ANTI DEPRESI

Depresi merupakan salah satu gangguan psikiatrik yang paling umum. Sekitar 5-6% dari populasi memiliki kemungkinan mengalami depresi (Prevalensi sesaat), dan diperkirakan sekitar 10% dari masyakrakat dapat mengalami depresi selama hidupnya (Prevalensi selama hidup). Gejala-gejala depresi seringkali tidak jelas dan tidak disadari baik oleh dokter maupun penderita. Penderita dengan keluhan-keluhan yang tidak jelas yang menolak penjelasan bahwa keluhan tersebut merupakan perwujudan dari penyakit somatik (jasmani) dan mereka yang secara simplistik bisa dikatakan menderita neurosis seharusnya dicurigai menderita depresi. Depresi disebabkan oleh kurangnya transmitor amin (dopamin, NA atau 5hidroksitriptamin) di sinap sentral tertentu. Beberapa bukti diantaranya adalah : Reserpin (mengosongkan cadangan amin) Neuroleptik (menyekat reseptor amin di sentral) depresi depresi

Beberapa penderita depresi memperlihatkan kadar amin otak yang rendah Penghambat monoamin oksidase amin dan suatu antidepresi

Antidepresi trisiklik menghambat ambilan amin untuk cadangan di prasinap meningkatkan kadar amin di celah sinap Depresi merupakan suatu penyakit yang heterogen yang telah digolongkan dan diklasifikasikan dengan berbagai macam cara. Berdasarkan edisi keempat Asosiasi Psikiatris Amerika (American Psychiatric Association) tahun 1994 tentang Diagnostic Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV), beberapa diagnosis gangguan efek adalah mungkin. Depresi mayor dan distimia (minor) merupakan sindroma depresi murni, dimana gangguan bipolar dan gangguan siklotimik menandakan depresi yang diasosiasikan dengan mania. Klasifikasi sederhana berdasarkan anggapan awal adalah sebagai berikut : (1) Depresi reaktif atau sekunder (yang paling umum), terjadi pada respon rangsangan nyata seperti kesedihan, kesakitan,dsb ; (2) Depresi endogen, yaitu suatu penyakit biokimiawi yang ditentukan secara genetis dan di wujudkan dalam ketidakmampuan untuk mengalami kesenangan biasa atau untuk menghadapikejadian sehari-hari ; dan (3) Depresi yang berhubungan dengan gangguan afektif-bipolar (manik-depresif). Obat-obat yang didiskusikan

dalam bab ini terutama digunakan dalam pengelolaan depresi tipe kedua Tabel 30-1 menunjukan bagaimana ketiga tipe tersebut dapat dibedakan. Sebuah usaha intensif untuk memformulasikan panduan untuk mengatasi depresi dilakukan dengan publikasi antar disiplin pada Depression Guideline Panel (1993) dan sekarang diperbarui dalam farmakoterapi yang terbaru (Mulrow et al, 1999). Pengobatan farmakologis dianjurkan, meskipun diketahui terdapat masih ada peranan terapi elektrokonvulsi untuk delusi atau bentuk-bentuk depresi yang berat yang mengancam hidup. Selain penelitian intensif, mekanisme kerja berbagai pengobatan farmakologis masih belum dimengerti, meskipun kebanyakan dari pengobatan tersebut dipercaya memiliki pengaruh pada dua neurotransmitor monoamine, serotonin, dan norepinephrine.

Patogenesis Depresi Mayor: Hipotesis Amine Segera setelah diperkenalkannya reserpin pada awal tahun 1950-an,obat tersebut secara nyata dapat menyebabkan depresi pada pasien penderita darah tinggi dan skizofrenia. Dalam beberapa tahun kemudian, studi farmakologis menunjukan bahwa mekanisme pokok dari kerja reserpin adalah untuk mencegah penyimpanan neurotransmitor amine seperti serotonin dan norepinephrine di dalam vesikel ujung sraf prasinaps. Resepine menyebabkan depresi dan mendepilepsi simpanan neurotransmitor amine; oleh karena itu, dapat dipertimbangkan bahwa depresi pasti berhubungan dengan penurunan transmisi.

Tabel30-1. Diferensiasi tipe depresi Tipe Reaktik Ciri-ciri Diagnostik Kehilangan dengan Penyakit Keterangan

(berlawanan Lebih dari 60% dari seluruh hidup). depresi inti sindroma

kenyataan fisik

(infoaktus, depresif: depresi, kecemasan,

miokardium, kanker) Obat keluhan fisik, keteangan, rasa (antihipertensi, hormon) alkohol, bersalah. Dapat merespons

Penyakit-penyakit secara spontan atau untuk

jiwa lain (senilitas). Depresi mayor (endogen) Presipitas kejadian

berbagai macam perawatan. hidup Sekitar 25% dari seluruh vital:

tidak adekuat untuk derajat depresi. Inti sindroma depresi depresi. Kebebasan (tidak dan tanda-tanda

merespon perubahan dalam irama tidur yang abnormal, hidup). Dapat terjadi pada aktivitas semua hingga usia orang (anak-anak selera motorik, makan. libido, Biasanya pada atau Cenderung berulang-ulang

dewasa). merespons

terutama

Ditentukan secara biologis antidepresan (riwayat keluarga). antikonvulsi. terjadi seumur hidup. Afektif depresif) bipolar

(manik- Ditandai oleh episode mania Sekitar 10 sampai 15% dari siklik hanya mania, jarang seluruh depresi. Dapat terjadi depresi saja kadang-kadang ; maunia depresi, umum kesalahan diagnosis sebagai endogen hipomanik Lhitium jika episode terlewatkan. carbonate

menstabilkan mood. Mania memerlukan antipsisosis

depresi diatasi dengan anti depresan.

Sinaptik yang tergantung amine fungsional. Silogisme sederhana ini melengkapi dasar untuk apa yang dikenal sebagai hipotesi amine tentang depresi. Sebuah pertanyaan besar dalam menerapkan hipotesis ini adalah fakta bahwa meskipun kerja farmakologis baik dari kelas anti depresan trisiklik dan inhibitor MAO adalah tepat, efek klinisnya membutuhkan waktu berminggu-minggu untuk terwujud. Usaha-usaha telah dilakukan untuk menjelaskan observasi ini dengan penyekatan ambilan kembali (reuptake) amine atau inhibisi MAO (lihat dibawah). Sementara hipotesis amine tidak diragukan lagi sebagai hipotesis yang terlalu sederhana, hipotesis ini telah melengkapi model-model eksperimental utama untuk penemuan

obat-obat antidepresan yang baru. Sebagai suatu hasil, semua obat antidepresan yang terbaru. Sebagai suatu hasil, semua memiliki kerja utama pada metabolisme, ambilan kembali, atau antagonisme reseptor serotonin selektif, norepinephrine, atau keduanya.

