CLASIFICACIN DE ANTIMICROBIANOS III. ACTAN EN EL CITOPLASMA: A. INHIBIDORES DE SNTESIS DE PROTENAS. 1. IRREVERSIBLES: AMINOGLICSIDOS 2.

REVERSIBLES: MACROLIDOS CETOLIDOS LINCOSAMIDAS TETRACICLINAS GLICILCICLIINAS CLORANFENICOL OXAZOLIDINONAS ESTREPTOGRAMINAS AMINOGLICSIDOS AMINOGLUCOSIDOS: Son antibiticos bactericidas. Acta unindose a los ribosomas bacterianos (fraccin 30S). Puesto que los ribosomas son las estructuras celulares sintetizadoras de protenas, la unin del antibitico resulta en la produccin de protenas defectuosas, o bien en la inhibicin total de la sntesis proteica. ESTRUCTURA Y MECANISMO DE ACCIN Su accin bacteriana principal est dirigida sobre grmenes Gram negativos con muy poca accin sobre anaerobios y limitada sobre los Gram positivos. Constituyen molculas hidroflicas formadas por 2 o ms azcares, unidos a un ncleo hexosa, que suele estar en posicin central, mediante enlaces glucosdicos. A travs de la difusin, atraviesan la membrana externa bacteriana y alcanzan el espacio periplasmtico. Posteriormente y a travs de un mecanismo activo oxigeno dependiente, penetran la membrana interna citoplasmtica y provocan en sta, alteraciones de su funcionalismo, se unen finalmente a polisomas e inhiben la sntesis bacteriana. Su sitio intracelular de accin es la subunidad ribosmica 30s, que provoca error de lectura del RNA-mensajero con produccin de una protena anmala, la cual unido a las alternativas funcionales de la membrana, (induce fuga de sodio, potasio y otros componentes esenciales) producen la muerte bacteriana. ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
Los aminoglicsidos tienen actividad para bacterias aerbicas Gram negativas, Gram positivas y micobacterias, con nula accin en anaerobios. Existen diferencias importantes en cuanto a actividad entre los diferentes aminoglicsidos. El primer aminoglicsidos fue la estreptomicina, poco utilizado en la actualidad, ya que su uso masivo desde su introduccin, trajo como consecuencia resistencia en bacilos Gram negativos y M. tuberculosis. Esta falta de actividad conjuntamente con su toxicidad vestibular mayor que otros aminoglicsidos introducidos despus, dio lugar a que en la actualidad estreptomicina sea utilizada en situaciones especiales. La kanamicina, el segundo aminoglicsidos introducido al uso clnico, tena actividad contra bacterias resistentes a la estreptomicina, pero de la misma manera su uso extenso provoc rpidamente la aparicin de resistencia por lo que como la estreptomicina su utilidad en la actualidad es limitada a situaciones especiales. La introduccin de gentamicina, tobramicina, netilmicina, amikacina e isepamicina en aos posteriores permiti el uso de estos antibiticos no slo contra bacterias resistentes a estreptomicina o kanamicina sino adems otros bacilos Gram negativos como P. aeruginosa. La tobramicina es ms activa contra P. aeruginosa que gentamicina y la gentamicina es ms activa contra Serratia que tobramicina, pero en general estos dos aminoglicsidos tienen actividad antibacteriana similar.

MECANISMOS DE ACCIN Los aminoglicsidos son inhibidores de la biosntesis de protena al unirse al ribosoma bacteriano. La unidad 30S que contiene rRNA 16s es el sitio blanco principal de los aminoglicsidos. Otros efectos ocasionados por los aminoglicsidos en las bacterias incluyen dao de la membrana externa, bloqueo de la replicacin inicial del DNA y captacin irreversible. MECANISMOS DE RESISTENCIA Son tres los mecanismos principales de resistencia para aminoglicsidos: la disminucin en la captacin, modificacin del sitio blanco en el ribosoma y modificacin enzimtica. La disminucin de la captacin ocurre por cambios intrnsecos o por mutacin cromosmica adquirida. El ingreso de aminoglicsidos a la clula depende de un sistema de transporte de electrones, sistema que no existe en los anaerobios por lo que este grupo de bacterias son resistentes. Las mutaciones genticas ribosmicas pueden causar resistencia de alto nivel a los aminoglicsidos incluyendo cambios en la protena S12 y en rRNA 16s.
Sin duda el mecanismo ms frecuente de resistencia para los aminoglicsidos es la produccin de enzimas que modifican a los aminoglicsidos. Estas enzimas se dividen en tres grandes clases: Acetiltransferasas adenil/nucleotidil-transferasas fosfotransferasas Las Acetiltransferasas (AAC) son frecuentemente producidas por enterobacterias.

