Redalyc

Sistema de Informacin Cientfica

Red de Revistas Cientficas de Amrica Latina, el Caribe, Espaa y Portugal

Raffan Sanabria, Fernando; Kling Gmez, Carlos Sndrome de reperfusin. Fisiopatologa, prevencin y manejo Revista Colombiana de Anestesiologa, vol. XXVIII, nm. 4, 2000 Sociedad Colombiana de Anestesia y Reanimacin Bogot, Colombia
Disponible en: http://www.redalyc.org/src/inicio/ArtPdfRed.jsp?iCve=195118021003

Revista Colombiana de Anestesiologa ISSN (Versin impresa): 0120-3347 publicaciones@scare.org.co Sociedad Colombiana de Anestesia y Reanimacin Colombia

Cmo citar?

Nmero completo

Ms informacin del artculo

Pgina de la revista

www.redalyc.org Proyecto acadmico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto

Fisiopatologa, prevencin y manejo

* ** Anestesilogo-Intensivista. Profesor asistente de anestesia, Fundacin Santa Fe de Bogot, Universidad El Bosque-Facultad Medicina. Residente de anestesia (tercer ao) Fundacin Santa Fe de Bogot, Universidad El Bosque

Sndrome de reperfusin

Fernando Raffan Sanabria MD*, Juan Carlos Kling Gmez MD**

RESUMEN Los fenmenos isqumicos o de hipoperfusin ocasionan una disminucin del aporte de oxgeno hasta alcanzar un nivel crtico donde el consumo se hace dependiente de dicho aporte crendose a nivel celular un estado conocido como Deuda de Oxgeno, anunciando el inicio del metabolismo anaerbico. Dependiendo del tiempo, el fenmeno de isquemia-anoxia va causando dao celular progresivo hasta la muerte, pero si se establece la reperfusin tisular antes del dao letal, la clula puede reaccionar recuperndose completamente, o por el contrario, incrementando la lesin que tena previa a la reperfusin, lo que se conoce como la injuria postreperfusin (I-R), la cual puede ser minimizada, si se somete al tejido a breves periodos de isquemia reversible previos al perodo de isquemia definitivo, estableciendo de esta forma lo que comnmente se denomina preacondicionamiento isqumico. SUMMARY The isquemic or hypoperfusion syndrome cause a decrease of the contribution of oxigenation until reaching a critical level where the consumption is made dependent of the contribution of oxigenation, creating at cellular level a state known as Debt of Oxigenation, announcing the beginning of the anaerobic metabolism. Depending on the time of the ischemic phenomenon, anoxia is going causing progressive celllular damage until the death, but if the reperfusion is established, what is known as the post-reperfusion damage (I-R) can occur, which can be minimized, if the tissue is submitted to short periods of reversible ischemia, previous to the period of definitive ischemia, establishing what usually is designated as Ischemic Preaconditioning.

INTRODUCCIN
Varias situaciones clnicas ejemplifican los sndromes de (I-R) Isquemia de Reperfusin verbo y gracia: shock cardiognico, shock traumtico, pancreatitis severa o infeccin miocrdica. Iatrognicamente estos estados de (I-R) se han descrito durante procedimientos tales como angioplastia arterial, desobstruccin arterial, tromboendarterectoma pulmonar, transplantes, torniquetes, etc. El estudio de la fisiopatologa del fenmeno isquemia e injuria por reperfusin se ha agudizado en los ltimos 20 aos. Tal vez el mayor aporte lo hizo en 1981 Granger et al., proponiendo mecanismos bioqumicos de la injuria post-reperfusin. Ya Melrose en 1955 estudiando soluciones cardiopljicas introduce el uso del potasio. Ms tarde en 1970 Hearse en Londres, propone la solucin del Hospital San Thomas de gran aceptacin. Cul es la propuesta del doctor GRANGER? Normalmente en la cadena respiratoria de transporte de electrones a nivel mitocondrial 4 electrones son entregados a una molcula de oxgeno para formar agua. Esto ocurre como paso final a nivel de la citocromo oxidasa y es conocido como la reduccin tetravalente del oxgeno o fosforilacin oxidativa.