I.

FARMAKOLOGI DASAR ANTIDEPRESAN Kimia Suatu variasi dari struktur-struktur kimia yang berada diketahui memiliki aktivitas antidepresan. Jumlahnya secara konstan bertambah, namun belum ada grup yang memiliki keuntungan terapeutik yang lebih baik dibandingkan yang lainnya.

A.Antidepresan Trisiklik(Tricyclic Antidpressants;TCA): (gambar 30-1). Antidpresan trisiklik disebut demikian karena memiliki karakteristik nukleus dengan tiga cincin telah digunakan secara klinis selama empat dekade. Antidpresan trisiklik, secara kimia setara dengan Phenothiazines dan secara farmakologi tingkatnya lebih rendah. Seperti phenotiazine, TCA pada awalnya dianggap bermanfaat sebagai antihistamine yang juga mempunyai sifat sebagai obat sedatif dan kemudian sebagai obat antipsikoisi. Penemuan sifat antidpresan dalam TCA adalah sebuah observasi klinis yang kebetulan saja. Imipramin dan amitriptyline merupakan bentuk dasar obat-obat kategori antidepresan sebagai campuran penghambat/inhibitor ambilan norepinephrine dan serotonin meskipun keduanya memiliki beberapa sifat lainnya.

B. Heterosiklik; Obat-obat Generasi Kedua dan Ketiga: Antara tahun 1980 dan 1996, sejumlah bahan heterosiklik yang merupakan turunan kedua dan ketiga, atau antidpresan heterosiklik diperkenalkan. Empat agen yang diklasifikasikan sebagai turunan kedua tersedia untuk penggunaan klinis di Amerika Serikat dan di tunjukan pada Gambar 30-2. Amoxapine dan Maprotiline mirip dengan struktur agen-agen trisiklik, sedangkan trazodone dan bupropion berbeda. Potensi agen-agen heterosiklik tidak berbeda secara khusus dari agen-agen sebelumnya. Sejak tahun 1990, telah diperkenalkan: venflaxine, agen turunan ketiga yang lebih baru dan unik secara kimia; mirtazapine, suatu analog dari antidpresan yang banyak digunakan di Eropa; dan nefazodone,
4

berkembang dengan dasar trazodone. Struktur senyawa ditunjukan pada gambar 30-3.

C. Inhibitor Ambilan Kembali Serotonin Selektif (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI): Salah satu dari kekurangan utama dari kebanyakan generasi pertama antidpresan adalah banyaknya kerja farmakologi yang tidak relevan, sebuah sifat yang diwarisi dariagen antipsikosis phenotiazine. Sejauh yang telah ditentukan, antimuskarinik, antihistamine, dan aksi-aksi menghambat

adrenoseptor alfa dari antidepresan trisiklik memberikan kontribusi hanya pada toksisitas agen tersebut. Karena ditemukan bahwa fluoxetine, suatu antidpresan yang efektif dengan toksisitas otonom minimal, merupakan suatu

penghambat/inhibitor ambilan kembali serotonin yang sngat selektif, maka sebuah usaha utama sedang berkangsung untuk menemukan molekul-molekul dengan kerja yang sama. Lima macam SSRI saat ini tersedia, meskipun hanya empat yang dipasarkan sebagai antidepresan. Secara struktural, semuanya berbeda dari molekul-molekul trisiklik (Gambar 30-4).

D.

Inhibitor

Oksidase

Monoamine

(Monoamine

Oxydase

{MAO}Inhibitor): Inhibitor MAO dapat diklasifikasikan sebagai hydrazide yang ditunujukan dengan gugus C-N-N, seperti pada phenelzine dan isocarboxazid (tidak lagi diperdagangkan); atau nonhydrazide, yang tidak memiliki gugus seperti itu, seperti tranylcypromine (gambar 30-5). Tranylcypromine inhibitor MAO sangat yang mirip lemah.

dextroamphetamine,

yang

merupakan

Trancylcypromine mempertahankan sifat-sifat simpatomimetik dari amphetamine. Hydrazide tersebut berikatan secara ireversibel dengan enzim, sedangkan trancylcypromine memiliki efek yang lebih lama meskipun tidak terikat secara tetap. Inhibitor MAO sebelumnya merupakan inhibitor nonselektif MAO-A dan MAO-B. Farmakokinetika A. Trisiklik: kebanyakan trisiklik diserap tidak lengkap dan mengalami proses metabolisme lintas pertama yang penting. Resulta dari ikatan protein tinggi
5

dan kelarutan lipid yang relatif tinggi adalah volume distribusinya cenderung sangat luas. Trisiklik dimetabolisme melalui dua jalur utama: transformasi nukleus trisiklik dan perubahan rantai cabang alifatik. Jalur pertama melibatkan hidroksilasi dan konjugasi cincin untuk membentuk glucuronide; jalur kedua terutama dimetilasi nitrogen. Monodemitalisi dari amine-amine tersier menimbulkan metabolit-metabolit aktif seperti desipramine dan notriptylin (keduanya tersedia sebagai obat; Gambar 30-1). Proporsi metabolit termonodementilasi yang dibentuk bervariasi antara satu pasien dengan lainnya. Secara umum, proporsi amitriptyline terhadap metabolitnya notriptyline membantu obat induk. Sebaliknya, pada imipramin dan metabolitnya desiperamine. Parameter-parameter farmakokinetika dari

bermacam-macam antidpresan disimpulkan dalam tabel 30-2. B. Heterosiklik: Farmakokinetika obat-obat ini sma dengan trisiklik. Seperti yang dapat dilihat pada tabel 30-2, data untuk agen-agen ini kurang lengkap. Tapi, obat-obat tersebut cenderung memiliki variabel biovailibitas, ikatan protein tinggi, variabel dan luas volume-distribusi, dan mungkin variabel metabolit aktif. Trazodone dan venlafaxine memiliki waktu-paruh plasma pendek yang mengatur pembagian dosis selama pemberian terapi awal, meskipun pemberian selanjutnya mugkin dosisnya sekali dalam sehari. Bentuk rilis diperpanjang (extended-release) bupropion dan venlafaxine

