Nuevos conceptos en EPOC

Ana Catalina Vanegas Arias

 Afecta 10% de poblacin general1 Prevalencia en fumadores pesados puede alcanzar 50 %. 4 causa de muerte en pases industrializados Para el 2020 ser la 3 causa de muerte. Tabaco es el factor de riesgo principal, combustibles para calefaccin o cocinar2
Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, et al.Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176:532-55. 2. Rennard SI, Vestbo J. COPD: the dangerous underestimate of 15%. Lancet

 Lo que caracteriza la EPOC, es la limitacin del flujo areo no completamente reversible, acompaado de inflamacin en v. areas pequeas y el alvolo

Marcas Anatmicas del Enfisema

Reduce la presin elstica del pulmn que genera el flujo espiratorio 1

1. Cosio M, Ghezzo H, Hogg JC, et al. The relations between structural changes in small airways and pulmonary-function tests. N Engl J Med 1978;298:1277-81

Deficit de alfa 1antitripsina : 1964 1. Elastasa de neutrfilos 2. conexin entre elastasa y proteasas .(Primeros efectores de destruccin pulmonar en EPOC

Estrs oxidativo del humo del cigarrillo aumento en neutrfilos activados y macrfagos , apoptosis de clulas endoteliales y epiteliales, que resulta de down .regulations del factor de crecimiento vascular endotelial 3.4

1Janoff A, Zeligs JD. Vascular injury and lysis of basement membrane in vitro by neutral protease of human leukocytes.
Science 1968;161:702-4. 2. Hunninghake GW, Crystal RG. Cigarette smoking and lung destruction: accumulation of neutrophils in the lungs of cigarette smokers. Am Rev Respir Dis 1983;128:833-8. 3. MacNee W. Pulmonary and systemic oxidant/antioxidant imbalance in chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2005;2:50-60.

4. Tuder RM, Yoshida T, Arap W, Pasqualini R, Petrache I. State of the art: cellular and molecular mechanisms of alveolar destruction in emphysema: an evolutionary perspective. Proc Am Thorac Soc

Todos los mecanismos propuestos apuntan al papel central de RESPUESTA INFLAMATO RIA a partculas inhaladas en la patognesis de la EPOC

 El humo del tabaco contiene ms de 4700 compuestos qumicos que incluyen oxidantes y radicales libres en altas concentraciones stress oxidativo por alteracin del equilibrio entre oxidantesantioxidantes . Aumento de permeabilidad de la membrana produciendo dao en el epitelio , facilitando el depsito de productos txicos y dao del intersticio pulmonar 1

1. Jones JG, Lawler P, Hulands G, Crawley JC, Veall N. Increased alveolar epithelial permeability in cigarette smokers. Lancet. 1980;1:66-8. 6. Rao T, Richardson B. Environmentally induced autoimmune

Inflamacin en EPOC
90 % de pacientes con EPOC han sido fumadores crnicos .

Respuesta inflamatoria + accin de las clulas efectoras + mediadores moleculares + estress oxidativo + proteasas + alteracin de la respuesta inflamatoria .
Solo el 15- 20 % de fumadores desarrollan EPOC. Mecanismo Biolgicos,? Determinantes genticos,?

REMODELACION

 Residuos apoptticos producen inflamacin y reaccin inmune. Infecciones virales, Cambios relacionados con la edad .

Inflamacin mediada por cls, T persiste por aos luego de suspender cigarrillo 1, sugiere el Epoc como enfermedad autoinmune disparada por el humo de cigarrillo.2 En 5 % de no fumadores con Epoc parece asociarse a autoinmunidad rgano especfica3.