FISIOPATOLOGA
En la injuria de reperfusin encontramos involucrados 4 mecanismos: 1) 2) 3) 4) Disminucin de fosfatos de alta energa. Produccin de radicales libres Inadecuada reperfusin tisular Sobrecarga de calcio

Disminucin de fosfatos de alta energa. Esta disminucin es ocasionada por un disbalance entre la reposicin y el consumo de ATP, lo cual se encuentra asociado a disminucin del flujo tisular de electrones mitocondriales, con la consecuente disminucin del PO2 tisular. Produccin de radicales libres. Los radicales libres son producidos por neutrfilos y mastocitos activados, y son muy txicos, produciendo disfuncin de los organelos intracelulares, bsicamente por 3 mecanismos (Peroxidacin de las membranas lipdicas, desnaturalizacin de enzimas y disfuncin de organelos). Inadecuada reperfusin. Tambin denominada sndrome de no re-flujo, en el cual, el tejido isqumico no logra alcanzar los niveles de flujo existentes antes de someterse a la isquemia. Este fenmeno puede ser ocasionado por trombosis microvascular, dao endotelial o tapones leucocitarios o plaquetarios. Sobrecarga de calcio. Esta sobrecarga de calcio es secundaria a la recaptacin por deterioro en la actividad del retculo sarcoplsmico. Este aumento de calcio activa la fosfolipasa y otras enzimas degradantes, que contribuyen de manera importante al dao tisular. Durante normoxia, la enzima xantin deshidrogenasa cataliza la resntesis de ATP a travs de un proceso anablico de fosforilacin oxidativa. Esta reaccin consume iones hidrgeno por conversin de hipoxantina ms NAD+ a xantina y NADH, el NAD+ es reducido en la conversin. Durante la isquemia, la xantin deshidrogenasa es convertida a xantin oxidasa por proteasas activadas por calcio. Los iones hidrgeno son acumulados y el ATP es degradado a ADP, AMP, adenosina, inosina, y eventualmente a hipoxantina. La hipoxantina es activada por la xantin oxidasa ms que por la xantin deshidrogenada a formar xantina, y la xantina es irreversiblemente convertida a urato. Durante el proceso, el oxgeno es transformado en superxido y perxido de hidrgeno. El perxido ms el superxido interactan para formar la ms reactiva especie de oxgeno, los radicales hidroxilo. Esos radicales libres de oxgeno son capaces de producir dao celular, peroxidacin lipdica de las membranas y degradacin de cidos nuclicos. Los mecanismos generadores de injuria por reperfusin pueden de igual forma ser analizados describiendo lo que sucede a nivel de las mitocondrias, del endotelio y el macrfago.

Mitocondria
Cuando la mitocondria ha sido lesionada por el insulto isqumico predomina la reduccin univalente del oxgeno produciendo el radical superxido. Este radical en presencia de hidrgeno, el cual se ha acumulado por la acidosis resultante de la isquemia, facilita la produccin de perxido de hidrgeno y la reaccin entre ste con el superxido produce radical hidrxido, altamente reactivo y txico. Todos estos radicales se han denominado especies reactivas de oxgeno. Los radicales hidrxido tambin son formados de una reaccin que combina el superxido con el xido ntrico formando peroxinitrato de oxgeno el cual se descompone en dos radicales: el xido ntrico y el radical hidroxilo. Los peroxinitratos pueden producir cido perxico reaccionando de una

manera similar a los radicales OH. Los protones de hidrgeno reaccionan durante varias de estas reacciones radicalradical resultando en acidosis tisular y aumentando la produccin de CO2. Estos radicales pueden causar injuria celular, peroxidacin de las membranas lipdicas y degradacin de los cidos nuclicos. Los radicales libre formados son acumulados durante la isquemia, debido a la hidrlisis del ATP, y de la disrupcin del transporte de electrones a nivel mitocondrial.

Endotelio
En condiciones aerbicas las clulas endoteliales son ricas en xantina deshidrogenasa, la cual cataliza la conversin de hipoxantina a cido rico de manera irreversible. En el tejido isqumico, las proteasas cambian la hipoxantina deshidrogenasa a xantina oxidasa. Empeorando la situacin, se presenta un acmulo de hipoxantina por la hidrlisis del ATP y la degradacin de nucletidos de adenina. Con la reperfusin, el aporte de oxgeno favorece la produccin de radicales libres gracias al acmulo de la XO.

