ARTICULO ORIGINAL

Meta anlisis sobre la eficacia y seguridad de la hipotermia en el tratamiento de la encefalopata hipxico isqumica.
Efficacy and segurity of therapeutic hypothermia for hypoxic ischemic encephalopathy: a meta-analysis Alina Rizzoti, Jos Bas, Eduardo Cuestas Revistad de la Facultad de Ciencias Mdicas 2010, 67(1): 15-23
Servicio de Pediatra y Neonatologa. Hospital Privado Centro Mdico de Crdoba. Ctedra de Clnica Peditrica. Facultad de Ciencias Mdicas. Universidad Nacional de Crdoba. #Ctedra de Metodologa de la Investigacin y Bioestadstica. Facultad de Medicina. Universidad Catlica de Crdoba. Correspondencia: Dr. E. Cuestas. Servicio de Pediatra y Neonatologa. Hospital Privado Centro Mdico de Crdoba. Av. Naciones Unidas 346. CP X5016KHE Crdoba-Argentina. Telfono: 0351-4688241. Fax: 0351-4688286. email:ecuestas@hospitalprivadosa.com.ar

INTRODUCCIN La asfixia perinatal (AP) afecta a 5 de cada mil recin nacidos vivos, como consecuencia de esto, entre uno y dos por mil neonatos(1) presentan encefalopata hipxico isqumica (EHI) en los pases desarrollados. La prevalencia de AP es de dos a diez veces mayor en los pases en vas de desarrollo, y explica por s sola, el veintitrs por ciento de las muertes neonatales en todo el mundo (2). En Argentina la tasa de mortalidad por asfixia y traumatismo perinatal fue en el ao 2002 de 2,7 por 1000 recin nacidos vivos (3). La EHI constituye un grave problema de salud a nivel global, pues entre un treinta y un cincuenta por ciento de los afectados muere a consecuencia de la misma, y alrededor de un veinticinco y un sesenta por ciento de los sobrevivientes presenta secuelas neurolgicas moderadas o severas a largo plazo (4). Durante los ltimos aos se han dilucidado tanto los mecanismos de lesin celular primaria durante la asfixia, como los que producen el dao neuronal secundario que le sigue5, y que constituye actualmente, el objetivo de las intervenciones teraputicas. Se ha demostrado que la hipotermia teraputica moderada posee un efecto protector tanto en animales como en seres humanos de todas las edades, en una variedad de condiciones que incluyen injuria cerebral traumtica, hipxica e isqumica. La hipotermia acta reduciendo la demanda metablica neuronal, la acumulacin de citotoxinas y previniendo la apoptosis (6-7) Las revisiones sistemticas ms recientes (8-10) no incluyen los ensayos multicntricos de gran tamao muestral que se han publicado durante estos dos ltimos aos (11-12), lo que podra implicar alguna deficiencia en el estado actual del conocimiento, es por ello, que el objetivo de este meta anlisis fue actualizar y revisar la efectividad y seguridad de la hipotermia en el tratamiento de la encefalopata hipxico isqumica.

MATERIAL Y MTODOS Se plane realizar un meta anlisis de los ensayos clnicos controlados y aleatorizados que compararan hipotermia teraputica moderada (ceflica exclusiva o corporal total) con normotermia en recin nacidos a trmino con encefalopata hipxico isqumica. Se consider la presencia de asfixia perinatal si se cumplan al menos uno de los siguientes criterios: Puntaje Apgar menor de 5 a los 10 minutos de vida, un exceso de bases mayor o igual a 12 en la primera hora de vida y/o maniobras de resucitacin o ventilacin mecnica a los 10 minutos de vida. La aparicin de EHI se defini segn el examen neurolgico estandarizado propuesto por Finer y colaboradores(13), que es una modificacin del propuesto originalmente por Sarnat. Se excluyeron los recin nacidos con malformaciones congnitas mayores. Los resultados primarios fueron mortalidad y secuelas neurolgicas (SN) moderadas a severas, incluyendo parlisis cerebral (PC) de acuerdo al Sistema de Clasificacin de la

