UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE VETERINARIA TESIS DOCTORAL

ESTUDIO DE LA ACCION DE LOS FRMACOS AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ALFA-2 Y SU ANTAGONISTA EL ATIPAMEZOL EN LA ESPECIE PORCINA

Directores de tesis:

Prof Dr D. JOSE LUIS CASTILLO-OLIVARES RAMOS Prof. Dr. D. FIDEL SAN ROMAN ASCASO

FRANCISCO JAVIER TENDILLO CORTIJO

1992

O. Jos Luis Castillo-Olivares Ramos catedrtico de Ciruga de la Facultad de Medicina de la Universidad Autnoma de Madrid y O. Fidel San Romn Ascaso catedrtico de Ciruga de la Facultad de Veterinaria de la Universidad Complutense de Madrid.

CERTIFICAN: Que O. Francisco Javier Tendillo Cortijo, licenciado en Veterinaria y profesor asociado adscrito al Departamento de Patologa Animal II, ha trabajado bajo nuestra direccin en el proyecto titulado ESTUDIO DE LA ACCION DE LOS FARMACOS AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENRGICOS ALFA-2 Y SU ANTAGONISTA EL ATIPAMEZOL EN LA ESPECIE PORCINA que ha sido desarrollado en el Servicio de Ciruga Experimental de la Clnica Puerta de Hierro, para optar al grado de Doctor en Veterinaria.

Dicho trabajo rene, a nuestro juicio, las condiciones de originalidad y rigor metodolgico necesario para que pueda ser sometido a su lectura y discusin ante el tribunal

Madrid a 17 de Mayo de 1992

Fdo: Prof. Dr. jdsTi~1atiIio-Olivares Ramos Director de Tesis

Fdo: Prof.

SanRoman Ascaso

Director de Tesis

A mis padres, ni mujer y mis hflas

Agradecimientos

Deseo expresar mi agradecimiento a todas las personas que han colaborado en la realizacin de este trabajo, para ellos mi gratitud y amistad:

Especialmente al Profesor Castillo-Olivares Ramos, catedrtico de Ciruga de la Facultad de Medicina de la Universidad Autnoma de Madrid y director de esta tesis, por sus enseanzas, amistad y apoyo incondicional desde mi incorporacin al Servicio de Ciruga Experimental de la Clnica Puerta de Hierro que 1 dirige, y quin ha hecho posible que haya llegado a realizar este trabajo. Al Profesor San Romn Ascaso catedrtico de Ciruga de la la Facultad de Veterinaria de la Universidad Complutense de Madrid, por su ayuda y consejos para la realizacin de este trabajo. Al Profesor Charles E. Short, Jefe del Servicio de Anestesiologa y Reanimacin de la Facultad de Veterinaria de la Universidad de Cornel (U.S.A.), que fue quien plante esta expenencia. A los alumnos internos del Servicio de Anestesiologa y Reanimacin de la Facultad de Veterinaria de la Universidad Complutense de Madrid, en especial a Ana Mascas Cadavid, por su trabajo y colaboracin en la parte experimental de esta tesis. Al Dr. 1. Alvarez por su colaboracin como amigo y profesional del Servicio de Ciruga Experimental del Hospital La Paz Al personal tcnico y auxiliar del Servicio de Ciruga Experimental de la Clnica Puerta de Hierro, en especial a Doa Rocio Lopez, Doa Aurora Rocha, Doa Maria Socorro de Andres y a D.Jesus Mendez, sin cuya colaboracin este estudio no hubiera sido posible. Al Dr. M. San Andrs, profesor titular de Farmacologa de la Facultad de Veterinaria, por su revisin desde el punto de vista farmacolgico. A La Dra 1. Milln del Servicio de Bioestadstica de la Clnica Puerta de Hierro, por el diseo estadstico. A los laboratorios Smith-Kline- Beecham que me proporcionaron los frmacos objeto de este estudio. A todos mis amigos y compaeros de la Clnica Puerta de Hierro y de la Facultad de Veterinaria por su constante apoyo y comprensin durante todo el tiempo que ha durado la realizacin de esta tesis

1.Introduccin

1.1 Justificacin

La aplicacin de las directrices sobre experimentacin animal ha determinado un cambio sustancial en la utilizacin de las especies comunmente usadas en la investigacin con animales. Estas modificaciones ya se han producido previamente en paises con mayor potencial que el nuestro, traducindose en un incremento en el empleo de especies animales alternativas al perro.

La especie porcina ha sido la que ms se ha introducido en el campo de la experimentacin animal en estos ltimos aos, siendo en la actualidad la especie de eleccin en las que se realizan muchos modelos experimentales. Antes, el perro de recogida era el animal sobre el que se llevaban a cabo los trabajos experimentales, principalmente quirrgicos. Sin embargo, ahora, su utilizacin esta limitada, ya que se pretende proteger los resultados de las investigaciones que con ellos se realizan, debido a que en la mayora de los casos, se trataba de animales que presentaban un nial estado de nutricin, parasitados y posean enfermedades que podran alterar dichos resultados al no ser los reactivos biolgicos adecuados para este tipo de experiencias, aunque s eran verdaderamente apreciados, principalmente porel bajo coste que su utilizacin representaba. Por estos motivos, se necesit su sustitucin por otra especie que proporcionase a un coste no muy elevado unos buenos modelos experimentales con las caractersticas de normalizacin y control sanitario adecuado.

La especie porcina presenta similitudes con el hombre en su sistema cardiovascular y gastrointestinal, lo que hace que probablemente proporcionen el modelo ms adecuado para los estudios sobre trasplante cardaco y heptico, neonatologia, hipertermia maligna, etc.

El auge de la investigacin quirrgica en la especie porcina ha permitido y necesita de un constante desarrollo y conocimiento de las tcnicas y frmacos anestsicos que se administran en los animales de esta especie. Pero, debido al relativo bajo coste de estos animales, desde el punto de vista clnico y comercial, no es posible hacer extensiva la administracin de frmacos o equipos de alto coste en la clnica veterinaria rutinaria, siendo quiz esta la causa por la cual, son los centros de investigacin los que presentan ms avances en la utilizacin de nuevas tcnicas anestsicas en esta
especie.(TCfldiIlo. 1991)

La respuesta que presenta la especie porcina a los frmacos que le son administrados es muy variable, incluso bajo condiciones ambientales muy similares o idnticas. Esta diferencia de respuesta no ha sido estudiada adecuadamente, y destaca la importancia que tiene la comprensin de las respuestas fisiolgicas y farmacolgicas tpicas del cerdo, de las que se pueden destacar por su frecuencia las que estn asociadas a la inmovilizacin farmacolgica y anestsica; que son la depresin respiratoria, la apnea, la hipertermia maligna y el sndrome de estrs porcino.

Por otra parte se estn desarrollando en Medicina Veterinaria nuevos y potentes frmacos para la tranquilizacin y anestesia, pero por los motivos antes indicados, se carece de informacin de sus efectos en la especie porcina.

Este grupo de frmacos se denomina agonistas de los receptores adrenrgicos a-2 y estn representados por la xilacina, que aunque es un frmaco ya clsico en veterinaria, tiene estructura y actividad agonista a-2, y por los ltimamente desarrollados, detomidina, usado principalmente en la especie equina y la medetomidina administrada en las especies canina y felina. Estos frmacos presentan buenos efectos en relacin a la sedacin, analgesia y relajacin muscular que produ-

cen, y adems tienen la ventaja de que pueden ser antagonizados por los antagonistas de los receptores adrenrgicos alfa-2 y cuyo ltimo exponente es el atipamezol. Estos agentes farmacolgicos estn siendo ampliamente estudiados y utilizados en casi todas las especies animales, pero todava es necesario conocer sus acciones en el cerdo, ya que la interaccin que podran tener con los sistemas cardiovascular y respiratorio podran ser importantes~r lo que es posible que se produzcan modificaciones en los resultados de las experiencias que se realicen con estos animales cuando se les administre algn frmaco de este tipo.

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1.2. Antecedentes

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ASPECTOS FARMACOLOGICOS Consideraciones generales

El sistema nervioso para su estudio se ha dividido en dos panes principales: el SMC integrado por el encfalo y la mdula espinal y el Sistema Nervioso Perifrico, que a su vez se compone del Sistema Nervioso Somtico y del Sistema Nervioso Autnomo (Figura 1) Encfalo SNC Mdula espinal SN Somtico SNPerifrico Autnomo Parasimptico Simptico

Fig. 1 Divisin del Sistema Nervioso (Ocampo-Sumano)

Concepto del Sistema Nervioso Autnomo

El sistema nervioso autnomo se denomina tambin visceral o vegetativo y est representado por varios ganglios y plexos que inervan corazn, vasos sanguneos, glndulas, rganos viscerales y msculos lisos. Tiene amplia distribucin en todo el organismo y controla las funciones autnomas que se producen sin control consciente

Organizacin del Sistema Nervioso Autnomo

Los componentes ms importantes del Sistema Nervioso Autnomo en relacin con la farmacologa clnica son los haces nerviosos eferentes. Los nervios aut-

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nomos eferentes suministran inervacin motora a tas estructuras viscerales. El segmento eferente del Sistema Nervioso Autnomo est dividido en dos componentes principales: el Sistema Nervioso Simptico y el Sistema Nervioso Parasimptico

Neurotrasmisin y sinapsis

Las neuronas conducen el impulso nervioso a otra neurona u rgano efeetor y la trasmisin de ese impulso se logra a travs de una sinapsis. Esta es una forma de conexin donde los axones de una neurona denominada presinptica, llegan al soma, a las dendritas o a ambas partes de una segunda neurona, llamada clula postsinptica o a otra clula efectora. Las terminales axinicas de las fibras presipnpticas se dilatan formando los botones o terminales sinpticas. Localizadas dentro del botn sinptico se encuentran las vsiculas sinpticas que contienen el neurotrasmisor que ser liberado en la hendidura sinptica. El impulso pasa siempre en forma unidireccional, no existiendo transmisin desde de la neurona postsinptica a la presinptica.

La transmisin de impulsos en la mayor parte de las sinapsis es de tipo qumico. El impulso que proviene del axn presinptico libera unas sustancias que se unen a sus receptores especficos en la superficie de la membrana postsinptica para desencadenar los hechos que alteran su permeabilidad.

El transmisor neurohumoral de todas las fibras autnomas preganglionares y de las fibras parasimpticas postganglionares y algunas fibras simpticas postganglionares es la acetilcolina, por lo que estas fibras se denominan colinrgicas. Las fibras adrenrgicas comprenden la mayora de las fibras postganglionares simpticas donde el neurotrasmisor es la noradrenalina.

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SN. SIMPATICO

SN. PARASIMPTICO

SN. SOMTICO

F.PREGANOLIONAR

GANGLIO

GANGLIO FPOSTGANOLIONAR ADRENALINA DOPAMINA

ACETILcOLINA

~.

Fig. 2 Principales Neurotrasmisores (Ocampo-Sumano)

Los trminos colinrgicos y adrenrgicos fueron propuestos originalmente por Dale para describir las neuronas que liberan acetilcolina y noradrenalina respectivamente. Ms tarde el mismo Dale sugiere los trminos colinoceptivas y adrenoceptivas para designar las uniones sobre los que actan los respectivos transmisors. Sin embargo, est ms generalizado el uso de los trminos receptor colinrgico y receptor adrenrgico.

Fibras colinrgicas:

La Acetilcolina se libera en todas las fibras preganglionares simpticas y parasimpticas, as como tambin en todas las fibras postganglionares parasimpticas y en algunas postganglionares simpticas. Sin embargo, las caractersticas de los receptores difieren en cadauna de estas sinapsis. Los efectos de la Acetilcolina liberada en las terminales preganglionares simpticas y parasimpticas, se denominan nicotnicos en virtud de que la nicotina estimula a esos receptores. A los receptores de las clulas postsinpticas, sobre los que acta la Acetilcolina, se les conoce como receptores muscarnicos. Las fibras postganglionares del sistema parasimptico liberan tambin Acetil-colina, y sus efectos en este lugar son reproducidos por un alcaloide denominado muscarina, por lo

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que tales efectos de la Acetilcolina, se conocen como acciones muscarnicas de la acetilcolina.

Algunas fibras simpticas postganglionares, como las que inervan algunas glndulas y ciertas fibras vasodilatadoras simpticas, liberan Acetilcolina en vez de Noradrenalina.

Colina

Membrana presipnaptica

acetato circulacior

Ca++

1!

Y
Fig 3 Fibras colinrgicas Fibras adrenrgi cas

VVVVV

Arh

Ach

VV
Membrana postsinaptica

44
Receptores colinergicos

En la mayor parte de las fibras postganglinares del Sistema Nervioso Simptico se libera el mediador qumico nomdrenalina, y a dichas fibras se les denomina fibras noradrenrgicas; a los receptores en donde acta este neurotrasmisor se les conoce como receptores adrenrgicos o noradrenrgicos. Los neurotrasmisores del sistema simptico a nivel central, incluyen tambin la adrenalina y la dopamina, y junto con la noradrenalina son denominadas genricamente como catecolaminas endgenas.

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Las catecolaminas son almacenadas en forma inacriva dentro de las vesculas sinpticas en las tenninales nerviosas adrenrgicas, y en las clulas cromafines de la mdula adrenal. Las catecolaminas se sintetizan a partir del aminocido fenilalanina de manera constante mediante modificacin enzimtica. Despus de la despolarizacin de la fibra postganglionar se hberan las catecolaminas contenidas en las vesculas sinpticas; aqu se encuentran asociadas con una protena llamada cromogranina y con ATP. Parece ser que esta forma de almacenamiento es ms difusible: de la vescula de reserva salen al citoplasma (reaccin calciodependiente) en donde pierde su unin con la cromagranina, y de aqu se libera hacia el espacio sinptico, donde se unir a su receptor especfico.

Fenilalanina

tirosina

Metabolitos

receptor alfa receptor beta (+ inactivos

Adrenalina

Fig 4 Receptores adrenrgicos (adrenoreceptores)

El proceso de paso del grnulo al citoplasma y de aqu al espacio sinptico, ocurre tambin a la inversa, utilizando energa Mg++ y Na+. Una vez que la noradrenalina ha interactuado con su receptor, es metabolizada por la catecol-o-metal-transfe-

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rasa (COMT) y en el citoplasma la noradrenalina reasimilada se desamina por el sistema de monoaminoxidasas (MAO).

En funcin de la capacidad de las catecolaminas para inducir respuestas excitatorias o inhibitorias, se propuso que existan dos tipos bsicos de adrenoreceptores: Alfa y Beta; los alfa dan lugar por lo general a una excitacin y los beta a una inhibicin excepto en el corazn en donde los beta estimulan y en el digestivo en que los alfa inhiben.

La identificacin de los distintos tipos de receptores adrenrgicos alfa y beta como mediadores de las diferentes acciones de las catecolaminas endgenas y sus anlogos sintticos y la subsiguiente clasificacin farmacolgica de estos receptores en los subtipos beta-1, beta-2 y alfa-1 alfa-2 es la base del progreso que se ha realizado en la
,

comprensin de la fisiologa de los adrenorreceptores y la consiguiente aplicacin teraputica de estos conocimientos en los ltimos veinte aos. Se han descrito ltimamente otros subtipos de adrenorreceptores alfa (alfalA, alfalB, alfalC) (alfa2A, alfa2B, Alfa2C) y beta (betalA, betalB, beta2B) cuya clasificacin esta basada en la informacin de receptores endgenos y receptores donados.

Los nuevos descubrimientos cientficos sobre la biologa molecular de los adrenorreceptores, en medicina qumica y en farmacologa proporcionan nuevos horizontes para un conocimiento ms preciso de las acciones de los frmacos.

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Anatoma, fisiologa y farmacologa de los alfa-2 adrenorreceptores.

En los tejidos perifricos los adrenorreceptores alfa localizados en las clulas del msculo liso vascular, regulan la vasoconstriccin. Los subtipos alfa- 1 y alfa-2 se encuentran en diferente proporcin en los distintos lechos vasculares
(Timmermans 1988) (Ruffolo,1988)

Los alfa-2 adrenorreceptores localizados presinpticamente regulan la li1981)

beracin de noradrenalina de las terminaciones nerviosas (Lat~ger. 1974.

Se han asignado funciones fisiolgicas distintas a los receptores a-2 adrenrgicos localizados en los tejidos renal, pancretico, heptico y en las clulas adiposas y trombocticas. (Tabla 1)

LOCALJZACION Tejido adiposo Sistema endocrino: Adenohipfisis Rifion Panc reas Ojo Plaquetas Terminaciones nerviosas Ganglios simpticos Msculo liso vascular

FUNCION Inhibicin de la lipolisis Estimulacin de la hormona Inhibicin de liberacin de renina Inhibicin de liberacin de insulina Reduce presin intraceular Agregacin Inhibicin de la trasmisin Hiperpolarizacin Contraccin

Tabla 1. Funciones fisiolgicas asociadas con los alfa-2 adrenoreceptores a nivel perifrico.(Mc. Donald, 1988)

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En el sistema nervioso central los adrenorreceptores alfa-2 regulan la liberacin neuronal de noradrenalina y de otros neurotransmisores y estn ntimamente ligados a la regulacin del flujo simptico, la regulacin cardiovascular y endocrina, el nivel de respuesta, emociones, conocimiento y recepein del dolor. (Tabla 2)

LOCALIZACION Terminales centrales presinpticas adrenrgicas Terminales presinpticas colinrgicas Terminales presinpticas serotoninrgicas Ganglios simpticos Terminales centrales postsinpticas adrenrgicas

FUNCION Inhibicin de liberacin de NA Inhibicin de liberacin de AcH Inhibicin de liberacin de 5HT Hiperpolarizacin Hipotensin, bradicardia, sedacin, analgsia

Autorreceptores somato-dendrticas centrales

Inhibicin del impulso

Tabla 2. Funciones fisiolgicas asociadas con los alfa-2 receptores en el SNC

La adrenalina, noradrenalina y otras catecolaminas, liberadas de la mdula adrenal, alcanzan sus lugares de accin en el lecho vascular y tienen un acceso reducido a las estructuras extravasculares.

Las neuronas noradrenrgicas cerebrales tienen una distribucin estructural especfica y han sido consideradas como conductores que trasmiten sus seales desde sus terminales, mediante la liberacin de noradrenalina como transmisor. En fisiologa esta visin de la transmisin de impulsos est aceptada y los sistemas funcionales son clasificados de acuerdo a su transmisor qumico.

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Despus de la unin con el receptor, los compuestos qumicos exgenos pueden tener actividades diferentes:
-

Agonistas totales: aquellos que inducen una activacin mxima

en la respuesta, es decir tienen alta afinidad por el receptor y alta actividad intrnseca (eficacia).
-

Antagonistas totales que son capaces de inhibir las respuestas,

presentando alta afinidad por el receptor pero sin eficacia.

-

Agonistas parciales que tienen relativa afinidad por el receptor,

pero tienen relativa eficacia.

La clasificacin farmacolgica actual de los adrenorreceptores est basada en la potencia relativa de los agonistas y la afinidad relativa de los antagonistas como criteno para la identificacin del receptor.

Hace cuarenta aos Ahlquisth (Ahlquisth, 1948) propone la divisin de los receptores mediante los efectos de las catecolaminas en diferentes tejidos en dos subtipos alfa y beta.

La potencia relativa de quince aminas simpaticomimticas para producir lipolisis, estimulacin cardiaca y relajacin de la musculatura lisa y bronquial determina que los adrenorreceptores beta sean divididos en los subtipos betal y beta2.

Los adrenorreceptores alfa fueron en un principio clasificados en dos categoras alfal- y alfa-2 basndose en su localizacin anatmica y funcin fisiolgica. En

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esta clasificacin los alfal son los clsicos receptores postsinpticos que median la vasoconstriccin y otros efectos simpticos alfa adrenrgicos, mientras que los adrenoreceptores alfa-2 que estn localizados presinpticaniente son autorreceptores inhibidores que responden a la presencia de noradrenalina en el espacio sinptico e inhiben la posterior liberacin del neurotrasmisor
(L~ger 1974)

Sin embargo, estudios postenores revelaron la

existencia de receptores postsinpticos alfa2 en diferentes tejidos. La clasificacin fue posteriormente desarrollada (S~rke
1981)

usando la potencia relativa de los agonistas y en

particular la relativa afinidad de los antagonistas. Posteriores experiencias demostrar~n la existencia de adrenorreceptores alfa-2 postsinpticos en algunos tejidos, con lo que la clasificacin anatmica pierde su validez.

cn~

al 111

a2

Fig.6 Subgrupos de adrenorreceptores

Los betaadrenorreceptores actan a travs de la activacin del Adenilato ciclasa que aumenta los niveles de AMP cclico, Los alfa-I adrenorreceptores aumentan la

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movilizacin del calcio intracelular. El mecanismo de los adrenorreceptores alfa-2 puede ser diferente en diferentes clulas: regulando los canales del calcio voltajedependiente en las clulas musculares lisas y en las neuronas pero en algunas clulas actan disminuyendo el AMP cclico.
(De Langen 1980, Exton 1985).