Neutrfilos
Finalmente el proceso de la injuria post-reperfusin se ve agravado por la participacin que en ella tienen los neutrfilos por una parte y la induccin en la produccin de xido ntrico NO por la otra. La adhesin endotelio-neutrfilo que sigue a la reperfusin est fuertemente implicada. El neutrfilo tiene 3 receptores de superficies identificados como CD 11a, CD11b y CD 11c. Todos ellos tienen una sub-unidad comn beta, el CD18, siendo la molcula CD11b el receptor primario responsable de la unin endotelial. La expresin de esta molcula de adhesin es rpida, 2-4 minutos y preferencialmente regulada (UP) por el FNT alfa, la IL-1 y la endotoxina a nivel endotelial. El ligando para esta molcula de adhesin es un receptor especfico llamado molcula de adhesin intracelular. La IL6 mRNA acelerada por la reperfusin precede la sntesis de la molcula de adhesin endotelial (MAE-1) m RNA. Los pacientes durante bypass cardiopulmonar incrementan sus niveles de IL6 ms de IL8 y no hay efecto sobre el FNT.

La va L - Arginina NO
El xido ntrico es sintetizado a partir de la L-arginina por una familia de enzimas llamadas las Oxido Ntrico Sintetasas (ONS), presentes en varios tejidos, SNC, plaquetas y endotelio. En este ltimo produce relajacin vascular va GMP cclico. El NO puede inhibir la agregacin plaquetaria y la adhesin endotelial de los neutrfilos. Existen dos formas de ONS: la constitutiva y la inducible, cuyas caractersticas se resumen en este recuadro.

Isoformas de ONS
Constitutiva Ca/Calmodulina Dependiente (Pico molar) Accin corta No se afecta por esteroides Inducible Independiente (Nano molar) Prolongada Si se afecta

Las formas constitutivas se producen en pequeas cantidades y tienen una vida media de pocos segundos; por el contrario, las formas inducibles se producen en mayores cantidades y son de accin prolongada. El xido ntrico en exceso puede producir injuria celular, tiene propiedades depresoras miocrdicas y puede producir muerte celular por apoptosis, parecida a la que se produce en el rechazo post-transplante. Es una especie de suicido celular.

Antioxidantes endgenos
Existen dos lneas principales de defensa antioxidante intracelular, siendo la primera un grupo de enzimas antioxidantes (tres superxido dismutasas (SOD)) que convierten el superxido a perxido de hidrgeno, que finalmente es convertido en agua y oxgeno por las peroxidasas. Las SOD, son metaloprotenas con una forma citoplasmtica y otra extracelular, siendo la principal de ellas la glutation peroxidasa. La segunda lnea es a travs de la intercepcin por antioxidantes no enzimticos, los cuales pueden ser solubles en agua o en grasa. Un nmero de protenas extracelulares, incluyendo la albmina, lactoferrina, transferrina, haptoglobinas y ceruloplasmina tienen propiedades antioxidantes. Los antioxidantes endgenos tienden a agruparse en tres categoras, segn su efecto: 1.- Aquellos que incrementan la actividad enzimtica antioxidante. 2.- Aquellos que suplementan los antioxidantes no enzimticos con sustancias naturales o sintticas, para incrementar la intercepcin de radicales antes de que ellos afecten los componentes celulares. 3.- Aquellos que son blanco de vas bioqumicas activadas por radicales de oxgeno y pueden ser mediadores secundarios del dao celular.

MICRONUTRIENTES ANTIOXIDANTES
Vitamina C Vitamina E Betacaroteno Selenium Cobre Zinc Manganeso Hierro Reacciona con el superxido Reacciona con el superxido Neutraliza el superxido Constituyente de la glutation peroxidasa Constituyente de la SOD, ceruloplasmina Constituyente de la SOD, citoslico Constituyente de la SOD, mitocondrial Constituyente de la catalasa

Recientes informes han indicado que los niveles bajos de antioxidantes en plasma se correlacionan con el desarrollo de falla multiorgnica y deterioro de la sobrevida.

Modulacin de la respuesta isquemia-reperfusin

La injuria post-reperfusin puede ser atenuada bloqueando la generacin de radicales libres como lo hace el Folato, o administrando barredores de radicales libres como el manitol y las vitaminas A, C y E. Tambin disminuyendo la actividad de la fosfolipasa A2 (FLA2) o inhibiendo la XO. El Propofol posee una actividad antioxidante y limita la Peroxidacin lipdica. La Ketamina inhibe directamente la produccin de citokinas proinflamatorias como el FNT alfa, IL-6 e IL-8. El Manitol es un barredor de radicales libres en virtud de sus grupos hidrxilo. El Alopurinol disminuye la actividad de la fosfolipasa A2 la cual se activa durante la reperfusin, incrementando la actividad plaquetaria y la de los PMN; el alopurinol ha