Todos estos mecanismos apuntan a un papel central de respuesta inflamatoria a partculas inhaladas y polucionantes de EPOC

1. Finkelstein R, Fraser RS, Ghezzo H, Cosio MG. Alveolar inflammation and its relation to emphysema in smokers. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:1666-72. 2 Majo J, Ghezzo H, Cosio MG. Lymphocyte population and apoptosis in the lungs of smokers and their relation to emphysema. Eur Respir J 2001;17:946-53. 3. Birring SS, Brightling CE, Bradding P, et al. Clinical, radiologic, and induced sputum features of chronic obstructive pulmonary disease in nonsmokers: a descriptive study. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:1078-83.

Estress Oxidativo

Oxidacin, inflamacin y modificaciones estructurales

Arch Bronconeumol. 2007;43 Supl 1:18-29

Objetivo

Revisar los mecanismos de produccin de Epoc Progresin de Epoc ---------Inflamacincls T Clulas T activadas por Antgenos

Mecanismos de produccin de EPOC

TRES PASOS
PASO I : Respuesta inicial al cigarrillo
Sistema integrado :

clulas y

Respuesta innata

Reconocimiento de molculas Rpida, no especfica y estimula la Respuesta lenta y especfica

molculas

Adaptativa

Th e new england journal o f medicine 360;23 , 2009 Mechanisms of Disease Immunologic Aspects of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Respuesta Innata a la Inflamacin

Exposicin produce Autoantgenos , modificar protenas y liberar DNA Reconocimiento de Ag. Y desencadenan respuesta Inmune Requieren de la participacin de TLR, sensores celulares reconocen, patrones en el CMH e inician la respuesta inmune , desestabiliza la matriz celular , los productos de su ruptura actan como Ligandos de TLR 2.4 --activan la via de transcripcin del Factor nuclear kappa ----Inflamacin Macrfagos y cl Dendrticas.--citoquinas y quimioquinas

Hiptesis de Matzinger

Pacientes fumadores con funcin pulmonar normal E:I

Respuesta Adaptativa a la Inflamacin

Reconocimiento de Ags especficos por los TLR. R Adaptativa inicia con las clulas Dendrticas inmaduras + TLR y sus ligandos Cls dendrticas maduras CMH II y molculas CD80 y CD 86--ganglios regionales. Expresan IL12 activa el trasductor de seal y activador de tanscripcin STAT4---Linfocitos---Th1CD4---IFN gama. CD4 en la Epoc amplifican la respuesta inflamatoria con liberacin de IL_6 IL17 IL17F. En fumadores con Epoc CD4 Y CD8 expresan receptores de quimioquinas--facilita la destruccin del pulmn --grado de obstruccin y enfisema

Activacin y proliferacin de Cls T

PASO II
Gold I o II Expresin de STATA 4 e IFN gama se cprrelaciona con el grado de obstruccin al flujo areo en Epoc

Gold II o IV

Reaccin Inmune Adaptativa

PASO III
Aumento de la funcin dendrtica, predisposicin gentica y falla de la regulacin inmune, produce respuesta adaptativa y enfermedad severa. Falla regulacin Gold III o IV

Inflamacin Pulmonar en Epoc

Proceso de Autoperpetuacin como respuesta a

AUTOANTIGENOS

Sullivan AK, Simonian PL, Falta MT,et al. Oligoclonal CD4+ T cells in the lungs of patients with severe emphysema. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:590-6.

Arch Bronconeumol. 2007;43 Supl 1:18-29

Evidencia de Autoinmunidad en Epoc

CIRCUNSTANCIAL : Aumento de clulas T y B INDIRECTA: Presencia de Acs circulantes contra la elastina en Epoc y Enfisema . Clulas CD4 responden a elastina secretando IFG gama e IL10. Presencia de autoacs contra epitelio y endotelio pulmonar. DIRECTA: experimento en ratas, produciendo acs contra clulas endoteliales y desarrollo de enfisema

 Regulacin Inmune

Proteccin o Induccin de enfermedad inmune

Susceptibilidad Gentica Medioambiente Reaccin individual. Las clulas regulatorias CD4,CD25 controlan las cls T. Dao de funcin regulatoria en ptes con EPOC Tabaco sinergiza