Metabolismo

Esquema del adenosn trifosfato, una coenzimaintermediaria principal en el metabolismo energtico. El metabolismo es el conjunto de reacciones bioqumicas y procesos fsicoqumicos que ocurren en una clula y en el organismo.1 Estos complejos procesos interrelacionados son la base de la vida a escala molecular, y permiten las diversas actividades de las clulas: crecer, reproducirse, mantener sus estructuras, responder a estmulos, etc. La metabolizacin es el proceso por el cual el organismo consigue que sustancias activas se transformen en no activas. Este proceso lo realizan en los seres humanos enzimas localizadas en el hgado. En el caso de las drogas psicoactivas a menudo lo que se trata simplemente es de eliminar su capacidad de pasar a travs de las membranas de lpidos, de forma que ya no puedan pasar la barrera hematoenceflica, con lo que no alcanzan el sistema nervioso central. Por tanto, la importancia del hgado y el porqu este rgano se ve afectado a menudo en los casos de consumo masivo o continuado de drogas. El metabolismo se divide en dos procesos conjugados: catabolismo y anabolismo. Las reacciones catablicas liberan energa; un ejemplo es la gluclisis, un proceso de degradacin de compuestos como la glucosa, cuya reaccin resulta en la liberacin de la energa retenida en sus enlaces qumicos. Las reacciones anablicas, en cambio, utilizan esta energa liberada para recomponer enlaces qumicos y construir componentes de las clulas como lo son las protenas y los cidos nucleicos. El catabolismo y el anabolismo son procesos acoplados que hacen al metabolismo en conjunto, puesto que cada uno depende del otro.

Esquema de las principales rutas metablicas La economa que la actividad celular impone sobre sus recursos obliga a organizar estrictamente las reacciones qumicas del metabolismo en vas orutas metablicas, donde un compuesto qumico (sustrato) es transformado en otro (producto), y este a su vez funciona como sustrato para generar otro producto, siguiendo una secuencia de reacciones bajo la intervencin de diferentes enzimas(generalmente una para cada sustrato-reaccin). Las enzimas son cruciales en el metabolismo porque agilizan las reacciones fsico-qumicas, pues hacen que posibles reacciones termodinmicas deseadas pero "desfavorables", mediante un acoplamiento, resulten en reacciones favorables. Las enzimas tambin se comportan como factores reguladores de las vas metablicas, modificando su funcionalidad y por ende, la actividad completa de la va metablica en respuesta al ambiente y necesidades de la clula, o segn seales de otras clulas.

El metabolismo de un organismo determina qu sustancias encontrar nutritivas y cules encontrar txicas. Por ejemplo, algunas procariotas utilizan sulfuro de hidrgeno como nutriente, pero este gas es venenoso para los animales.2 La velocidad del metabolismo, el rango metablico, tambin influye en cunto alimento va a requerir un organismo. Una caracterstica del metabolismo es la similitud de las rutas metablicas bsicas incluso entre especies muy diferentes. Por ejemplo: la secuencia de pasos qumicos en una va metablica como el ciclo de Krebs es universal entre clulas vivientes tan diversas como la bacteria unicelular Escherichia coli y organismos pluricelulares como el elefante.3 Esta estructura metablica compartida es probablemente el resultado de la alta eficiencia de estas rutas, y de su temprana aparicin en la historia evolutiva.4 5

Investigacin y manipulacin

Red metablica del ciclo de Krebs de la plantaArabidopsis thaliana. Las enzimas y los metabolitos se muestran en rojo y las interacciones mediante lneas. Clsicamente, el metabolismo se estudia por una aproximacin centrada en una ruta metablica especfica. La utilizacin de los diversos elementos en el organismo son valiosos en todas las categoras histolgicas, de tejidos a clulas,