demostrado proteccin miocrdica en pacientes sometidos a bypass cardiopulmonar, su principal accin es el de ser un inhibidor de las XO. Los bloqueadores de los canales de calcio disminuyen la concentracin del calcio intracelular que se acumula durante la isquemia de calcio. La Cetil cisteina repleta de glutation la clula isqumica, disminuyendo la injuria. Los esteroides disminuyen la liberacin de interleuqina 6, la FLA2 y estabilizan la membrana. La Aprotinina inhibidora de las serinproteasas, disminuye adems la actividad del plasmingeno tisular y la liberacin del FNT as como la liberacin IL6. Diego P. Mihalakakus, et al en 1997 demostraron que la metil prednisolona administrada antes del bypass cardiopulmonar y el esquema de dosis altas de aprotinina disminuyen la liberacin de IL6. La Prostaglandina E1 inhibe la degradacin del nucletido de adenina, aumenta la resntesis de ATP, y mejora los hallazgos histopatolgicos de la injuria por reperfusin del hgado trasplantado que presentan disfuncin post-operatoria. La Polimixima E disminuye la liberacin de factor FNT en pacientes spticos. La Liocana inhibe la activacin de PLA2, se une al calcio y disminuye la permeabilidad capilar, para la liberacin de citokinas de los macrfagos y PMN. La Pentoxifilina la cual es derivada de la teofilina, reduce la produccin de FNT alfa. Hoffman en 1998, demostr en pacientes con ciruga cardiotorxica mayor, una disminucin en la incidencia de FMO, en el uso de la ventilacin mecnica, en los das de estancia en UCI as como en la duracin de la insuficiencia renal post-operatoria. Para poder prevenir y manejar la lesin post-reperfusin se requiere de una terapia intensiva y mltiple como por ejemplo la observada en el reciente trabajo de Barquist y colaboradores publicado en la revista Trauma en 1998; estos autores, utilizando una terapia combinada antioxidante (manitol + folato) y una terapia dirigida a la conservacin del flujo esplcnico con el uso de isoproterenol y dobutamina, ocasionalmente prostaglandina E, evitando el uso de vasoconstrictores esplcnicos, disminuyeron la incidencia de falla multiorgnica, la estada hospitalaria y la mortalidad.

EFECTOS DE LOS ANESTSICOS INHALADOS SOBRE LA INJURIA POSTREPERFUSIN

Recientemente se ha propuesto que los anestsicos inhalados pueden ejercer efectos benficos sobre los rganos, particularmente cuando son sometidos a perodos de isquemia; el mecanismo preciso no ha sido aclarado, pero algunos consideran que puede ser debido a un efecto directo vascular, mientras que otros sugieren una mediacin a travs de canales inicos, especialmente el canal de potasio regulado por ATP. El halotano y el isoflurano disminuyen in vitro la injuria endotelial artica mediada por el H2O2, pero incrementan la injuria pulmonar endotelial in vitro; por otra parte, muchos estudios han reportado que la administracin de isofluorano antes de la isquemia y durante el perodo de reperfusin protege rganos como corazn e hgado. De igual forma, se ha demostrado que el sevofluorano posee efectos benficos similares al preacondicionamiento isqumico en la preservacin de la funcin miocrdica luego de dao isqumico agudo, pero se ha concluido que dichos efectos son independientes de los canales de potasio regulados por ATP, sino que se produce un cambio en la adherencia de los polimorfonucleares neutrfilos luego de la administracin de sevofluorano durante o despus de un periodo de isquemia agudo. Por otra parte, en experimentos animales en ratas, se encontr que el pretratamiento con sevofluorano disminuye el tamao del infarto cerebral.

El desflurano aumenta la permeabilidad de la membrana alvolo capilar con la reperfusin cuando se compara con fentanil droperidol, posiblemente por disminucin de antioxidantes tisulares como el cido ascrbico. Ejemplos: En el desclampeo artico, se plantea la injuria pulmonar debida primordialmente a la generacin de XO liberada de la circulacin esplcnica. Los pacientes usualmente presentan hipertensin pulmonar e hipotensin sistmica, lo cual se maneja con administracin de lquidos y ocasionalmente con el uso de vasopresores.

Uso del torniquete

Ocasionalmente se puede presentar un sndrome por reperfusin caracterizado por hipotensin que revierte fcilmente con administracin de lquidos, ocasionalmente se hace necesario el uso de vasopresores.