Regulacin de la liberacin de transmisores alfa y beta

La Noradrenalina es capaz de inhibir su liberacin a travs de los receptores alfa-2 presinticos. Este efecto local regula de forma similar la cantidad de transmisor liberado por los impulsos elctricos transmitidos a lo largo de la membrana neuronal hacia la terminacin nerviosa (Langer,i974) Esto Ultimo ocurre con la mayora de los neurotransmisores de las diferentes neuronas. La regulacin presipnptica no se limita a la autoinhibicin por el propio transmisor neuronal En principio hay tres fuentes adicionales
.

de regulacin que se sealan en la figura 7

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Figura 7: Fuentes de regulacin presinptica

1.- Mediadores formados localmente en los tejidos posteriores a la unin. purinas, prostaglandinas, histamina.. .etc

2.- Otros neurotransmisores de las neuronas adyacentes AcH que inhiben la liberacin de la Noradrenalina

3.- Sustancias que llegan a los tejidos desde la sangre. hormonas, catecolaminas circulantes, frmacos

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USOS TERAPEUTICOS DE LOS FRMACOS ADRENERGICOS ALFA2 ADRENERGICOS

Perspectivas histricas de los receptores alfa-2

Las acciones de la adrenalina, hormona adrenal y neurotransmisor central y de la noradrenalina, neurotrasmisor central y perifrico simptico estn mediados por los receptores alfa-E alfa-2 y por los adrenorreceptores beta adrenrgicos.En suma, existen una gran variedad de frmacos que producen sus efectos al interaccionar con estos receptores.

Los agentes agonistas de los receptores adrenrgicos alfa-2,

la co-

nidina y el guanabenz~han sido utilizados para el tratamiento de la hipertensin. Tambin la clonidina se ha usado aplicandola localmente para el tratamiento del glaucoma. El manserin, frmaco antagonista de los receptores adrenrgico alfa-2 es un efectivo frmaco antidepresivo. La utilidad de otros antagonistas de los receptores adrenrgicos alfa-2 esta siendo objeto de un intenso estudio. Recientemente los agonistas alfa-2 han demostrado su capacidad para mejorar los defectos conigtivos que presentan los primates no humanos seniles, lo que sugiere que estos frmacos pueden ayudar en el tratamiento de pacientes con la enfermedad de Alzheimer
(Amsten, 1985)

Durante los ltimos 15 aos se han realizado importantes progresos en el conocimiento de los receptores alfa-2 adrenrgicos. Uno de los inconvenientes es, que generalmente se ha realizado el estudio de la unin al receptor y el estudio del mecanismo bioqumico de accin de una manera independiente y ms rpido que el estudio de sus funciones fisiolgicas. Si bien esta claro que la densidad de los receptores alfa-2 esta regulada por varios factores, es necesario un buen conocimiento de la significacin fisiolgica

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de esta regulacin. La determinacin de la secuencia primaria de los receptores adrenrgicos alfa-2 desde el cDNA puede servir para mejorar este hecho.

El frmaco prototipo de los receptores agonistas alfa-2 clonidina, se ha usado para el tratamiento de la hipertensin, profilaxis de las migraas y como paliativo del sndrome de adiccin en los pacientes adictos a la herona.
(RUdd 1985).

Muchos pacien-

tes utilizan clonidina como agente antihipertensivo; pero se ha descrito que produce efectos soporferos, aunque esto pudiera ser utilizado con fines teraputicos. Los efectos que sobre el SNC produce la clonidina pueden ser utilizados en el tratamiento de la ansiedad patolgica, como una alternativa a las benzodiacepinas, apareciendo as que dosis bajas de agentes agonistas alfa-2 poseen verdaderas propiedades ansiolticas en el hombre.
(HoehnSaric 11981,Redmond 1982)

Alfa-2 adrenorreceptores y anestesia

El inters actual en el uso de los alfa-2 agonistas adrenrgicos en anestesiologa viene dado por dos observaciones clnicas: primero, que las acciones de la xilacina usada en veterinaria desde hace mucho tiempo como analagsico-sedante, son debidas a la activacin de los receptores adrenrgicos alfa-2 (Clough
i9Si).;

y segundo por la obser1979)

vacin de que la clonidina potencia la anestesia con halotano en conejos.Q<aukinen

El uso de clonidina como premedicacin antes de la anestesia general con halotano y otros agentes anestsicos voltiles ha sido investigado en animales de experimentacin y en el hombre. La clonidina reduce las dosis de anestsicos inhalatorios necesarias de una forma clara en varios modelos animales.
(BIOOr 1982) Bloor

observo que

el uso de 5-20 pg/Kg reduce la Concentracin Alveolar Mnima de halotano en un 4050%. En otra experiencia (Ma~ 1987) se comprueba que el uso de clonidina reduce en un

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40% la CAM del halotane en la rata. En el hombre la clonidina administrada antes o durante la anestesia general reduce significativamente la dosis de otros frmacos anestsicos (barbitricos, analgsicos narcticos y anestsicos voltiles) contribuyendo a mejorar la estabilidad hemodinmica durante y despus de la ciruga, atenuando la respuesta simptico-adrenal a los estmulos nocivos que se producen durante la anestesia y la ciruga
(Ohignone 1986, 1987, Flacke 1987, Longnecker 1987, Orko 1987),

Una parte de la reduccin en la

dosis de anestsicos puede contribuir a la inhibicin selectiva de estmulos nocivos a nivel espinal.
(Fleetwood 1985. CaIvilIoi986)

Las propiedades ansiolticas y sedantes de la clonidina deben ser consideradas como ventajas que favorecen su uso como agente para la premedicacin (Flacke 1987> presentndose como efecto colateral la aparicin de bradicardia (Racke 1987, Orko 1987)

El mecanismo por el cual los agentes agonistas de los receptores alfa-2 adrenrgicos potencian los efectos de los agentes anestsicos voltiles no est todava muy claro, de hecho todava no est claro el mecanismo de accin de los agentes anestsicos voltiles. Parece ser que el halotano activa de una manera reversible los canales de K+ causando hiperpolarizacin y depresin de la excitabilidad neuronal
(NicoIl 1982)
.

Los

agentes agonistas alfa-2 producen aumentos similares de K+ inhibiendo la conduccin neuronal

(Aghajanian 1982, Noril 1985)

aunque utilizando tipos distintos de receptores, hecho

que se demuestra por la inutilidad de los antagonistas alfa-2 para revertir la anestesia con halotano
(Bloor 1982)

Adrenorreceptores alfa2 y nivel de respuesta

El nivel de respuesta comprende activacin motora. El aumento de la reactividad en diferentes regiones cerebrales va acompaado por respuestas autnomas,

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como son el aumento de la frecuencia cardiaca y respiratoria y de la presin arterial, y es el resultado de la estimulacin externa.

Electroencefalogrficamente el estado de alerta se observa como una desincronizacin de la actividad cortical. Esto esta regulado por varios mecanismos cerebrales, que incluyen la formacin reticular que ms tarde fue dividida en areas con acciones especficas. Estas areas localizadas en el tallo cerebral reciben informacin sensorial y aumentan el nivel de respuesta cerebral para trasmitira al cerebro anterior (Neocortex, ganglios basales, sistema lmbico) va tlamo.

Algunos ncleos dentro de la formacin reticular tienen proyecciones diseminadas hacia el cerebro anterior y a travs de estas proyecciones se modula su actividad, aumentando la recepcin sensorial, consciencia y respuesta motora.

El nivel de respuesta se define como la reactividad en las regiones cerebrales por las cual estas, pueden reaccionar normalmente a estmulos externos o internos. La regulacin del nivel de respuesta se realiza a travs de varios sistemas paralelos que utilizan diferentes mediadores qumicos.

La sedacin es una disminucin del nivel de respuesta, cuando esta se produce disminuye el comportamiento espontaneo y las reacciones a los estmulos. En un animal sedado la trasmisin del dolor y las reacciones frente a este estn atenuadas, por lo que es difcil discernir si la analgesia se debe a un verdadero bloqueo de los canales del dolor o a una disminucin general del nivel de respuesta.

El nivel de respuesta es ms alto debido a los mecanismos noradrenrgicos, dopaminrgicos e histaminrgicos

(Monti.1982, Lin

19~).La trasmisin serotoninrgica

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y colinrgica juegan tambin un importante papel en la regulacin del nivel de respuesta. Varios neuropptidos pueden actuar tambin como moduladores en conjuncin con los trasmisores clsicos.

Debido al hecho de que las lesiones neonatales en esta zona no conducen a grandes cambios en el nivel de respuesta en el momento de la lesin o de su vida posterior, se podria deducir, que la manipulacin farmacolgica de uno solo de estos sistemas de trasmisin no perjudicaria gravemente los mecanismos de alerta. Los antihistaminicos Hl producen sueo y los antagonistas de los receptores de dopamina pueden inducir sueo cuando se administra en elevadas dosis (mecanismo de accin de los neurolepticos). Es un hecho que los agonistas alfa-2 inducen sedacin y analgesia. La sustancia clsica clonidina induce sedacin dosis dependiente en diferentes especies (KIeinIogeI. 1975, Putkonen
1977),

la xilacina (Hsu

1981) otro

agonista de los receptores adrenrgicos alfa-2 es amplia-

mente utilizada en veterinaria por su potente accin sedante.

La accin sedante de los frmacos agonistas de los adrenorreceptores alfa-2 tras su administracin sistmica
Sarro 1987) (Cedarbaun 1976) o

microinyeccin (Cedarbaun,

1977, De

se suele atribuir a su capacidad para activar las neuronas del Locus coeruleus

(LC) que est situada en la parte baja del tallo cerebral. Este efecto se bloquea por los antagonistas de los adrenorrecptores alfa-2 como el piperoxan
(Aghajanian, 1977)

Parece ser

que las neuronas del LC estn sujetas a un mecanismo de control inhibitorio mediado por los receptores alfa-2.

La estimulacin elctrica del LC conduce al estado de alerta, y debido a que el estmulo sensorial principalmente el dolor, activa las neuronas del LC
(Korff,i974),

el

concepto de un sistema de activacin reticular ascendente (Momzzi,1949) est representado por el LC. La clonidina administrada por va intravenosa reduce la activacin espontanea

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del LC pero tambin la respuesta a stimulos sensoriales, mientras que los antagonistas de los adrenorreceptores alfa-2 tienen el efecto contrario.

No existe control virtual del cerebro anterior sobre el LC y por lo tanto el aprendizaje, memoria y emociones como la ansiedad no pueden influir en la reactividad del LC
<A~on-Jones 1987)

El LC tiene prolongaciones diseminadas hacia el cerebro anterior

(Moore 1979) (Korf, 1979).

y su estimulacin aumenta el contenido del AMP cclico en la corteza cerebral La aplicacin directa de noradrenalina
(Quach, 1978) o

metoxamina (agonista

alfal) sistmica aumenta los niveles corticales de AMP cclico, efecto que es completamente bloqueado por la clonidina. En el sistema lmbico, sin embargo, los receptores noradrenrgicos que median el aumento del AMI cclico, no son los receptores alfa tpicos y las respuestas estimuladoras son bloqueadas por el propanolol que es un beta bloqueante
(Mobley ,1979)

Los receptores alfa 2 se encuentran en las terminaciones presipnpticas de las neuronas noradrenrgicas y otras neuronas. La liberacin de noradrenalina de las terminaciones nerviosas inhibe estas terminaciones por medio de un mecanismo de autorreceptores inhibitorios que pueden ser bloqueados porbloqueantes alfa-2 como el piperoxan
(Cedarbaunt 1976) o

por la yohimbina, pero no por betabloqueantes. La clonidina y los com-

puestos afines a la midazolina disminuyen el intercambio de noradrenalina en el

SNC.(Anden,1970),

este efecto se debe evidentemente a los adrenorreceptores alfa-2 ya que

estas acciones son contrarrestado por la yohimbina, el piperoxan y la tolazolina pero no por el antagonista selectivo de los adrenorreceptores alfa-2, prazoxin
1973) (Fajnebo,197i, Starke

La administracin de yohimbina induce al estado de alerta (1~~iPavuo, 1980), aparen-

temente porque hbera a las neuronas del LC y a las terminales dopaminrgicas de la autoinhibicin producida por la noradrenalina endgena.

30

Existe tambin evidencia de la existencia de receptores alfa 2 postsinpticos de alta afinidad en las neuronas de la corteza central. Estos receptores postsinpticos pueden mediar la inhibicin de la actividad cortical y disminuir la atencin. La disminucin de la noradrenalina del cortex frontal en la rata disminuye la capacidad para centrar la atencin (Mason 1980)

Los mecanismos de los receptores de membrana han sido muy estudiados como mediadores de la anestesia general. La anestesia se ha asociado siempre a cambios en la fluidez y solubilidad de la matriz lipdica de la membrana. Se aumentaran bastante las posibilidades de controlar la anestesia, si se pudieran desarrollar anestsicos generales con acciones especficas a nivel de receptores. Estos frmacos preferentemente se enfocaran hacia receptores que se situaran en estructuras del cerebro anterior que intervienen en el nivel de respuesta, como los receptores de adenosina adrenrgicos alfa2.
(PhiIlis 1981)

o los receptores

Se ha descrito en la rata una interaccin entre los mecanismos noradrenrgicos y de la anestesia con barbitricos
(Mason, i980)~

El bloqueo de los receptores

betaadrenrgicos aumenta el tiempo de sueo despus de los barbitricos. Se observ que esto no era debido a las propiedades estabilizantes de la membrana sino a un bloqueo especfico de los receptores beta-2. Es muy posible que posteriores investigaciones siguiendo esta linea puedan conducir a conceptos nuevos sobre la induccin y recuperacin anestsica.

31

Mecanismos moleculares de la accin anestsica de los agonistas de los receptores adrenrgicos alfa-2

Recientes investigaciones, describen los mecanismos moleculares del papel de estos receptores en la accin anestsica. Parece que la capacidad de los agonistas de los adrenorreceptores alfa-2 para disminuir las necesidades de los anestsicos, est relacionada con sus efectos de inhibidores centrales de la neurotransmin
(Maze 1987)

Esta

afirmacin se basa en el papel regulador de la neurotransmisin noradrenrgica en el grado de anestesia

(Mueller,87, .Johnston, 75)

Sin embargo, es posible una nueva explicacin

para las acciones anestsica y analgsica de los agonistas alfa-2.

La reduccin de las necesidades de anestsicos voltiles tras la utilizacin de Azepexole, agente selectivo agonista alfa-2, se produce de manera dosis-dependiente, llegando incluso a disminuir el 85% de la CAM del halotano(M~e. 1988)~ La accin de reduccin sobre la CAM del azepexole, puede ser bloqueada con idazoxan (antagonista alfaadrenrgico), pero no por la naloxona un antagonista de los receptores opiceos. La disniinucin dosis-dependiente de la noradrenalina circulante que se produce por la administracin del azepexole no parece ser suficiente para producir una disminucin de la CAM en un 85%, ya que la interrupcin de todos los caminos noradrenrgicos centrales solo reduce en un 40% la ~
Roizen, 1978)

La administracin de medetomidina produce tambin una reduccin en la CAM del halotano

(VickerY.1988).

Igualmente, la utilizacin de dexmedetomidina en ratas

disminuye de manera dosis-dependiente la CAM anestsica.

En un estudio realizado para determinar los mecanismos en los caminos monoaminrgicos mediados por la accin de la dexmedetomidina en ratas, los animales fueron depleccionados de catecolaminas centrales con DSP-4 o 6-hidroxidopamina. Estas

32

ratas presentaron una CAM un 40% ms baja que la del grupo control, pero despus de la administracin de dexmedetomidina, se produce una drstica reduccin de nuevo en dicha CAM. Estos datos sugieren que los mecanismos que median en la reduccin de la CAM por la administracin de agonistas alfa-2 pueden ser debidos a factores de los receptores presinpticos alfa-2 en las neuronas noradrenrgicas.(SeSal. 1988>

La dexmedetomidina produce un efecto hipntico dosis-dependiente. Usando antagonistas de los receptores adrenrgicos, se establece la implicacin de los adrenoreceptores alfa-2 centrales en esta accin hipntica, que no esta mediada por los receptores adrenrgicos alfa-2 perifricos u otros adrenorreceptores centrales (Aan~d989) La dexmedetomidina tiene efecto hipntico. Las propiedades anestsicas de la dexmedetomidina son debidas a la selectividad por el isorreceptor (alfa-2C10 o alfa-2 C4)
(Regan. 1989)

Los mecanismos moleculares de analgesia y anestesia general son desconocidos. Los agonistas adrenrgicos alfa-2 representan una nueva especie de agentes hipnoticos-anestsicos debido a su selectividad por lugares especficos de unin y a los sistemas recientemente descritos de la trasmisin de la seal a travs de la membrana por el cual, estos compuestos ejercen sus respuestas biolgicas. Estas caractersticas han facilitado una caracterizacin sistemtica de los compuestos moleculares involucrados en la accin anestsica de los alfa-2 agonistas. (Fig.8).

33

Agomsta

4-AP ion

sensitvo

Agonista

o
20 mensajero

xl

Fig.8: Mecanismo propuesto de trasmisin de la seal a travs de la membrana, mediante el cual los agonistas alfa-2 ejercen su accin anestsica:

El agonista adrenrgico alfa-2 se une al isorreceptor postsinaptico alfa-2C4. Lo que induce un cambio en la conformacin en la toxina pertussis (PTX), proteina sensible a unirse a un nucleotido de guanina (G-Proteina), de tal forma que el GDP (guanosin-difosfato) unido en la subunidad alfa de esta O proteina es sustituido por el GTP (guanosin-trifosfato). Esta unin regula el canal sensitivo 4 aminopiridina, bien directamente a travs de la Oproteina o indirectamente por medio de un cambio en la actividad de un enzima efector que cambia el contenido intracelular o la actividad de un segundo mensajero que regula una cascada bioqumica que modula el canal inico de la 4 aminopiridina.

34

Dolor

La clonidina y la xilacina tienen efectos antinociceptivos que son contrarrestados por el antagonista de los adrenorreceptores alfa-2 idaxozan
(Nolan,1987)

En otro

estudio se encontr que tanto los agonistas alfa2 como los alfa 1 son antinociceptivos y sus efectos son bloqueados por el antagonista alfa-2 idazoxan y por el antagonista alfal WB 401 respectivamente (Hayes, 1986)

La conclusin de estos trabajos es que tanto los receptores alfa-1 como los alfa-2 pueden contribuir en los efectos analgsicos de los compuestos noradrenrgicos, mientras que en el mismo estudio se vio que solamente los agonistas alfa-2 inducen sedaclon.

La noradrenalina inhibe la trasmisin de los impulsos nociceptivos cuando se aplica iontoforeticamente en las intemeuronas del asta dorsal topicamente en la mdula espinal
(Reddy, 1980) (Belcher, 1978) o

En la oveja la clonidina intratecal bloquea la

trasmisin del dolor, hecho que es contrarrestado por el antagonista alfa-2 idazoxan, pero no por el antagonista alfa- 1 prazoxin o por la naloxona, lo que indica que este efecto esta mediado por receptores alfa-2 y no por los receptores opiceos (Eisenach.1987)

Las neuronas del LC proporcionan un impulso descendente hacia el asta dorsal y pueden ser responsables de la analgesia mediada por los receptores alfa. El LC se activa por estmulos dolorosos (Korf. sia
(MargaIit.1979) 1974),

la estimulacin elctrica del LC induce analge-

por una inhibicin de las neuronas del asta dorsal

Mientras que la analgesia inducida por la estimulacin del LC puede ser antagonizada por la naloxona indicando la intervencin de encefalinas o mecanismos similares (Margalit,
1979*),

la inhibicin de las neuronas del asta dorsal producida por la estimu-

35

acin del LC no esta influenciada por la Naloxona. A nivel espinal el control del dolor mediante los mecanismos noradrenrgicos y opiceos son independientes uno del otro.

El control descendente de la trasmisin del dolor por la 5-hidroxitriptamina de las neuronas del ncleo del rafe es bien conocido. La administracin de noradrenalina en el rafe cerebral inhibe la proyeccin de las neuronas sobre el asta dorsal.
(Behbehani, 1981)

La administracin de fentolamina disminuye la trasmisin del estmulo

nonioceptivo. Esto implica que hay una reaccin antagnica entre la noradrenalina y la 5hidroxitriptamina a nivel del tallo cerebral, mientras que tienen accin sinrgica a nivel de la mdula espinal.