memunkingkan pemberian dosis satu kali sehari bagi beberapa pasien pada permulaan. C. SSRI: Parameter-parameter dari obat ini disimpulkan dalam tabel 30-2 fluoxetine terserap baik, dan konsentrasi plasma ouncak tercapai dalam waktu 4-8jam. Metabolit akti, norfluoxetine, yang mengalami demetilasi memiliki waktu paruh 7-9 hari dalam keadaan tetap; obat induk wajtu paruhnya sedikit lebih pendek. Fluoxetine menghambat berbagai enzim pemetabolisme obat, yang menimbulkan sejumlah interaksi obat yang bermakna degan antidpresan lain dan juga obat lain. Sertraline dan paroxetine memiliki parameter farmakokinetika yang serupa dengan golongan trisiklik. Citalopram dan fluvoxamine menyerupai fluoxamine. D. Inhibitor MAO: Inhibitor MAO dengan mudah diserap dari saluram cerna (gastrointestinal). Inhibitor hydrzide phenelzine diasetilasi setiap individu (lihat buku 1 bab 4). Bagaimana juga, inhibisi MAO tetap berlangsung
6

meskipun setelah obat-obat ini tidak lagi terdeteksi dalam plasma. Oleh karena itu, parameter farmakokinetika yang konvensional (waktu paruh, dan lain sebagainya) tidak begitu membantu dalam pengaturan dosis. Bahkan pengukuran yang seperti itu tidak diterapkan di klinik. Praktisnya adalah hal yang bijaksana untuk menduga bahwa efeknya akan tetap berlangsung selama tujuh hari (tranylcypromine) sampai 2-3 minggu (phenelzine) setelah penghentian pemakain obat tersebut. Farmakodinamika A. Kerja Antidpresan pada Neurotransmitor Biogenik Amine:Hipotesis amine didukung dengan studi mekanisme kerja dari bermacam-macam tipe obat antidepresan (gambar 30-6). Trisiklik menghambat pompa-pompa ambilan kembali amine (norepinephrine atau serotonin),tombol-tombol pemati dari neurotransmisi amine pada sisi reseptor. Yang demikian agaknya menyebabkan menghambat jalur degradasi utama bagi neurotransmitor menetapkan agak lama disitus reseptor. Inhibitor MAO menghambat jalur degradasi utama bagi neurotransmitor amin, sedangkan yang lainnya memiliki efek yang ringan atau minimal dalam ambilan kembali maupun metabolisme. Berbeda dengan trazodone, nefazodone, dan mitrazapin, yang berdiri sebagai agen yang mengantagonis dari subtipe reseptor serotonin (5-HT2C ) yang mungkin penting dalam kerjanya. Mirtazapine preparat unik yang termasuk antagonis reseptor norepinephrine pada manusia setelah pemberian secara kronis melalui beberapa mekanisme utama yang belum teridentifikasi. Jadi, meskipun antidepresan yang terbaru, masih termasuk katagori yang bekerja melalui efek serotonergik dan noradrenergik tanpa adanya penyakatan metabolisme. Masih belum jelas apakah perbedaan-perbedaan biokimiawi ini memberikan manfaat terapeutik. B. Efek-efek Reseptor dan Pascareseptor: Perhatian lebih akhir-akhir ini telah diberikan untuk efek terakhir dari peningkatan neurotransmitor dalam sinaps yang bekerja pada reseptor pasca sinaps. Dalam percobaan-percobaan aktivitas pascasinaps, konsentrasi cAMP pascasinaps secara konsisten menurun daripada meningkat dengan mengesampingkan perkiraan masa kerja transmitor yang lebih lama. Sebagai tambahan, jumlah adrenoreseptor-B pascasinaps telah menunjukan penurunan mengikuti waktu yang sama seperti
7

perbaikan klinis pada pasien. Jadi, peningkatan awal neurotansmitor tampak bersama dengan reseptor sebagai kompensasi, misalnya regulasi penurunan (down regulation). Penurunan norepeninephrine yang distimulasi cAMP dan ikatan adrenoreseptor-B telah secara konklusif menunjukan inhibitor ambilan kembali norepinephrine selektif, termasuk kerja campuran pada norepinephrin dan serotonin, inhibitor MAO, dan bahkan terapi elektro konvulsi. Perubahan seperti itu tidak kobsisten terjadi pada ambilan kembali serotonin selektif, antagonis reseptor -2 dan antagonis serotonin campuran.

Juga telah ditekankan bahwa transmisi serotonergik meningkat, walaupun dimediasi melalui mekanisme yang bermacam-macam, mungkin menjadi suatu yang umum (tetapi tidak universal) dari efek jangka panjang antidepresan. Hal ini dapat terjadi, misalnya tanpa meningkatnya konsentrasi neurotransmitor pada situs reseptor bila ada peningkatan sensitivitas reseptor serotonin. Jadi,terapi kronis dengan agen trisiklik atau kejutan elektrokonvulsi meningkatkan respons elektrofisiologis secara microiontophoretic pada aplikasiserotonin diberbagai area dari otak tikus. Dan antagonisme reseptor selektif baik pada norepinephrine ataupun serotonin dapat mengarah pada peningkatan stimulasi atau daya respons dari reseptor 5-HT1a pascasinaps dalah penting, khususnya pada kerja antidpresan. Baru-baru ini, perubahan intraseluler jangka panjang melibatkan fosforilasi dari berbagai elemen regulator termasuk yang di dalam nukleus, telah dikatakn relevan terhadap kerja antidepresan. Ada kemungkinan bahwa efek pada faktor-faktor kritis untuk bertahan terus dan fungsi-fungsi neuron dalam sistem saraf orang dewasa merupakan pusat bagi aksi antidepresan. Tidak ada studi klinis yang secara langsung telah menguji relevansi dari penemuan ini di hewan bagi fungsi norepinephrine dan serotonin pada manusia. Tabel 30-3. Perbedaan-perbedaan Farmakologis Beberapa antidepresan. Obat Kerja Sedatif Kerja antimuskarinik Serotoni Amitriptyline +++ +++ +++ Norepinephrin ++ penyakatan pompa Amine untuk: Dopamine 0

Amoxapine Bupropion Citalopram Clomipramine Desipramine Doxepin Fluoxetine Flufoxamine Imipramine Maprotiline Mitrazapine2 Nefazodone Nortriphyline Paroxetien Protriptyline Sertraline Trazodone Venlafaxine