Funcin Motora Gruesa (GMF)(14) y de las escalas de Griffiths(15) o Bayley(16). Dficit visual (< 6/60) en ambos ojos y prdida auditiva que hubiera requerido amplificacin. Los resultados secundarios incluyeron los eventos adversos resultantes del tratamiento: arritmia (cualquiera de ellas), hipotensin (presin arterial media menor de 40 mm Hg), coagulapata, funcin renal anormal ( diuresis < 0,5 ml/kg/da o creatinina srica > de 0,09 mmol/l), disfuncin heptica (aspartato aminotransferasa > 200 UI/l y alanina aminotransferasa > 100 UI/l), sepsis sospechada o documentada por cultivos y presencia de convulsiones. Se realiz una bsqueda bibliogrfica sistemtica durante octubre de 2009. Se investig en las bases de datos Cochrane Central Register of Controlled Trials, MEDLINE, LILACS y Google Acadmico utilizando los siguientes trminos: a) Poblacin: Infant, Newborn [MeSH] AND b) Intervencin: (Hypothermia [MeSH] OR Hypothermia, Induced [MeSH] AND c) Condicin: Asphyxia [MeSH] OR Asphyxia Neonatorum [MeSH] OR HypoxiaIschemia, Brain [MeSH] OR Hypoxic Ischenic Encephalophaty AND d) Comparacin: Clinical trials, controlled clinical trials, randomized controlled trials, random allocation, control group [MeSH], AND evaluation studies [MeSH]. Tambin se revisaron las referencias pertinentes de los artculos recuperados y se realiz una bsqueda manual en la biblioteca de la Facultad de Medicina de la Universidad Catlica de Crdoba y del Hospital Privado. EC realiz el protocolo de revisin, AR, JB y EC realizaron la bsqueda independientemente y evaluaron la calidad de los trabajos de acuerdo a los criterios de inclusin. Cuando existieron inconsistencias, stas fueron resueltas mediante discusin y posterior acuerdo entre los 3 autores. La calidad de los trabajos fue valorada de acuerdo a: tamao muestral (<100 >100), mtodo de aleatorizacin (aletorizacin central e independiente o quasi-aleatorizacin), asignacin de los pacientes a los grupos (encubierta o no) , enmascaramiento de la intervencin (simple ciego o no), tiempo de seguimiento de sobrevivientes (>18 meses < de 18 meses) y porcentaje de sobrevivientes perdidos en el seguimiento (< 10% > 10%). El sesgo de publicacin trat de controlarse mediante las pruebas de Begg y Egger y por la confeccin de un grfico de embudo(17). Los datos extrados se meta analizaron con el programa Epidat v 3.1 para Windows (La Corua, Espaa). El Riesgo Relativo (RR) se calculo con IC95%. La Reduccin o Incremento del Riesgo Absoluto (IRA, RRA) y el Nmero Necesario a Beneficiar o a Perjudicar (NNB, NNP) con sus respectivos IC95% se calcularon con el programa Calculadora R y C (Madrid, Espaa), slo para las variables significativas. La heterogeneidad se estim por la prueba del coeficiente de variacin entre estudios (Precisin estandarizada > de 3). Se utiliz un modelo de efectos aleatorios. Los diagramas (forest plot) se confeccionaron con el programa Comprehensive Meta Analysis v. 2 (que carece de una versin castellana). RESULTADOS En la bsqueda se recuperaron 29 artculos, de los cuales (8,11-12,18-23), fueron potencialmente relevantes. En la revisin de stos slo (3,11-12,23) cumplieron con los criterios de inclusin y tuvieron una precisin estandarizada > de 3, quedando los mismos para su meta anlisis definitivo. En la tabla 1 se detallan las caractersticas principales y los motivos de exclusin de los estudios que no ingresaron en el meta anlisis. En los 3 estudios incluidos se reuni un total de 751 pacientes. Todas Los resultados meta analizados fueron recuperados en los 3 estudios, salvo la disfuncin renal y heptica que se omite en el estudio de Azzopardi(12), en la tabla 2 se describe la contribucin de pacientes de cada estudio para cada uno de los resultados en anlisis. El anlisis combinado de los totales no mostr una reduccin significativa de la mortalidad ni de la ceguera y la sordera, comparando el grupo de tratamiento con hipotermia vs. el grupo control con normotermia. Las secuelas neurolgicas moderadas a severas fueron reducidas significativamente, lo mismo que la prevalencia de parlisis cerebral. Los

