della depressione. Esiste poi levidenza che molti farmaci antidepressivi, ma non tutti, si legano a dei siti di legami ancora sconosciuti. Insomma siamo ancora decisamente in alto mare.

FARMACI ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI (TCA)

Sebbene siano i farmaci pi usati nella terapia della depressione, questi composti non rappresentano la terapia ideale di essa, in quanto sono lenti nellinstaurare leffetto terapeutico e non sono privi di effetti collaterali. Derivati dalle fenotiazine, sono stati sintetizzati come potenziali neurolettici, ma si dimostrarono privi di effetti sulla schizofrenia e di grande efficacia, invece, nella depressione. Sono tutti farmaci con una struttura triciclica che per ha incorporato un settimo atomo nellanello centrale. Questo fa perdere alla molecola la struttura planare che aveva. Amine terziarie: Impramina Amitriptilina Clomipramina Queste vengono rapidamente metabolizzate ad amine secondarie, altrettanto attive, che possono essere anche somministrate come farmaci direttamente: Desipramina Nortriptilina Data la lenta eliminazione, la presenza di metaboliti attivi, i numerosi effetti collaterali e lefficacia limitata alla met dei trattamenti, si tratta di farmaci estremamente difficili da manovrare.

Meccanismo dazione
Il principale meccanismo il blocco della ricaptazione di NOR e 5HT dalle terminazioni nervose del SNC. Molto meno efficaci sulla ricaptazione della dopamina. E difficile capire se e quale delle due molecole che aumentano abbia un effetto nella depressione, anche perch i metaboliti, che spesso sono pi

4 attivi del farmaco, tendono ad avere una selettivit nei confronti della NOR o della 5HT, difficilissima da valutare. Inoltre, importante per leffetto terapeutico sembra essere la loro capacit di provocare downregulation dei recettori adrenergici e 5Htergici. In aggiunta a questo, i TCA interagiscono con recettori per 5HT, ACH e istamina, effetti che con tutta probabilit sono responsabili degli effetti collaterali anzich della azione antidepressiva.

Effetti collaterali
Gli effetti collaterali compaiono principalmente nel paziente non depresso e allinizio del trattamento. In seguito, quando si instaura leffetto antidepressivo, essi tendono a scomparire. Alcuni di questi effetti possono essere pericolosi. Sedazione interazione con H1 Xerostomia, offuscamento della visione, costipazione e ritenzione urinaria interazione con M Ipotensione posturale, causato da tutti i TCA interazione con Occasionalmente mania e convulsioni Nellintossicazione acuta (i TCA costituiscono uno dei metodi di suicidio pi comuni) abbiamo: Iniziale eccitazione e delirio, accompagnati da convulsioni Segue come e depressione respiratoria, che si protraggono anche per alcuni giorni prima dellinizio del recupero Aritmie cardiache e FV (eziologia sconosciuta) Molti farmaci possono dare interazione con i TCA: Per il legame alle proteine plasmatiche di questi composti, farmaci che competono con tale legame devono essere evitati nella terapia con TCA: aspirina e fenilbutazone Inoltre il loro metabolismo epatico microsomiale pu essere inibito da molti composti: neurolettici e alcuni steroidi I TCA potenziano gli effetti di alcool per motivi ancora non chiariti. Bere con i TCA da una grave depressione respiratoria Interagiscono con i farmaci antipertensivi

Farmacocinetica
Assorbiti rapidamente per OS, legame intenso allalbumina (90-95%). Sono legati ai tessuti extravascolari e il loro Vd risulta molto ampio (10-50 l/Kg). Hanno quindi una lenta eliminazione e la bassa presenza di essi nel plasma, per di pi in forma legata, rende la dialisi inutile nellintossicazione acuta. Il metabolismo epatico, che consiste nella demetilazione che trasforma le amine terziarie in secondarie e nella idrossilazione dellanello, produce metaboliti dotati di attivit variabile. Tali metaboliti vengono infine coniugati con acido glucuronico ed escreti con le urine. Lemivita di eliminazione dunque lunga, da 10 a 80 ore a seconda dei composti. Si accumulano ancora di pi negli anziani. La relazione fra concentrazione plasmatica ed effetto terapeutico non lineare, e la finestra terapeutica molto ristretta.