Efectos regulados por los receptores adrenrgicos centrales

La estimulacin de los receptores alfa-2 adrenrgicos de la mdula ventrolateral induce la disminucin del tono simptico, lo que se manifiesta como una reduccin de la presin arterial acompaada de bradicardia (Schmitt, 1971,
Zwieten 1983) Kebinger 1978, Van

Los estudios cuantitativos de la relacin estructura-actividad han demostrado

una excelente correlacin entre la potencia de los agonistas de los receptores adrenrgicos alfa-2 y la reduccin de la presin arterial

La administracin intravenosa de los agentes agonistas de los receptores adrenergicos alfa-2 produce una respuesta presora inmediata que est causada por la estimulacin de los receptores adrenrgicos alfa-1 y alfa-2 perifricos arteriales (Rufolo, 1982) Esta respuesta se ha observado tambin en el hombre tras la administracin intravenosa de clonidina (Onesti. 1971), Esta respuesta generalmente es de corta duracin y est seguida de una hipotensin que es el resultado de la estimulacin a nivel central de los receptores adrenrgicos alfa-2. En cuanto a la frecuencia cardiaca, esta disminuye inmediatamente despus de la administracin y continua reducida durante todo el tiempo de accin del fr-

36

maco. Si este es administrado directamente en el sistema nervioso central la respuesta

,

presora no se observa

(RUffoIO.1982a,b),

La bradicardia asociada con la accin de los agentes

agonistas de los receptores alfa-2, puede resultar en parte de su accin perifrica presinptica en el corazn (Drew,
1976, Misu, 1982)

A la vez que la administracin de frmacos agonistas de los adrenorre ceptores alfa-2 reduce el tono simptico, pueden aumentar el tono parasimptico. Esto se ha demostrado con la potenciacin del reflejo de bradicardiainducida porla administracin intravenosa de un agente presor como la angiotensina II
(Kobinger,1978, Connor,1982)

Esta

accin requiere la penetracin de los agentes agonistas alfa-2 en el SNC pero su lugar de accin preciso, no ha sido todava establecido (Gillis, 1985)

(Kobinger.1978),

Los receptores postganglionares alfa-2 estn presentes en las fibras lisas vasculares arteriales, lo que se ha demostrado evidenciando la respuesta vasoconstrictora producida por la administracin intravenosa de frmacos agonistas de los receptores alfa2. Esta respuesta est producida por la alta selectividad de los agonistas de los receptores adrenrgicos alfa-2 como el B-HT 920, B-HT 933 y UK 14,304 y es bloqueada competitivamente por los antagonistas selectivos de los receptores adrenrgicos alfa-2 como son la rauwolscina y el idazoxan. Pero sin embargo, el prazoxin, un antagonista selectivo de los receptores adrenrgicos alfa-1, es completamente ineficaz para el bloqueo de esta accin
(Beraley, 1977. Docherty,1979,Drew,1979)

La activacin de los receptores alfa-2 produce efectos como son: sedacin, analgesia, disminucin de la ansiedad, hipotensin, bradicardia, hipotermia, inhibicin de las funciones secretoras y motoras del tracto gastrointestinal

El importante papel que sobre la regulacin de la vigilancia de las neuronas noradrenrgicas en el Locus Coeruleus es muy conocido (Stem~rg,
1986)~

Los ago-

37

que se ha demostrado en varias experiencias usando diferentes estmulos dolorosos

(Paalzow 1982)

Los lugares sensitivos noradrenrgicos relacionados con la analgesia han sido localizados en la mdula espinal y en los centros superiores incluido el locus coeruleus (Stemberg 1986) El locus coeruleus recive inervacin directamente de las rutas del dolor en la mdula espinal y en los ncleos nerviosos craneales.

Los mecanismos centrales noradrenrgicos, especialmente el hipotlamo es importante en el control de la temperatura corporal. Los agonistas alfa-2 producen hipotermia dosis-dependiente en rata
(Livingston 1984,Virianen 1985)

Los adrenorreceptores alfa-2 regulan numerosas funciones gastrointesti

nales incluyendo la motilidad intestinal y la secrecin gstrica. Estas respuestas estn mediadas por los adrenoreceptores alfa-2 localizados en las terminaciones nerviosas colinrgicas perifricas y en el cerebro. La activacin de los receptores inhibe la liberacin de acetilcolina (DJoseph. 1984)

38

Perfiles farmacolgicos de la xilacina

39

Qumicamente la xilacina es: Clorhidrato de 5, 6-dihidro-2 (2,6-xilidino) (dimetil fenilamina) 4H 1, 3-tiacina

-

CH3

NH

CH3

Fig.9 Estructura qumica de la xilacina

Farmacolgicamente la xilacina se clasifica como frmaco analgsico y sedante. Presenta algunas caractersticas semejantes a la morfina, pero no produce efectos excitatorios sobre el SNC. Estudios electroencefalogrficos sugieren que este frmaco activa los alfa-adrenorreceptores centrales.

La xilacina es un agente alfa-simpaticomimtico con potente accin antinociceptiva o analgsica y como su efecto es antagonizado por la yohimbina que es un agente antagonista de los receptores alfa-adrenrgicos, parece que este frmaco

40

ejerce aqu sus principales acciones aunque su afinidad por los receptores alfa-2
,

adrenrgicos es 100 veces menor que la detomidina

(Vi~nen, 1985)

La xilacina produce una marcada reduccin en la motilidad de propulsin del intestino

(Adams, 1984,Roger, 1987.Rutkowski,1989)

induce hiperglucemia

<Angel.1988),

efecto que esta mediado por la estimulacin de los receptores alfa-2 localizados en las clulas beta pancreticas, las cuales inhiben la secrecin de insulina.

La xilacina aumenta el volumen de la diuresis, ocurriendo el mximo flujo entre el minuto treinta y sesenta despus de su administracin.

La administracin de xilacina altera la termorregulacin produciendo un aumento transitorio de la temperatura. Tambin aumenta el tono uterino en hembras aunque no ha sido demostrado que produzca abortos
(Ratila, 1988)

Se metaboliza en el hgado y sus metabolitos se excretan por orina (G~ia

Villar, 1981)~

La administracin intravenosa produce unos rpidos efectos, debido a su

alta afinidad lipdica y rpidaentrada en el cerebro. El pico de efecto se obtiene a los 35 minutos y la semivida en plasma es aproximadamente de 45 minutos

La xilacina tambin origina relajacin muscular por inhibicin de la trasmisin intraneuronal de impulsos a nivel central del SNC y presenta efecto emtico a travs de un efecto estimulante directo sobre el centroemtico

41

Perfiles farmacolgicos de la detomidina

42

Fig. 10 Estructura qumica de la detomidina

Las interacciones de la detomidina sobre los adrenorreceptores ha sido estudiado in vitro utilizando preparaciones tisulares aisladas y metodologa de unin a los receptores.

La detomidina es un compuesto con potente afinidad y alta selectividad por los adrenorreceptores alfa-2, que combina su alta solubilidad lipdica consiguiendo una rpida penetracin en cerebro, es rpidamente metabolizada en metabolitos inactivos, siendo la duracin de su accin dosis-dependiente

Se ha visto que la estimulacin por la detomidina de los receptores alfa-2 en el cerebro, inducen un modelo caracterstico de respuestas farmacodinmicas que incluyen sedacin, analgesia, bradicardia e hipotensin

43

El efecto ms aparente de este frmaco es la facilidad para producir sedacin y disminuir el nivel de vigilancia. La sedacin que produce la detomidina ha sido cuantificada mediante modelos animales clsicos, como por ejemplo el alargamiento dosis dependiente del tiempo de anestesia inducido por barbituricos en ratones (Virtannen, 1985)

La detomidina tiene potentes efectos antinoci4ceptivos, dosis dependientes en modelos experimentales en los que se utilizan distintos estmulos dolorosos en ratas y ratones.

Estudios para la determinacin del poder analgsico de este frmaco realizados con ratones determinan que dosis de 30 pg/kg inducen respuestas positivas en la inhibicin del test de Koster del cido actico
(Mac Donald, 1989),

aunque un problema im-

portante en estas pruebas es la dificultad para distinguir entre la verdadera analgesia y la incapacidad de reaccionar al estmulo doloroso. Aunque con las dosis que aumentan el umbral noc4ceptivo no se manifiestan signos de depresin, lo que indica que se produce una verdadera analgesia

Todos los agonistas alfa-2 inducen un patrn de cambios caractersticos en el sistema cardiovascular bajas dosis de Detomidina disminuyen la presin arterial y
,

la frecuencia cardiaca (Savola, 1985); si se aumentan las dosis el componente postsinptico vasoconstrictor restaura parcialmente la presin arterial, aunque la frecuencia cardiaca permanece disminuida

La detomidina induce hipotermia que en el caso de la rata puede llegar a ser de 30C por debajo de la temperatura normal del animal (Mac Donaid, 1~)~ La detomidina administrada a bajas dosis causa hipotermia que puede ser bloqueada con el antagonista yohimbina y a dosis ms altas la temperatura vuelve a ser normal o superior a la normal.

44

Varios estudios han demostrado que la detomidina es capaz de producir midriasis en rata a travs de la estimulacin de los adrenorreceptores alfa-2
1981,Virtannen 1985) (Hsu

45

Perfiles farmacolgicos de la medetomidina

46

La medetomidina es un derivado metilado de la detomidina

CH3

CH3
Fig. 11 Estructura qumica de la medetomidina

Es un nuevo compuesto con una gran actividad selectiva sobre los alfa-2 adrenorreceptores que presenta propiedades sedantes y analgsicas en los pequeos animales.

El perfil de la medetomidina como un agonista alfa-2 adrenoreceptor ha sido estudiado utilizando modelos in vivo e in vitro. Experiencias de unin a las membranas cerebrales de la rata han demostrado que la medetomidina tiene alta afinidad frente a los receptores alfa-2 y baja afinidad por los receptores alfa-1
1988a)~ (Virtanen

De estos resultados es posible calcular una relacin de la selectividad alfa-

2/alfa-1, y es posible observar que es mucho ms alto para la medetomidina (1620), que para la detomidina (260), y que para la xilacina (160).

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Perfiles farmacolgicos del atipamezol

48

El Atipamezol es el(4-(2-etil-2,3-dihidro-1H-inden-2-il) -1H imidazol hidroclo-

ridrato MPV-1248; Farmos Uroup ltd.)

N-H
Fig. 12 Estructura qumica del atipamezol

Es un nuevo potente y selectivo agente antagonista alfa-2 que es capaz

,

de contrarrestar los efectos de la medetomidina, xilacina y detomidina. El atipamezol, no parece tener otras interacciones significativas a nivel de receptor, siendo ms potente y selectivo en los modelos farmacolgicos y en animales de laboratorio que el idoxazan y la yohimbina.

Durante los ltimos aos se han ha ido acumulando datos sobre el uso de antagonistas alfa-2 par la reversin de los efectos anestsicos o sedantes inducidos por los agentes agonistas alfa-2. La yohimbina sola o combinada con 4-aminopiridina o fisostigmina idoxazan tolazolina y el analptico doxapran se han utilizado en los animales.
, ,

(I-Isu. 1985)~

En gatos se ha utilizado, yohimbina, tolazolina, prozocina o 4-aminopiridina.

La selectividad en la relacin alfa-2 alfa-E del atipmezol es 200 o 300 veces mayor que el idazoxan o la yohimbina y no tiene actividad sobre los siguientes re-

49

ceptores: Beta, histaminrgicos, serotoninrgicos, muscarinicos, dopami nrgicos, GABArgicos, opioides, benzodiacepnicos. Igual que lo que ocurre con la yohimbina y la telazolina, el principal efecto del atipamezol esta relacionado con un aumento de noradrenalina a nivel central

La administracin de antagonistas alfa-2 no esta exenta de riesgos.

1987)

(Hsu.

Frecuentemente tras una administracin intravenosa rpida se produce hipotensin y

taquicardia, aunque si se administra lentamente y en la dosis adecuada es muy raro que aparezcan reacciones desfavorables en animales sanos. Las posibles repercusiones hemodinmicas desfavorables, irn siendo cada vez menos frecuentes conforme se desarrollen antagonistas ms especficos.

Es necesario, todava, continuar con la valoracin de estos antagonistas antes de poder utilizarlos rutinariamente en la prctica veterinaria. Se debe conocer si hay diferencias entre especies y cuales son las implicaciones de esta variacin en cuanto a la sensibilidad ante los agonistas alfa-2, con respecto al perfil farmacodinmico de cada antagonista alfa-2.

50

1.3 Objetivos

51

Los objetivos de este trabajo pretenden determinar:

Acciones de la xilacina, frmaco agonista de los receptores

adrenrgicos alfa-2 sobre el sistema cardiovascular, mecnica ventilatoria y efectos analgsicos en la especie porcina

Acciones de la detomidina, frmaco agonista de los receptores

adrenrgicos alfa-2 sobre el sistema cardiovascular, mecnica ventilatoria y efectos analgsicos en la especie porcina

Acciones de la medetomidina, fnnaco agonista de los recepto-

res adrenrgicos alfa-2 sobre el sistema cardiovascular, mecnica ventilatoria y efectos analgsicos en la especie porcina

Acciones del atipamezol, frmaco antagonista de los receptores

adrenrgicos alfa-2 sobre el sistema cardiovascular, mecnica ventilatoria y efectos analgsicos en la especie porcina.

52

2. Material y mtodos

53

2.1 Material

54

2.1.1. Animales

Para la realizacin de este trabajo, se utilizarn 30 cerdos cruce de las razas Landrace y Large White, con un peso comprendido entre 15 y 35 Kg de peso de 2 a
,

3 meses de edad, sin distincin de sexo, que son los que habitualmente se utilizan en el Servicio de Ciruga Experimental de la Clnica Puerta de Hierro.

Estos animales fueron vacunados contra la enfermedad de Aujezsky y parvovirosis porcina y desparasitados con Oxibendazol contra vermes redondos. Una vez que son ingresados en el servicio de colonia de animales de la Clnica Puerta de Hierro, fueron estabulados y observados durante una semana y alimentados ad libitum con pienso compuesto. Previamente a la experiencia sufrieron ayuno de 24 horas de ingesta solida y 4 horas de privacin de agua.

2.1.2. Instrumental

2.1.2.1.

Anestsico.

Para realizar la anestesia de estos animales se utilizo el siguiente equipamiento: Oxigeno procedente de la red general del hospital Protoxido de Nitrgeno procedente de la red general del hospital. Rotametros de precisin para la dosificacin de Oxigeno y protoxido de Nitrgeno Ohmeda- BOC
-

Isoflurano ( Abboth) Vaporizador de precisin con compensacin de temperatura calibrado para la administracin de Isoflurano (Ohmeda-BOC) Carro de anestesia dotado con vlvula de oxigeno de emergencia (Ohmeda-BOC)

55

Carro de anestesia dotado con vlvula de oxigeno de emergencia (Ohmeda-BOC)

Circuito semicerrado circular peditrico dotado con dos vlvulas

unidireccionales, dispositivo contenedor de cal sodada para la absorcin qumica de C02 (Ohmeda-BOC), reservorio de 1,5 1. y vlvula de sobrepresin situada en boca de paciente (Ohmeda- BOC).
-

Mascan de Hall Tubos endotraqueales tipo Portex con manguito de baja presin de los nmeros 5 al 6. Laringoscopio de pala larga Gasas y cintas de fijacin Catteres de tefln tipo Abbocath Jeringas de 1,5, 10 y 20 ml Agujas hipodrmicas.

Monitor de la concentracin final corriente de anestsicos halogenados (Ohmeda-BOC) y sistema de acoplamiento al circuito anestsico.
-

2.1.2.2. Quirrgico: Para las maniobras quirrgicas que se realizarn en esta experiencia se utilizaron:
-

Paos de campo Pinzas cangrejo Bistur Bistur elctrico Tijeras largas Tijeras cortas Separador Disectores Portaagujas Pinzas de diseccin con y sin dientes Suturas de seda del numero 00 Gasas Suero salino Guantes

56

2.1.2.3. Obtencin de valores:

Para la monitorizacin y recogida de los valores en esta experiencia se utilizo el siguiente equipamiento:

2.1.2.3.1. Parmetros hemodinamicos y cardiovasculares directos:

La medida de los valores de estos parmetros se realizo en una torre integrada de monitorizacin Helliger con entrada para doce canales de registro con presentacin simultanea en pantalla en forma de curva, digitalizando los valores mximo, mnimo y medio en mm de Hg (presiones), latidos por minuto (frecuencia cardiaca) y 1/mm (Gasto cardaco) de cuatro de estos. El equipamiento para la recogida de los valores fue el siguiente:

Presin arterial sistlica, diastlica y media:

Catteres de tefln montados sobre gua metlica tipo Abbocath del numero 180 Llaves de tres pasos Prolongadores de linea arterial de polietileno Portex de 1,5 m de longitud Transductor de impulsos mecnicos a elctricos Helliger. Suero salino heparinizado (10 Ul/m) Jeringas de 20 ml (Fabersanitas)

Presin venosa central:

Set para cateterizacin venosa constituido por un fiador metlico flexible, catter de PVC y catter de tefln con vlvula antirretorno, dotado de una derivacin en T con llave de tres pasos para lavado.

57

Catter Swanz-Ganz con 2 vas, una distal y otra proximal, dotado de

un bajn inflable y un termistor en la zona terminal del que se utiliza para esta medicin, solamente la luz proximal
-

Transductor de impulsos mecnicos a elctricos Helliger. Llaves de tres pasos Jeringas de 20 ml Suero salino heparinizado.

Presin de la arteria pulmonar:

Mismo equipamiento que para la presin venosa central,

pero se utiliza la luz distal del catter Swanz-Ganz

Presin capilarpulmonar

Mismo equipamiento que para la presin anterior, pero

las mediciones se realizancon el bajn terminal inflado

Frecuencia cardiaca:

4 electrodos de pinza Electrocardiograma en derivacin II

Gasto cardaco:

Para la medicin del gasto cardiaco se utiliza un catter

Swanz-Ganz, es un catter de polivinilo flexible que presenta una marca cada cinco centmetros, tiene en su interior dos luces una distal que termina al final del catter y otra

58

proximal que desemboca a una determinada distancia de la primera, presenta tambin un baln que se puede inflar con 1,5 ml de aire y un termistor en la zona final.
-

Suero salino frio Jeringas de SmI Ordenador para el calculo de rea de la curva de gasto

cardiaco integrado en la torre de monitorizacin que cuenta con un termistor para la medicin de la temperatura del suero frio.

2.1.3.2 Mecnica ventilatoria.

Para la recogida de los valores de mecnica ventilatoria: Volumen corriente, volumen minuto y frecuencia respiratoria se utilizo el siguiente equipamiento:

Espirmetro de Wrigth Circuito semicerrado circular de administracin de agen-

tes anestsicos inhalatorios.

2.1.3.3 Gasometra sangunea y equilibrio acido-basico:

El material utilizado fue el siguiente:

-

Equipo analizador de gases en sangre IL-206 Jeringas de 2 ml Agujas de 19 G Heparina sdica

2.1.3.4 Analgesia:
-

Pinza mosquito.

59

2.1.3.Fdrmacos:
-

Xilacina ( Rompun , Lab Bayer) Detomidina (Domosedan , Lab. Smith-Kline Beecham) Medetomidina (Dormitor , Lab. Smith-Mine Beecham) Atipamezol (Antisedan ,Lab.Smith-Kline Beecham)

60

2.2.- Mtodos

61

Protocolo experimental:

El proceso se puede dividir en tres fases, en la primera se induce al animal a la anestesia y se cateterizan la vena y arteria femorales, En la segunda se administran los frmacos estudiados. En la tercera se procesan las muestras de sangre para la determinacin de las presiones parciales de los gases sanguneos y el equilibrio cido base. Se establecieron cinco grupos de seis animales cada uno, atendiendo al frmaco que se les administr:

Testigo, suero salino .v.

II Xilacina a dosis de 2 mg/kg i.v III Detomidina a dosis de 40 pg iv

-IV Medetomidina a dosis de 40 pg iv -V. Atipamezol a dosis de 200 pg iv

20/o

TOMA DE VIAS Tiempo

15

30

45

60

1,3%

T 11 1 11 wwT
w w w

cF/o
Cancentracion final corriente Isoflurano

Valores Admon farmaco basales

Fig. 13 Esquema del protocolo experimental

62

3.2.1 Induccin anestsica y cateterizacin de vas vasculares

Los animales fueron inducidos a la anestesia por va inhalatoria con isoflurano vaporizado al 5% en una mezcla de oxigeno y protxido de nitrgeno 30% y 70% respectivamente. Estos agentes se administran por medio de una mscara de Hall adaptada por un lado a las fosas nasales del animal y por otro a un circuito semicerrado circular.