++ 0 0 +++ + +++ + 0 ++ ++ +++ ++ ++ ++ 0 + +++ 0

++ 0 0 ++ + +++ + 0 ++ ++ 0 +++ ++ ++ ++ 0 0 0

+ +,0 +++ +++ 0 ++ +++ +++ +++ 0 0 +,0 +++ +++ ? ++ ++ +++

++ +,0 0 +++ +++ + 0,+ 0 ++ +++ 0 0 ++ ++ +++ 0 0 ++

+ ? 0 0 0 0 0,+ 0 0 0 0 0 0 0 ? 0 0 0,+

0 = tidak ada;+= sedikit;++= sedang;+++= tinggi;?=tidak tertentu 2 antagonisme adrenoreseptor -2, signifikan Dan hubunganya dengan mekanisme kerja antidepresan. Salah satu pendekatan yag paling menarik adalah untuk mengurangi prakursor asam amino dari serotonin, tryptophan, dalam diet dan dengan implikasi jumlah neurotransmitor yang tersedia di otak, karena availabilitas tryptophan yang terbatas lajunya dalam pembentukan serotonin dalam kondisi eksperimental tertentu. Menggunakan pendekatan ini, ditemukan bahwa diet yang mendeplesi trypthopan plasma darah dan secara akut membalik/menghentikan respon antidepresan SSRI tapi tidak pada inhibitor ambilan kembali norepinephrine selektif atau campuran. Serupa dengan itu, deplesi prakursor asam amino norepinephrine yaitu tyrosine dapat membalik efek-efekantidepresan dari inhibitor ambilan kembali norepinephrine selektif, desipramine. Penemuan ini secara tidak langsung mendukung hipotesis bahwa keluaran serotonin yang meningkat diperlukan dalam kerja antidepresan dari inhibitor ambilan-kembali serotonin, tetapi bukan norepinephrine. Hal yang
9

sama lagipula, deplesi trytophan tidak konsisten memperburuk kondisi pasien depresi yang tidak terobati. Jadi, tidak ada hubungan yang jelas antara serotonin dan depresi atau mekanisme anti depresan secara umum.

C. Efek dari Antidepresan Spesifik: 1. Trisiklik-Antidepresan generasi pertama menunjukkan berbagai macam tingkat selektivitas pompa ambilan kembali norepinephrine dan serotonin (Tabel 30-3). Trisiklik juga memiliki sejumlah aksi otonom, seperti yang di jelaskan di bawah dalam efek yang tidak diinginkan. 2. Agen generasi kedua amoxapine adalah suatu metabolit obat antipsikosis loxapine dan mempertahankan beberapa kerja antipsikosis dan

antagonisme reseptor dopamine. Kombinasi dari kerja-kerja antidepresan dan antipsikosis bisa menjadi obat yang cocok untuk depresi pada pasien psikosis. Bagaimanapun juga, antagonis dopamine dapat menyebabkan akatisia, parkinsonismesme, sindroma amenore galaktore, dan mungkin diskinesia tardif. Maprotiline (obat tetrasiklik) setara dengan desipramine dalam potensi hambatan ambilan norepinephrine. Seperti amoxapine, maprotiline memilikikerja sedatif dan antimuskarinik yang lebih rendah daripada trisiklik yang lama. Pengalaman klinis dari trazadone telah mengindikasikan efikasi yang tidak dapat diprediksi untuk depresi meskipun obat tersebut telah terbukti sangat berguna sebagai hipnotika, terkadang dikombinasikan dengan inhibitor MAO, yang mengganggu tidur. 3. Agen-agen generasi ketiga- tiga antidepresan yang baru-baru ini diperkenalkan nefazodone,venlafaxine,dan mirtazapine semuanya

semuanya dihubungkan dengan agen-agen sebelumnya baik dalam struktur atau mekanisme kerja. Nefazodone berhubungan erat dengan trazodone, tetapi ia kurang sedatif. Ia juga menghasilkan efek seksual yang merugikan yang lebih kecil dibandingkan SSRI tapi merupakan inhibitor CYP3A4 yang kuat dan oleh karena itu tidak boleh dikombinasikan dengan cisapride, terfenadine, atau, astemizole. inhibisi CYP3A4 yang sama). (fluvoxamine menyebabkan

10

Venlafaxine adalah inhibitor ambilan kembali serotonin yang kuat dan inhibitor transpor norepinephrineyang lemah, pada dosis terapeutik yang lebih rendah obat ini bereaksi seperti SSRI. Pada dosis tinggi (lebih dari 225 mg per hari), venlafaxine memproduksi peningkatan denyut jantung secara lemah ke sedang dan peningkatan tekanan darah yang diakibatkanoleh hambatan ambilan kembali norepinephrine . Dosis dalam rentang 300mg per hari atau lebih besar daripada SSRI, tapi titrasi yamg hati-hati diperlukan sampai dosis ini, untuk mengontrol efek-efek yang tidak diinginkan. Mirtazapine , obat yang berasal dari mianserin antidepresan yang tersedia di luar Amerika Serikat merupakan antihistamine yang kuat dengan efek sedatif yang lebih besar daripada antidepresan generasi kedua dan ketiga lainnya. Mekanisme kerja dari kerja dari mertazapine adalah kombinasi antagonisme reseptor 5-HT2dan adrenoseptor-a, dan bila digunakan pada manusia, merupakan keunikan dibanding semua obat-obat yang tersedia. Jadi, mirtazapine terbukti menguntungkan bagi pasien yang dapat mentoleransi efek sedatifnya dan yang tidak merespon dengan baik SSRIs atau tidak dapat mentoleransi efek seksual atau efek lain yang tidak diinginkan/merugikan dari antidepresan lainnya. 4. SSRI-fluoxetine adalah SSRI pertama yang digunakan secara klinis

umumnya. Paroxetine dan sertraline berbeda terutama dalam waktu paruh yang lebih pendek dan potensi Yng berbeda sebagai inhibitor isoenzim P450 spesifik. Sementara SSRI belum menunjukan keefektivan yang melebihi obat-obat sebelumnya, SSRI lebih kecil toksitasnya dibanding antidepresan trisiklik dan heterosiklik. Dengan demikian, penerimaan pasien tetap tinggi meskipun memiliki efek yang tidak diinginkan seperti mual, penurunan libido, dan bahkan penurunan fungsi seksual. Suatu interaksi farmakodinamika yang berbahaya dapat terjadi ketika fluozetine atau SSRI yanglebih baru digunakan bersama inhibitor MAO. Kombinasi peningkatan penyimpangan monoamine ditambah hambatan ambilan kembali setelah rilis dipertimbangkan mengahasilkan peningkatan yang besar dari serotonin dalam sinaps, lebih tepat disebut sindroma serotonin. Sindroma ini meliputi hipertemia, kelakuan (rigiditas) otot,