que definen las rutas de precursores hacia su producto final. 6 Las enzimas que catabolizan estas reacciones qumicas pueden ser purificadas y as estudiar su cintica enzimtica y las respuestas que presentan frente a diversos inhibidores. Otro tipo de estudio que se puede llevar a cabo en paralelo es la identificacin de los metabolitos presentes en una clula o tejido; al estudio de todo el conjunto de estas molculas se le denominametabolmica. Estos estudios ofrecen una visin de las estructuras y funciones de rutas metablicas simples, pero son inadecuados cuando se quieren aplicar a sistemas ms complejos como el metabolismo global de la clula.7 En la imagen de la derecha se puede apreciar la complejidad de una red metablica celular que muestra interacciones entre tan slo 43 protenas y 40 metabolitos: esta secuencia de genomas provee listas que contienen hasta 45.000 genes.8 Sin embargo, es posible usar esta informacin para reconstruir redes completas de comportamientos bioqumicos y producir ms modelos matemticos holsticos que puedan explicar y predecir su comportamiento. 9Estos modelos son mucho ms efectivos cuando se usan para integrar la informacin obtenida de las rutas y de los metabolitos mediante mtodos clsicos con los datos de expresin gnica obtenidos mediante estudios de protemica y de chips de ADN.10 Una de las aplicaciones tecnolgicas de esta informacin es la ingeniera metablica. Con esta tecnologa, organismos como laslevaduras, las plantas o las bacterias son modificados genticamente para hacerlos ms tiles en algn campo de la biotecnologa, como puede ser la produccin de drogas, antibiticos o qumicos industriales.11 12 13 Estas modificaciones genticas tienen como objetivo reducir la cantidad de energa usada para producir el producto, incrementar los beneficios y reducir la produccin de desechos.14

Estructura de un lpido, el triglicrido. La mayor parte de las estructuras que componen a los animales, plantas y microbios pertenecen a alguno de estos tres tipos de molculas bsicas: aminocidos, glcidos y lpidos (tambin denominados grasas). Como estas molculas son vitales para la vida, el metabolismo se centra en sintetizar estas molculas, en la construccin de clulas y tejidos, o en degradarlas y utilizarlas como recurso energtico en la digestin. Muchas biomolculas pueden interaccionar entre s para crear polmeros como el ADN (cido desoxirribonucleico) y las protenas. Estas macromolculas son esenciales en los organismos vivos. En la siguiente tabla se muestran los biopolmeros ms comunes: Tipo de molcula Nombre de forma demonmero Nombre de formas depolmero

Protenas

Aminocidos

Polipptidos

Carbohidratos

Monosacridos

Polisacridos

Grasas

cidos grasos y/o Gliceroles

Lpidos

cidos nucleicos

Nucletidos

Polinucletidos

Aminocidos y protenas Las protenas estn compuestas por los aminocidos, dispuestos en una cadena lineal y unidos por enlaces peptdicos. Las enzimas son protenas que catalizan las reacciones qumicas en el metabolismo. Otras protenas tienen funciones estructurales o mecnicas, como las protenas del citoesqueleto que forman un sistema de andamiaje para mantener la forma de la clula.15 16 Las protenas tambin son partcipes de la comunicacin celular, la respuesta inmune, la adhesin celular y el ciclo celular.17

Lpidos .Los lpidos son las biomolculas que ms diversidad presentan. Su funcin estructural bsica es formar parte de las membranas biolgicas como la membrana celular, o bien como recurso energtico.17 Los lpidos son definidos normalmente como molculashidrfobicas o anfipticas, que se disuelven en solventes orgnicos como la bencina o el cloroformo.18 Las grasas son un grupo decompuestos que incluyen cidos grasos y glicerol; una molcula de glicerol junto a tres cidos grasos ster dan lugar a una molcula de triglicrido.19 Se pueden dar variaciones de esta estructura bsica, que incluyen cadenas laterales grupos hidroflicos como la esfingosina de tales como los los esfingolpidos y los grupos fosfato en

los fosfolpidos. Esteroides como el colesterol son otra clase mayor de lpidos sintetizados en las clulas.20

Carbohidratos Artculo principal: Carbohidrato.

La glucosa puede existir en forma de cadena y de anillo. Los carbohidratos son aldehdos o cetonas con grupos hidroxilo que pueden existir como cadenas o anillos. Los carbohidratos son las molculas biolgicas ms abundantes, y presentan varios papeles en la clula; algunos actan como molculas de almacenamiento de energa (almidn y glucgeno) o como componentes estructurales (celulosa en las plantas, quitina en los animales).17 Los carbohidratos bsicos son llamadosmonosacridos e incluyen galactosa, fructosa, y el ms importante la glucosa. Los monosacridos pueden sintetizarse y formar polisacridos.21