AMINOGLICSIDOS CLASIFICACIN DE ACUERDO A ORIGEN

AMINOGLICSIDOS CLASIFICACIN DE ACUERDO A SU USO

AMINOGLICSIDOS ESTRUCTURA QUMICA

Dos o ms amino azcares unidos por enlaces glucosdicos a un ncleo de hexosa o aminociclitol

Policationes muy polares.

AMINOGLICSIDOS MECANISMO DE ACCIN: Bactericidas Efecto dependiente de concentracin Actan a nivel citoplasmtico Anaerobiosis y PH acido interfieren Unin a subunidades 30s y 50s

AMINOGLICSIDOS MECANISMO DE ACCIN: MEMBRANA EXTERNA (GRAM -): a) Desplazamiento competitivo del Ca++ y Mg++ que unen grupos PO4 de LPS y fosfolpidos distorsin de la membrana y penetracin al espacio periplsmico. b) Paso a travs de porinas. ESPACIO PERIPLSMICO: Resistir inactivacin MEMBRANA CITOPLSMICA: Transporte activo (Fase I). Interferido por: pH cido, anaerobiosis, Ca++ y Mg++, hiperosmolaridad CITOPLASMA: Unin irreversible a las sub-unidades 30S y50S del ribosoma. Inhibicin de sntesis proteica. CONSECUENCIA DE LA INH.S.P.: Protenas aberrantes en membrana interna. Transporte masivo (Fase II)

AMINOGLICSIDOS MECANISMO DE ACCIN: MEMBRANA EXTERNA (GRAM -): a) Desplazamiento competitivo del Ca++ y Mg++ que unen grupos PO4 de LPS y fosfolpidos distorsin de la membrana y penetracin al espacio periplsmico. b) Paso a travs de porinas. ESPACIO PERIPLSMICO: Resistir inactivacin MEMBRANA CITOPLSMICA: Transporte activo (Fase I). Interferido por: pH cido, anaerobiosis, Ca++ y Mg++, hiperosmolaridad CITOPLASMA: Unin irreversible a las sub-unidades 30S y50S del ribosoma. Inhibicin de sntesis proteica. CONSECUENCIA DE LA INH.S.P.: Protenas aberrantes en membrana interna. Transporte masivo (Fase II)

AMINOGLICSIDOS MECANISMO DE ACCIN: MEMBRANA EXTERNA (GRAM -): a) Desplazamiento competitivo del Ca++ y Mg++ que unen grupos PO4 de LPS y fosfolpidos distorsin de la membrana y penetracin al espacio periplsmico. b) Paso a travs de porinas. ESPACIO PERIPLSMICO: Resistir inactivacin MEMBRANA CITOPLSMICA: Transporte activo (Fase I). Interferido por: pH cido, anaerobiosis, Ca++ y Mg++, hiperosmolaridad CITOPLASMA: Unin irreversible a las sub-unidades 30S y50S del ribosoma. Inhibicin de sntesis proteica. CONSECUENCIA DE LA INH.S.P.: Protenas aberrantes en membrana interna. Transporte masivo (Fase II)