11

mioklonus, dan perubahan yang cepat pada status mental dan tanda-tanda vital. 5. Inhibitor MAO- MAO-A adalah oksidase amine yang secara primer bertanggung jawab pada metabolisme norepinephrine, serotonin, dan tyamine. MAO-B lebih selektif bagi dopamine. Jika sinaps noradrenergik dan serotonergik tapi bukan sinaps dopaminergik terlibat dalam depresi, penyakatan selektif pada MAO-A bisa lebih selektif untuk kondisi ini. Lebih jauh lagi, penyekatan MAO yang ireversibel, karakteristik dari inhibitor MAO yang lama, memungkinkan terjadinya akumulasi tyamine yang signifikan dan kehilangan metabolisme lintas pertama yang melindungi terhadap tyamine dalam makanan. Sebagai hasilnya, inhibitor MAO ireversibel menyebabkan resiko sangat tinggi terhadap reaksi reaksi hipertensi bila tyamine ada dalam makanan . dari bukti yang ada saat ini , inhibitor MAO ireversibel , inhibitor MAO kerja singkat moclobemide , yang tersedia di beberapa negara( tidak di amerika serikat ) , kelihatan secara relatif bebas dari interaksi ini . (selegilin inhibitor MAOB selektif kehilangan selektifnya pada dosis anti depresan. Karena aksinya berada pada enzim berada pada enzim yang memetabolisme dopamine , ia paling berguna dalam pengobatan penyakit parkinson [Bab 28]) II.FARMAKOLOGI KLINIK ANTIDEPRESAN Indikasi Klinis Indikasi terbesar penggunaan obat-obat ini adalah untuk menyembuhkan depresi , tapi pengalaman klinis dan percobaan kontrol telah berhasil menemukan sejumlah manfaat yang lain.

A.Depresi : Indikasi ini telah diketahui secara luas , meskipun bukti-bukti studi klinis menyarankan agar obat-obat digunakan secara sepesifik hanya pada episode depresi mayor. Epasode depresi mayor ini lebih banyak didiagnosis melalui kualitasnya daraipada beratnya depresi .Sebelumnya , episode depresimayor dihubungkan dengan
12

endogens,vital,atauvegetatif-yang

menggambarken

ciri-ciri

gangguan ritme tubuhutama pada tidur , selera makan , nafsu seksual , dan aktivitas motorik. Diagnosa depresi mayor bisa jadi akan mendapatkan hasil yang tidak pasti pada setiap pasien , jadi pada keadaan seimbang , kondisi ini mungkin tidak terdiaknosis dan tidak terobati . B. Gangguan Panik: Imipramin pertama kali pada tahun 1962 diketahui berdampak pada episode akut kecemasan yang kemudian dikenal sebagai serangan panik. Studi yang dilakukan baru-baru ini menunjukan bahwa Imipramine sama efektifnya seperti inhibitor MAO dan benzodazepine . Bahkan juga telah didemonstrasikan bahwa SSRI sanagat efektif untuk kepanikan. Dalam banyak hal ,benzodiazepine lebih dianjurkan , kaena efek klinisnya terbukti cepat dan diterima baik. Alternatif yang lain jika seseorang ingin mencegah ketergantungan fisik yang berhubungan dengan penggunaan benzodiazepine kronis , SSRI lebih bisa diterima dengan banyak pasien meskipun mereka memerlukan beberapa minggu untuk menghasilkan efek terapi penuh . D. Ganguan Obsesif Kompulsif : SSRI telah terbukti sangat unik efektif untuk menyembuhkan penyakit ini. Studi-studi terkeni difokuskan pada fluoxetine dan SSRI yang lain, meskipun clomipramine, sebuah perpaduan inhibitor ambilan serotonin dan norepinephrine , mungkin lebih poten. Fluvoxsamine dipasarkan secara eksklusif untuk penyakit ini di Amerika Serikat. E. Enuresis : Enuresis merupakan indikasi trisiklik. Bukti kemanjuran untuk indikasi ini sangat banyak , tetapi terapi obat bukanlah pendekatan yang diinginkan. Efek yang bermanfaat dari terapi dengan obat hanya efektif selama terapinya

berlangsung. Pasien usia lanjut (dipanti wreda ) denga inkontinesia sering di terapi dengan imipramine , sayang sekali kelompok usia ini merupakan kelompok usia yang paling sensitiv terhadap efek- efek halusinogen anti kolinergik dari obat tersebut. F. Nyeri Kronis :
13

Para dokter diklinik klinik perawatan rasa nyeri telah menemukan bahwa trisiklik sangat berguna dalam terapi nyeri kronis yang sering kali tidak jelas apakah keadadan sakit yang sedemikian rupa ini merupakan tanda-tanda depresi ataukah pasien tersebut mengalami depresi setelah muncul rasa nyeri pada dirinya. Bahkan mungkin terjadi bahwa trisiklik bekerja langsung pada alur nyeri. Phenothiazine juga terkadang digunakan dalam kombinasi. Peran SSRI dan anti depresan yang lebih baru lainya pada nyeri kronis belum dapat dipastikan . G. Indikasi Lain : Anti depresan tertentu telah terbukti efektif bagi penderita gaganguan makan , khususnya bulimia (Fluoxetin) dan ganguan kurang perhatian (imipramin,desipramine). SSRI terbukti efektif dalam fobia sosial , dan kombinasi inhibitor ambilan serotonim dan nurepineprin untuk gangguan kecemasan umum ( general).

Pemilihan obat Pembandngan terkontrol terhadap anti depresan yang tersedia biasanya mengarah pada kesimpulan bahwa semua obat itu secara garis besar dapat dikatakan setara (ekuivalen). Meskipiun hal ini mungkin benar bagi semua pasien, tetapi secara individual pasien mungkin akan merasa lebih tepat untuk menggunakan salah satu obat dibandingkan dengan yang lain. Beberapa studi kasus di Eropa menunjukan bahwa pasien depresi yang dirawat inap di rumah skit memberikan respon lebih baik terhadap trisiklik klasik daripada monoterapi dengan SSRI. Pada dosis tinggi (lebih dari 300mg), venlafaxine merupakan bukti dari keefektivan trisiklik. Jadi , menemukan obat yang sesuai dengan seorang pasien harus diselesaikan secara empiris. Riwayat penggunaan obat pada pasien dimasa lalu merupakan pedoman yang paling berguna. Kadang-kadang pengalamn semacam itu akan mengarah pada penngeluaran trisiklik, sperti pada kasus dimana pasien di masa lalunya mempunyai respon baik terhadap inhibitor MAO.