Nucletidos Los polmeros de ADN (cido desoxirribonuclico) y ARN (cido ribonuclico) son cadenas de nucletidos. Estas molculas son crticas para el almacenamiento y uso de lainformacin gentica por el proceso de transcripcin y biosntesis de protenas.17 Esta informacin se encuentra protegida por un mecanismo de reparacin del ADN y duplicada por un mecanismo de replicacin del ADN. Algunos virus tienen un genoma de ARN, por ejemplo el HIV, y utilizan retrotranscripcin para crear ADN a partir de su genoma viral de ARN; 22 estos virus son denominados retrovirus. El ARN de ribozimas como los ribosomas es similar a las enzimas y puede catabolizar reacciones qumicas. Los nuclesidos individuales son sintentizados mediante la unin de bases nitrogenadas con ribosa. Estas bases son anillos heterocclicos que contienen nitrgeno y, segn presenten un anillo o dos, pueden ser clasificadas como pirimidinas opurinas, respectivamente. Los nucletidos tambin actan como coenzimas en reacciones metablicas de transferencia en grupo. 23

Coenzimas

Estructura de una coenzima, el coenzima A transportando un grupo acetilo (a la izquierda de la figura, unido al S). El metabolismo conlleva un gran nmero de reacciones qumicas, pero la gran mayora presenta alguno de los mecanismos de catlisis bsicos de reaccin de transferencia en grupo.24 Esta qumica comn permite a las clulas utilizar una pequea coleccin de intermediarios metablicos para trasladar grupos qumicos funcionales entre diferentes reacciones.23 Estos intermediarios de transferencia de grupos son denominados coenzimas. Cada clase de reaccin de grupo es llevada a cabo por una coenzima en particular, que es el sustrato para un grupo de enzimas que lo producen, y un grupo de enzimas que lo consumen. Estas coenzimas son, por ende, continuamente creadas, consumidas y luego recicladas.25

La coenzima ms importante es el adenosn trifosfato (ATP). Este nucletido es usado para transferir energa qumica entre distintas reacciones qumicas. Slo hay una pequea parte de ATP en las clulas, pero como es continuamente regenerado, el cuerpo humano puede llegar a utilizar su propio peso en ATP por da.25 El ATP acta como una conexin entre el catabolismo y el anabolismo, con reacciones catablicas que generan ATP y reacciones anablicas que lo consumen. Tambin es til para transportar grupos fosfato en reacciones de fosforilacin. Una vitamina es un compuesto orgnico necesitado en pequeas cantidades que no puede ser sintetizado en las clulas. En la nutricin humana, la mayora de las vitaminas trabajan como coenzimas modificadas; por ejemplo, todas las vitaminas hidrosolubles son fosforiladas o acopladas a nucletidos cuando son utilizadas por las clulas.26 La nicotinamida adenina dinucletido (NAD), un derivado de la vitamina B, es una importante coenzima que acta como aceptor de protones. Cientos de deshidrogenasas eliminan electrones de sus sustratos y reducen el NAD+ en NADH. Esta forma reducida de coenzima es luego un sustrato para cualquier componente en la clula que necesite reducir su sustrato.27 El NAD existe en dos formas relacionadas en la clula, NADH y NADPH. El NAD+/NADH es ms importante en reacciones catablicas, mientras que el NADP +/NADPH es principalmente utilizado en reacciones anablicas.

Estructura de la hemoglobina. Las subunidades proteicas se encuentran sealadas en rojo y azul, y los grupos hemode hierro en verde.

Minerales y cofactores Los elementos inorgnicos juegan un rol crtico en el metabolismo; algunos son abundantes (sodio y potasio, por ejemplo), mientras que otros actan a concentraciones mnimas. Alrededor del 99% de la masa de un mamfero se encuentra compuesta por los elementos carbono, nitrgeno, calcio, sodio,cloro, potasio, hidrgeno, oxgeno y az ufre.28 Los compuestos orgnicos(protenas, lpidos y carbohidratos) contienen, en su mayora, carbono y nitrgeno, mientras que la mayora del oxgeno y del hidrgeno estn presentes en el agua.28 Los elementos inorgnicos actan como electrolitos ionicos. Los iones de mayor importancia son sodio, potasio, calcio, magnesio, cloruro y fosfato, y el ion orgnico bicarbonato. El gradiente inico a lo largo de las membranas de la clula mantienen la presin osmtica y el pH.29 Los iones son tambin crticos para nervios y msculos ya que el potencial de accin en estos tejidos es producido por el intercambio de electrolitos entre el fluido extracelular y elcitosol.30 Los electrolitos entran y salen de la clula a travs de protenas en la membrana plasmtica, denominadas canales inicos. Por ejemplo, la contraccin muscular depende del movimiento del calcio, sodio y potasio a travs de los canales inicos en la membrana y los tbulos T.31 Los metales de transicin se encuentran presentes en el organismo principalmente como zinc y hierro, que son los ms abundantes.3233 Estos metales son usados en algunas protenas como cofactores y son esenciales para la actividad de enzimas como la catalasa y protenas transportadoras del oxgeno como 34 la hemoglobina. Estos cofactores estn estrechamente ligados a una protena; a pesar de que los cofactores de enzimas pueden ser modificados durante la catlisis, siempre tienden a volver al estado original antes de que la catlisis tuviera lugar. Los micronutrientes son captados por los organismos por medio de trasportadores especficos y protenas de almacenamiento especficas tales como la ferritina o la metalotionena, mientras no son utilizadas.35 36

