FARMAKOLOGIJA ANTIKOAGULANTNIH, FIBRINOLITIKIH I ANTIAGREGACIONIH LEKOVA

Radica Stepanovi-Petrovi Farmaceutski fakultet Institut za farmakologiju Beograd

A. Hemostaza i koagulacija krvi Hemostaza sloen proces koji smanjuje ili spreava isticanje krvi. U hemostazi uestvuju sledei mehanizmi: Vazokonstrikcija Stvaranje trombocitnog epa Koagulacija krvi Urastanje vezivnog tkiva u krvni ugruak Vazokonstrikcija je rezultat: nervnih refleksa lokalnog miogenog spazma uinka lokalnih humoralnih faktora iz povredjenih tkiva i trombocita

Stvaranje trombocitnog epa: trombociti prijanjaju za subendotel pomou glikoprotein Ib (GPIb) i GPIa/IIa receptora sekrecija ADP, TXA2 ekpresija (ispoljavanje) GPIIb/IIIa receptora na trombocitima agregacija trombocita

Koagulacija krvi: glavni dogaaj je pretvaranje rastvorljivog fibrinogena u nerastvorljivi fibrin, pod uticajem trombina

Spoljanji (ekstrinziki) put koagulacije krvi otpoinje povredom zida krvnog suda, oslobaanjem tromboplastina (tkivnog faktora), koji gradi kompleks sa faktorom koagulacije VII, i u prisustvu tkivnih fosfolipida i jona Ca++ aktivira faktore IX i X. Aktivirani faktor X odmah ulazi u kompleks sa fosfolipidima trombocita i faktorom V. Ovaj kompleks vri cepanje protrombina u trombin.

Unutranji (intrinziki) put koagulacije krvi zapoinje autoaktivacijom faktora XII - faktor XII aktivira faktor XI aktivira faktor IX uz VIIIa, fosfolipide i jone Ca++ aktivira faktor X.

Na nivou aktivacije faktora X intrinziki put koagulacije se spaja sa spoljanjim putem, odakle se koagulacija nastavlja istim mehanizmom. Trombin konvertuje fibrinogen u fibrin. Fibrinski monomeri se prvo vezuju jedan za drugi nekovalentno. Zatim faktor XIIIa katalizuje meulananu transglutaminsku reakciju, koja unakrsno povezuje susedne fibrinske monomere, kako bi se poveala stabilnost koaguluma.

Osim uloge u procesu koagulacije, trombin uestvuje u: agregaciji trombocita stimulaciji elijske proliferacije modulaciji kontrakcije vaskularnog glatkog miia Na povrini elijske membrane trombocita je glikoproteinski omota koji omoguava trombocitu da izbegne adheraciju za normalni endotel, a adherira za povreene povrine krvnog suda (povreeni endotel i za kolagena vlakna dublje u krvnom sudu).

B. Fibrinoliza Fibrinolitiki sistem rastvara intravaskularni ugruak, kao rezultat dejstva plazmina, proteolitikog enzima koji razlae fibrinske niti, ali i druge proteine plazme, kao to su fibrinogen, protrombin, faktore V, VIII, XII. U ugruku ostaje velika koliina plazminogena, koji se aktivira pod dejstvom aktivatora tkivnog plazminogena, koji kida plazminogen, iz koga se oslobaa plazmin.

Dejstvo plazminogena lokalizovano je iskljuivo na ugruak, jer su aktivatori plazminogena efikasni uglavnom samo na plazminogen, koji je adsorbovan na fibrin. Fizioloka regulacija fibrinolize deava se na dva nivoa: 1. Inhibitori aktivatora plazminogena (PAI1 i PAI2) i 2. 2 antiplazmin - inhibira plazmin

ANTIKOAGULANSI A. Parenteralni antikoagilansi Nefrakcionisani heparin (UFH) Heparin je anjonski polisaharid - sulfonovani glukozaminglikan. Najee je ekstrahovan iz svinjske intestinalne sluznice ili goveih plua. Uprkos heterogenosti sastava razliitih komercijalnih preparata heparina, njihove bioloke aktivnosti su sline (oko 150 USP jedinica/mg). USP jedinica je koliina heparina koja spreava da se 1 ml citrirane ovije plazme zgrua u toku jednog sata nakon dodavanja 0.2 ml 1% CaCl2.