Una vez conseguido un plano anestsico suficiente se realizo la intubacin endotraqueal, esta se realiz con el animal en decbito prono, se procedio a la apertura de la boca con dos cintas de gasa y con la ayuda de un laringoscopio de pala larga se visualiz y deprimi la epiglotis, introduciendo un tubo endotraqueal realizando un giro de 1800 para su definitiva colocacin en la traquea, se llena el baln que ocluye la traquea con 5 ml de aire, se comprueba la permeabilidad de la va area y se fija el tubo al maxilar superior.

Se suprime posteriormente la administracin de protoxido de nitrgeno, se administra oxigeno al 100%. Cuando en el monitor de la concentracin final corriente de isoflurano se estabilizo en 2%, se conecta el espirmetro de Wrigth.

Se efecto la cateterizacin de la vena y arteria femorales de acuerdo a la tcnica siguiente:

Se realiza una incisin de 5 cm. de longitud en la regin ingui-

nal, donde transcurren estos vasos

63

Se disecaron ambos vasos, colocando dos suturas de seda de

2/0 en cada vaso, una proximal y otra distal, a continuacin se procede a la ligadura de las suturas distales en ambos.

En la arteria femoral, a la vez que se tracciona suavemente de la

ligadura proximal para evitar la salida de sangre se introduce un catter tipo Abocath , del que posteriormente se retira la aguja para evitar la rotura del vaso, se adapta el catter de tefln a una llave de tres pasos y a un catter rgido de polietileno que se llena de suero salino heparmnizado, que a su vez esta adaptado a un transductor que convierte los impulsos mecnicos a elctricos que sern registrados en la torre integrada de monitorizacin.

En la vena femoral a la vez que se tracciona suavemente de la li-

gadura proximal para evitar la salida de sangre se introduce un fiador metlico flexible sobre el que se inserta un catter de PVC con punta, sobre el que va montado un catter de tefln del numero SG, que tiene en un extremo una vlvula antirretorno y una llave de tres pasos, posteriormente se retiran el fiador metlico y el catter de PVC, de manera que en la vena solo queda el catter de tefln, que permite que a travs de la vlvula se pueda insertar el catter Swanz-Ganz. La colocacin de este catter se realiza observando en la torre de monitorizacin las presiones que se trasmiten desde la parte terminal de dicho catter, con arreglo a la tcnica siguiente:

Se lavan con suero salino heparinizado las luces proximal y distal del catter.

Se adaptan dos llaves de tres pasos a las entradas de dichas luces para poder proceder a su lavado. Se conecta un transductor de presin a la luz distal y la escala del monitor a 1 mm de Hg por cm de pantalla. Se efecta el calibrado a O y se comienza a introducir el catter, a travs de la vlvula antirretorno del catter de tefln insertado en la vena femoral, primero se observa la presin de la arteria femoral, despus, se observa la

64

presin en la vena cava, momento en que se infla con 1,5 ml de aire el baln terminal para que sea arrastrado por el torrente circulatorio a la aurcula derecha, ventrculo derecho y arteria pulmonar.

3.2.2

Mantenimiento anestsico:

Una vez cateterizados los vasos se infiltra la zona con lidocaina al 2%, para evitar el posible dolor de la incisin quirrgica y que a su vez este influya en los parmetros hemodinamicos y se disminuye la concentracin administrada de anestsico hasta que la concentracin final corriente se sita en 1.3% (aproximadamente 1 CAM), concentracin que se deja fija hasta el final de la experiencia.

Registro de valores basales:

Cuando la concentracin final corriente de isoflurano se estabiliza en 1,3% se procede a recoger los parmetros que vamos a considerar basales y que son los del punto de partida de la experiencia. Los valores basales recogidos se relacionan en la tabla 7

Presin Presin Volumen Frecuencia Volumen Resistencia Presin

arterial de la

diastlica arteria pulmonar media

Presin Presin Volumen Presencia Rendimiento Resistencia Gases

arterial capilar corriente o

media pulmonar

minuto respiratoria sistolico vascular de perfusin sistmica coronaria

ausencia cardaco vascular

de

analgesia

pulmonar

en

sangre

arterial

Tabla 7 Parmetros estudiados

65

Registro de valores:

En esta fase se recogen los valores citados en la tabla 7, a los 2, 5, 15, 30, 45 y 60 minutos

La medicin de los parmetros de mecnica ventilatoria se realiza por medio del espirmetro de Wrigth que permite conocer el volumen de gas espirado o volumen corriente (VC) en cada respiracin y el volumen de gas espirado en un minuto (VM).

La medicin del gasto cardiaco (GC) se efecta por el mtodo de termodilucin, conectando la luz distal del catter Swanz Ganz a un ordenador integrado en la columna de monitorizacin. El principio utilizado es el siguiente: El ordenador por medio del termistor integrado en el catter, determina la temperatura sangunea del animal, tambin conoce la distancia entre el termistor y la salida de la luz proximal del catter, as como la temperatura y el volumen del suero filo que se administra por la luz proximal. Por la administracin de este suero filo se produce una disminucin de la temperatura sangunea durante el trayecto de la salida de la luz proximal que es registrada por el termistor con lo que el ordenador puede calcular el volumen de sangre que el corazn bombea por minuto.

La medicin de la presin en la arteria pulmonar (PAP) se realiza conectando un transductor de presin a la entrada de la luz distal del catter Swanz-Ganz, ya que la salida distal esta colocada en dicha arteria y trasmite la presin existente en esa zona al osciloscopio que la presenta en forma de curva y digitaliza los valores

66

La medicin de la presin capilar pulmonar (PCP) se realiza conectando un transductor de presin a la entrada de la luz distal del catter Swanz-Ganz, lo que permite por el osciloscopio el anlisis grfico de la presin existente en esa zona, presentandola en forma de curva y digitalizando sus valores. A diferencia de la medida anterior, esta se realiza inflando el baln distal del catter con lo que solo mide la presin de retorno de la circulacin capilar pulmonar.

La medicin de la presin venosa central (PVC) se realiza conectando un transductor de presin a la entrada de la luz proximal del catter Swanz-Ganz, cuya salida esta situada a nivel de la vena cava lo que permite por el osciloscopio el anlisis grfico de la presin existente en esa zona, presentandola en forma de curva y digitalizando sus valores.

Las mediciones de presin sistlica (PAS), diastlica (PAD) y media (PAM), se realizan conectando un transductor de presin al catter rgido de la arteria femoral que que la presenta en forma de curva y digitaliza los valores

Peridicamente y antes de cada medicin, se procede al lavado de ambos catteres con una solucin de suero salino heparinizado (10 U.I heparina/m) para evitar la coagulacin y la posible amortiguacin de las ondas de presin tanto venosas como arteriales.

La frecuencia cardiaca se monitorizamediante electrocardiografia en derivacin II, para lo que se sita un electrodo en cada extremidad del animal.

Las medidas hemodinamicas indirectas se calcular~h de la siguiente manera:

67

Resistencia vascular sistmica: RVS=PAM-PADx8O/GC Resistencia vascular pulmonar RVP=PAP- PCPx8O/GC Volumen sistolico:

VS = GC x 1000 / FC Presin de perfusin coronaria PPC=PAD-PCP -Rendimiento cardaco

-

RC = PAS x FC Indice cardiaco IC = GC / kg

La valoracin de la analgesia se realizo evaluando la sensibilidad profunda mediante el pinzamiento del pliegue interdigital con una pinza. Se analiz la presencia o ausencia de reaccin frente al estimulo doloroso, clasificando la respuesta en positiva o negativa

Por medio de una jeringa heparinizada se extrajeron 2 ml de sangre arterial de forma anaerobia del catter insertado en la arteria femoral que fue conservada en hielo para despus ser procesada

2.2.3.

Procesado de valores de presin parcial de gases en sangre

y equilibrio acido-base:

Las muestras de sangre arterial recogida en los puntos del estudio es procesada en un analizador automtico de gases en sangre que proporciona los siguientes valores:

-pH PO2 pCO2

-

68

2.3. Mtodo estadstico:

El estudio estadstico se efecto realizando una comparacin mediante anlisis de vailanza (ANOVA) entre los frmacos y un ANOVA comparando la evolucin de cada frmaco en el tiempo.

Posteriormente se realiza el test de comparaciones mltiples de NewmanKeuls. Siempre se valoran niveles de significacin inferiores al 0.05.

Los datos fueron procesados mediante un sistema informtico MICROVAX-II, adscrito al Servicio de Bioestadistica de la Clnica Puerta de Hierro

69

3.- Resultados

70

Los resultados obtenidos en este trabajo se pueden dividir de la siguiente manera:

Parmetros cardiovasculares:
-

Gasto cardaco Indice cardaco Frecuencia cardiaca Volumen sistolico Presin arterial sangunea sistlica Presin arteria] sangunea media Presin arterial sangunea diastlica Presin venosa central Presin de perfusin coronaria Rendimiento cardaco Presin media en arteria pulmonar Presin media en capilar pulmonar Resistencia vascular Resistencia vascular pulmonar

Parmetros respiratorios:
-

Frecuencia respiratoria Volumen minuto Presin Parcial de C02 en sangre arterial

Analgesia Equilibrio acido-basico:

-

pH en sangre arterial

Todos los valores se expresan en forma de tabla y grficocon los valores medios y el error estndar y tablas con la significacin estadstica.

71

Gasto cardaco

Frmaco xilacina Detomidina Medetomidi Atipamezn Salino

15

30

45

60

3,600,6 2 68+0,6 2,97+0 6

3 23+0 5 3,500,5 3,380,5 3 33+0,6 2,950,4 2,820,3

3,220,3 2,320,2 2,350,2 2,700,3 3 00+0 3 3 22+03

2,320,2 2,350,2 2,70+03 3,000,3 2,950,4 2,820,3 3 53+0 3 3,680,4 3,600,3 3,550,3 3 42+0 4 3 43+04 3,250,4 3,520,5

3,580,5 3 47+0,3 3,45+0 3 3 32+05 3,250,3 3,12+03

Tabla OC 1.

Se expresa en litros/minuto

Gasto cardiaco 1/ni

45j /

4,0salno xilacina detomidina medetomidina atipamezol

3,5

----a--. 3,0A---

2,5

2,0

1,5 0 2 5 TiemDa 15 30 45 60

Grfico OC 1.

72

Significacin estadstica global de la evolucin de cada frmaco en el tiempo y significacin estadstica respecto al grupo control
4. 5~

H
4.0~

N.S.
2. 2.O~

Grfico G.C. II 1.

.5

4,5

4,0

p.c001.
2,5

Grfico G.C. 112.

0 2 15 30 45 60

2,0

1,5

4.5

4.0

3.5

-.

pcO.01

3.0

1
dat.. .t..I

2.5

Grfico G.C. 113.

2.0 1,5 0 2 5 15 30 45 Co

4 2

niodatomIO.,

pc0.01.

2,5

4,
2,0

Grfico C.C. U 4.

.4.
0 2 5 15 50

r
-~.0 3,0

N.S.
Grfico G.C. 11.5..

N.S.: No significativo;

**

p<O.O5;

pc0.O1

73

Comparacin estadstica entre los frmacos en los distintos tiempos del estudio

GCSO GCXO (lCDO OGMO GCAO

GCXO

GCDO

GCMO

NS.
GG5O
GCXO (lCDO GCMO GCAO

GCXO

(lCDO

OGMO GCXO (lCDO OCMO OCAO

GCSO

GCXO

(lCDO

GCMO

N. 5.

NS.

GCSO

GCXO

(lCDO

GCMO GCXO

GCSO

GCXO

(lCDO

OGMO

(lCXO
(lCDO GCMO (lCAO

N. 5. NS. N. 5 N.S N.S

N. 5 N.S N.S

(lCDO OGMO GCAO

NS
N.S

NS.

N.S.

GCSO
GCXO (lCDO OGMO GGAO

GCXO

(lCDO

GCMO GCXO (lCDO GCMO (lCAO

GCSO

GCXO

(lCDO

GCMO

NS.

N.S.

GC: Gasto cardaco; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; M:Medetomidina; A: Atipamezol; N.S.: No significtivo Tablas G.C. II 1, 2, 3, 4, 5.

74

Con respecto al gasto cardiaco, hemos encontrado los siguientes resultados:

Tras la administracin de Xilacina, Detomidina y Medetomidina, se presenta una disminucin del gasto cardaco que encuentra sus mayores valores a los 2 minutos, como se describe en las tablas OC II 1, 2,3 y se va recuperando hasta que a los 15 minutos se aproxima a los valores basales. Esta disminucin no es estadsticamente significativa, debido a que no existe uniformidad en el peso de los animales, por lo que se realiza el estudio del ndice cardiaco para eliminar la variable peso.

Tras la administracin de Atipamezol no se produjeron variaciones estadsticamente significativas en este parmetro.

75

Indice cardaco

Frmaco xilna Detonadina Medetonidi Atipzmezot Salino

0 14412 17418 16019 181+4 16915

2
10615 12311 11113 18922 16815

5
11913 12511 13910 18521 1609

15
1389 14314 17015 19126 17713

30
14615 15013 16218 20028 17814

45
13913 15616 15015 19524 16714

60
13913 14815 15215 19221 18019

Tabla I.C. 1 Se expresa en ml/kg de peso

Indice cardaco ml/kg

240

220
200

180160

salino xilacina detomidina medetomdna atipamezol

140

12010080

15

30

45

60

Tiempo

Grfico l.C 1

76

Signiticacin estadstica global de la evolucin de cada frmaco en cl tiempo y significacn estadstica respecto al grupo control

n
NS.
240 220 200 50

p.c0.01.
140 120 100 80 0 2 4 O 2 2 0
2 0

llacA nt-arico 1.C. IX 2

15

30

45

60

1 8 0 160 1 46 12 0

0 2 5 15

-4
30 45 60

a etomldlna
Grafloo .C, ti 3

1 0 O

so

240

220 200 180 160 140 120 100

80 0
240

mnedetomldtn Grafico XC II 4

15

30

45

60

2 2 0

2 0 0 180

100~

ti 5 O.flcoIC It

O 5

5>

N.S.

40

1 :2 0

-100

15

30

45

00

N.S.: No significativo; ~ p-cO.05;

*fl

7>7

Comparacin estadstica entre los frmacos en los distintos tiempos del estudio

ICSO ICXO lCDO 1CMO ICAO

ICXO

lCDO

ICMO

NS.
ICS2 10(2 JCD2 ICM2 ICA2 P.C 005 N.5

10(2

ICD2

ICM2 ICXS

1CS5 NS. N. 5. N.S N.S

10(5

ICD5

ICMS

P.C0.05

P.C0.05 N.S

N.S pcO.O1

ICDS N.8 pcO.0S pcO.Ol ICM5 [CAS

N.S N.S pc0.05

N. 8 pcO.O5 N.S

p.cO.Ol

pcO.05

ICS15 10(15 ICD15 ICM15 CA 15

10(15

ICDlS

ICMJ ICX3O ICD3O ICM3O ICA3O

ICS3O

ICX3O

ICD3O

ICM3O

N. S.

NS.

1C845 ICX4S ICD4S ICM4S CA45 N. 5. NS. N.5 N.S

1CX45

1CD45

1CM45 ICX6O

ICS6O N. 5. NS. N.S N.S

ICX6O

ICD6O

ICM6O

N.S N.5 N.S N.S N.5 N.5

ICD6O ICM6Q ICA6O

N.S N.S N.S N.S N.5 N.S

NS.

N. 5.

IC: Indice cardiaco; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; M: Medetomidina; A: Atipamezol; N.S.: No significtivo Tablas I.C. II 1, 2, 3, 4, 5.

78

Los resultados obtenidos respecto al Indice cardiaco confirman los resultados del gasto cardiaco encontramos que la disminucin de este parmetro adquiere significacin estadstica a los dos minutos tras la administracin de los frmacos agonistas de los receptores adrenergicos alfa2 (Grficos IC II 2, 3 y 4).

Al igual que ocurre con el gasto cardaco la administracin de atipamezol no varia significativamente el ndice cardaco

79

Frecuencia cardiaca

Frmaco Xxlacma Octonadina Medetomidi Atipamezol Salino

0
12710 12310

2
946 1014

5
894 985

15
904 976

30
965

45
1073

60 1055 964 993 14710

13513

955 994 15411

1329

983 1004 15112

13311

1055
13210 1347
.

963 1578
1327

993 16312
1328

1004 16113
1338

Tabla F.C. 1 Se expresa en latidos/minuto

Frecuencia cardiaca
180

160-

140

120

o--

salino xilacna detomidna medetomidina Atipamezol

--A

100-

80 0

15

30

45

60

Tiempo

Grfico F.C. 1

80

Significacin estadstica global de la evolucin de cada frmaco en el tiempo y significacin estadstica respecto al grupo control

NS.

hl
-

iii
Grafico F.C. 11.1

p>c0.01. Grafico F.C. 11.2

~~<o.o

fN%.N.

Grafico F.C. 11.3

pcO.01.
-0

Grafico F.C. 11,4

1 8

1 70
160

1 SO 1 4 O~
130 A.tp.fl~...I

120 1 1 <b

Grnfico F.C. 11.5

1. 00 90 80 0 2 5 15 30 45 60

N.S.: No significativo; ** p<O~OS;

pcO.01

SI

Comparacin estadstica entre los frmacos en los distintos tiempos del estudio

FCSO FCXO FCDO ECMO ECAO

FCXO

FCDO

FCMO

NS.
FCS2 FCX2 FCD2 FCM2 FCA2 p.C0. 01 P.C001 P.C0.01 p<0.Ol N.S N.S p.CO.Ol F0(2 FCD2 FCM2 F0(5 FCSS p<O.o1 pcz0.01 p.C0.01 p<0.01 N.S 4.5 p<O.Ol FCXS FCDS FCM5

FCDS N.5 pczO.Ol pcO.01 FCMS FCAS

N.5 P.CO.Ol

P.CO.Ol

pcO.Oi

p.c0.O1

FCS1S FCX1S FCD15 FCM15 FCA 15 001 P.C pcO.O1 p=O.Ol p.CO.05

ECXL5

FCD1S

FCM15 FCX3O

FCS3O pc0.01 p<O.01 pZO.01 p<0.0S

FCX3O

FCD3O

FCM3O

N.S N.5 p<O.OI N.S p.C0.O1 pc0.01

FCD3O FCM3O FCA3O

N.5 N.5 p.C0.01 N.S p<O.Ol p<0.Ol

p.cO.Ol

pcO.Ol

FCS45 FCX45 FCD4S FCM45 FCA45

FCX4S

FCD4S

FCM4S FCX6O FCD6O FCM6O FCA6O

FC560 P.C005 pcO.Ol p<O.O5 N.S

FCX6O

FCD6O

FCM6O

N.S N.S p<O.Ol N.S p<O.Ol p<O.Ol

P.C0.01

pcO.Ol

rC: Frecuencia cardaca; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; M: Medetomidina; A: Atipamezol; N.S.: No significtivo Tablas F.C. II 1, 2, 3, 4, 5.

82

Con respecto a la frecuencia cardiaca nuestros resultados expresan que

esta disminuye de una manera estadsticamente significativa tras la administracin de xilacina,

detomidina y medetomidina (Grficos FC. II 2,3 y 4), durante todo el tiempo que dura el estudio, mientras que tras la administracin de atipamezol, la frecuencia cardaca aumenta tambin de forma estadsticamente significativa durante los 30 primeros minutos (Grfico FC II. 5) con respecto al grupo 1 al que se le administra exclusivamente suero salino.

83

Volumen sistlico

Frmaco

5 336
241 282 231 241

15 364
281 342 241 6+1

30 364
321 322 261 261

45 324
303 302 261 242

60 324
293 303 261 6+1

Xilacma
Detomidina

282
262 302 272 252

294
231 232 241 251

Medetomidi Atipamezol Salino

Se expresa en ml

Volumen
50

sistlico

40-

salino xilaoina
30u-

detomidina medetomidina atipamezol

20-

10

e,

y 45 60

15

30

Tiempo

Grfico VS. 1

84

Significacin estadstica global de la evolucin de cada frmaco en el tiempo y significacin

estadstica respecto al grupo control

N.S.

Graficov.S. 11.1

pcO.01.

30

Grafico V.S. 11.2

P.C0.01 Grafico V.S. 11.3

5 0

45-

40
35 -

30

A-~-__
-

->

P.C0.01.

4
25
20 15

Grafico V.S. 11.4

15

30

45

60

50~ 45~ 40 35
-

atIpanhulZOl

30~

Grafico VS. 11.5

-

25 20 15 0 2 5 15 30 45 60

N.S.: No significativo;

**

p<O.05; ~

pc0.0l

85

Comparacin estadstica entre los frmacos en los distintos tiempos del estudio

vsso
VSx0 y SDO VSMO V5AO N. 5. NS. N.S N.S

vsxo

VSDO

V5MO

N.S N.S N.S

N.S N.5 N.S

NS.