14

Obat antidepresan kemungkinan merupakan obat yang paling sesuai bagi pasien yang memiliki karakteristik vegetatif yang jelas, termasuk retardasi psikomotor, gangguan tidur, kurang nafsu makan, dan penurunan berat badan, sera penurunan libido Trisiklik dan agen-agen generasi ke dua dan ke tigayang lain sangat berbeda dalam tingkatan efeksidasi (yang tertinggi adalah amitriptiline , doxsepine, trazodone , dan mirtazetine ; yang terendah protiptiline ) dan efek anti muskarinik yang di hasilkan (yang tertinggi adalah amitriptiline dan doxepine ; Tabel30-3). Telah menjadi perdebatan, bahwa obat-obat yang mengandung obat sedatif lebih banyak akan lebih sesuai untuk kegelisahan yang nyata sekali atau depresif agitasi, sementara obat-obat yang lebih sedikit mengandung obat sedatif lebih sesuai untuk pasien yang mengalami penghentian/penarikan psikomotor. Hipotesis ini belum pernah di uji coba. SSRI pada umunya tidak memiliki efek sedatif dan terhitung kecil kemungkinannya untuk di salahgunakan hingga overdosis. Dengan kombinasi satu kali sehari dalam penggunaanya, akan menjelaskan mengapa SSRI menjadi obat antidepresan yang paling menentukan. Setelah dibandingkan, belum ada antidepresan yang muncul kemudian yang lebih efektif dari trisiklik. Beberapa alasanya terutama adalah (1) mula kerja yang lebih cepat , (2) Efek yang tidak diinginkan kemungkinanya sangat kecil (efek otonom dan sedatif), dan (3)

toksisitasnya kecil bila terjadi overdosis. Bukti yang kuat untuk mendukung penegasan tentang mula kerja obat yang lebih cepat tampaknya sulit dibuktikan. Amoxamine dan maprotiline mempunyai kerja kerja sedatif dan otonom sama , meskipun nefazodone dan mirtazapine sangat mengandung kerja sedativ. Amoxapine dan

maprotiline sama bahayanya dengan trisiklik bila penggunaanya overdosis; agen-agen yang lebih baru tampaknya lebih aman. Tidak ada indikasi khusus untuk depresi jenis tertentu yang telah ditemukan bagi SSRI atau antidepresan baru yang lain. Popularitas obatobat ini, disamping harganya lebih mahal, adalah berhubungan dengan penerimaan pasien. Sebuah laporan klinis yang provokativ melaporkan
15

bahwa fluoxetine yang digunakan bisa meningkatkan pembentukan ide agresif atau keinginan bunuh diri. Tetapi, hal itu tidak di dukung analisis kumpulan data (database) yang lengkap. Keinginan untuk bunuh diri merupakan bagian dari sindroma depresi. Laporan klinis, kumpulan data resep, dan beberapa percobaan, akan mendukung penggunaan SSRI, dikombinasi dengan trisklik lama, terutama desipraminedengan bupropion dan yang terbaru dengan mirtazapine pada pasien yang tidak menunjukan respons yang adekuat terhadap satu agen. Inhibitor MAO membantu pasien yang di deskripsikan sebagai orang yang mengalami depresi atipikal suatu gejala yang tidak jelas dalam membantu identifikasi diri. Pasien depresi yang menunjukan kecemasan, tanda-tanda fobia, dan hipokondriasis adalah salah satu dari mereka yang menunjukan respons baik terhadap jenis obat-obat ini. Beberapa dokter menggunakan lithium , sebuah agen antimanik, sebagai terapi primer bagi depresi. Bagaimanapun, sebagian dokter telah menemukan bahwa kombinasi lithium bersama satu atau depresan yang lain akan menghasilkan respons yang tidak bisa dicapai oleh pemberian antidepresan saja. Penggunaan potensial lithium adalah untuk mencegah pasien mengalami depresi lagi. DOSIS Rentang dosis harian yang lazimdari antidepresan ditunjukan pada Tabel 30-4. Dosis hampir selalu ditetapkan secara empiris;penerimaan pasien terhadap efek yang tidak diinginkan biasanya merupakan faktor pembatasa dosis obat. Toleransi terhadap beberapa efek samping mungkin berkembang sehingga biasanya pola terapi dimulai dari dosis yang rendah yang kemudian bertambah sesuai dengan dosis harian yang telah ditetapkan sebelumnya, atau sesuai dengan taraf yang bisa mengurangi depresi, atau pada batas maksimum pemakaian. Dosis penggunaan antidepresan yang paling efektif tergantung pada beberapa faktor. Daftar Dosis untuk Pengobatan Episode Akut
16

Ketika pasien tidak dirawat dirumah sakit, biasanya dosis trisiklik yang digunakan bervariasi mulai dari 10mg hingga 75mg pada terapi hari pertama, tergantung pada anggapan dan toleransi pasien terhadap efekefek akut. Pembagian dosis secara konservatif seperti diatas tidak sesuai untuk pasien rawat inap, pada pasien yang dosis awalnya sekitar 100mg. Setelah 2 atau 3 hari berada pada tingkat ini, dosis mungkin akan bertambah dengan kenaikan 25 mg setiap 2 atau 3 hari hingga dosis harian maksimum 150 mg tercapai. Pada umunya pengaturan dosis semacam itu akan menempatkan pasien pada kadar konsentrasi terapeutik plasma obat yang di berikan. Bagaimanapun, untuk pasien yang tidak memberikan reaksi pada dosis ini, kenaikan dosis hingga 300mg/hari masih bisa ditoleransi. Pola yang sama dapat juga digunakan pada obat generasi berikutnya dan juga pada SSRI. Bupropion,venlaxien,dan nefazodone memerlukan pembagian dosis dalam sehari, setidaknya selama beberapa minggu pertama pemberian terapi, meskipun studi yang dilakukan baru-baru ini menunjukan bahwa banyak pasien yang mungkin diterapi dengan dosis tunggal sekali sehari bupropine atau venlafaxine yang rilisnya diperpanjang (extended-release). Dengan fluoxetine , penberian dosis biasanya dimulai dari 20mg/hari dan tetap pada tingkat ini selama beberapa minggu smapai reaksi pasien bisa diperkirakan.