Catabolismo . El catabolismo es el conjunto de procesos metablicos que liberan energa. Estos incluyen degradacin y oxidacin de molculas de alimento, as como reacciones que retienen la energa del Sol. El propsito de estas reacciones catablicas es proveer energa, poder reductor y componentes necesitados por reacciones anablicas. La naturaleza de estas reacciones catablicas difiere de organismoen organismo. Sin embargo, estas diferentes formas de catabolismo dependen de reacciones de reduccin-oxidacin que involucran transferencia de electrones de molculas donantes (como las molculas orgnicas, agua, amonaco, sulfuro de hidrgeno e ionesferrosos), a aceptores de dichos electrones como el oxgeno, el nitrato o el sulfato.37 En los animales, estas reacciones conllevan la degradacin de molculas orgnicas complejas a otras ms simples, como dixido de carbono y agua. En organismos fotosintticos como plantas y cianobacterias, estas transferencias de electrones no liberan energa, pero son usadas como un medio para almacenar energa solar.38 El conjunto de reacciones catablicas ms comn en animales puede ser separado en tres etapas distintas. En la primera, molculas orgnicas grandes como las protenas, polisacridos o lpidos son digeridos en componentes ms pequeos fuera de las clulas. Luego, estas molculas pequeas son llevadas a las clulas y convertidas en molculas an ms pequeas, generalmente acetilos que se unen covalentemente a la coenzima A, para formar la acetil-coenzima A, que libera energa. Finalmente, el grupo acetil en la molcula de acetil CoA es oxidado a agua y dixido de carbono, liberando energa que se retiene al reducir la coenzima nicotinamida adenina dinucletido (NAD+) en NADH.

Digestin Las macromolculas como el almidn, la celulosa o las protenas no pueden ser tomadas por las clulas automticamente, por lo que necesitan que se degraden en unidades ms simples antes de usarlas en el metabolismo celular. Muchas enzimas digieren estos polmeros. Estas enzimas incluyen peptidasa que digiere protenas en aminocidos, glicosil hidrolasas que digieren polisacridos

endisacridos y monosacridos, y lipasas que digieren los triglicridos en cidos grasos y glicerol. Los microbios simplemente secretan enzimas digestivas en sus 39 40 alrededores mientras que los animales secretan estas enzimas desde clulas especializadas al aparato digestivo.41 Los aminocidos, monosacridos, y triglicridos liberados por estas enzimas extracelulares son absorbidos por las clulas mediante protenas especficas de transporte.42 43

Un diagrama simplificado del catabolismo de protenas,carbohidratos y lpidos.

Energa de compuestos orgnicos El catabolismo de carbohidratos es la degradacin de los hidratos de carbonoen unidades menores. Los carbohidratos son usualmente tomados por la clula una vez que fueron digeridos en monosacridos.44 Una vez dentro de la clula, la ruta de degradacin es la gluclisis, donde los azcares como la glucosa y la fructosa son transformados en piruvato y algunas molculas de ATP son generadas.45 El piruvato o cido pirvico es un intermediario en varias rutas metablicas, pero la mayora es convertido en acetil CoA y cedido al ciclo de Krebs. Aunque ms ATP es generado en el ciclo, el producto ms importante es el NADH, sintetizado a partir del NAD+ por la oxidacin del acetil-CoA. La oxidacin libera dixido de carbono como producto de desecho. Una ruta alternativa para la degradacin de la glucosa es la ruta pentosa-fosfato, que reduce la coenzima NADPH y produce