AMINOGLICSIDOS MECANISMO DE ACCIN: MEMBRANA EXTERNA (GRAM -): a) Desplazamiento competitivo del Ca++ y Mg++ que unen grupos PO4 de LPS y fosfolpidos distorsin de la membrana y penetracin al espacio periplsmico. b) Paso a travs de porinas. ESPACIO PERIPLSMICO: Resistir inactivacin MEMBRANA CITOPLSMICA: Transporte activo (Fase I). Interferido por: pH cido, anaerobiosis, Ca++ y Mg++, hiperosmolaridad CITOPLASMA: Unin irreversible a las sub-unidades 30S y 50S del ribosoma. Inhibicin de sntesis proteica. CONSECUENCIA DE LA INH.S.P.: Protenas aberrantes en membrana interna. Transporte masivo (Fase II) AMINOGLICSIDOS MECANISMO DE ACCIN: EN EL CITOPLASMA: UNIN IRREVERSIBLE A RECEPTORES EN AMBAS SUBUNIDADES: 30S Y 50S DEL RIBOSOMA. INHIBICIN DE LA SNTESIS PROTEICA: a) Complejo de iniciacin b) Translacin c) Terminacin

AMINOGLICSIDOS MECANISMO DE ACCIN: Protenas aberrantes son incorporadas a la membrana celular Permeabilidad alterada Fase II dependiente de energa: Transporte masivo hacia el citoplasma Salida de contenido citoplsmico Muerte celular. AMINOGLICSIDOS RESISTENCIA Inactivacin enzimtica: fosforilan adenilan o acetilan grupos hidroxilos o aminos especficos Incapacidad del antibitico de penetrar al citoplasma bacteriano (Anaerobios) Baja afinidad por el ribosoma bacteriano. Su resistencia natural por falla de penetracin de la membrana citoplasmtica, se le atribuye fundamentalmente a los anaerobios, los cuales carecen del transporte de oxgeno requerido para esta etapa.

AMINOGLICSIDOS MECANISMO DE ACCIN Los aminoglucsidos son drogas bactericidas, que inhiben la sntesis proteica De la bacteria y probablemente tengan otros efectos an no totalmente aclarados. Para ejercer su accin deben ingresar en la clula bacteriana. Esto ocurre por un mecanismo de transporte activo, en 2 etapas: en la primera el ingreso a la clula depende del potencial transmembrana, generado por el metabolismo aerobio. la segunda fase, de ingreso acelerado se ve favorecida por la unin previa del aminoglucsido al ribosoma bacteriano. Ciertas condiciones que reducen el potencial elctrico de la membrana como la anaerobiosis o el bajo pH del medio, disminuyen el ingreso de estos compuestos al citoplasma bacteriano. Una vez dentro de la clula, los aminoglucsidos se unen de manera irreversible a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano. Esta unin interfiere con la elongacin de la cadena peptdica. Tambin causan lecturas incorrectas del cdigo gentico formndose protenas anmalas. Algunas de estas son protenas de membrana y el resultado es la formacin de canales que permiten el ingreso de ms drogas a la clula. Los sitios de unin de gentamicina, kanamicina y tobramicina son diferentes a los de estreptomicina, por lo que puede no observarse resistencia cruzada entre estos grupos. Los errores en la lectura del cdigo gentico parecen ser ms extensos para el caso de estreptomicina. Este no sera el nico modo de accin de los aminoglucsidos, puesto que otros antibiticos que inhiben la sntesis proteica, como tetraciclina y Cloranfenicol, tienen slo efecto bacteriosttico. Se observ que producan otros efectos celulares, incluyendo el compromiso de la respiracin celular, la inhibicin de la sntesis de DNA y RNA y el dao de la membrana plasmtica. Se ha sugerido que el proceso de penetracin del aminoglucsido altera la estructura de la membrana citoplasmtica originando un deterioro progresivo con salida de componentes intracelulares y alteraciones del metabolismo que explicaran el efecto bactericida rpido de estos antibiticos. AMINOGLICSIDOS EFECTO: BACTERICIDA (Directamente proporcional a sus concentraciones plasmticas) Efecto post-antibitico: (Efecto bactericida residual an en concentraciones sricas < a las CMI) Duracin concentracin dependiente.