Indicazioni cliniche
Depressione endogena, pazienti agitati e ansiosi e disturbi del sonno Apatia (farmaci con minor effetto sedativo come limipramina) Attacchi di panico Stati fobici e ossessivi Dolore neuropatico Enuresi nei bambini

INIBITORI DELLE MONOAMINOSSIDASI (I-MAO)

Primi farmaci antidepressivi introdotti, sono stati ampiamente superati dai TCA, e attualmente sono usati come farmaci di seconda scelta o di associazione.

5 I composti disponibili sono tutti inibitori irreversibili con effetto duraturo e nessuna capacit di riconoscere le isoforme dellenzima, quindi con molti effetti collaterali. Di recente si hanno evidenze di composti pi selettivi e reversibili, e linteresse per questi composti in crescita. Le MAO, presenti in tutti i tessuti, sono di due tipi: MAO-A: ha come primo bersaglio la serotonina, e la sua inibizione spiega in larga parte gli effetti antidepressivi degli I-MAO. MAO-B: ha come substrato preferenziale la feniletilamina, viene inibito selettivamente da farmaci attivi nella terapia del Parkinson come la selegilina (deprenil). La maggior parte degli I-MAO inibisce entrambi non selettivamente, ma sia lattivit antidepressiva che gli effetti collaterali dipendono dallinibizione delle MAO-A. Tali enzimi, localizzati principalmente nei mitocondri, sono poco importante nella inattivazione delle catecolamine delle terminazioni nervose periferiche (hanno solo un ruolo marginale), ma diventano importanti nella degradazione delle amine assunte con la dieta1, e nella inattivazione delle amine endogene.

Classificazione e azione
Molte sostanze con struttura simile a quella della feniletilamina agiscono come inibitori delle MAO, ad esempio anche lamfetamina. La maggior parte dei composti dotati di una azione importante contengono un gruppo reattivo che permette di legarsi covalentemente allenzima, causando una inibizione della durata di diverse settimane che richiede la risintesi di enzima libero. I composti sono: Fenelzina, Iproniazide (gruppo idrazinico) Pargilina e Selegilina (gruppo proprargilaminico) Tranilcipromina (gruppo ciclopropilaminico) Moclobemide (unico che agisce come inibitore competitivo ed relativamente selettiva per le MAO-A): il farmaco pi nuovo e migliore. La loro inibizione molto poco selettiva, e inibiscono anche molti altri enzimi del metabolismo. Questo spiega linterminabile lista di interazioni farmacologiche importanti con gli I-MAO. Dal punto di vista farmacologico le I-MAO hanno essenzialmente un solo effetto: laumento di NOR, Dopamina e 5HT nel cervello. A differenza dei TCA non aumentano la quantit di neurotrasmettitore rilasciato nellattivit delle sinapsi. Aumentano per leffetto di amfetamine e tiramina: infatti questi composti sono simpaticomimetici che spiazzano la NOR dalle vescicole, causandone una fuoriuscita prima nel citoplasma e poi fuori dalla sinapsi. Linibizione delle MAO aumenta la quantit di monoamine nel citoplasma e quindi aumenta questo effetto. Questi effetti sul metabolismo delle amine sono presenti rapidamente, anche dopo una sola somministrazione, e, importante differenza con i TCA, si manifestano completamente anche nei soggetti non depressi; leffetto antidepressivo, per, si sviluppa solo dopo un certo tempo, a conferma del fatto che non la concentrazione di monoamine ad essere efficace, ma la downregulation dei recettori. Infatti, appare sempre pi evidente che al pari dei TCA leffetto chiave degli I-MAO non sarebbe un aumento delle monoamine, ma una tardiva downregulation dei recettori 5HTergici e -adrenergici.