azcares de 5 carbonoscomo la ribosa, el azcar que forma parte de los cidos nucleicos. Las grasas son catalizadas por la hidrlisis a cidos grasos y glicerol. El glicerol entra en la gluclisis y los cidos grasos son degradados por beta oxidacin para liberar acetil CoA, que es luego cedido al nombrado ciclo de Krebs. Debido a sus proporciones altas del grupo metileno, los cidos grasos liberan ms energa en su oxidacin que los carbohidratos, ya que los carbohidratos como la glucosa tienen ms oxgeno en sus estructuras. Los aminocidos son usados principalmente para sintentizar protenas y otras biomolculas; slo los excedentes son oxidados a ureay dixido de carbono como fuente de energa.46 Esta ruta oxidativa empieza con la eliminacin del grupo amino por unaaminotransferasa. El grupo amino es cedido al ciclo de la urea, dejando un esqueleto carbnico en forma de cetocido.47 Los aminocidos glucognicos pueden ser transformados en glucosa mediante gluconeognesis.48 . Fosforilacin oxidativa En la fosforilacin oxidativa, los electrones liberados de molculas de alimento en rutas como el ciclo de Krebs son transferidas con oxgeno, y la energa es liberada para sintetizar adenosn trifosfato. Esto se da en las clulas eucariotas por una serie de protenas en las membranas de la mitocondria llamadas cadena de transporte de electrones. En las clulas procariotas, estas protenas se encuentran en la membrana interna.49 Estas protenas utilizan la energa liberada de la oxidacin del electrn que lleva la coenzima NADH para bombear protones a lo largo de la membrana.50 Los protones bombeados fuera de la mitocondria crean una diferencia de concentracin a lo largo de la membrana, lo que genera un gradiente electroqumico.51 Esta fuerza hace que vuelvan a la mitocondria a travs de una subunidad de la ATP-sintasa. El flujo de protones hace que la subunidad menor gire, lo que produce que el sitio activo fosforile al adenosn difosfato (ADP) y lo convierta en ATP.25

]Energa de compuestos inorgnicos Las procariotas poseen un tipo de metabolismo donde la energa se obtiene a partir de un compuesto inorgnico. Estos organismos 52 utilizan hidrgeno, compuestos del azufre reducidos (como el sulfuro, sulfuro de hidrgeno y tiosulfato),2 xidos ferrosos53 oamonaco54 como fuentes de poder reductor y obtienen energa de la oxidacin de estos compuestos utilizando como aceptores de electrones oxgeno o nitrito.55 Estos procesos microbiticos son importantes en ciclos biogeoqumicos como la nitrificacin y la desnitrificacin, esenciales para la fertilidad del suelo56 57

Energa de la luz La energa solar es captada por plantas, cianobacterias, bacterias prpuras, bacterias verdes del azufre y algunos protistas. Este proceso est ligado a la conversin del dixido de carbono en compuestos orgnicos, como parte de la fotosntesis.58 59 La captura de energa solar es un proceso similar en principio a la fosforilacin oxidativa, ya que almacena energa en gradientes de concentracin de protones, que da lugar a la sntesis de ATP.25 Los electrones necesarios para llevar a cabo este transporte de protones provienen de una serie de protenas denominadas centro de reaccin fotosinttica. Estas estructuras son clasificadas en dos dependiendo de su pigmento, siendo las bacterias quienes tienen un solo grupo, mientras que en las plantas y cianobacterias pueden ser dos. 60 En las plantas, el fotosistema II usa energa solar para obtener los electrones del agua, liberando oxgeno como producto de desecho. Los electrones luego fluyen hacia el complejo del citocromo b6f, que usa su energa para bombear protones a lo largo de la membranatilacoidea del cloroplasto.38 Estos protones se mueven a travs de la ATP-sintasa, mediante el mismo mecanismo explicado anteriormente. Los electrones luego fluyen por el fotosistema I y pueden ser utilizados para reducir la coenzima NADP+, que ser utilizado en el ciclo de Calvin, o recicladas para la futura generacin de ATP.61

Anabolismo El anabolismo es el conjunto de procesos metablicos constructivos en donde la energa liberada por el catabolismo es utilizada para sintetizar molculas complejas. En general, las molculas complejas que dan lugar a estructuras celulares son construidas a partir de precursores simples. El anabolismo involucra tres facetas. Primero, la produccin de precursores como aminocidos, monosacridos, isoprenoides y nucletidos; segundo, su activacin en reactivos usando energa del ATP; y tercero, el conjunto de estos precursores en molculas ms complejas como protenas, polisacridos, lpidos y cidos nucleicos. Los organismos difieren en cuntas molculas pueden sintetizar por s mismos en sus clulas. Los organismos auttrofos, como las plantas, pueden construir molculas orgnicas complejas y protenas por s mismos a partir molculas simples como dixido de carbono y agua. Los organismos hetertrofos, en cambio, requieren de una fuente de sustancias ms complejas, como monosacridos y aminocidos, para producir estas molculas complejas. Los organismos pueden ser clasificados por su fuente de energa:

Fotoauttrofos y fotohetertrofos, que obtienen la energa del Sol. Quimiohetertrofos y quimioauttrofos, que obtienen la energa mediante reacciones oxidativas.