RESISTENCIA CRUZADA

RESISTENCIA CRUZADA

AMINOGLICSIDOS ESPECTRO ANTIMICROBIANO

AMINOGLICSIDOS ESPECTRO ANTIMICROBIANO (Gram +)

AMINOGLICSIDOS ESPECTRO ANTIMICROBIANO AEROBIOS ESTRICTOS Y FACULTATIVOS

AMINOGLICSIDOS ESPECTRO ANTIMICROBIANO (GRAM -) AEROBIOS ESTRICTOS Y FACULTATIVOS

AMINOGLICSIDOS ESPECTRO ANTIMICROBIANO ANAEROBIOS ESTRICTOS

AMINOGLICSIDOS ESPECTRO ANTIMICROBIANO. RESUMEN Estafilococos Met-S: No usarlos solos Estreptococos: Sinrgicos con AMP, Pen G y VANCO Str. Pyogenes y Str. Pneumoniae: Resistentes Enterobacteriaceas: Salmonella y Shigella: Resistentes Ps. aeruginosa Acinetobacter Francisella tularensis Brucellas Mycobacterium tuberculosis CARECEN DE ACTIVIDAD CONTRA ANAEROBIOS ESTRICTOS O FACULTATIVOS EN ANAEROBIOSIS. AMINOGLICSIDOS PRIMERAS ELECCIONES

La gentamicina es un aminoglucsido. Se emplea como antibitico para erradicar infecciones en el ojo contra bacterias sensibles. Tambin sirve para tratar diversas enfermedades graves de piel, pulmn, estmago, vas urinarias y sangre, as como heridas cutneas. Su uso est indicado cuando la administracin de otros antibiticos menos potentes haya sido ineficaz. Debido a su gran toxicidad y a los mltiples efectos secundarios, ha de evitarse su uso si no es estrictamente necesario. Se concentran en odo y rin, por lo tanto tienen efectos ototxicos y nefrotxicas.

AMINOGLICSIDOS FARMACOCINTICA VAS DE ADMINISTRACIN: ORAL: Pobre absorcin (Uso intestinal) Aumenta cuando la mucosa gastrointestinal est ulcerada o necrosada INTRAMUSCULAR: Rpida absorcin (Concentraciones pico: 30-60 min.) IV: (Concentraciones pico: 30 min.)Se justifica en insuficiencia circulatoria perifrica Diluir y administrar lentamente: Riesgo de Bloqueo de PNM.

AMINOGLICSIDOS FARMACOCINTICA DISTRIBUCIN Vd. = 0,25 L/Kg. Buenas concentraciones en el espacio extra-celular. No penetra BHE (excepto neonatos) Niveles sub-teraputicos en ojo y en secreciones bronquiales La inflamacin favorece penetracin en peritoneo y pericardio.

AMINOGLICSIDOS FARMACOCINTICA Distribucin: Bajas concentraciones intracelulares Excepto: Corteza renal, Endolinfa y perilinfa del odo Terminaciones nerviosas de PNM Lquido amnitico y sangre del feto T:2 a 3h. Eliminacin: Rpida, por filtracin glomerular. AMINOGLICSIDOS EFECTOS ADVERSOS OTOTOXICIDAD: Vestibular y Coclear Acumulacin en perilinfa y endolinfa del odo interno. IRREVERSIBLE: Destruccin progresiva de las clulas sensoriales. OTOTOXICIDAD Gentamicina y Estreptomicina >efectos vestibulares Amikacina Kanamicina Neomicina >efectos auditivos Tobramicina Efectos vestibulares = auditivos NETILMICINA ES EL MENOS OTOTXICO ESTREPTOMICINA EL DE MAYOR TOXICIDAD VESTIBULAR Incidencia hasta de un 25% NEFROTOXICIDAD Incidencia: 8 - 26% pacientes. Acumulacin en las clulas del tbulo proximal Reversibles si no hay IR previa Proporcional a la cantidad total administrada Neomicina es el ms nefrotxico Estreptomicina es el menos nefrotxico Aumentan Nefrotoxicidad: Anfotericina B, Ciclosporina, IECA, Furosemida, Vancomicina, Cefalosporinas, Polimixinas, Sulfas. AMINOGLICSIDOS EFECTOS ADVERSOS Bloqueo de placa neuromuscular BPNM Neomicina > Kanamicina > Amikacina >Gentamicina > Tobramicina Anestesia, Bloqueadores de PNM Miastenia gravis Antagonista: Sales de calcio EV