Mehanizam dejstva Specifian pentasaharidni niz heparina se vezuje za antitrombin. Kompleks UFH-antitrombin je kompleks koji je 100-1000 puta jai antikoagulans u odnosu na antitrombin. Antitrombin inhibira aktivnost nekoliko faktora koagulacije: IXa, Xa i trombin, kao i aktivaciju faktora V i VII. Kako bi deaktivirao trombin, heparinski molekul mora da formira trojni kompleks, koji povezuje antitrombin i trombin. Primenjuje se samo parenteralno.

Indikacije venski tromboembolizam: duboke venske tromboze, pluna embolija arterijski tromboembolizam: nestabilna angina pektoris, infarkt miokarda, akutna periferna arterijska okluzija, modani udar profilaksa u ortopedskoj, optoj i ginekolokoj hirurgiji u trudnoi sa posebnim rizikom prevencija koagulacije u ekstrakorporalnoj cirkulaciji, hemodijaliza antikoagulacija krvi tokom transfuzije i krvnih uzoraka i ispiranje katetera i kanila

Monitoring Kontrola dejstva heparina - aktivno parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT). Pacijenti na punoj dozi heparina aPTT je 1,52,5 puta vei od kontrolne vrednosti, kontrola svakodnevna. Neeljeni efekti krvarenje (1-5%) trombocitopenija (0,5%), koja nekada moe dovesti do ozbiljne tromboze osteoporoza poveanje aktivnosti transaminaza

10

Niskomolekularni heparini Predstavnici: Dalteparin (Fragmin) Enoksaparin (Clexane) Nadroparin (Fraxiparine) Reviparin (Clivarin) Niskomolekularni heparini su fragmenti heparina proizvedeni hemijskom ili enzimskom depolimerizacijom.

11

Prednosti niskomolekularnih heparina u odnosu na nefrakcionisani heparin: predvidiv odgovor na antikoagulantnu dozu (nije neophodan monitoring u veine pacijenata) bolju bioraspoloivost i due poluvreme eliminacije posle sc primene (moe se davati jednom/dva puta dnevno za profilaksu i leenje) klirens nezavisan od doze (jednostavno doziranje) manji broj sluajeva trombocitopenije (bezbediji od heparana pri kratkotrajnoj i dugotrajnoj primeni) manji rizik za nastanak osteoporoze (bezbedniji od heparina za dugotrajnu primenu) Mehanizam dejstva i neeljeni efekti su slini, ali manje izraeni nego u heparina.

Direktni inhibitori trombina Lepirudin Bivalirudin Sposobni su da inhibiraju i cirkuliui trombin, i trombin koji je u ugruku, to je potencijalna prednost u odnosu na heparin i niskomolekularne heparine. Inhibitori aktiviranog faktora X Fondaparinuks (Arixtra)

12

B. Oralni antikoagulansi Mehanizam dejstva- antagonisti vitamina K.

13

Indikacije: profilaksa embolije u reumatskom oboljenju srca i atrijalnoj fibrilaciji profilaksa kod ugradnje vetakh sranih valvula profilaksa i leenje venskih tromboza i plune embolije prolazni ishemijki napadi

Predstavnici: Varfarin (Farin) Acenokumarol (Sinkum) Fenindion Neeljena dejstva: Krvarenje Nekroza koe Urtikarija Alopecija dijareja

ANTIAGREGACIONI LEKOVI Aspirin (Cardiopirin) Klopidogrel (Plavix) Abciksimab (ReoPro) Eptifibatid Tirofiban (Aggrastat) Dipiridamol + acetilsalicilna kis (Aggrenox)

14

15

FIBRINOLITIKI LEKOVI Aktiviraju plazminogen, da bi formirali plazmin, koji razgradjuje fibrin. Streptokinaza (Streptase) Alteplaza (Actilyse) Reteplaza Tenekteplaza (Metalyse)

16

Indikacije: - Akutni infarkt miokarda - Akutne okluzije perifernih arterija - Pluna embolija - Duboke venske tromboze Alteplaza ishemijski log, terapija mora da otpone u roku od 3 sata od nastanka simptoma.

17