Fijacin del carbono

Clulas de plantas (rodeadas por paredes violetas) y dentro, cloroplastos, donde se da la fotosntesis.

La fotosntesis es la sntesis de glucosa a partir de energa solar, dixido de carbono (CO2) y agua (H2O), con oxgeno como producto de desecho. Este proceso utiliza el ATP y el NADPH producido por los centros de reaccin fotosintticos para convertir el CO2 en 3-fosfoglicerato, que puede ser convertido en glucosa. Esta reaccin de fijacin del CO2 es llevada a cabo por la enzima RuBisCO como parte del ciclo de Calvin.62 Se dan tres tipos de fotosntesis en las plantas; fijacin del carbono C3, fijacin del carbono C4 y fotosntesis CAM. Estos difieren en la va que el CO2 sigue en el ciclo de Calvin, con plantas C3 que fijan el CO2 directamente, mientras que las fotosntesis C4 y CAM incorporan el CO2 en otros compuestos primero como adaptaciones para soportar la luz solar intensa y las condiciones secas.63 En procariotas fotosintticas, los mecanismos de la fijacin son ms diversos. El CO2 puede ser fijado por el ciclo de Calvin, y asimismo por el Ciclo de Krebs inverso,64 o la carboxilacin del acetil-CoA.65 66Los quimioauttrofos tambin pueden fijar el CO2 mediante el ciclo de Calvin, pero utilizan la energa de compuestos inorgnicos para llevar a cabo la reaccin.67 . Carbohidratos En el anabolismo de carbohidratos, se pueden sintetizar cidos orgnicos simples desde monosacridos como la glucosa y luego sintetizar polisacridos como el almidn. La generacin de glucosa desde compuestos como el piruvato, el cido lctico, el glicerol y los aminocidos es denominada gluconeognesis. La gluconeognesis transforma piruvato en glucosa-6-fosfato a travs de una serie de intermediarios, muchos de los cuales son compartidos con la gluclisis.45 Sin embargo, esta ruta no es simplemente la inversa a la gluclisis, ya que varias etapas son catalizadas por enzimas no glucolticas. Esto es importante a la hora de evitar que ambas rutas estn activas a la vez dando lugar a un ciclo ftil. 68 69 A pesar de que la grasa es una forma comn de almacenamiento de energa, en los vertebrados como los humanos, los cidos grasosno pueden ser transformados en glucosa por gluconeognesis, ya que estos organismos no pueden convertir acetil-CoA en piruvato.70Como resultado, tras un tiempo de inanicin, los vertebrados necesitan producir cuerpos cetnicos desde los cidos grasos para reemplazar la glucosa en tejidos como el cerebro, que no puede metabolizar cidos grasos.71 En otros organismos como las plantas y las

bacterias, este problema metablico es solucionado utilizando el ciclo del glioxilato, que sobrepasa la descarboxilacin en el ciclo de Krebs y permite la transformacin de acetil-CoA en cido oxalactico, el cual puede ser utilizado en la sntesis de glucosa.72 70 Los polisacridos y los glicanos son sintetizados por medio de una adicin secuencial de monosacridos llevada a cabo por glicosil-transferasas de un donador reactivo azcar-fosfato a un aceptor como el grupo hidroxilo en el polisacrido que se sintetiza. Como cualquiera de los grupos hidroxilos del anillo de la sustancia puede ser aceptor, los polisacridos producidos pueden tener estructuras ramificadas o lineales.73 Estos polisacridos producidos pueden tener funciones metablicas o estructurales por s mismos o tambin pueden ser transferidos a lpidos y protenas por medio de enzimas.74 75

]cidos grasos, isoprenoides y esteroides Artculos principales: cidos grasos, Isoprenoide y Esteroide.