eventos adversos asociados estadsticamente al tratamiento fueron: arritmias y trastornos de la coagulacin, mientras que no lo estuvieron la hipotensin, la sepsis, las convulsiones, el fallo heptico y la disfuncin renal. La descripcin en trminos de reduccin o aumento del riesgo absoluto y del nmero necesario a beneficiar o perjudicar, con sus respectivos intervalos de confianza del 95% para las variables estadsticamente significativas DISCUSIN Los resultados de este meta anlisis sugieren que la hipotermia teraputica reduce significativamente el riego de secuelas neurolgicas moderadas a severas y de parlisis cerebral a los 18 meses de seguimiento en recin nacidos a trmino, que presentan EHI. La relativa homogeneidad y alta calidad de los estudios permiten realizar esta afirmacin sobre bases bastante seguras. En las revisiones sistemticas previas de mayor importancia(10-12), se tomo como variable principal el combinado de mortalidad ms secuelas neurolgicas moderadas a severas, lo que a nuestro entender, sesga los resultados, debido bsicamente a que la fusin de dos variables en una sola, sobreestima el efecto de una de ellas, implicando que diferencias muy pequeas, puedan ser vistas como mayores (24), es por ello que decidimos separar estas variables, y de hecho ste es el primer meta anlisis que as lo hace, y la diferencia en el resultado en cuanto a las disminucin del riesgo de mortalidad, salta a la vista, ya que todas las revisiones anteriores reportan una disminucin significativa de la mortalidad, cuando claramente esto no es as. En el resto de las variables primarias (morbilidad neurolgica: secuelas neurolgicas, parlisis cerebral, ceguera y sordera) y secundarias (eventos adversos: arritmia, hipotensin, coagulopata, sepsis, convulsiones, fallo renal y heptico), todas fueron similares a las de nuestro trabajo. Debe resaltarse que los resultados sobre disfuncin heptica deben tomarse con cautela, ya que los mismos en los estudios meta analizados no son homogneos, p 0,0003, ver tabla 3. La arritmia ms frecuente es la bradicardia, que constituye ms una respuesta fisiolgica a la hipotermia que un evento adverso en s. La trombocitopenia es la principal causa de coagulopata en los paciente enfriados, ya que tanto las plaquetas como los leucocitos circulantes son secuestrados por el hgado y el bazo durante la hipotermia; para luego, durante el recalentamiento, retornar a la circulacin; lo que aparentemente no constituira un problema clnico relevante. Los estudios examinados an carecen de la potencia necesaria para realizar un meta anlisis por subgrupos de gravedad de la EHI, este recurso posibilitara sin duda, conocer con mas propiedad cules seran los pacientes que obtendran mayor beneficio con la intervencin. Lo mismo ocurre si se intenta comparar si el enfriamiento ceflico difiere sustancialmente del enfriamiento corporal total. Obviamente stos tpicos debern investigarse concienzudamente en el futuro, y marcan una limitacin importante de la intervencin. Las fortalezas ms destacadas de este meta anlisis se basan en la rigurosidad empleada para la inclusin de estudios de alta calidad, homogneos, de un peso estadstico similar, metodolgicamente muy similares y con tamaos muestrales suficientes como para no sobreponer los intervalos de confianza del 95% en el porcentaje de los eventos, tanto en los grupos de tratamiento como de control. Este meta analysis puede estar limitado por sesgos de publicacin, ya que los estudios con resultados negativos suelen no ser publicados, este hecho trat de evitarse mediante la bsqueda en las bases de datos de protocolos inscriptos, como el Cochrane Central Register of Controlled Trials, y la investigacin manual en las bibliotecas a fin de hallar literatura gris, que no aparece normalmente en los ndices de mayor importancia. Al no tener acceso a fuentes de la envergadura de EMBASE y CINAHL, podemos no haber identificado algn articulo relevante, incurriendo en un sesgo de bsqueda sin intencin o de falta de disponibilidad de informacin. La hipotermia teraputica moderada, utilizada en forma gradual y controlada para lograr la