V5S2 VSX2 VSD2 V SM2 VSA2

V5X2

VSD2

V5M2 y sxs V SD5 VSM5 VSAS

vss5

VSX5

VSDS

V5MS

NS.

NS.

V5515 VSx15 V SD15 vsMlS VSA 15

VSX1S

VSD15

VSM15 V5X30

VSS3O N. 5. N. 5. N.5 N.S

V5X30

VSD3O

VSM3O

p<0.O5
N. 5. 4.5 N.S N.S N.S p<O.Ol

VSD3O N.S N.S p.CO.Ol VSM3O VSA3O

N.S N.S N.5

N.S N.S

N.S

pcO .01

NS.

VSS4S VSX45 X15D45 VSM4S VSA45

VSX4S

VSD45

VSM4S VSX6O V5D60 VSM6O V8A60

VSS6O

VSX6O

VSD6O

V5M60

N. 5.

NS.

VS: Volumen Sstolico; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; M: Medetomidina; A: Atipamezol; N.S.: No significtivo Tablas V.S. II 1, 2, 3, 4, 5.

86

La administracin de xilacina, detomidina medetomidina y atipamezol no producen variaciones estadsticamente significativas en el volumen sistlico, con respecto al grupo control al que se le administra suero salino fisiolgico como se observa en los grficos
VS II 2,

3,4y5.

87

Presin arterial sistlica

Fnnaco

5 1516
1489 1506 15310 1118

15 1415
1287 1176 1559 1156

30
1213 1225 1194 1568 1146

45
1213 1192 1164 1466 1094

60
1113 1142 1215 1509 11~+4

xna~ma
Detomidina Medetoinidi Atipamezn Salino

1063
1165 1185 1315 12611

1585
1725 1626 15511 1208

Se expresa en mm de Hg

PRESION ARTERIAL SISTOLICA 200

180

salino 160
--e--u--

140-

xilaeina dotornidina medetomidina at Lpamozo1

120-

100

15

30

45

60

Tiempo

Grfico PA 5 1

88

Significacin estadstica global de la evolucin de cada frmaco en el tiempo y significacin estadstica respecto al grupo control

N.S.

Grafico PAS 11.1

p~c0.Ol

Grafica PAS. 11.2

Grafico PAS. 11.3

12

30

42

40

P.C0.01.

o-

Grafico PAS. 11.4

/
2 2

12

30

45

00

200~~

p.CO.O1.
Grafico PAS. 11.6

N.S.: No significativo;

**

p.CO.05; ~

p.cO.Ol

89

Comparacin estadstica entre los frmacos en los distintos tiempos del estudio

FASSO PASXO PASDO PASMO PA SAO

PASXO

PASDO

PASMO

N.S.
PASM2 PASXS N.S N.5 PASS5 p<0.O1 p<O.Ol N.S N.S N.S PASXS PASDS PASM5

PASS2 PASX2 PASD2 PASM2 PASA2

PASX2

PASD2

P.C001 p<O.Ol P.C001 p<O.Ol

PASD5 N.5 N.S N.S PASM5 PASAS

p<O.O1
p.c0.O1

N. 5 N.S N.S

N.S

pcO.Ol

pcO.O1

PASS1S PASX1S PASDiS PA SMi 5 PA SA 15

PASX15

PASD1S PASM1S PASX3O PASD3O PASM3O PASA3O

PASS3O NS. NS. N.S p<0.O1

PASX3O

PASD3O PASM3O

N.5 N.S p<O.0l N.S pcO.Ol

p.CO.OI

p.cO.O1

pcO.O1

PASS45

PASX4S

PASD4S PASM4S PASX6O

PASS6O

PASX6O

PASD6O PASM60

PASX45
PASD45 PASM4S PASA45

N. 5. NS. N.S P<0.O1 N.S N.S

PASD6O N.S ~WO.Ol p.CO.O1 PASM6O PASA6O

P<001

pcO.O1

pcO.O1

PAS:Presin arterial sstolica; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; M: Medetomidina; A: Atipamezol; N.S.: No significativo Tablas P.A.S. II 1, 2, 3, 4, 5.

90

La presin arterial sistlica tras la administracin de xilaeina, detomidina y medetomidina se ve significativamente aumentada durante los primeros 15 minutos tal y como se describe en los grficos PAS II. 2, 3 y 4. La administracin de atipamezol aumenta tambin significativamente la presin arterial sistlica durante todo el tiempo que dura el estudio.

91

Presin arterial media

Fnnaco
Xilaema

0 773 804 854 927 901()

2 1304 1325 1273 11610 857

5
1184 1148 1.154 1169 787

15 1054
896 816 1169 826

30 884
824 834 1157 815

45 874
822 785 1055 785

60 804
804 836 10810 795

Detomidina Medetomidi Atipamezol Salino

Se expresa en mm de Hg

PRESION ARTERIAL MEDIA

140

130

120

110

u4,

salino xlacina detomidina

medetomidina

100

--u---

atipamezol

90

80

70 0 2 5 15 30 45 60

Tiempo

Grfico PAM

92

Signieacin estadstica global de la evolucin de cada frmaco en el tiempo y significacin estadstica respecto al grupo control

N.S. Grafico PAM 11.1

1 50 1 40

120

10

Grafico PAM. 11.2

70 0 2 6 15 30 45 00

1 6 0

1 4 0 1 S 0

pcO.0l
10 0 o o

Grafca PAM. 11.3

a o
70 0 2 6 15 30 AS 00

15
1 4

0 0>

130 120

1 00 90

Grafico PAM. 11.4

a o
7 0 0 2 5 15 30 45 60

Grafico PAM. 11.5

N.S.: No significativo;

**

pc0.05; ~

pc0.01

93

Comparacin estadstica entre los frmacos en los distintos tiempos del estudio

PAMSO PAMXO PAMDC PAMMO PAMAO NS. NS. N. 5 N.S

PAMXO

PAMDO PAMMO

N.S N.S N.S

N.S N.5 N.S

N.S.
PAMSS PAMX5 N.S N.S N.S p.C0 01 PAMXS PAMD5 PAMMS

PAMS2 PAMX2 PAMD2 PAMM2 PA MA2

PAMX2

PAMD2 PAMM2

P.C001
P.C0.01 P.C0.01 p.cO.Oi

N.S N.S

N.S

PAMD5 PAMMS PA MAS

P.C001
p<O.0l p<O.O1

N.S N.S N.5

N. S N.S N.S

pcO .01

p.c0.01

PAMS15 PAMX 15 PAMD 15 PAMMIS PAMA 15

PAMX15 PAMD15PAMM1S PA MX3O PAMD30 PAMM3O PAMA30

PAMS3O NS.

PAMX3O PAMD3O PAMM3O

NS. N. 8 p<0.Ol

N.S N.S p<0.Ol

N. 5 pcO.Ol p.CO.Ol

p.c0.Ol

p.c0.01

PAMS45 PAMX45 PAMD4S PAMM4S PAMA4S N. 5. NS. N.S pcO.O1

PAMX4S

PAMD4S PAMM45 PAMX6O

PAMS6O

PAMX6O

PAMD60 PAMM6C

N.S N.S p<O.0l N.S p<O.Ol pcO.Ol

PAMD6O PAMM6O PAMA 60

p.cO.Ol

pcO.01

PAM:Presin arterial media; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; M: Medetomidina A: Atipamezol; NS.: No significativo Tablas P.A.M. II 1, 2, 3, 4, 5.

94

La presin arterial media tras la administracin de xilacina, detomidina y medetomidina se ve significativamente aumentada durante los primeros 15 minutos tal y como
se

describe en los grficos PAM II. 2, 3 y 4. La administracin de atipamezol aumenta tambin

significativamente la presin arterial media durante todo el tiempo que dura el estudio.

95

Presin arterial diastlica

Frmaco Xilaeina Detonudina Medetomidi Atipamezol

0 583 594
623 757 596

15

30

45

60

1064
1125 1063 939 615

976
928 934 939

784 654
658 919

654 583
707 918

655 602
697 805

584 594
707 8611

Salino

584

565

564

593

564

Se expresa en mm de Hg

PRESION 120

ARTERIAL DIASTOLICA

110-

100-

90-

80

--u-

salino xilacina detomidina medetomidina atipamezol

70

60

50

15

30

45

60

Tiempo

Grfico PAD 1

96

Significacin estadstica global de la evolucin de cada frmaco en el tiempo y significacin estadstica respecto al grupo control

NS.

Grafico PAD 11.1

0 3 5 *5 30 43 00

00 O 0
II..

f1<0.01.

8W 70

Grafico PAD. 11.2

6 0 0 2 5 15 30 45 60

20

100

so
70
60

0 2 5
15 30 .45 60

Gratico PAD. 11.3

50

00

1>

t
/
>5

00

P.C0.01.

,nodo>cmidi..n

so

Grafico PAD. 11.4

4

15

30

45

40

p.C0.0S 1

Un 5

Grafico PAD. 11.5

NS.: No significativo;

**

pcO.05; ~

p.c0.01

97

Comparacin estadsticaentre los frmacos en los distintos tiempos del estudio

PADSO PADXO PADDO PADMO PADAO

PADXO

PADDO PADMO

N. 3.

PADS2 PADX2 PADD2 PADM2 PADA2 p<O.O1 0.01 P.C p<O.O1 pczOOl

PADX2

PADD2 PADM2 PADXS

PADSS

PADXS

PADD5

PADMS

N.S N.S N.S

P.C001 p<0.Ol
P.C001 p.C0.O1 N.S N.S N.S

N.S N.5

N.S

PADOS PADM5 PA DA5

N. 5 N.S N.S

p.c0.Ol

p.c0.01

PADS1S PADX 15 PADD1S PADM 15 PADA 15 NS. 4.5. N. 5 p<O.Ol

PADX1S

PADD1S PADM1S PADX3O

PADS3O NS. NS. N.S

PADX3O

PADD3O PADMSO

N.S N.S N.S

PADD3O N. 5 p.cO.05 p=O.O1 PADM3O PADA3O

N.S N.S P<o.o

N.S p<O.Ol

pcO.O1

P<O01

pcO.Ol

PC001

FADS45 PADX4S

PADX4S

PADD45 PADM4S PADX6O PADD6O PADM6O PADA60

PADS6O

PADX6O

PADD6O PADM6O

S.S.
NS. N.S p<O.OS N.S N.5 p.cO.OS N.S N.S N.S

PADD4S
PADM4S PADA4S

pcO.O5

pcO.05

PAD: Presin arterial diastolica; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; M: Medetomidina; A: Atipamezol; N.S.: No significtivo Tablas PD. II 1, 2, 3, 4, 5.

98

La presin arterial diastlica tras la administracin de xilacina, detomidina y medetomidina se ve significativamente aumentada durante los primeros 15 minutos tal y como se describe en los grficos PAD II. 2, 3 y 4. La administracin de atipamezol aumenta tambin significativamente la presin arterial diastlicadurante todo el tiempo que dura el estudio.

99

Presin venosa central

Frmaco

15

30

45 8,00,3

60 8,00,2 9,8+06 10,0+10 8,0+0 5

83+0,8

Xilacina
Detomidina Medetoxnidi

8,20,2 11,20,4 10,20,2 10,20,8 13,8+0 6 9,91,2 12,0+10 8,20,6

91,2

8,00 10+08

8 0+0 3

11,20,6

98+06 9 8+0 6 95+1,2 8+0 5

90+07

12,51,0 10,51,2 100+14 8 3+07

90+11

Mi
Salino

aol

8,2+0 6
8,3+08

8 0+0 8
9,01,1

7 8+0 6
8,20,8

Se expresa en mm de Hg

FRESION VENOSA CENTRAL

salino xilacina detomidina medetomidna atipamezol

15

30

45

60

Tiempo

Grfico PVC 1

100

Significacin estadstica global de la evolucin de cada frmaco en el tiempo y significacin

estadstica respecto al grupo control

s3t

N.S. Grafica PVC 11.1

t

16 5

13 1 2 5

1-1

tu,.

p.C0.OI.
7 6 0 2 5 15 30 46 60

Grafico PVC. 11.2

1 1

A> 3

P.C0.01
10

1>

dotorn~flfl

Grafico PVC. 11.3

15

30

.46

60

16 1 1 1 5 A 3 2

L
4<
4
>5

p.cO.OI.

E
10

4<

Grafico PVC. 11.4

si
7

15

30

.45

60

NS.

ti PO

11~

1
0 2 5 15

it
30 .45

Grafico PVC. 11.5

III
CO

N.S.: No significativo; **

***

pc0.Ol

101

Comparacin estadstica entre los frmacos en los distintos tiempos del estudio

PVCSO PV0(O PVCDO PVCMO PVCAO N. 5. N. 8. N. 5 N.S

PV0(0

PVCDO

PVCMO

N.S N.S

N.S N.S

N.S

NS.

PVCS2 PV0(2 PVCD2 PVCM2 PVCA2

PV0(2

PX~CD2

PVCM2 PV0(5 PVCDS

PVCS5 N. 5. NS. p<O.O1 N.S

PVCXS

PVCDS PVCMS

P.C005 P.C001
P.C 0. 05

p<O.O5
N.S p.C0.05

N.S pcO.OI pcO.O1

N.S p<O.O5 N.5 N.8 p.cO.OS pcO.O1

PVCM5 PVCAS

P.C0.05

pcO.Ol

p.c0.O1

PVC515 PVCXIS
PVCD1S PVCM 15 NS. NS. N.S N.S

PVCX15

PVCDI5 PXJCM1S PVCX3O

PVCS3O NS. NS. N.S N.S

PVCX3O

PVCD3O PVCMSO

N.S N.S N.S N.S N.S N.S

PVCD3O PVCM3O PVCA3O

N.S N.S N.S

N.$ N.S N.S

PVCA15

NS.

N. 5.

PVCS45 PV0(45 PVCD4S PVCM4S PVCA4S N. 5. NS. NS N.S

PVCX4S

PVCD45 PVCM4S PVCX6O

PVCS6O

PVCX6O

PVCD6O PVCM6O

N.S N.5 N.S N.S N.S N.5

PVCD6O PXCM6O PVCA6O

N. 5.

N.S.

PVC:Presin venosa central ; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; M: Medetomidina; A: Atipamezol; NS.: No significativo

Tablas P.V.C

II 1, 2, 3, 4, 5.

102

La presin venosa central, tras la administracin de xilacina, detomidina aumenta sus valores significativamente durante los primeros 2 minutos tal y como se describe en los grficos PAS II. 2 y 3. .La administracin de medetomidina lo hace durante los 5 primeros minutos (Grfico PAS 4) y 1 a administracin de atipamezol no varia significativamente los valores de la presin venosa central.

103

Presin de perfusin coronaria

Frmaco

0 533 522 562 687 535

2 943 974 912 838 554

5 866 797 793 849 523

15 714 573 556 838 494

30 594 513 626 837 503

45 595 541 616 734 522

60 534 543 636 7810 503

Xlacina Detomidina Medetomdi

Ab ezol

Salino

Se expresa en mm de Hg

Presin de perfusin coronaria

100

90

salino xilacina
80 a-

detomidina medetomidina

70

atipamezol

60

50

40 0

15

30

45

60

Tiempo

Grfico PPC 1

104

Significacin estadstica global de la evolucin de cada frmaco en el tiempo y significacin estadstica respecto al grupo control

N.S.

70

Grafico PPC 11.1

10

10 0
O o

8 0

xltact..a

pcO.0l.

70 60

Grafico PPC. 11.2

15

30

45

00

1 0 -

1 0 0

pcO.01

80
0 5. E o y,d la

Grnfco PPC. 11.3

15

50

45

<10

Grafico PPC. 11.4

$t~

15

30

45

Co

pcO.01.

SO

-O

Grafico PPC. 11.5

N.S.: No significativo; ** pc0.05; ~

pcO.0i

105

Comparacion estadstica entre los farmacos en los distintos tiempos del estudio

PPCSO

PPCXO

PPCDO

PPCMO

PPCxO
PPCDO PPCMO PPCAO

NS. NS. N.S N.S N.S N.S N.S

N. 5 N.5 N.S

N.S. PPCSS
PPCXS N.S N.S N. 5. NS. N. 8 pO.Ol N.S N.S pcO.0S PPCXS PPCDS PPCMS

PPCS2 PPCX2 PPCD2 PPCM2 PPCA2 N. 5. NS. N. 5 p<0.O1

PPCX2

PPCD2

PPCM2

PPCDS
N. 5 p<O.Ol p<O.O1

PPCMS PPCAS

N.S pcO.0l pcO.01

P<001
pucO .01

p>cO.01

PPCSIS PPCX1 5 PPCD 15 PPCM1S PPCA1S p.<O.O1 pcO.O1 p<O.O1 pO.O1

PPCX1S

PPCD15 PPCMU PPCX3O

PPCS3O p<O.O1 p>zO.Ol p<O.Ol p<O.Ol

PPCXSO

PPCD3O PPCM3O

N.S N.S N.S N.S N.5 N.S

PPCD3O PPCM3O PPCA3O

N.5 N.S N.S N.S N.S N.S

pucO .01

puca.Ol

PPCS4S
PPCX45 PPCD4S

PP0(45

PPCD4S PPCM45 PPCX6O

PPCSGO p<O.05 p<O.OS p<O.OS p.CO.O5

PPCX6U

PPCD6O PPCM6O

P.C005
pcto.01 pcO.OS p<O.OI N.S N.S N.S N.5 N.S N.S

PPCD6O PPCM6O PPCA6O

N.S N.S N.S N.S N.S N.S

PPCM4S
PPCA4S

Puco.01

puc0.01

PPC:Presin perfusin coronaria ; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; M: Medetomidina A: Atipamezol; N.S.: No significativo Tablas P.P.C . II 1, 2, 3, 4, 5.

106

La presin de perfusin coronaria tras la administracin de xilacina, detomidina y medetomidina se ve significativamente aumentada durante los primeros 15 minutos tal y como se describe en los grficos PPC II. 2, 3 y 4. La administracin de atipamezol aumenta tambin significativamente los valores de la presin de perfusin coronaria durante todo el tiempo que dura el estudio.

107

Consumo de oxigeno miocardico

Frmaco Xilacna

0 13514
14219 12411

2 14914 17214 15410

5 13514 14316 14910 24936 14720

15 12710 12415 11711 25035 15318

30 1169 11511 1189 24031 15019

45 1267 1175 1169

60 1176 1097 1209

Detonadina
Medetonndi

Atipamezol
Salino

17322 24331 16924 15820

22026 22132 14518 15121

Se expresa en mm de Hg. latido

Consumo de oxgeno miocrdico

300

250

Ir
---a--

salino xilacna
detomidina

medetomidina
atipamezol

200

1 50

100 0 2 5 15 30 45 60

Tiempo

Grfico RC 1

[08

Significacin estadstica global de la evolucin de cada frmaco en el tiempo y significacin estadstica respecto al grupo control

NS.
Grafico RC 11.1
3 5 1 5 :30 AS 0

Grafico PC. 11.2

*5

:30

AS

:3 0

280 200 2 a o

:200~ i so
1 0 1 1 0

-4
0

Grafico PC. 11.3

a o 2 0

15

30

.45

60

6 0

220
:200

1 6

Grafico PC. 11.4

4+-~-~ t
1 2 0 10~

15

30

AS

60

P.C0.01.
160

Grafico PC. 11.8

0 2 5 15 :30 AS

NS.: No significativo; ** puco.05; ~

pc:0.01

109

Comparacion estadstica entre los farmacos en los distintos tiempos del estudio

RCSO
R0(O RCDO RCMO RCAO

R0(O

RCDO

RCMO

NS.

RCS2 R0(2 RCD2 RCM2 RCAZ

R0(2

RCD2

RCM2 R0(5 RCDS RCM5 RCAS

RCS5

R0(S

RCDS

RCMS

puco .01

pc0.Ol

RCS1S RCX1S RCD1S RCM1S RCA 15 N.5 N. 8 N. 5

RCX1S

RCD1S

RCM15 RCX3O

RCS3O N.5 N.S N.S p<OO1

RCX3O

RCD3O

RCM3O

N.S N.S

RCD3O N.5 RCM3O RCA3O

N.S N.S pcOO1

N.S p.C0.O1

p.CO.Ol

p>cO.01

pucO. 01

RCS4S RCX4S RCX45 RCD4S RCM4S RCA45

RCD4S RCM4S RCX6O

RCS6O RCX6O

RCD6O RCM6O

RCD6O
RCM6O RCA6O

pucO.Ol

puc0.01

RC:Rendimiento cardiaco ; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; M: Medetomidina A: Atipamezol; N.S.: No significativo Tablas R.C
-

II 1, 2, 3, 4, 5.