Trasplante heptico
El trasplante heptico constituye un ejemplo clsico del Sndrome de Reperfusin Sistmico que se caracteriza por: a) Se presenta aproximadamente en el 30% de los casos, es independiente si se usa o no bypass venovenoso. b) Hipertensin pulmonar. c) Hipotensin arterial d) Aumento del ndice cardaco e) Disminucin de la resistencia vascular sistmica f) Disminucin del ndice del volumen sistlico del ventrculo izquierdo g) Fraccin del volumen izquierdo normal h) Su manejo usualmente se hace aumentando la precarga y administrando bicarbonato, calcio, epinefrina, y si es necesario alfamimticos.

Preacondicionamiento isqumico
En el pasado, se intentaba prevenir el dao tisular mediante el bloqueo de la injuria por reperfusin, limitando la produccin de radicales libres y repletando de ATP, pero se obtuvo poco xito; fue por esto que comenz a hablarse de preacondicionamiento isqumico, primeramente descrito como tal por Murry en 1966, el cual logra contrarrestar los mecanismos fisiopatolgicos del dao por reperfusin, preservando el ATP, recuperando la produccin de fosfatos de alta energa, mejorando la recuperacin tisular (a nivel del cerebro, corazn, rin, hgado, pulmn y mdula espinal). Aunque se han propuesto varias hiptesis para el preacondicionamiento isqumico, aun no se ha dilucidado totalmente el mecanismo exacto, siendo la ms aceptada, la hiptesis de la Adenosina. La adenosina es una molcula endgena responsable de la proteccin tisular, cuya produccin endgena en todas las clulas de los mamferos es estimulada por la hipoxia, obtenindose principalmente mediante defosforilacin del ATP.

CONCLUSIN
Actualmente entendemos la fisiopatologa del fenmeno Isquemia-Reperfusin como una de las lneas responsables de la disfuncin orgnica que se observa en pacientes que han recibido un insulto mayor. La falla multiorgnica es la principal causa de muerte de los pacientes crticos y debemos continuar encauzando su terapia enfilando bateras hacia su prevencin y racionalizando su manejo.

Dependiendo del grado, del tiempo de la injuria, de la clase de tejido lesionado y de la prdida de la integridad celular, es claro que la injuria post-reperfusin es esencialmente multifuncional. El dictum es simple: limitar el tiempo isqumico, preservar las reservas de ATP y mantener la integridad estructural.

BIBLIOGRAFA
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Kirton, Orlando. Ischemia-Reperfusion injury in the critically ill: A progenitor of multiple organ failure. New Horizons. 1999, vol. 7 N 1, 87-94. Harmer, Michael. Sevofluorane. Cytoprotection and preconditioning-overview. 12th World Congres of Anaesthesiologists. Montreal, Canada, June 6, 2000. Kowalski, C. Halothane, isofluorane and sevofluorane reduce postischemic adhesion of neutrophils in the coronary system. Anesthesiology. 1997; 86: 188-195. Warner, D.S. Sevofluorane and halothane reduce focal ischemic brain damage in the rat. Possible influence of the thermoregulation. Anesthesiology. 1993; 79: 985-992. Kersten JR. Sevoflorane selectively increases coronary collateral blood flow independent of K-ATP channels in vivo. Anesthesiology. 1999; 90: 246-256. Kersten JR. Mechanism of myocardial protection by isoflurane. Role of adenosine triphosphate-regulated potassium (K-ATP) channels. Anesthesiology, 1996; 85: 794-807. Zimmerman, Jerry. Oxyradical species and their relationship to pathophysiology in pediatric critical care illness. Critical care clinics. 1968; vol. 4: N 4: 645/659. Tomai, Fabrizio. Ischemic preconditionig in humans. Models, mediators and clinical relevance. Circulation, 1999; August 3: 599-563. Grace, P.A. Ischaemia - Reperfusion injury. British Journal of Surgery. 1994; 81:637-647y.

10. Jounberg, Jhon. Mechanisms of ischemic preconditioning and clinical implications for multiorgan ischemicreperfusion injury. Journal of cardithoracic and vascular anesthesia. 1999; 13: 78-91. 11. Perrault, Louis. Preconditioning. Can natures shield be raised against surgical inschemic-reperfusion injury? Ann Thorac Surg. 1999; 68: 1988-94. 12. Hall, G.M. Anaesthesia and cytokines. WCA 2000 Proceedings. Pg. 155-156. 13. Sheeran, P. Cytokines in anaesthesia. British Journal of Anaesthesia. 1997; 78:201-19.