reduccin de la temperatura central en 2 3 C, iniciada 6 h despus del nacimiento y continuada por 72 h, seguida de un recalentamiento lento, posee efectos neuroprotectores en los recin nacidos a trmino con EHI, y permite reducir el riego de secuelas neurolgicas moderadas a severas y de parlisis cerebral. Los estudios bien diseados que esto demuestran, han sido realizados todos en pases desarrollados con un alto nivel tecnolgico y de recursos humanos homogneamente distribuidos. Aunque se han desarrollado pequeos ensayos en Turqua(19), China(22) y Uganda(25), no puede afirmarse por esto que el tratamiento pueda ser efectuado sin riesgos en los pases en desarrollo, donde posiblemente exista la necesidad de probar el tratamiento con diferentes poblaciones y bajo diferentes condiciones. En los pases en desarrollo la encefalopata neonatal asfctica, constituye por s misma la principal causa de mortalidad neonatal evitable. Es claro que una intervencin con un NNB de 9 generara un gran beneficio potencial para disminuir las secuelas neurolgicas y la parlisis cerebral en la EHI. La extrapolacin de la investigacin llevada a cabo en los pases de altos ingresos a nuestro medio, es en realidad un desafo muy complejo y su aplicacin generalizada podra estar acotada por las siguientes razones: a) Poca seguridad de la intervencin, ya que est demostrado que existe una relacin lineal entre hipotermia y mortalidad en instituciones con escasos recursos(26). b) La hipotermia podra inducir disfuncin neutrfila y aumentar la prevalencia de sepsis, hecho que posiblemente est enmascarado por la administracin precoz de antibiticos(10). c) La alta prevalencia de restriccin del crecimiento intrauterino, aspiracin meconial y nacimiento de recin nacidos pequeos para la edad gestacional (con diferente respuesta termognica y termoltica), conformara un tipo de poblacin manifiestamente diferente a la referenciada en los estudios meta analizados. d) Los recin nacidos con grados de asfixia ms severos posiblemente tengan menores chances de responder a la hipotermia, siendo stos mucho ms prevalentes en los pases de medios y bajos ingresos. e) La eficacia del tratamiento, depende de su rpida instauracin (< 6 h), esto se ve muy poco factible en sitios donde la regionalizacin y la derivacin no se realizan en tiempo y forma por falta de medios o por la baja calidad de la atencin sanitaria. f) Los dispositivos de enfriamiento son completamente inaccesibles por su costo, salvo en centros con recursos econmicos, tcnicos, humanos y acadmicos. El uso de botellas fras o cubos de hielo, produce fluctuaciones importantes en la temperatura cerebral, produciendo dao y lesin neuronal, por lo que deben estar absolutamente proscriptos(27). La utilizacin de colchones trmicos que mantienen una temperatura fija entre 24 y 36 hs, son un medio mucho ms econmico, pero an faltara probar su eficacia y seguridad, al igual que el uso teraputico de los diferentes dispositivos radiantes servo controlados de fabricacin local, por lo que en los pases en desarrollo la hipotermia teraputica, salvo excepciones muy puntuales, debera an ser considerada experimental.

CONCLUSIONES La evidencia extrada de los ensayos clnicos controlados y aleatorizados de alta calidad que hemos meta analizado, demuestra que la hipotermia teraputica reduce significativamente el riesgo de presentar secuelas neurolgicas moderadas a severas y parlisis cerebral, a los 18 meses de seguimiento en los sobrevivientes, sin presentar eventos adversos clnicamente relevantes. La hipotermia sera entonces una posibilidad atractiva para lograr una neuroproteccin aceptable en los recin nacidos a trmino que padecen encefalopata hipxico isqumica aunque en los pases en desarrollo an debera ser considerado un mtodo experimental.

BIBLIOGRAFA
1. Low JE, Lindslay BJ, Derrick EJ. Threshold at metabolic acidosis associated with newborn complications. Am J Obstet Gynecol 1997;77:1339-94. [Abstract] 2. Lawn JE, Cousens S, Zupan J. Lancet Neonatal Survival Steering Team. Four million neonatal