Versin simplificada de la sntesis de esteroides con los intermediarios de IPP (Isopentenil pirofosfato), DMAPP (Dimetilalil pirofosfato), GPP (Geranil pirofosfato) y escualeno. Algunos son omitidos para mayor claridad. Los cidos grasos se sintentizan al polimerizar y reducir unidades de acetil-CoA. Las cadenas en los cidos grasos son extendidas por un ciclo de reacciones que agregan el grupo acetil, lo reducen a alcohol,deshidratan a un grupo alqueno y luego lo reducen nuevamente a un grupo alcano. Las enzimas de la sntesis de cidos grasos se dividen en dos grupos: en los animales y hongos, las reacciones de la sntesis son llevadas a cabo por una sola protena multifuncional tipo I,76 mientras que en plstidos de plantas y en bacterias son las enzimas tipo II por separado las que llevan a cabo cada etapa en la ruta.77 78 Los terpenos e isoprenoides son clases de lpidos que incluyen carotenoides y forman la familia ms amplia de productos naturales de la planta. 79 Estos compuestos son sintentizados por la unin y modificacin de unidades de isopreno donadas por los precursores reactivos pirofosfosfato isopentenil y pirofosfato dimetilalil.80 Estos precursores pueden sintentizarse de diversos modos. En animales yarchaeas, estos compuestos se sintentizan a partir de acetilCoA,81mientras que en plantas y bacterias se hace a partir de piruvato y gliceraldehdo 3-fosfato como sustratos.82 80 Una reaccin que usa estos donadores isoprnicos activados es la biosntesis de esteroides. En este caso, las unidades de isoprenoides son unidas covalentemente para formar escualeno, que se pliega formando una serie de anillos dando lugar a una molcula denominada lanosterol.83El la nosterol puede luego ser transformado en esteroides como el colesterol.

Protenas La habilidad de los organismos para sintetizar los 20 aminocidos conocidos vara. Las bacterias y las plantas pueden sintetizar los 20, pero los mamferos pueden sintetizar solo los diez aminocido no esenciales.17 Por ende, los aminocidos esenciales deben ser obtenidos del alimento. Todos los aminocidos son sintetizados por intermediarios en la gluclisis y el ciclo de Krebs. El nitrgeno es obtenido por el cido glutmico y la glutamina. La sntesis de aminocidos depende en la formacin apropiada del cido alfa-keto, que luego es transaminado para formar un aminocido.84

Los aminocidos son sintetizados en protenas al ser unidos en una cadena por enlaces peptdicos. Cada protena diferente tiene una secuencia nica e irrepetible de aminocidos: esto es la estructura primaria. Los aminocidos pueden formar una gran variedad de protenas dependiendo de la secuencia de estos en la protena. Las protenas son constituidas por aminocidos que han sido activados por la adicin de un ARNt a travs de un enlace ster.85 El aminoacilARNt es entonces un sustrato para el ribosoma, que va aadiendo los residuos de aminocidos a la cadena proteica, sobre la base de la secuencia de informacin que va "leyendo" el ribosoma en una molcula de ARN mensajero.86

Sntesis de nucletidos Los nucletidos son sintetizados a partir de aminocidos, dixido de carbono y cido frmico en rutas que requieren una cantidad mayor de energa metablica.87 88 En consecuencia, la mayora de los organismos tienen un sistema eficiente para resguardar los nucletidos preformados.87 89 Las purinas son sintetizadas como nuclesidos (bases unidas a ribosa). Tanto la adenina como laguanina son sintetizadas a partir de un precursor nuclesido, la inosina monofosfato, que es sintetizada usando tomos de los aminocidos glicina, glutamina y cido asprtico; tambin ocurre lo mismo con el HCOO que es transferido desde la coenzimatetrahidrofolato. Las pirimidinas, en cambio, son sintetizadas desde el cido ortico, que a su vez es sintetizado a partir de la glutamina y el aspartato.90

Sntesis de DNA Xenobiticos y metabolismo reductor Todos los organismos se encuentran constantemente expuestos a compuestos y elementos qumicos que no pueden utilizar como alimento y seran dainos si se acumularan en sus clulas, ya que no tendran una funcin metablica. Estos compuestos potencialmente dainos son llamados xenobiticos.91 Los xenobiticos como las drogas sintticas, los venenos naturales y los antibiticos son detoxificados por un conjunto de enzimas xenobiticasmetabolizadoras. En los humanos, esto incluye a las citocromo oxidasas P450,92 las UDP-glucuroniltransferasas93 y las glutation-S-transferasas.94