AMINOGLICSIDOS INTERACCIONES A nivel de mecanismo de accin al combinarse con otros antimicrobianos (accin sobre distintos receptores bacterianos): 1. 2. 3. 4. 5. Ampicilina Penicilina G TIC o PIP Cefalosporinas Carbapenem 6. 7. 8. 9. Aztreonam Vancomicina Fluoroquinolonas Doxiciclina

QU DEBO SABER DE LOS AMINOGLUCSIDOS? Cul es el mecanismo de accin de los aminoglucsidos? R.- Se unen a la subunidad 30s del RNA mensajero provocando una lectura errnea del mismo con la subsecuente creacin de una protena anmala que unido con las anomalas estructurales de la membrana provocan muerte celular. Nota: Lo importante es la unin a la sub-unidad 30s del RNA. Cul es el espectro de accin de los aminoglucsidos? R.- Principalmente sobre bacilos aerobios gram NEGATIVOS y micobcaterias. Nota: Gram NEGATIVOS y micobacterias Cul es la forma qumica del aminoglucosido? R.- Son 2 o mas azucares unidos a un anillo hexosa mediante uniones glucosidicas. Todos son policationes. Por qu se llaman aminoglucsidos? R.- Los aminoglucsidos son sustancias producidas por los actinomicetos (bacterias) Streptomyces ssp. Y Mycromonospora ssp. De lo anterior se deriva la nomenclatura que les adjudica el sufijo mycin (en ingls) a los derivados directos o indirectos de Streptomyces; mientras los que cuyo nombre termina con micin son derivados directos o indirectos de Mycromonospora Cules son sus efectos adversos? R.- Ototoxicidad y Nefrotoxicidad Cmo causan esta nefrotoxicidad? R.- Debido a la acumulacin en el tbulo contorneado prximal. Sin embargo no se concela va exacta de produccin de nefrotoxicidad, se ha considerado lo siguiente: Se unen a receptores especficos en las clulas glomerulares. Posteriormente se lleva a cabo su interiorizacin por medio de un mecanismo llamado "pinocitosis", el cual es mediado por un transportador. Luego se produce una interaccin electroqumica entre el aminoglucsido (catinico) y el fosfatidilinositol (aninico) de membrana. Esta interaccin se manifiesta por la excrecin de enzimas de las porciones S1 y S2 del borde en cepillo del tbulo contorneado proximal. Dicha enzimuria (cilindruria) es til como marcador clnico de la toxicidad por aminoglucsidos, ya que aparece despus de la administracin de una sola dosis de aminoglucsido. Dichos cambios en la membrana celular provocan un incremento en la excrecin de magnesio y calcio (calciuria y magnesiuria). Por medio de la unin a la megalina, se forma un complejo megalina-aminoglucsido que se mueve hacia el aparato de Golgi, lo que provoca una disminucin en la sntesis proteica. Este complejo megalina-aminoglucsido se disocia al entrar en contacto con las enzimas lisosomales, lo que "limita" su toxicidad. Cul es el aminoglucosido mas nefrotoxico? R.- Gentamicina Cules son los aminoglucsidos que existen? R.- Gentamicina, Amikacina, Neomicina, Tobramicina, Estreptomicina, dibekacina, netilmicina, sisomicina y isepamina Cmo se produce la ototoxicidad del aminoglucsidos? R.- Accin directa sobre las clulas sensoriales tanto vestibulares y cocleares Cul es la interaccin de los aminoglucsidos? R.- La administracin conjunta de cido etacrnico, furosemide, vancomicina o amfotericina B aumenta el riesgo de ototoxicidad.