17

Tabel Dosis harian obat antidepresan yang biasa digunakan. Obat Trisiklik Amitriptyline Clomypramine Desipramine Doxepine Imipramine Notriptyline Protiptyline Trimipramine Agen generasi kedua ketiga Amoxapine Bupropion Maprotiline Mirtazapine Nefazodone Trazodone Venlavaxine Inhibitor MAO Phenelzine Tranylcypromine SSRI Citalopram Flouxetine Fluvoxamine Parocetine Setraline 20-60 10-60 100-300 20-50 50-200 45-75 10-30 150-300 200-400 75-300 15-60 200-600 50-600 75-225 75-200 75-300 75-200 75-300 75-200 75-150 20-40 75-200 Dosis (mg)

Dosis lebih tinggi hanya dibutuh kadang-kadang saja, dan pasien berusia lanjut menggunakan 20mg setiap harinya. Untuk parocetine, 20 mg/hari. Merupakan dosis awal yang digunakan dan dosis pemeliharaan seterusnya tetap. Pada khusus sertaline , beberapa pasien mungkin bereaksi terhadap
18

dosis 50mg/hari tetapi memerlukan setidaknya 100mg/hari untuk mendapatkan reaksi optimal. Penelzine merupakan studi MAO yang paling teliti. Inhibis enzim yang di inginkan kira-kira 80%, tujuan biasanya tercapai dengan dosis 1mg/kg per hari. Dosis inhibitor MAO yang lain harus dinaikan secara berkala hingga mencapai tingkat yang menyebakan hipertensi ortostatik atau gangguan tidur yang ringan. Inhibitor MAO, bupropion,fluoxetine,sertaline,parocetine,citalopram dan venlavaxine biasa diberikan pada pagi hari karena bisa memberikan stimulasi yang mungkin mengakibatkan insomnia jika diberikan lebih siang atau malam. Setelah beberapa minggu menggunakan obat, bagaimanapun juga segala efek yang tidak diinginkan tersebut akan hilang dan waktu pemberian obat biasanya kurang penting. Sebenarnya , semua antidepresan memiliki efek sedatif yang bervariasi timgkatnya dan karena itu sebaiknya diberikan waktu menjelang tidur efek otonin yang merugikan pada malam hari. Terapi Pemeliharaan Perlu atau tidaknya pemeliharaan dalam waktu yang lama terhadap pasien depresi bergantung terhadap riwayat alami ganguuan itu sendiri. Jika hal itu merupakan episode pertama pasien tersebut dan jika ia memberikan respons yang cepat dan memuaskan terhadap terapi obat , biasanya terapi akan dihentikan dalam satu periode selama beberapa minggu setelah pemberian selama 6-9 bulan. Jika pasien tidak kambuh lagi terapi dengan obat dapat di hentikan hingga terjadi periode depresi lagi yang biasanya tidak dapat di prediksi , tetapi ada kemungkinan besar bisa terjadi. Terutama jika yang salahsatunya lebih sulit disembuhkan merupakan kandidat bagi terapi pemeliharaan. Pada umumnya, terapi pemeliharaan membutuhkan dosis penuh untuk mencapai respon awal. Masa terapi bervariasi pada setiap pasien , meskipun banyak pasien memerlukan terapi pemeliharan tanpa ada kepastian masa terapi. Pemantauan Konsentrasi Plasma
19

Pemantauan atau pemonitoran konsentrasi plasma antidepresan secara rutin, masih belum memberikan makna yang pasti, meskipun secara rutin, masih belum memberikan makna yang pasti, meskipun secara teknik memungkinkan pada sebagian besar obat. Pengalaman yang bisa di dapat dari memonitor konsentrasi plasma trisiklik memberitahukan bahwa setidaknya 20% dari pasien menjadi tidak patuh pada suatu waktu atau lainnya. Oleh karena itu, seorang pasien yang telah mendapatakan dosis obat yang tepat bisa saja memberikan respon yang tidak baik. Dalam hal ini mungkin konsentrasi plasma obat ada hubungannya dengan kegagalan pasien tersebut dalam menggunakan obat yang ditentukan. Menentukan kadar plasma obat dalam darah harus dilakukan pada saat sesudah absorbsi, yaitu sekitar 10-12 jam setelah minum obat terakhir kali. Bahkan ketika waktu pengambilan sampel tetap , pasien yang sama bisa menunjukkan variasi pada konsentrasi plasma total dan juga proporsi obat induk terhadap metabolit, pada dosis yang sama dan keadaan yang sama pula. Pada keadaan seperti diatas, hasil tes laboratorium tidak menentukan penilaian klinis dokter. Pasien yang Tidak memberikan Respons Hampir sepertiga pasien yang menggunakan antidepresan trisiklik gagal untuk memberikan respons (ditegaskan sebagai kemajuan 50% atau lebih), dan lebih dari setengah tidak mencapai hasil penuh pada satu macam obat. Dalam mengevaluasi resistensi pasien terhadap pengobatan, kita harus mempertimbangkan 5D: diagnosis, drug (obat), dosis,duration of treatment (lama pengobatan), dan different treatment (pengobatan yang berbeda). Diagnosis bisa dikaji ulang jika pasien hanya menunjukan sedikit respons selama 2-3 minggu pemakaian obat pada dosis yang edekuat atau konsentrasi plasma tertentu. Apakah pasien tersebut bipolar ataukah tidak, lithium bisa ditambahkan (Bab 29); jika psikosis, pengobatan bisa ditambahkan dengan antipsikosis. Perpaduan antara SSRI dengan desipramine atau bupropion relatif aman dan efektif bagi beberapa pasien . laporan yang bersifat anekdot menyarankan bahwa
20

mirtazapine bisa efektif jika dikombinasikan dengan SSRI. Tidak ada alasan yang rasional dalam farmakologi untuk kombinasi venlafaxine dengan SSRI karena venlafaxine sendiri merupakan SSRI yang kuat; daripada dipertimbangkan untuk kombinasi dengan buproion dan mirtazapine sebagian dokter beranggap bahawa pengobatan dalam seminggu atau sebulan harus dicoba terlebih dahulu sebelum menyerah atau putus asa dengan satu obat atau kombinasi. Morbilitas depresi, bagaimanapun, penundaan yang lama seperti itu dalam mempertahankan pemulihan merupakan penghilangan semangat. Strategi secara umum dalam memulai terapi dalam memberikan SSRI ringan samapi dengan sedang kepada pasien depresi yang tidak rawat inap. Pasien-pasien yang lebih berat. Sebagian besar dokter lebih suka mencoba berbagai macam obat anti depresan dalam berbagai jenis untuk mencari obat yang tepat daripada mencari berbagai macam obat dalam satu jenis. Dosis dan durasi terapi harus diperhitungkan banyak terapi yang karena pemberian dosis yang tidak tepat, yang dipaksakan batas toleransi pasien dalam kasus-kasus yang sukar disembuhkan. Durasi perawatan sebelum memberikan obat merupakan masalah pertimbangan klinis. Akhirnya, sebagian pasien mungkin membutuhkan jenis terapi lengkap yang sangat berbeda, seperti misalnya electroconvulsive therapy (ECT). ECT sering dianggap sebagai usaha terapi teakhir, tetapi tidak seharusnya ECT ini langsung diberikan kepada pasien penderita penyakit ini yang tidak bisa di tolong dengan terapi obat. Untuk pasien dengan depresi psikosis, ECT mungkin merupakan pilihan terapi yang paling sesuai. Ketidakpatuhan merupakan penyebab penting tidak adanya respons. Selain itu, pasien juga harus diperingatkan bahwa kemajuan mungkin akan terlihat lambat , sekitar 3 minggu atau bahkan lebih.