Este sistema de enzimas acta en tres etapas. En primer lugar, oxida los xenobiticos (fase I) y luego conjuga grupos solubles al agua en la molcula (fase II). El xenobitico modificado puede ser extrado de la clula por exocitosis y, en organismos pluricelulares, puede ser ms metabolizado antes de ser excretado (fase III). En ecologa, estas reacciones son particularmente importantes por labiodegradacin microbiana de agentes contaminantes y labiorremediacin de tierras contaminadas.95 Muchas de estas reacciones microbiticas son compartidas con organismos pluricelulares, pero debido a la mayor biodiversidad de microbios, stos son capaces de tratar con un rango ms amplio de xenobiticos en contraste a los que pueden llevar a cabo los

organismos pluricelulares; los microbios pueden incluso degradar agentes contaminantes como compuestosorganoclorados.96 Un problema relacionado con los organismos aerbicos es elestrs oxidativo.97 Sin embargo, una bacteria estresada podra ser ms efectiva para la degradacin de estos contaminantes.98 Los procesos como la fosforilacin oxidativa y la formacin de enlaces disulfuro durante el plegamiento de protenasproducen especies reactivas del oxgeno como el perxido de hidrgeno.99 Estos oxidantes dainos son neutralizados por metabolitos antioxidantes como el glutation y por enzimas como las catalasas y las peroxidasas.100 101 Un ejemplo de metabolismo xenobitico es la depuracin de los frmacos por parte del hgado, como puede verse en el diagrama adjunto.

Homeostasis: regulacin y control Debido a que el ambiente de los organismos cambia constantemente, las reacciones metablicas son reguladas para mantener un conjunto de condiciones en la clula, una condicin denominada homeostasis.102 103 Esta regulacin permite a los organismos responder a estmulos e interaccionar con el ambiente.104 Para entender cmo son controladas las vas metablicas, existen dos conceptos vinculados. En primer lugar, la regulacin de una enzima en una ruta es cmo incrementa o disminuye su actividad en respuesta a seales o estmulos. En segundo lugar, el control llevado a cabo por esta enzima viene dado por los efectos que, dichos cambios de su actividad, tienen sobre la velocidad de la ruta (el flujo de la ruta).105 Por ejemplo, una enzima muestra cambios en su actividad; pero si estos cambios tienen un efecto mnimo en el flujo de la ruta metablica, entonces esta enzima no se relaciona con el control de la ruta.106

Esquema de un receptor celular. E: espacio extracelular. P: membrana plasmtica. I: espacio intracelular. Existen mltiples niveles para regular el metabolismo. En la regulacin intrnseca, la ruta metablica se autorregula para responder a cambios en los niveles de sustratos o productos; por ejemplo, una disminucin en la cantidad de productos puede incrementar el flujo en la ruta para compensarlo.105 Este tipo de regulacin suele implicar una regulacin alostrica de las actividades de las distintas enzimas en la ruta.107 El control extrnseco implica a una clula en un organismo pluricelurar, cambiando su metabolismo en respuesta a seales de otras clulas. Estas seales son enviadas generalmente en forma de mensajeros como las hormonas, y losfactores de crecimiento, que son detectados por receptores celulares especficos en la superficie de la clula.108 Estas seales son transmitidas hacia el interior de la clula mediante mensajeros secundarios que generalmente involucran la fosforilacin de protenas.109 Un ejemplo de control extrnseco es la regulacin del metabolismo de la glucosa mediante la hormona denominada insulina.110 La insulina es producida como consecuencia de un aumento de la concentracin de azcar en la sangre. La unin de esta hormona a los receptores de insulina activa una cascada de protenquinasas que estimulan la absorcin de glucosa por parte de la clula para transformarla en molculas de almacenamiento como los cidos grasos y el glucgeno.111 El metabolismo del glucgeno es controlado por la actividad de la glucgeno fosforilasa, enzima que degrada el glucgeno, y la glucgeno sintasa, enzima que lo sintetiza. Estas enzimas son reguladas de un modo recproco, siendo la fosforilacin la que inhibe a la glucgeno sintentasa, pero activando a su vez a la glucgeno fosforilasa. La insulina induce la sntesis de glucgeno al activar fosfatasas y producir una disminucin en la fosforilacin de estas enzimas.112

Termodinmica de los organismos vivos Los organismos vivos deben respetar las leyes de la termodinmica. La segunda ley de la termodinmica establece que en cualquiersistema cerrado, la cantidad de entropa tendr una tendencia a incrementar. A pesar de que la complejidad de los organismos vivos contradice esta ley, la vida es posible ya que todos los organismos vivos son sistemas abiertos que intercambian materia y energa con sus alrededores. Por ende, los sistemas vivos no se encuentran en equilibrio, sino que son sistemas de disipacin que mantienen su estado de complejidad ya que provocan incrementos mayores en la entropa de sus alrededores. 113 El metabolismo de una clula logra esto mediante la relacin entre los procesos espontneos del catabolismo con los procesos no-espontneos del anabolismo. En trminos termodinmicos, el metabolismo mantiene el orden al crear un desorden.114