110

El consumo de oxgeno micocardico sufre un efecto bifsico tras la administracin de xilacina, detomidina y medetomidina, es decir, aumenta sus valores durante los primeros dos minutos y despus disminuye aunque estos cambios que se producen no son significativamente estadsticos (Grficos RC II 2, 3 y 4). Sin embargo la administracin de atipamezol hace que aumente significativamente el consumo de oxgeno por parte del miocardio durante toda el tiempo de duracin del estudio (Grfico RC II 5)

111

Presin media de la arteria pulmonar

Frmaco

15

30 163+09

45 159+1,3

60 15,3+13

Xilacrna
Detomidma

140+0,8 22,3+13
18,82,0 28,22,1

10+18 173+14

25,32,4 20,71,6 20,22,0 20,72,1 19,3+1 9 23 3+2 5 223+20 21 2+2,0 2 1,0+2 0 188+05 18 2+0,5 18,1+06 16,2+14

Medetomxdi
Atipamezol Salino

20,32,0 29,82,0 27 8+2 3 18,20,6 20,3+1 0 157+1,4 15,7+1 4

200+1 3 190+07

15,01,1 15,61,4 15,21,1 16 1+1,4

Se expresa en mm de Hg

PRESION MEDIA

DE

LA ARTERIA PULMONAR

35

30

--O----

salino xilacina
detomidina

a-- 25
-

-U----

medetomidina atipamezol

20

15

10

15

30

45

60

Tiempa

112

Significacin estadstica global de la evolucin de cada frmaco en el tiempo y significacin estadstica respecto al grupo control

NS.
Grafico PAP lii

p.c0.0l.

Grafico PAP. 11.2

*5

30

.4S

60

30 28 2 6> #

~<O.Ol
24, 18 * 6 A 0 2 5 15 :30 AS 60

o t u>

[.4

u.

Grafico PAP. 11.3

34

PC001

22

4:

u s
1. 6 14

Grafico PAP. 11.4

15

30

AS

60

N?S.

QL

Grafico PAP. 11.5

N.S.: No significativo; ** pc0.05;

pco.0l

113

Comparacin estadstica entre los frmacos en los distintos tiempos del estudio

PAPSO PAPXO PA PDO PA PMO PAPAO

PAPXO

PAPDO

PAPMO

NS.

PAPS2 PAPX2 PAPD2 PA PM2 PA PA2

PAPX2

PAPD2

PAPM2 PAPXS

PAPSS NS.

PAPX5

PAPDS

PAPM5

P.C005 P.C001
p<0Ol N.S

P.C001
P.C0.05
N.S

N.S pcOO1

p<0.01

PAPDS PAPM5 PAPAS

P.C001 P.C0.01
N.S

N.S P.C005 N.S

N.S N.S p.CO.OS

pucO. 01

puc0.Ol

PAPSIS PAPX15 N.5 N.S pcOOS N.S

PAPX15

PAPOiS PAPM1S PAPX3O

PAPS3O N.S N.S pcO.OS N.S

PAPX3O

PAPD3O PAPM3(

PAPD15
PAPM1 5 PAPA 15

N.S N.S N.S N.5 N.S N.S

PAPD3O PA PM3O PAPM O

N.S p<O.OS N.S N.S N.5 N.5

PC005

PC001

PAPS45 PAPX45 PAPD45 PAPM4S PAPA4S

PAPX4S

PAPD4S PAPM4S PAPX6O PAPD6O PAPM6O PAPA6O

PAP56O N.5 N.S N.S N.S

PAPX6O

PAPD6O PAPM6O

N.S N.S N.S N.S N.S N.S

NS.

NS.

PAP:Presin arteria pulmonar ; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina M: Medetomidina; A: Atipamezol; NS.: No significativo Tablas P.A.P II 1, 2, 3, 4, 5.
.

114

La administracin de xilacina produce un aumento significativo de la presin de la arteria pulmonar de dos minutos de duracin (Grfico PAP II 2). La administracin de detomidina y medetomidina aumentan significativamente los valores de esta presin durante 30 minutos (Grfico PAP II 3 y 4), mientras que la administracin de atipamezol no vara significativamente los valores medios de la presin de la arteria pulmonar.

115

Presin media capilar pulmonar

Frmaco
Xilacina

0 5 3+0,6

2 11,7+0 7

5 10 8+0 5 127+13 142+1 3 90+1 3

15 72+05 78+11 10+1 6 80+1 0 6,81,2

30 63+06 6,70,4 78+08 8,21,0 65+09

45

60

5,90,4 5,20,2 63+10 5 3+0,9

fletomidina
Medetonndi Apanieznl Salino

7,01,2 15,3+1 6,01,0 15,2+1 3

7,30,4

7,808 7 2+0,6 73+08 8 0+1,1

9,3+1 3

6,21,1

6,30,8 63+09

6,80,9 6,2 1,0

Se expresa en mm de Hg

Presin capilar pulmonar

18

16

14

salino xilacina
detomidina

12

medetomidina
atipamezol

10

4 0 2 5 15 30 45 60

Tiempo

116

Significacin estadstica global de la evolucin de cada frmaco en el tiempo y significacin estadstica respecto al grupo control

N.S.

Grafico PCP 11.1

>5

30

AS

uSO

P.C001.

Grafico PCP. 11.2

0 2 5 18 :30 45 >10

O 18

14

~0.0l
1 0

Grafico PCP. 11.3

A 0 5 15 30 45 60

p.c0.01.
1>

SS . 4>

-u!

Grafico PCP. 11.4

15

30

45

60

6.U

ran~>

Grafico PCP. 11.5

NS.: No significativo;

**

pucO.OI

117

Comparacin estadstica entre los frmacos en los distintos tiempos del estudio

PCPSO PCPXO PCPDO PC PMO PCPAO

PCPXO

PCPDO

PCPMO

N. 5.

PCPS2

PCPX2

PCPD2

PCPM2 PCPXS

PCPS5

PCPX5

PCPDS

PCPMS

PCPX2
PCPD2 PC PM 2 PCPA2

p<OOl

P.C001 P.C001
N.5

NS. P.C005 N.S

PCPDS

N. 5 pc001 p<OO1

PCPM5 PCPA5

puco. oi

pcO.Ol

PCPS1S PCPX 15 PCPD15 PCPM15 PCPA 15

PCPX1S

PCPDl5 PCPM1S PC PX3O PCPD3O PCPM3O PCPA3O

PCPS3O

PCPX3O

PCPD3O PCPM3O

N. S.

NS.

PCPS4S PCPX4S PCPD45 PCPM45 PC PA 45

PCPX45

PCPD4S PCPM45 PCPX6O PCPD6O PCPM6O PCPA 60

PCPS6O

PCPX6O

PCPD6O PCPM6O

N. 5.

NS.

PCP:Presin capilar pulmonar ; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; M: Medetomidina: A: Atipamezol; N.S.: No significativo Tablas P.C.P II 1, 2, 3, 4, 5.
.

118

La presin capilar pulmonar aumenta significativamente sus valores durante cinco minutos, tras la administracin de xilacina, detomidina y medetomidina (Grficos PCP II 2, 3 y 4). La administracin de atipamezol no varia significativamente los valores de la presin capilar pulmonar.

119

Resistencia vascular sistmica

Frmaco

0 1533152
173998 187587 1867111

Y
3045491 4069302 4182329 229513 189551

5
2936417

15
2402247

30

45

60
1730171 2014146 194784 210532 1614129

Xilacina
Detonxidina Medctomidi Atipaniezol

1829166 1870160 1920113 182598 214076 170382 1953122 1813104 199080 1723114

3506214 2341176
2914160 233515 176917 167141

227438
170862

Salino

1952129

Se expresa en dinas.seg.cm-5

Resistencia
5000

vascular

sistmica

4000

salino xilacna detomidina

medetomidina --u-

atiparnezol

3000-

2000

1000

pr

-6~

15

30

45

60

Tiempo

120

Significacin estadstica global de la evolucin de cada frmaco en el tiempo y significacin estadstica respecto al grupo control

N.S.

3000

Grafico RVS 11.1

:3

*5

30

45

60

5 0 0 0 AS 00

puc0.0170<10.
2 5 00 :2000 15 100 0 0

Grafico RVS. 11.2

3 000

40

00

300(C

.1> tu> su, 1

5 st

2 0 0 0

Grafico RVS. 11.3

0 2 5 *5 30 45 40

10

5 000

.4500

40

A
..,sSatu>.u,idIu,

3 3 0 0

3 0 00

pucO.Ol.25
1 1

5
00

Y.

2 000>

Grafico RVS. 11.4

~ 4> 30 As

50 0 0

15

oo

u.

000>

4500 A 0 0 3500> 0

.4 0 00

u. tiuuu..0

~.cO.Olas
1

oc-

2000> 5 0 O>

Grafico RVS. 11.5

0 5 15 30 AS 80

1 0 0

N.S.: No significativo;

**

pc:0.05;

pc0~Ol

121

Comparacin estadstica entre los frmacos en los distintos tiempos del estudio

RVSSO RVSXO RVSDO RV5MO RVSAO NS. N. 5. N.5 N.S

RVSXO

RVSDO

RVSMO

N.S N.S N.5

N. 5 N.S N.S

N.S.

RVSS2 RVSX2 RVSD2

RVSX2

RX~SD2

RVSM2 RVSXS

RVSSS

RV5XS

RVSDS RVSMS

RVSMZ RV5A2

p.COOS 005 p.C N.S

N.S N.5 N.S

RVSDS N.5 N.S N.S RVSMS RVSA5

puco.05

N. 5.

RVSSLS RVSXIS RVSD15 RV SM15 RVSA 15

RVSX1S

RVSD1S RV5M1S RVSX3O RVSD3O RVSM3O RXJSA3O

RVSS3O NS. NS. N. 5 N.S

RVSX3O

RVSD3O RVSM3O

NS N.S N.S

NS N.5 N.S

NS.

N. 5.

RVSS45 RVSX4S RVSD4S RVSM4S RVSA45

RVSX4S

RVSD45 RVSM4S RVSX6O RVSD6O RVSM6O RVSA6O

RV5560

RVSX6O

RVSD6O RVSM6O

NS.

NS.

RVS: Resistencia vascular sistmica; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; M: Medetomidina; A: Atipamezol; N.S.: No significativo Tablas R.V.S. II 1, 2, 3, 4, 5.

122

La administracin de xilacina, detomidina y medetomidina aumenta la resistencia vascular sistmica durante los primeros quince minutos tras la administracin de xila cina, detomidina y medetomidina, aunque este aumento solo es estadsticamente significativo a los dos minutos. (Grficos RVS II 2,3 y 4). La administracin de atipamezol no varia significativamente las resistencias vasculares sistmicas.

123

Resistencia vascular pulmonar

Frmaco Xilacina
Detomidina

0 2008

2 29934

5 2694 4099 400+0

15 24813 38515 30627

30 22911 34714 3509 22019 21021

45

60

23713 24014 40721 39718 34715 37315 22618 21115 22226 22729

29824 44812 3506 54523

Medetomidi Atipamezol Salino

24429 23217 24131 24624

23818 23220 23124 21124

Se expresa en dinasseg.cm-5

Resistencia
600

vascular pulmonar

500 --o--

salino xilaoina detomidina medetomidina atipamezol

400

300

200

100

pr

-Pp

15

30

45

60

Tiempo

124

Significacin estadstica global de la evolucin de cada frmaco en el tiempo y significacin estadstica respecto al grupo control

NS.

:15

Grafico RVP 11.1

onoSS 0

i~O.O5

u[uu..on
~ 350

Grafico RVP. 11.2

* o 0 2 5 [:3 30 .4:3

5:3

PC001

::::
2 50 2 0 0 1-So 0 2 :3 15 30 455 60

>I>tu>.>111>

Grafico RVP. 11.3

O 00> 5 KO 00

itt
/

4 0 0

350 :3 00

->5

4-

4.

P.C:0.01.
200

Grafico RVP. 11.4

0 2 5 15 30 45

50 0

1 0

60

6 0 0 5 5 0 5 0 0> 4 5 0

400
3 50

J)C001

300 2 5 0

5 >0
1 5 0 1 00

0 2 5 *5 30 45 80

Grafico RVP. 11.6

N.S.: No significativo; ** pcO.05;

pcO01

125

Comparacin estadstica entre los frmacos en los distintos tiempos del estudio

RVPSO RVPXO RVPDO RX PMO RVPAO

RVPXO

RVPDO

RVPMO

N. 3
RVPS2 RVPX2 RVPD2 RVPM2 RVPAZ RVPX2 RVPD2 RVPM2 RVPSS R.~PX5 RVPDS RVPM5

RVPXS
RVPDS RVPM5 RVPAS

N. S.

p<O.O5
N. 5 N.S

N.5 N.S N.S

N.S N.S N.S

puco.O 1

pucO.05

RVPS15 RVPX1S

RVPX1S

RVPD1S RVPM1S RVPX3O

RVPS3O NS. p<0.O1 N.S N.S

R\1PX30

RVPD3O RVPM3O

NS p<O.Ol N.S N.S pc0.Oi N.S N.S

RVPD 15
RVPM15 RVPA15

RVPD3O N.S p.CO.O5

p<O.O5 N.S N.S N.S pc0.Ol p.cO.0l

N.S

RVPM3O RVPA3O

puco.Ol

pucO. 01

RVPS45 RVPX4S RVPD4S RVPM45 RVPA45 N. S.

RVPX4S

RVPD4S R.~PM45 RXPX6O

RVPS6O

RVPX6O

RVPD6O RVPM6O

pcO.O1
001 P< N.S

p<O.Ol p<O.OS N.S

RVPD6O N.S pcQ.01 p.CO.Ol RVPM6O RVPA6O

puc0.0l

N. 3.

RVP: Resistencia vascular pulmonar; S:Salino X: Xilacina; D: Detomidina ;M:Medetomidina A: Atipamezol; N.S.: No significativo Tablas R.V.P. II 1, 2, 3, 4, 5.

126

La resistencia vascular pulmonar ve aumentados sus valores tras la administracin de la xilacina, detomidina y medetomidina, aunque de forma estadsticamente distinta, el aumento de la resistencia vascular pulmonar producido por la administracin de xilacina no es estadistcamente significativo (Grfico II 2), el producido por la detomidina es significativamente estadstico durante todo el estudio (Grfico II 3) y el que se produce tras la administracin de medetomidina es significativo a los dos minutos y a los treinta, cuarenta y cinco y sesenta (Grfico II 4). La administracin de atipamezol no produce variaciones significativas en la resistencia vascular pulmonar.

127

3.2 Parmetros respiratorios

128

Frecuencia respiratoria

F>mn&o

15

30

45

60

Xilacma
Detomidina Medeton-ndi Atipamezol Salino

27,2+3 6 33 5+3 2

32,02,8 29 2+3 1

26,03,1 28 7+3,2 29,33,2

37,2+4 0 41 2+4 4 42,32,9 39 7+3 3 38,32,7 40,32,5 38,0+2 7 32,3+2 7 40 0+2 4 37,02,3 34,32,9 36,02,7 36,32,4 38,0+2 9

33,3+ 1 29 31,6 30,31,9 93+24 283+15 29,31,9 28,0+15

31,33,4 31,32,8 293+26 29,33,0 31,33,8 320+3,7 33,0+4 4

Se expresa en respiraciones por minuto

Frecuencia respiratoria
50

45salino xilacina detomidina

-u--

40-

medetontdina Atipamezol

35-

30-

25

20

--

15

30

45

60

Tiempo

129

Significacin estadstica global de la evolucin de cada frmaco en el tiempo y significacin estadstica respecto al grupo control

N.S.

Grnfco FR 11.1

55

255

:30

45

60

11<0.01

Grnf ca FR. 11.2

N.S.

a>- tu> .0Iua 155

Grnf ca FR. 11.3

2 15 30 455 80

A1>

1
A-

N.S.

32

Grafico FR. 11.4

0 2 lE 30 4K 60

40

11<0.01.

3E

Grafico FR. 11.5

24 16 00. 4<3 <30

N.S.: No significativo;

**

puco.05; ~

130

Comparacin estadstica entre los frmacos en los distintos tiempos del estudio

PASSO PA5XO PASDO PASMO PASAO NS. N.5. N.5 N.S

PASXO

PASDO

PASMO

N.5 N.S N.S

N.S N.S N.S

N. S.
PASS2 PASX2 PA SD2 PASM2 PASA2 PASX2 PASD2 PASM2 PASX5 PA5DS PASMS PASAS PASS5 PASX5 PASD5 PASM5

pucO .01

pcO.Ol

PASS1S PASX1S PASD 15 PASM1S PASAiS

PASX15

PASDiS PASM1S PASX3O PASD3O PASM3O PASMO

PASS3O NS. NS. N. 5

PASX3O

PASD3O PASM3O

N.S N.S

N.S

P<00

P<OO1 P<00

P<001

puco .oi

puco.Ol

PASS4S PASX4S PASD45 PASM4S PASA4S NS. N. 5. N. 5 p<O.Ol

PASX45

PASD4S PASM4S PASXGO

PASS6O

PASX6O

PASDGO PASM6O

N.S N.S p<O.O1

PASD6O N.S p.CO.Ol p<O.O1 PASM6O PASA6O

pucoLi

puco.Ol

PAS:Presin arterial sstolica; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; M: Medetomidina; A: Atipamezol; N.S.: No significativo Tablas P.A.S. II 1, 2, 3, 4, 5.

131

La administracin de xilacina, detomidina y medetomidina en el cerdo tiene tendencia a producir un aumento de la frecuencia respiratoria (Grficos FR II 2, 3 y 4) pero solo lo hace de forma estadisticamente significativa a los cinco minutos tras la administracin de detomidina (Grfico FR II 3). La administracin de atipamezol disminuye la frecuencia respiratoria aunque no de manera significativamente estadstica. (Grfico FR II 5).

132

Volumen minuto

Frmaco Xilacina Detomidina Medetonndi Atipamezol Salino

5 24124 26119 25316 25223 20917

15 23423 25717 24018 25922 20422

30 22638 25019 26323 24021 22627

45 26137 25917 25520 25026 24333

60 26441 24814 27625 23 119 25642

21327 25023 24727 24633 21617 26718 25733 230+5 22117 23331

Se expresa en ml /mnuto

Volumen minuto
310

T +
290
-

270

250 230

---e..-

salino xilacina detomidina medetomidina atipamezol

210 190
170 1 50 0 2 5 15

30

45

60

Tiempo

133

Significacin estadstica global de la evolucin de cada frmaco en el tiempo y significacin estadstica respecto al grupo control

NR

:1*0:

Grafico VM. 11.1

55 155 550 45 60

:2

1-1 55 0

3 1 0

70

NS.

:z:
:210 0 2 55 155 :30 455 60

Grafico VM. 11.2

350 :330 310 2>-O

NS.

:r7o:
2 30

:210
1 9 0 j 70

Grafico VM. 11.3

2 5 155 :30 AS 80

*55

350> 330> 3 10>

2 9 0> 11 70>

A-

pucO.OS
230>

A10> 190> * 7 0 * 50 0 :2 5 15 *0 .4K 60

Grafico VM. 11.4

:560

3 SO>
310>

:2

W 0>

N.S.

250>
~30> ~10> fi. 9 0

u. tAp>

.0

u. u> fi

Grafico VM 11.5
:2 K 15 30 16 60

*70
1 5

N.S.: No significativo; ** pucO.05; ~

pcO.O1

134

Comparacin estadstica entre los frmacos en los distintos tiempos del estudio

VMSO VMXO VMDO VMMO VMAO NS. N.S N.5 N.S

VMXO

VMDO

\MMO

N.S NS N.S

N.5 N.S N.5

NS.

VMS2 VMX2 V MD2 VMM2 VMA2 NS. NS. N.5 N.S

VMX2

\IMD2

VMM2 VMX.5

VMSS N. 5. NS. N. 5 N.S

VMX5

VMD5

VMMS

NS. N.S N.S N.5 N.S

VMD5 VMMS

N.S N.S N.S

N.S N.S

N.S

N.5

VMA5

N.S.

N. 5.

VMS1S VMX1S VMD 15 VMM1S VMA 15

VMX1S

X~MD15

VMM1S VMX3O VMD3O VMM3O VMA3O

VMS3O

VMX3O

VMD3O

VMM3C

NS.

NS.

VMS4S VMX45 VMD4S VMM4S VMA4S N.S N.S N. 5 N.S

VMX45

VMD4S XJMM4S XJMX6O

VMS6O N.5 N.S N.S N.S

VMX6O

VMD6O VMM6O

N.S N.S N.S

VMD6O

N.S N.S N.S N.S N.S N.S

N.S
N.S N.S

yMM6O \MA6O

N. 5.

N.S.

VM: Volumen minuto; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; M: Medetomidina A: Atipamezol; N.S.: No significativo Tablas VM
.

II 1, 2, 3, 4, 5.