Ketidakmampuan untuk menahan efek negatif obat dan ketidakberanian melakukan perawatan ada dua penyebab utama ketidakpatuhan dan kegagalan antidepresan untuk kemanjurannya.

21

Efek yang Tidak di Inginkan Efek yang tidak diinginkan / yang merugikan (adverse effect) dari beberapa antidepresan diringkas dalam Tabel 30-5. Kebanyakan efek yang tidak diinginkan yang umum adalah ringan, tetapi dapat secara serius mempengaruhi kepatuhan pasien, semakin serius depresi pada pasien, efek yang tidak diinginkan tampaknya semakin dapat ditoleransi pasien. Pada orang normal ditemukan bahwa dengan pemberian dosis sedang dari beberapa antidepresan menyebabkan gejala yang tidak enak, khususnya pada pemberian trisikllik amine tersier yang klasik seperti amitriptyline , imipramine , clomipramine dan doxepin. Interaksi Obat A. Interaksi Farmakodinamika: Banyak sekali jenis interaksi

farmakodinamika antidepresan dengan obat yang lain yang telah didiskusikan. Efek sedatif mungkin menjadi aditif jika bercampur bercampur dengan obat sedatif yang lain , terutama alkohol. Pasien yang menggunakan trisiklik harus diperingatkan bahwa penggunaan alkohol akan dapat memperlemah kemampuan mengendarai. Inhibitor MAO, dengan bertambahnya simpanan cathecolamine, akan

meningkatkan sensitivitas pasien secara tidak langsung pada kerja simpatomimetika, seperti misalnya thyamine , yang ditemukan pada makanan dan minuman yang difermentasikan, dan obat-obat simpatomimetik yang mungkin digunakan untuk terapi, seperti diethylpropion atau phenylpropanolamine. Kepekaan semacam itu sangat berbahaya dan jarang terjadi , dapat mengakibatkan reaksi hipertensi yang fatal. Interaksi serius antara inhibitor MAO dan SSRI telah disebutkan dan sindroma serotonin bisa mematikan dan harus dihindari.

22

Tabel Efek yang tidak di inginkan dari antidepresan. Trisiklik Sedasi Simpatomimetik Antimuskarinik Rasa mengantuk, efek aditif dengan sedatif lain Gemetar, insomnia Penglihatan kabur, komstipasi, susah buang air kecil, kebingungan Kardiovaskular Psikiatris Hipotensi ortostatik, defek konduksi, aritmia Psikosis semakin memburuk, sindroma menarik diri Seizure Neurologis Metabolik endokrin Berat badan meningkat, gangguan seksual

Inhibitor Monoamine oxidase

Gangguan tidur, berat badan meningkat, hipotensi postural, gangguan seksual (phenelzine) Sama seperti efek pada trisiklik dengan tambahan dari efek yang dihubungkan dengan anti psikosis (Bab 29)

Amoxapine

Sama seperti pada trisiklik, seizure tergantung dosis Somnolen, selera makan meningkat, berat badan

bertambah , pusing Maprotiline Mengantuk , pusing , insomnia , mual , agitasi Mual , somnolen, berkeringat , pusing gangguan seksual Mirtazapine ,hipertensi,kecemasan Pusing , mulut kering, berkeringat , tremor,psikosis, Trazodone, nefazodone Venlavaxine semakin memburuk, berpotensi terjadi seizure, pada dosis tinggi Insomnia, tremor, gejala gastrointestinal, ruam, penurunan Bupropion libido, disfungsi seksual , kecemasan (secara akut)

Fluoxetine dan SRI yang lain

23

B. Interaksi Farmakokinetik : Interaksi farmakokinetika yang paling mungkin adalah inhibitor poten P450 2D6, paroxetine dan fluoxetine , dan sebagian kecil dari obat-obat tersebut sangat tergantung pada jalur untuk klirensis (misalnya desipramine,nortriptyline,flecainide).

Contoh nyata interaksi klinis yang signifikan sangatlah jarang, hanya ada beberapa kasus yang dilaporkan setelah paparan kumulatif pada lebih dari 50 juta pasien yang menggunakan obat SSRI.

Overdosis A. Trisiklik : bisa jadi luar biasa berbahaya jika diberikan dalam jumlah overdosis, dan pasien depresi lebih besar kemungkinanya untuk melakukan bunuh diri dibanding yang lain. Oleh karena itu , resep harus dibatasi hingga kurang dari 1,25 g atau 50 unit dosis 25 mg, dengan dasar tidak ada isi ulang . Efek yang terjadi biasanya meliputi : (1) koma dengan syok dan kadang-kadang disertai asidosis metabolik;(2) depresi pernafasan dengan adanya

kemungkinan apnea secara tiba-tiba;(3) agitasi atau delirium, baik sebelum atau sesudah kesadarannya timbul; (4) iritabilitas neomuskuler dan seizure;(5) hiperpireksia;(6)paralisis kandung kemih dan usus (7) bermacam-macam manifestasi jantung, termasuk gangguan konduksi dan aritmia. B. Obat generasi kedua dan ketiga : Overdosis amoxapine ditandai oleh neurotoksisitas yang hebat, dengan seizure yang sulit untuk dikontrol. Overdosi maprotiline juga bertendensi menyebabkan seizure dan kardiotoksisitas. Overdosis karena obat heterosiklik yang lain hanya menyebabkan masalah kecil dan bisa dikelola dengan tindakan suportif murni. C. Inhibitor MAO : Intoksikasi yang disebabkan karena inhibitor MAO sangat jarang. Terapi suportif biasanya juga di perlukan, meskipun sedatif phenotiazine dengan kerja penyakatan

adrenoreseptor alfa, seperti misalnya clorpromazine, mungkin juga akan berguna. D. SSRI : Beberapa kematian karena overdosis SSRI ketika pada saat yang sama juga meminum obat yang lain. Pada kejadian overdosis
24

hanya terapi suportif yang bisa di tawarkan. Hal ini di sebabkan karena besarnya volume distribusi seperti juga hal nya dengan anti depresan yang lain, cara mengeluarkan obat dengan dialisis.

25