Effetti collaterali

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Ipotensione posturale: paradossale effetto comune a tutti gli I-MAO, che si spiega con il fatto che la presenza in circolo di un numero elevato di amine, anzich aumentare la NOR nelle sinapsi la spiazza dalle vescicole e quindi ne riduce la liberazione in risposta agli stimoli barocettivi. Eccitazione del SNC: tremore, eccitazione, insonnia e ad alti dosaggi convulsioni

Lassunzione di formaggio e di altri composti contenenti tiramina, un substrato delle MAO, contemporaneamente agli inibitori delle MAO pu provocare una reazione detta Cheese Reaction prodotta proprio dallaumento della tiramina assunta. Per la spiegazione della Cheese Reaction vedere il testo.

6 Aumento del peso corporeo: con aumento dellappetito. Pu essere molto importante Effetti atropino-simili: xerostomia, offuscamento della visione, ritenzione urinaria, irrequietezza Epatotossicit grave: rara, meno di 1:100000. Sconsigliato uso negli epatopatici

Interazioni con altri farmaci e con composti assunti con la dieta

Principale limitazione alluso, sembra in declino nei farmaci di nuova concezione. Cheese Reaction: assunzione di composti contenti tiramina, che solitamente viene metabolizzato dalle MAO nel fegato, assieme a I-MAO. Il risultato un effetto simpaticomimetico di ipertensione acuta con cefalea pulsante e a volte perfino emorragia intracranica. La tiramina contenuta in molti cibi: nei formaggi stagionati e nel lievito sembrano presenti le dosi critiche di almeno 10 mg. Ipertensione grave con agenti simpaticomimetici indiretti. Associazione TCA I-MAO: a causa probabilmente del semplice effetto sinergico, induce una cheese reaction molto pi facilmente. Di per se lassociazione da eccitazione e iperattivit. Petidina: analgesico oppiaceo che da una grave iperpiressia con agitazione e ipotensione

Uso clinico
Depressione grave e refrattaria agli altri trattamenti Depressione atipica con caratteristiche isteriche Fobie Selegilina (MAO-B inibitore selettivo) nel Parkinson.

INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINA (SSRI)

Linsieme di SSRI e degli antidepressivi atipici sono un gruppo di farmaci nuovi con minor effetti collaterali (soprattutto minor effetto sedativo, muscarinici ed effetti sul cuore). Questi composti, assieme agli antidepressivi atipici, anchessi di nuova ideazione, non danno la cheese reaction, ed hanno in genere effetti pi rapidi. Fluoxetina (lunga emivita, un solo dosaggio giornaliero) Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Hanno un efficacia non superiore a quella dei TCA come antidepressivi, e una stessa latenza di azione, ma dimostrano una maggior selettivit nellinibire la ricaptazione della serotonina rispetto alla NOR, ed hanno un profilo di effetti collaterali decisamente diverso dai TCA, cosa che ne costituisce il miglior vantaggio. Mancanza di effetti colinergici e cardiovascolari Non causano aumento del peso corporeo Bassa tossicit acuta Nessuna reazione con i componenti della dieta Hanno per altri effetti collaterali specifici: Nausea, anoressia, insonnia A volte priapismo La Fluoxetina da disturbi del GE, effetti antimuscarinici, epatotossicit, aumento dellaggressivit. Comparsa della sindrome serotoninergica (ipertermia, rigidit muscolare e collasso cardiocircolatorio) che si manifesta nella associazione con I-MAO Inoltre interferiscono con il metabolismo di molti farmaci attraverso linibizione del p-450. Il fatto che siano pi sicuri permette comunque di somministrarli anche a pazienti psicotici che potrebbero usarli a scopo suicida. E possibile infatti dare al paziente il farmaco bastante per una settimana, che non letale nemmeno se ingerito tutto insieme.