deaths : when? were? why? Lancet 2005;365:891-900. [Abstract] 3. WHO. Department of Measurement and Health Information. Estimated total death (000), by cause and WHO Member State. Geneva 2002(a). [Disponible en: http://www.who.int/healthinfo/statistics/bodgbddeathdalyestimates.xls] [Consulta: 30 de octubre de 2009]. 4. Shankaran S, Woldt E, Koepke T, Bedard MP, Nandyal R. Acute neonatal morbidity and long-term central nervous system sequelae of perinatal asphyxia in term infants. Early Hum Dev 1991;25:13548. [Abstract] 5. Cuestas E, Caceres A, Palacio S. Animal models of injury and repair in developing brain .Medicina (B Aires). 2007;67(2):177-82. [Full Text] 6. Thoresen M, Penrice J, Lorek A, Cady EB, Wylezinska M, Kirkbride V, Cooper CE, Brown GC, Edwards AD, Wyatt JS, et al. Mild hypothermia after severe transient hypoxia-ischemia ameliorates delayed cerebral energy failure in the newborn piglet. Pediatr Res. 1995;37:667-70. 7. Laptook AR, Corbett RJ, Sterett R, Burns DK, Tollefsbol G, Garcia D. Modest hypothermia provides partial neuroprotection for ischemic neonatal brain. Pediatr Res. 1994;35:436-42. 8. Shah PS, Ohlsson A, Perlman M. Hypothermia to treat neonatal hypoxic ischemic encephalopathy: systematic review. Arch Pediatr Adolesc Med.2007;161:951-8. 9. Schulzke SM, Rao S, Patole SK. A systematic review of cooling for neuroprotection in neonates with hypoxic ischemic encephalopathy - are we there yet? BMC Pediatr. 2007;7:30. [Disponible en:http://www.biomedcentral.com/1471-2431/7/30 ] [Consulta 30 de octubre 2009]. 10. Jacobs S, Hunt R, Tarnow-Mordi W, Inder T, Davis P. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev. 2007,4:CD003311. [Disponible en: www.cohrane.org ] [Consulta 30 de octubre 2009]. 11. Shankaran S, Pappas A, Laptook AR, McDonald SA, Ehrenkranz RA, Tyson JE, Walsh M, Goldberg RN, Higgins RD, Das A; NICHD Neonatal Research Network. Outcomes of safety and effectiveness in a multicenter randomized, controlled trial of whole-body hypothermia for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatrics. 2008;122:e791-8. [Full Text] 12. Azzopardi DV, Strohm B, Edwards AD, Dyet L, Halliday HL, Juszczak E, Kapellou O, Levene M, Marlow N, Porter E, Thoresen M, Whitelaw A, Brocklehurst P; TOBY Study Group. Moderate hypothermia to treat perinatal asphyxial encephalopathy. N Engl J Med. 2009;361:1349-58. [Full Text] 13. Finer NN, Robertson CM, Richards RT, Pinnell LE, Peters KL. Hypoxic-ischemic encephalopathy in term neonates: perinatal factors and outcome. J Pediatr. 1981;98:112-7. [Abstract] 14. Palisano R, Rosenbaum P, Walter S, Russell D, Wood E, Galuppi B. Development and reliability of a system to classify gross motor function in children with cerebral palsy. Dev Med Child Neurol. 1997;39:214-23. [Abstract] 15. Griffiths R. The abilities of young children: a comprehensive system of mental measurement for the first eight years of life. Higth Wicombe, UK: The Test Agency 1970. [Citado por Schulzke S en: BMC Pediatr. 2007;7:30]. 16. Bayley N. Bayley scales of infant development-II. San Antonio. Texas: Psychological Corporation. 1993. [Citado por Schulzke S en: BMC Pediatr. 2007;7:30]. 17. Walker E, Hernandez AV, Kattan MW. Meta-analysis: Its strength and limitations. Cleve Clin J Med. 2008;75:431-9.[Full Text] 18. Gunn AJ, Gluckman PD, Gunn TR. Selective head cooling in newborn infants after perinatal asphyxia: a safety study. Pediatrics. 1998;102:885-92. [Abstract] 19. Akisu M, Huseyinov A, Yalaz M, Cetin H, Kultursay N. Selective head cooling with hypothermia suppresses the generation of platelet-activating factor in cerebrospinal fluid of newborn infants with perinatal asphyxia. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2003;69:45-50. [Abstract] 20. Bhat MA. Re: Therapeutic hypothermia following perinatal asphyxia. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2006;91:F464-5. [Abstract] 21. Eicher DJ, Wagner CL, Katikaneni LP, Hulsey TC, Bass WT, Kaufman DA, Horgan MJ, Languani S, Bhatia JJ, Givelichian LM, Sankaran K, Yager JY. Moderate hypothermia in neonatal encephalopathy: efficacy outcomes. Pediatr Neurol. 2005;32:11-7. [Abstract] 22. Lin ZL, Yu HM, Lin J, Chen SQ, Liang ZQ, Zhang ZY. Mild hypothermia via selective head cooling as neuroprotective therapy in term neonates with perinatal asphyxia: an experience from a single neonatal intensive care unit. J Perinatol. 2006;26:180-4. [Full text] 23. Gluckman PD, Wyatt JS, Azzopardi D, Ballard R, Edwards AD, Ferriero DM, Polin RA, Robertson CM, Thoresen M, Whitelaw A, Gunn AJ. Selective head cooling with mild systemic hypothermia after neonatal encephalopathy: multicentre randomised trial. Lancet. 2005;365:663-70. [Full Text] 24. Spector TD, Thompson SG. The potential and limitations of meta-analysis. J Epidemiol Community Health. 1991;45:89-92 [Full text] 25. Robertson NJ, Nakakeeto M, Hagmann C, Cowan FM, Acolet D, Iwata O, Allen E, Elbourne D,

Costello A, Jacobs I. Therapeutic hypothermia for birth asphyxia in low-resource settings: a pilot randomised controlled trial. Lancet. 2008;372:801-3. [Full text] 26. Mathur NB, Krishnamurthy S, Mishra TK. Evaluation of WHO classification of hypothermia in sick extramural neonates as predictor of fatality. J Trop Pediatr. 2005;51:341-5. [Full text] 27. Horn AR, Woods DL, Thompson C, Eis I, Kroon M. Selective cerebral hypothermia for posthypoxic neuroprotection in neonates using a solid ice cap. S Afr Med J. 2006;96:976-81. [Full text]

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