135

La administracin de todos los frmacos objeto de este estudio no vanaron significativamente el volumen minuto (Grficos VM 1,2,3,4 y 5)

136

pCO2

Frmaco Xdacrna

15

30

45

60

39,02,3 39,6+2 9

42 5+4 7 43 6+1 9 41 9+3 5

40 2+3,7 36,34,2

Detomidina Medetomidi
Apamezol

40,6+3 9 38 5+5 3 40,22,2 37,13,6 40,72,7 41,24,3 40,84,2 40,7+19 3984,1 42 1+16 40,13,2 404+13 404+1,3 40,61,8 36,51,5 40,1+1 2 39,12,1 40,6+44

40,4+66 43 6+2 8 38,63,6 37 4+2 7 400+4 0 47,8+19 41 62,6 397+29 41,83,4 41 9+37

Salino

Se expresa en mm dc Hg

paCO2
60 / 58 56

54-
52 50 48- 46

salino xilacina --u--detom dina 9.-rnedetomidina --u---- Atipamezol e

--

4442 40 38 36 34 32 30
fi,

15

30

45

60

Tiempo

137

Significacin estadstica global de la evolucin de cada frmaco en el tiempo y significacin estadstica respecto al grupo control
52

NS.
Grafico P002. 11.1

30

45

>10>

So

p<o.oi

:::
Grafico PCO2. 11.2
0 2 5 *55 30 AS 60

NS.

Grafico PCO2. 11.3

0 2 55 *55 :30 155 60

SoA 16 A A

NS.
s a

4 $ t
--~-.

Grafico PCO2. 11.4

30 0 2 K 15 30 AS 80

, -

AS A 14 4

:2 -

N.S.

40
:3.. 3 8

3.4

Grafico PCO2 11.5

0 2 5 15 50 AS 60

N.S.: No significativo;

pucO.05; ~ pucO.01

138

Comparacin estadstica entre los frmacos en los distintos tiempos del estudio

PCO2SO PCO2XO PCO200 PC 02 MO PCO2AO N. 5. N.S N.S

PCO2XO

PCO2DO PCO2MO

N.S N.5 N.S

N.5 N.S N.S

N.S

NS.

PC0252

PCO2X2

PCO2D2 PC02M2

PCO2SS

PCO2XS

PCO2DS PCO2MS

PCO2X2
PCO2D2

PCO2XS PCO2DS
PCO2MS PCO2AS

PCO2M2 PCO2A2

N. S.

N. S.

PCO2S15 PCO2X15 PCO2D1S PCO2M1S

PCO2S3O PCO2X3O PCO2D3O PCO2M3O PCO2X3O PCO2D3O PCO2M3O PCO2A3O

PCO2X1S PCO2D1S PCO2M 15

PCO2A1S

NS.

N.S.

PC02S45 PCO2X4S PC02D45 PC02M45 PC02X45 PCO2D4S PCO2M4S PCO2A4S PC 02X6O

PCO2S6O PCO2X6O PCO2D6O PCO2M6O N.S N.S N.S N.S N.S

PCO2D6O
PCO2M6O

N.S
N.S

N.S N.S N.S

PCO2A6O N.S.

NS.

S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; A: Atipamezol; M: Medetomidina; N.S.: No significativo Tablas PCO2

.

II 1, 2, 3, 4, 5.

139

Ninguno de los frmacos administrados en este estudio varia significativamente la presin parcial de C02 en sangre arterial

140

3.3. Analgesia

141

Analgesia

Fnnaco Xilacina Detomidina Medetornidi Apamezol Salino

0
-

2
+
-

5
+
-

15
+

30

45
--

60

+
-

Tiempo de analgesia
20

15

U U U U U

salino xlacina detomdnaIJ medetomdna atipamezol

10

Grfico A 1

142

La administracin de xilacina produjo quince minutos de analgesia, la medetomidina cinco minutos y el resto de los frmacos no tuvo ninguna accin analgsica. (Grfico A 1)

143

3.4. Equilibrio acido-basico

144

pH

Frmaco Xilacma Detomidina Medetomidi Atipamezol

0
7,350,03 7,360,03 7,350,02

15

30

45

60

7,370,02 7,33+003
7,370,03 735+0 03

7,330,03 7320,02 735001 7360,03

7 36004

I~2~020 737+002

7380,02 7380,01

7370,02
72~9,02 >7Aj~.Q 2Q~

2A9=1 7,37+001

7340,0 1

22~9I9L. 7300,01 >229~001 7320,02 2~~291 22L002

7320.02 22~001

7360.04

Salino

2==Q2 7~~Q1Q2 22&P92 2k~9P2

PH
7,50
7,48 746 7<44 7,42

7,40
7,36

-a-

salino xilacina detomidina medetomidina Atipamezol

7,36 7,34
7,32 7,30 7,28 7,26 7,24 7,22

720

15

30

45

60

Tiempo

145
sal

Significacin estadsticaglobal de la evolucin de cada frmaco en el tiempo y significacin estadstica respecto al grupo control
7, 12>

.3

u>-

NS.

Grafco pH. 11.1

7 :2 0 2 5 15 30 AS 60

.4:2

N.S.

7.3A 7.32 7. 7,2 :3 0 5

Grafico pH. 11.2

0 2 5 u 55 30 455 60

:2 6

7.-a 2-
7,A 7.3 7.3 0> 56>

p<0.O1

7.3 7.3 7.2 7.2 7. :2

2> 0 5 6>

Grafico pH. 11.3

7.[ 7.40 7.3

NS.
7 . :12 7,30> 7. 7. :25> :26>

-4.,
Grafico pH. 11.4
0 2 5 15 SO AS 60

7,2-a

7.A:2 7.-a 7.3 7>36 oH

pc0O1

;.::i
7.3 7.25 7. 7, :2 8 2.4 0 2 6 15 30 4K 60 0>

-XIII.

Grafico pH.II.5

N.S.: No significativo; **

pcOfll

146

Comparacion estadstica entre los farmacos en los distintos tiempos del estudio

PHSO PI-IXO PHDO PI-NO PHAO N.8. NS.

PHXO

PHDO

PHMO

N.S N.S N.S

N.S
N.S

N.S
N.S N.S

NS.

PHS2 PHX2 PI-1D2 PHM2 PI-1A2 NS. NS. N.S N.S

PI-IXZ

PHD2

PHM2 PHXS

PHS5 N. 5. NS.

PHX5

PHD5

PHM5

NS.

45
N.S

N.S N.S

N.S

PHD5 PI-NS PHAS

N.S N.5 N.S

N.S N.S

N.S
N.S

N.S.

N. 5.

PHS15 PHX 15 PHD 15 PHM 15 PHA 15

PHX1S

PI-ID1S PHM1S PHX3O PHD3O PHM3O PHA3O

PHS3O N.S N.S N.S N.S

PHX3O

PHD3O PHM3O

N.S N.5 N.S N.S N.S

N. 5.

N. 5.

PH545 PHX45 PHtY45 PHM45 PHA45

PHX45

PHD4S

PI-1M45 PHX6O PI-1D60 PHM6O PHA6O

PHS6O N. 8 N.S N.S N.S

PHXGO

PHD6O

PI-1M60

N.5 N.S N.S 45 N.5 N.5

N. 3.

N. 5.

S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; A: Atipamezol; N.S.: No significativo Tablas PH III 1, 2, 3, 4, 5.

.

147

Ninguno de los frmacos administrados tuvo acciones significativas sobre el equilibrio acido-basico (Grficos pH 1, 2,3,4 y 5)

148

4.Discusin

149

La discusin de los resultados de este trabajo se realiza en base a la siguiente estructura:

Eleccin de la dosis Sistema cardiovascular Sistema respiratorio, Accin analgsica Equilibrio acido-basico.

150

4.1 Eleccin de la dosis

151

Los agonistas de los adrrenorreceptores alfa-2, son frmacos, con excepcin de la xilacina, de reciente utilizacin en veterinaria, por lo que a veces se carece de informacin sobre su administracin en algunas especies animales. Este hecho sucede con la especie porcina, donde solo se ha publicado la utilizacin de xilacina y no existe bibliografa sobre el uso de detomidina y medetomidina, por lo que en este trabajo se realiza un estudio de estos frmacos, utilizando las dosis que se recomiendan en otras especies animales, donde se administran con relativa frecuencia.

En el caso de la xilacina, para nuestro estudio se se utiliz la dosis de 2,0 mg/kg que propone Short
(Short, 1986),

quien describe que la especie porcina es muy re-

sistente a las acciones sobre la sedacin y analgesia de este frmaco y que aunque la sedacin a esta dosis es mnima y permite realizar manipulaciones poco dolorosas, sin embargo a esta dosis ya se presentan efectos desfavorables, como puede ser la aparicin del vomito.

En otro estudios, realizados por Thurmon

(Thurmon, 1987, 1988)

se

describen tambin las mnimas acciones sedantes y analgsicas de la xilacina en el ccrdo y se afirma que generalmente su utilizacin debe limitarse a ser componente de alguna asociacin anestsica.

En nuestro caso nos decantamos por esta dosis ya que es la propuesta por los autores anteriores, siendo tambin la recomendada para otras especies de similar tamallo

Para la detomidina, no existe bibliografa del uso de este frmaco en el cerdo. Este frmaco se administra principalmente en animales grandes, quidos y bvidos y ha sido tambin estudiado en la rata (Joehie
1990, Cijala 1988. Hamtn, 1984) y

en dichos

152

estudios, la dosis que en estas especies se recomienda por producir los mejores efectos sedantes y analgsicos es de 20 pg/kg. En nuestro caso, realizamos un estudio previo utilizando dicha dosis de 20 pg/kg, encontrando en los resultados que la detomidina no present=ninguna accin analgsica, por lo que aumentamos la dosis a 40 pg/kg y aunque tampoco se consigui ninguna accin analgsica, las acciones tan importantes que se observarn en el sistema cardiovascular, no aconsejarn utilizar dosis ms altas, por lo que el estudio se realizo a la dosis de 4opglkg.

De la misma forma que lo que ocurre con la detomidina, para la medetomidina tampoco existe bibliografa de su uso en la especie porcina, por lo que la dosis utilizada fue de 40 pg/kg que es la recomendada para su administracin en otras especies, principalmente en el perro.
(Robert ,1989 Sarkiala, 1989,Vainio.1989, Vaha-Vahe, 1989*)

No existe tampoco ningn estudio que describa la administracin del antagonista de los receptores alfa-2 atipamezol, sin administrar antes un agonista de los receptores alfa-2, ni tampoco de su administracin como antagonista de la xilacin4que es el nico agonista de los receptores alfa-2 utilizado en el cerdo, por lo que de la misma forma que los frmacos anteriores, en nuestro estudio se administr~ la dosis de 200 ,uglkg que es la utilizada en el perro por la mayora de los autores
1990
,

(Vahavahe, 1990, Vainio

Clarke,1989, .Jarvis 1991,Verstegen 1991)

153

4.2. Sistema cardiovascular

154

La administracin de los frmacos agonistas de los receptores alfa-2 produce importantes acciones sobre el sistema cadiovascular, estas acciones tanto directas como indirectas son similares y se pueden hacer extensivas a todos ellos.

Sobre la presin arterial sistmica, en nuestros resultados la administracin de xilacina, detomidina y medetomidina en la especie porcina, ha producido un aumento significativo de esta, que encuentra su mayor valor a los dos minutos y se mantiene elevada durante quince minutos, volviendo despus a los valores basales.

Estos resultados se corresponden a lo descrito por otros autores sobre la influencia de los frmacos agonistas de los receptores alfa-2 sobre la presin arterial sistemica, tras la administracin de xilacina en el caballo
1985), (Wagner. 1991 Muir, 1979 1985, Hsu,

en cabra

(Aziz, 1978)

en perro

(Muir, 1977, (ide, 1975),

tras la administracin de la

detomidina en el caballo (Sorth, 1986) (Wagner, 1991), medetomidina en perros (Vainio.

1989,Clarke, 1989, Bergstroni. 1988) y

rata (Savola,

1989)

La administracin intravenosa de estos frmacos produce una estimulacin de los receptores perifricos postsinpticos alfa, situados en el msculo liso vascular
(Drew. 1979),

este estimulo produce una respuesta vasoconstrictora de los vasos que hace

que aumenten las presiones arteriales, sistlica, diastlica y media. Esta respuesta vasoconstrictora esta regulada por los receptores alfal y alfa2.

La proporcin en la respuesta vasoconstictora de los receptores alfal y alfa2 fue calculada usando agentes antagonistas selectivos de cada subtipo de adrenorreceptor. En estudios realizados administrando detomidina en rata, los efectos vasoconstrictores no fueron afectados utilizando un tratamiento previo con Prazosin agente antagonista de los receptores adrenrgicos alfa-1
(fimme~an, 1980),

pero si fueron marcadamente anta-

gonizados tras la administracin de Atipamezol, frmaco antagonista selectivo de los re-

155

ceptores adrenrgicos alfa2

(Vir~nen. 1989)

Los mismos resultados fueron descritos tras

la administracin de Idazoxan otro antagonistas de los receptores adrenrgicos alfa2. Estos estudios indican que la accin vasoconstrictora vascular y por tanto la hipertensin transitoria que se produce es debida en su mayor parte a la estimulacin de los receptores adrenrgicos alfa2.

En cuanto a la frecuencia cardiaca, la mayora de los autores encuentran que la administracin de los agentes agonistas de los receptores adrenrgicos alfa2, estudiados en otras especies coinciden con nuestros resultados en la especie porcina. Nosotros, encontramos que inmediatamente despus de la administracin de estos frmacos se produce una bradicardia significativa que alcanza sus mayores valores a los dos minutos y se continua durante todo el tiempo que dura el estudio.

De esta manera nuestros resultados coinciden con los publicados sobre la utilizacin de xilacina en el caballo y en el perro rata
(Wagner. 1991 Muir, 1979, 1985 Hoffman, 1974 Thurinon, 1988)

(Hsu. 1985 (ide, 1975 Ghasthyus, 1990),

detomidina en caballo

(Oijala. Short, 1986)

(Savola, 1986)

y medetomidina en perro

(Vainio, 1989 Bergstrom, 1988)

As, de la misma manera que en nuestros resultados, Sarazan (Sarazan, 1989) encuentra una relacin entre la hipertensin transitoria que se produce tras la administracin de estos agentes y la bradicardia asociada a su uso. A su vez tambin es conocido que la utilizacin de la clonidina (agente agonista de los adrenorreceptores alfa2) produce tambin bradicardia en el hombre. No esta claro el mecanismo por el que se produce este efecto, se considera posible que estos frmacos tengan efecto directo sobre el corazn, o bien que la bradicardia se produzca por el reflejo vagal producido por los barorreceptores como causa de la hipertensin producida tras la estimulacin de los adrenorreceptores postsinpticos perifricos alfa2, situados en el msculo vascular; pero tambin es probable que este no sea el nico mecanismo involucrado en el desencadena-

156

miento de esta bradicardia, ya que es razonable pensar que la inhibicin afa2 presinptica de las uniones neuroefectoras simpticas en los tejidos del marcapasos cardaco, tenga tambin parte de significado en este mecanismo

Se debe reconocer tambin que, aunque todos los frmacos estudiados en nuestro trabajo en la especie porcina tienen una marcada selectividad por los receptores adrenrgicos alfa2, pueden tener una importante accin sobre los receptores alfal y las respuestas de la estimulacin de ambos receptores pueden mezciarse.

Los efectos estimulantes de estos agentes sobre el componente parasimptico del SNA sobre el corazn pueden ser bloqueados por la utilizacin de atropina (frmaco parasimpticolitico) (Muir, utilizacin de este frmaco.
1979);

pero los efectos centrales no se bloquean con la

Los efectos bradicardizantes de los frmacos estudiados en nuestro trabajo han sido tambin atribuidos a la disminucin del flujo simptico y al aumento del tono vagal, accin que es tambin mediada por los adrenorreceptores alfa2, ya que de hecho la disminucin del flujo simptico esta originada desde los alfa2 adrenorreceptores pre y postsinpticos de la regin pontomedular del SNC. La activacin de los receptores alfa2 presinpticos localizados en los terminales adrenrgicos inhibe la neurotransmisin adrenrgica. El aumento del tono vagal producido por los agentes agonistas de los receptores alfa2 tambin facilita los reflejos que sobre la frecuencia cardiaca tienen los barorreceptores, que a su vez son estimulados por el incremento de la presin arterial que se produce tras la administracin de estos frmacos.

Todos los agonistas de los receptores adrenrgicos alfa-2 tienen capacidad para reducir el gasto cardaco
(Maze,1988 Muir 1977,1979 Sarazan.1989)
.

El gasto car-

daco es el producto de la frecuencia cardiaca y el volumen sistlico, siendo este ltimo

157

fcilmente modificable por los cambios que sucedan en la precarga, postcarga y contraetibilidad miocardica
(Quinones, 1976 Kass,1987)

La precarga y postcarga pueden ser medidas

indirectamente estudiando los cambios en las presiones ventriculares finales diastlicas izquierda y derecha y la presin arterial media. Estas variables pueden ser estudiadas y dependen de los cambios del volumen final diastlico y de la postearga. Es necesario conocer que la postearga, la frecuencia cardiaca y el estado inotrpico son los principales determinantes del consumo de oxigeno miocrdico, que a su vez puede ser evaluado indirectamente por el producto de la presin por la frecuencia cardiaca.

Al igual que otros autores, encontramos en nuestro trabajo una disminucin importante del gasto cardaco tras la administracin de los tres frmacos agonistas de los receptores adrenrgicos alfa2 durante treinta minutos, recuperando despus paulatinamente sus valores basales. Debemos tener en cuenta que aunque en nuestros resultados (Grficos OC II 2, 3 y 4) la disminucin del gasto cardiaco no es estadfsticamente significativa, esto es debido a que no hay uniformidad en el peso de los animales, por lo que se realiz la medicin indirecta del indice cardiaco que elimina la variable peso y entonces s se encontraron variaciones significativas.

Como se ha mencionado anteriormente el gasto cardaco depende ntimamente de varios factores. La precarga cardiaca que puede ser valorada por la observacin de la resistencia vascular sistmica, y que en el caso de nuestro estudio se ve significativamente aumentada tras la administracin de la xilacina, detomidina y medetomidina. Este hecho se describe en otras experiencias realizadas en otras especies
1991 Aziz, 1978 (lide, 1975 Muir, 1979) (Wagner,

La postcarga cardiaca depende directamente de la

presin arterial media y como hemos descrito anteriormente se ve tambin incrementada inicialmente con la utilizacin de estos frmacos.

158

Quiz, el factor ms importante en el control del gasto cardaco sea la frecuencia cardiaca
(MiIler,1962)

y bajo ciertas condiciones puede ser el factor nico. La

disminucin de la frecuencia cardiaca, que tambin aparece en nuestros resultados, es para Wagner (Wagner, 1~1) el factor primario al que se puede atribuir la disminucin del gasto cardaco. Este tambin esta influenciado por la disminucin de la precarga cardiaca y la de la contractibilidad miocrdica, En nuestros resultados y por medio del estudio del volumen sistlico no observamos en la contractibilidad miocardica cambios signifi,

cativos lo que esta de acuerdo con lo descrito por Muir

(Mi~n

1979).y Klide

(Kiide. 1975)

La administracin de atipamezol como agente nico, sin haber administrado previamente un frmaco agonista de los adrenorreceptores alfa2 en el cerdo, no ha sido descrito anteriormente en la literatura, Nuestros resultados no se pueden comparar con autor alguno. Podramos establecer una comparacin con la bibliografa referente a su utilizacin como frmaco antagonista tras la administracin de uno de los frmacos agonistas alfa2, pero este no es el objeto de nuestro estudio, ya que en este se pretende observar las acciones que el atipamezol pueda originar administrado de forma Unica. Hemos comprobado que la administracin de atipamezol en el cerdo produce una elevacin en la frecuenciacardiaca, aumenta las presiones arteriales sistmicas en menor medida que la que produce la administracin de los agentes agonistas de los receptores alfa2, no altera la resistencia vascular pulmonar y no modifica significativamente el gasto cardaco.

La presin venosa central, en nuestro estudio se ve aumentada durante los primeros quince minutos tras la administracin de la xilacina, detomidina y medetomidina, resultados que estn de acuerdo con los obtenidos en otras especies
1979) (Wagner, 1991) (Muir,

Este aumento de la presin venosa central indica la precarga cardiaca,

y su aumento s debido probablemente a la disminucin de la frecuencia cardiaca (Muir,

159

1971)

pudiendo ser la centralizacin del volumen circulante causado por la vasoconstric-

cin venosa perifrica.