ANTIDEPRESSIVI ATIPICI
Cos chiamati perch non si conosce esattamente il meccanismo dazione, sono farmaci legati strutturalmente ai TCA, dei quali hanno alcune azioni biochimiche. In genere il loro utilizzo vantaggioso, dato che sono stati prodotti per avere: Minor effetti collaterali Minore tossicit da sovradosaggio

7 Rapida insorgenza delleffetto Efficacia nei pazienti che non rispondono ad IMAO o TCA

In genere comunque leffetto antidepressivo non migliore di quello dei triciclici. Possono essere distinti in due gruppi: Composti a struttura non triciclica ma con effetto simile ai TCA: nomifensina e maprotilina. Hanno effetto sul blocco della ricaptazione della NOR ma non della 5HT. La nomifensina ha effetto sulla ricaptazione della DOPA. Composti che non influenzano la ricaptazione delle monoamine: Mianserina e Iprindolo. Di questi composti non conosciuto il meccanismo dazione, forse la mianserina inibisce il recettore 2 presinaptico, riducendo linibizione della liberazione di NOR stessa.

LITIO
Il litio un farmaco stabilizzante dellumore che ha effetto nel controllare la fase maniacale della depressione bipolare, anche se attivo in misura minore nella unipolare. Infatti limita le oscillazioni dellumore, e quindi previene linsorgenza della mania e della depressione. Se si somministra durante un attacco acuto di mania, il litio non previene per linsorgenza di una successiva fase depressiva. Siccome nel controllo della mania esistono farmaci neurolettici pi attivi e pi sicuri, lutilizzo del Litio limitato alla profilassi a lungo termine della depressione bipolare. Il litio efficace alla concentrazione plasmatica di 0.5-1 mmol/l, mentre al di sopra di 1,5 diventa tossico. La finestra terapeutica molto ristretta. Non si sa assolutamente come i suoi effetti biochimici noti possano influire nel controllo dellumore. Si sostituisce al sodio nella sodio/potassio ATPasi, ma non esce dalla cellula velocemente come il sodio. Determina quindi uno stato di depolarizzazione cellulare con avvicinamento del potenziale di membrana a soglia. Aumenta il turn over della NOR e 5HT nel cervello Diminuisce la produzione di c-AMP in risposta agli ormoni Inibisce la via del PI E probabilmente leffetto su questi due secondi messaggeri che in qualche modo giustifica leffetto antidepressivo.

Effetti collaterali
Rene: poliuria, diminuzione della funzione tubulare e della concentrazione dellurina. Viene riassorbito attivamente e compete con il sodio SNC: debolezza, tremore, segni extrapiramidali Metabolismo: ipotiroidismo, gozzo, diabete insipido, aumento di peso, alterazione del metabolismo glicidico CV: allungamento del QRS, alterazione del nodo del seno GE: pesantezza, gonfiore, nausea e diarrea Cute: acne, rash, discromia, papule, perdita di capelli Intossicazione acuta (da 1,5 a 3-5 mmol/l): confusione blocco motorio coma convulsioni e morte

Farmacocinetica
Problematica perch lescrezione in due fasi: una renale rapida, circa il 50% della dose assunta, che si ha in 12 ore, e il restante sempre renale, ma nelle due settimane successive. Questa quota rappresenta il litio accumulato dentro le cellule. Con una assunzione regolare, necessario un periodo di due settimane perch si raggiunga lo stato stazionario. Lintervallo terapeutico molto ristretto impone un attento monitoraggio. Interazioni importanti: Tiazilici accumulo di litio FANS accumulo di litio Antibiotici accumulo di litio Antidepressivi accumulo di litio Broncodilatatori aumento dellescrezione Digitale aumento rischio di aritmie

8 Ca++ antagonisti Insulina Neurolettici aumento dellescrezione aumento tolleranza al glucosio aumento della tossicit dei neurolettici