En cuanto a la regulacin de la vasoconstricin venosa porlos adrenorreceptores alfa, el vaso utilizado ms comunmente para su estudio es la vena safena del perro. De Mey
(De Mey.1981)

describe la potente actividad vasoconstrictora de la clonidina

(agente agonista de los adrenorreceptores alfa2) en este tejido. Estudios adicionales han demostrado la capacidad de los agonistas selectivos de los receptores adrenrgicos alfa-2 como el B-HT 920, B-HT 933 y UK 14304, para producir una respuesta vasoconstrictora que es resistente al antagonismo con prazosin y sensible al bloqueo con rauwolscina
(Fowler.1984 Ruffolo, 1985)

La vasoconstriccin en la vena safena canina esta regulada por los receptores adrenrgicos alfa-1 y alfa2 vasculares y parece ser que es dependiente de la translocacin del calcio extraclular. En la vena safena del perro las respuestas vasoconstrictoras reguladas por el agonista de los receptores adrenrgicos alfa-1 fenilefrina y el agonista de los adrenorreceptores a]fa-2 M-7, son inhibidas por los antagonistas de los canales lentos del calcio, como el verapamilo y el diltiazem
(Langer. 1981)

A pesar de que esta

vasoconstriccin mediada por los adrenorrecptores alfa- 1 y alfa-2 depende de la traslocacin del calcio extracelular, existen evidencias que sugieren que en este tejido los agonistas de los receptores alfa-1 pueden desencadenar, hasta un cierto punto, la liberacin de calcio intracelular
(Langer,1981)

El aumento de la presin en las cavidades cardiacas derechas, que produce la estimulacin de los receptores adrenrgicos alfa postsinpticos, determina cambios en la presin venosa central
(Maze, 1989 Van MeeI,1981 Woodman, 1986)

160

La medicin de la presin en la vena cava superior informa acerca del estado de la precarga del ventrculo derecho y, en ausencia de asimetra de funcin entre ambos ventrculos de la correspondiente al ventrculo izquierdo, se establece una buena correlacin entre la PVC y la presin capilar pulmonar (Mangano,
1980)

En nuestro estudio la administracin de atipamezol en la especie porcina no produce cambios significativos en la presin venosa central.

Con respecto a la circulacin miocardica, los resultados de nuestro trabajo indican que tras la administracin de la xilacina, detomidina y medetomidina aumenta la presin de perfusin coronaria. Lo cual es una medida indirecta del estado de la circulacin coronaria y esta de acuerdo con los resultados de Sarazan
(Sarazan, 1989).

quien mide el flujo coronario en animales sometidos a la administracin de xilacina y detomidina, y encuentra que este disminuye inmediatamente tras la administracin de estos frmacos.

Otros estudios

(Pitt, 1967 Willianis 1980) demuestran

en cerdo y perro que la

estimulacin de los receptores alfa produce vasoconstriccin coronaria y reduccin del flujo sanguneo miocrdico, lo que est en concordancia con nuestros resultados.

Los receptores alfa-2 estn localizados principalmente en los vasos subendocardicos del lecho vascular coronario con menor resistencia (Copia 1986) La utilizacin de antagonistas de los receptores adrenrgicos alfa-2 podra constituir en el futuro una nueva teraputica para combatir las enfermedades coronadas.

Los receptores adrenrgicos alfa- 1 y alfa-2 cocxisten en la circulacin coronaria y ambos regulan la vasoconstriccin a este nivel. Sin embargo, parece que el papel de los receptores adrenrgicos alfa-2 en esta regulacin tiene una trascendencia mayor

161

que los receptores alfa-!, ya que parecen estar ms inervados y pueden ser estimulados selectivamente por la norepinefrina endogena liberada por el sistema simptico tras un estimulo elctrico. Segn un estudio de Holtz (Holtz, 1982) el efecto vasoconstrictor puede ser bloqueado en mayor grado por un antagonista selectivo de los adrenorreceptores alfa2 (rauwolscina) que por un antagonista selectivo de los receptores alfa- 1 (prazosin)

La administracin del antagonista de los receptores adrenrgicos alfa2 atipamezol, al contrario de lo descrito en la bibliografa, produce un aumento, aunque de menor intensidad de la presin de perfusin coronaria que se mantiene hasta el final del estudio.Es necesario tener en cuenta que estos resultados corresponden a la administracin nica de atipamezol, sin haber administrado antes un frmaco agonista de los receptores adrenrgicos alfa, tal como se ha realizado en los estudios anteriores.

Con respecto a la presin de la arteria pulmonar, se ve aumentada en nuestros resultados durante los primeros quince minutos tras la administracin de detomidina, xilacina y medetomidina mientras que en otros estudios realizados en caballo con xilacina y detomidina no se ve modificada significativamente (Muir, 1979) (Wagner 1991) La administracin de atipamezol, en nuestro trabajo, no varia significativamente la presin de la arteria pulmonar.

En nuestro estudio la presin capilar pulmonar se ve tambin aumentada tras la administracin de los agentes agonistas de los receptores adrenrgicos alfa-2, xilacina, detomidina y medetomidina, y no sufre alteraciones significativas tras la administracin del antagonista atipamezol.

Los receptores alfa- 1 y alfa-2 regulan la vasoconstriccin en la circulacin pulmonar en el perro

(Shebuski, 1986)

Esto se ha estudiado observando el aumento

dosis dependiente de la presin de perfusin pulmonar que se produce tras la adminis-

162

tracin del agonista selectivo de los adrenorreceptores alfa- 1, metoxamina el cual es altamente sensible al bloqueo con el antagonista de los adrenorreceptores alfa- 1 prazosin y resistente al bloqueo con el antagonista de los adrenorreceptores alfa-2 rauwolscina. Tambin en este estudio, se describe el efecto vasoconstrictor sobre la presin de perfusin pulmonar producido tras la administracin del agonista de los receptores adrenrgicos alfa-2 B-HT 933 el cual es sensible al bloqueo con rauwolscina y resistente al prazosin. Estos resultados indican que los receptores adrenrgicos postsinpticos vasculares alfa-1 y alfa-2 estn presentes en la circulacin pulmonar del perro y ambos subtipos regulan la vasoconstriccin. Resultados similares han sido descritos en la circulacin pulmonar del gato (Hyman. 1985)

La respuesta vasoconstrictora mxima es mayor con la metoxamina que con el B-HT 933, lo que puede indicar que bajo condiciones normales predominan las respuestas reguladas por los receptores alfa- 1 sobre las de los alfa-2.

El mayor incremento en la presin de perfusin pulmonar lo consigue el agonista no selectivo de los receptores adrenrgicos norepinefrina. Prazosin y Rauwolscina pueden antagonizar el aumento de la presin de perfusin pulmonar producido por la administracin exgena de norepinefrina, indicando que esta tiene capacidad para la estimulacin de los receptores postsinpticos alfa-1 y alfa-2 en el lecho vascular pulmonar del perro
(5hebus~, 1986)

La capacidad de los agentes agonistas de los adrenorreceptores alfa-2 y de la norepinefrina exgena para aumentar la presin de perfusin pulmonar puede indicar que bajo determinadas circunstancias las catecolaminas circulantes tienen un papel en la elevacin o en el mantenimiento del tono vascular pulmonar. En este mecanismo toman parte los receptores vasculares adrenrgicos alfa-2 postsinpticos.

163

Se ha sugerido que la localizacin anatmica de los receptores adrenrgicos alfa-1 y alfa-2 en la circulacin pulmonar es diferente. Los receptores alfa-1 se encuentran en la unin vascular neuroefectora mientras que los alfa-2 se encuentran fuera de esta unin
(Shebuski, 1986)

En condiciones normales, es decir cuando existe un tono

vascular pulmonar normal, tanto los receptores alfa-1 como los alfa-2 van a regular la vasoconstriccin pulmonar en el perro
(Shebuski, 1986),

y en el gato (Hymafl, 1985)

La resistencia vascular pulmonar, aumenta en nuestro estudio tras la administracin de los agentes agonistas de los adrenorreceptores alfa-2, Este aumento es mayor tras la administracin de detomidina y medetomidina que tras la de xilacina. Resultados similares a los que obtiene Wagner (Wagner. 1991) tras la administracin de xilacina y detomidina en el caballo. No se modifica significativamente con la administracin de atipamezol.

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4.3. Sistema respiratorio

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Los resultados obtenidos en nuestro trabajo en la especie porcina indican que la frecuencia respiratoria apenas se ve modificada con la administracin de xilacina, al contrario de lo que se presenta en otros estudios realizados en perro
Lele, 1985*) (Gasthuys.1990

y caballo

(Carter 1990 Wagner, 1991)

donde se produce una depresin de la

frecuencia respiratoria

En nuestro estudio se observa que, tras la administracin de la medetomidina se produce una elevacin de la frecuencia respiratoria, resultado que no se d en otras experiencias realizadas en el perro, donde la administracin de medetomidina produce una disminucin de la frecuencia respiratoria
(Vainio, 1989,1990 Bergstrom, 1988)

La

administracin de detomidina no cambia significativamente la frecuencia respiratoria en nuestros resultados, de la misma forma que esta descrito tras su administracin en el caballo
(Shod. 1986),

La administracin de atipamezol en el cerdo produce una ligera

disminucin inicial de la frecuencia respiratoria.

De la misma forma que ocurre con la frecuencia respiratoria el volumen minuto se ve aumentado tras la administracin de xilacina y medetomidina, no varia con la administracin de detomidina, disminuyendo tras la administracin de atipamezol.

La presin parcial de C02 en sangre arterial es quiz el parmetro que mejor indica la funcionalidad del sistema respiratorio, siendo la PaCO2 el reflejo directo e inmediato de la adecuacin de la ventilacin alveolar en relacin con el ndice metablico.

En nuestro trabajo, la administracin en el cerdo de los frmacos agonistas de los receptores adrenrgicos alfa-2 no produce cambios significativos en la presin arterial de dioxido de carbono, este hecho se describe tambin en otras especies

166

(Hoffman, 1974 Muir,1977 Carter,1990 Short, 1986 Wagner, 1991)

y en el propio cerdo

(Triin, 1985),

lo que parece indicar que la funcin ventilatoria de los animales permanece en buenas condiciones funcionales.

La administracin de atipamezol en nuestro estudio no produce tampoco variaciones en la presin parcial de C02 en sangre arterial.

No se incluye en este estudio la presin parcial de 02 en sangre arterial, ya que los animales ventilan durante todo el tiempo con una mezcla gaseosa con una FiO2 de 1, lo que produce la obtencion de PaO2 superior a 4(X) mm de Hg.

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4.4. Analgesia

168

La administracin de xilacina, en nuestm estudio proporciono un tiempo de analgesia de 15 minutos, la detomidina no tuvo ninguna accin analgsica y la medetomidina consigui tiempos de analgesia de 5 minutos.

Las acciones analgsicas de la administracin de xilacina en el cerdo han sido estudiadas por otros autores (Thurmon,l987Trini,
1985),

que utilizando un mtodo simi-

lar al nuestro, consistente en el pinzamiento de la cola encontrarn tiempos de analgesia que transcuriern entre 10 y 25 minutos. A los 10 minutos, en un grupo de seis cerdos ninguno present reaccin; a los 15 minutos uno respondi ligeramente, a los 20 se observaron respuestas en cuatro de los seis cerdos y a los 25 todos respondian, estos resultados son similares a los descritos por nosotros en los resultados.

La administracin de 200 pg/kg del antagonista de los receptores adrenrgicos alfa-2, atipamezol no obtiene tampoco ninguna accin analgsica.

En el hombre, la administracin de medetomidina produce un efecto sedante dosis-dependiente, la medetomidina produce una significativa reduccin del componente motivacional del dolor isqumico producido por un torniquete, mientras que el componente sensorial discriminativo del dolor isqumico (estimacin de la magnitud del dolor) no se ve afectado ((auppila, 1991)

En un estudio realizado por Vainio

(Vainio, 1985)

en rata, quidos y va-

cuno, describi que la detomidina consigue mejores resultados analgsicos que la xilacina en todas las especies excepto en el gato, lo cual est en desacuerdo con el resultado de nuestro trabajo, donde se observa que la detomidina no tiene accin analgsica en el cerdo, mientras que la xilacina si la presenta.

169

En otro estudio realizado por Short

(Shoil, 1986)

tambin describe un buen

efecto analgsico de la detomidina en el caballo. En esta especie se describe igualmente que la administracin de xilacina produce 90 minutos de analgesia visceral
(Muir, 1985)

que esta es ms potente y de ms larga duracin que la inducida por frmacos de accin exclusivamente analgsica, como el butorfanol, la meperidinay la pentazocina, lo que sugiere que la estimulacin de los receptores adrenrgicos alfa2 puede teneren esta especie mayor potencia analgsica que la estimulacin de los receptores opiceos.

Vaha-Vahe

(Vaha-Vahe 1989)

asegura que en un estudio clnico multicen-

nico realizado en 1736 perros y 678 gatos, que la medetomidina a dosis de 40 pg/kg proporciona un nivel de analgesia efectivo para su uso clnico en el perro. Clasifico su actuacin como muy satisfactoria o satisfactoria en un 95% de los casos y produciendo un tiempo de analgesia de 20-40 minutos. Tambin describe en este articulo que la duracin del efecto analgsico de la xilacina se prolonga alrededor de quince minutos. Este hallazgo esta en consonancia con nuestros resultados, sin embargo la duracin de los efectos analgsicos de la medetomidina no esta en concordancia con los tiempos analgsicos obtenidos por nosotros en la especie porcina donde solo produce analgesia durante cinco minutos.

Hamm (Hamm. 1984) en una experiencia en la que administra varias dosis de detomidina en el caballo, observa un alto nivel de analgesia que es dosis dependiente y ms potente que la de la xilacina.

Oijala (OijaJa,

1988),

realiza un estudio valorando la accin analgsica de la

detomidina en potros, Evalu la analgesia, pinchando con una aguja hipodrmica, tres veces en el cuello, en la espalda, y en la grupa y dos en la zona de la corona y carpo de las extremidades anteriores y otros dos en la corona y tarso de las extremidades posteriores. La respuesta al estimulo fue evaluada con los terminos normal, ligera o sin res-

170

puesta. En este estudio con dosis similares a las estudiadas por nosotros se consigui un buen nivel de analgesia durante 5-7 minutos tras la administracin del frmaco, sin embargo, en nuestro estudio no observamos ningn tipo de accin analgsica.

Vainio (Vainio

1989) compara

los efectos analgsicos de la medetomidina y

xilacina en dosis similares a las utilizadas por nosotros, describiendo que a los 20 minutos la accin analgsica de la xilacina es significativamente ms potente que la medetomidina, lo que coincide en cierta manera con nuestros resultados, donde hemos visto que cuando la medetomidina ha perdido su efecto analgsico, todava permanece la accin analgsica de la xilacina. Todo ello se contradice con los resultados obtenidos en rata y ratn (Virtanen, 1985), donde la potencia analgsica de la medetomidina supera a la de la detomidina y esta a la de la xilacina

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4.5. Equilibrio acido-baisico

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En el estudio realizado por nosotros en la especie porcina la administracin de xilacina, detomidina y medetomidina no modific significativamente el pH sanguneo arteriaL resultados semejantes a los obtenidos en experiencias realizadas en potro
(Carter, 1990),

en perro

(Klide, 1975)

y en caballo

(Short, 1986).

La administracin de

atipamezol en el cerdo no modific tampoco significativamente el pH arterial

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5.Conclusiones

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De los resultados obtenidos y en las condiciones de nuestra experiencia se pueden extraer las siguientes conclusiones:

1.- La xilacina, detomidina y medetomidina, en relacin con los efectos cardiovasculares que producen, se comportan en la especie porcina de la misma manera que en las especies antes estudiadas.

2.- La xilacina y la medetomidina poseen efectos analgsicos en el cerdo, pero estos son de mucha menor duracin que en otras especies animales.

3.- La detomidina carece de efectos analgsicos en el cerdo.

4.- El atipamezol, administrado como medicacin nica de la forma realizada en nuestra experiencia, no posee efectos analgsicos.

5.- La utilizacin de frmacos agonistas de los receptores adrenergicos alfa2 no esta indicada en los cerdos utilizados para modelos experimentales que pretendan valorar la funcin hemodinmica, ya que producen importantes alteraciones sobre el sistema cardiovascular y no proporcionan los efectos analgsicos que producen en otras especies animales.

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6.Resumen

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En este trabajo se describe la administracin de los agentes agonistas de los receptores adrenrgicos alfa2, xilacina, detomidina y medetomidina y su antagonista el atipamezol en el cerdo.

Para este estudio se utilizaron 30 cerdos de 15 a 35 Kg de peso, que fueron divididos en cinco grupos de seis animales cada uno, a los que se les administro suero salino, xilacina 2 mg/kg, detomidina 40 pglkg, medetomidina 20 pg/kg y atipamezol 200 pg/kg respectivamente.

Se midieron los efectos de estos frmacos:

Sobre el sistema cardiovascular: gasto cardiaco, indice cardiaco, presin arterial sistlica, diastlica y media, volumen sistlico, presin de perfusin coronaria, presin venosa central, resistencia vascular sistmica y resistencia vascular pulmonar. Sobre la mecnica ventilatoria: frecuencia respiratoria, volumen minuto y presin parcial de CO2 en sangre arterial. Sobre el equilibrio acido-basico. Analgsicos, como respuesta al pinzamiento interdigital.

Los resultados indican que la administracin de los agentes agonistas de los receptores adrenrgicos alfa-2 en el cerdo, producen cambios importantes en el sistema cardiovascular, no inciden de una manera importante sobre el sistema respiratorio ni sobre el equilibrio acido-basico y sus acciones analgsicas son inferiores a las que logran estos frmacos en otras especies.

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7.Summary

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In this work, the administration in the pig of the alpha-2 adrenergic receptor agonists, xylazine, detomidine and medetomidine, and their antagonist, atipamezole, is described.

For this study, 30 pigs weighing between 15 and 35 kg were divided into five groups of six animals each, to wich salme solution, 2 mg/kg xylazine, 40 pg/kg detomidine, 20 pg/kg medetomidine, and 200 yg/kg atipamezole were administeres, respectively.

Determination was made of the effects of these drugs:

-on the cardiovascular system: cardiac output. cardiac index, systolic, diastolie and mean arterial pressure, systolic volume, coronary perfusion pressure, central venous pressure, systemic vascular resistance, and pulmonary vascular resistance

-on the ventilatory mechanics: respiratory rate, minute volume and partial C02 pressure in arterial b]ood

-on the acid-base balance

-analgesics, in response to the interdigital clamping.

The results indicate that the administration of alpha 2 adrenergic receptor agonists in the pig produces significant changes in the cardiovascular system, do not significantly affect the respiratory system or the acid-base balance, and their analgesie actions are lesser than those achieved by these drugs in other species.

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8.Bibliografa

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1O.Indice

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AGRADECIMIENTOS 1.INTRODUCCIN 1.1 JIustificacin 1.2 Antecedentes Aspectos farmacolgicos Consideraciones generales Perfiles farmacolgicos de la xilacina. Perfiles farmacolgicos de la detomidina Perfiles farmacolgicos de la medetomidina Perfiles farmacolgicos del atipamezol 1.3 Objetivos 2. MATERIAL Y METODOS 2.1 Material 2.1.1. Animales 2.1.2. Instrumental 2.1.2.1. Anestesico 2.1.2.2. Quirurgico 2.1.2.3. Obtencin de valores 2.1.3. Farmacos 2.2. Metodos 2.2.1 Protocolo experimental 2.2.2 Induccin anestsica 2.2.3 Mantenimiento anestsico 2.2.4. Proccsado de valores de presin parcial de gases en sangre y equilibrio acido-base 2.3. Metodo estadstico 3.- RESULTADOS 3.1 Parametros cardiovasculares Gasto cardaco Indice cardaco Frecuencia cardiaca Volumen sistlico Presin arterial sistolica Presin artenal media Presin arterial diastolica Presin venosa central Presin de perfusin coronaria Consumo de oxigeno miocardico Presin media de la arteria pulmonar Presin media capilar pulmonar Resistencia vascular sistmica Resistencia vascular pulmonar

.4 6 7 11 12 12 38 41 45 47 50 52 53 54 54 54 55 56 59 60 61 62 64 67 68 69 71 71 75 79 83 87 91 95 99 103 107 111 115 119 123

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3.2 Parametros respiratorios Frecuencia respiratoria Volumen minuto Presin parcial de CQ 3.3. Analgesia 3.4. Equilibrio acido-basico pH 4.DISCUSION 4.1 Eleccin de la dosis 4.2. Sistema cardiovascular 4.3. Sistema respiratorio 4.4. Analgesia 4.5. Equilibrio acido-basico 5.CONCLUSIONES 6.RESUMEN 7.SUMMARY 8.BIBLIOORAFIA 9.APNDICE 1 10.INDICE

127 128 132 136 140 143 144 148 150 153 164 167 171 173 175 177 179 198 196