Capacidad de los procedimientos de medida en el laboratorio clnico: nivel sigma

Recomendacin (2012)

Sociedad Espaola de Bioqumica Clnica y Patologa Molecular Comit Cientfico Comisin de Metrologa F.J. Gella Toms, N. Alonso Nieva, B. Boned Juliani, F. Canalias Reverter, S. Izquierdo Alvarez, R. Lpez Martinez, N. Serrat Ors
jgella@biosystems.es

1. INTRODUCCIN
La capacidad de un proceso es una propiedad cualitativa que se refiere a la aptitud del proceso para obtener productos de acuerdo con los requisitos. La capacidad de un procedimiento de medida se relaciona con la obtencin de resultados que cumplan los requisitos de exactitud, es decir, que no contengan errores de medida superiores al mximo permitido. En ausencia de errores sistemticos significativos, la capacidad de un procedimiento de medida depende de su imprecisin y del error de medida mximo permitido y puede expresarse en valores numricos mediante el denominado ndice de capacidad o nivel sigma. El concepto de capacidad de un procedimiento de medida es prcticamente desconocido en el mbito del laboratorio clnico. No obstante, resulta de gran utilidad para la validacin de los procedimientos de medida y para el diseo de los procedimientos de control interno de la calidad.

en los resultados de un proceso (1). Burnett (2,3) fue el primero en describir su aplicacin a los procedimientos de medida del laboratorio clnico y el sistema ha sido luego ampliamente divulgado por Westgard y otros (4,5).

3.1. Conceptos generales y clculo

Los resultados obtenidos con un procedimiento de medida muestran una distribucin normal (gaussiana) de errores aleatorios para un determinado valor de la magnitud (figuras 1 y 2). Si no hay error sistemtico, la distribucin est centrada en el valor 0 (5,6). El tamao del error puede expresarse en forma de mltiplos de la desviacin estndar absoluta (sm) o relativa (CVm) del procedimiento

2. OBJETO Y CAMPO DE APLICACIN

El objeto de este documento es proporcionar unas recomendaciones para que los laboratorios clnicos puedan establecer la capacidad o nivel sigma de sus procedimientos de medida, para su interpretacin en la validacin y para su utilizacin en el diseo del control interno de la calidad. No se incluyen en el mbito de este documento otro tipo de exmenes de laboratorio como los que asignan valores a propiedades en escalas nominales u ordinales (propiedades cualitativas o semicuantitativas).

Figura 1. Distribucin de errores (aleatorios) en un procedimiento de medida. El error, incluido el mximo permitido (EMP), se expresa en mltiplos de sm o del CVm. La zona de errores ms probables es el intervalo de + 2 x CVmi. En este ejemplo, el EMP es de 2 veces el CVm (2 sigma).

3. CAPACIDAD Y NIVEL SIGMA

El sistema sigma o 6-sigma es una herramienta de mejora de la calidad que tiene como principio la reduccin de la variabilidad

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Capacidad de los procedimientos de medida en el laboratorio clnico: nivel sigma

Cuanto ms alejado se encuentra el EMP del rea principal de la curva de distribucin de errores, mejor es la capacidad del procedimiento de medida, porque menor es la probabilidad de que se obtengan resultados incorrectos. Este grado de separacin puede expresarse de forma cuantitativa mediante el ndice de capacidad o nivel sigma2, que es la relacin entre el EMP y la desviacin estndar absoluta (sm) o relativa (CVm) del procedimiento de medida estable. En el laboratorio clnico es preferible utilizar el CVm en lugar de la sm, porque es ms frecuente expresar el error mximo permitido en trminos relativos porcentuales. nivel sigma = EMP(%) / CVm Por ejemplo, si el error mximo permitido para la medicin de colesterol en suero humano es del 10 %, un procedimiento de medida cuya imprecisin interserial es 2 % tiene un nivel sigma de: 10 . 2 = 5,0. . Dado que el nivel sigma depende del EMP, si se utilizan diferentes criterios para establecer el EMP, se obtendrn distintos niveles sigma. Los criterios de capacidad y las reglas de control propuestas en este documento son adecuados slo si el EMP ha sido establecido siguiendo las recomendaciones de esta Comisin (7). La imprecisin de los procedimientos de medida vara segn el valor de la magnitud (heterocedasticidad). En consecuencia, el nivel sigma es distinto a diferentes concentraciones. Los laboratorios clnicos suelen controlar internamente sus procedimientos de medida empleando al menos dos materiales de control de distinta concentracin. Por ello disponen de la estimacin del CVm y pueden calcular fcilmente el nivel sigma para dos concentraciones distintas de la magnitud.

Figura 2. Distribucin de errores (aleatorios) en un procedimiento de medida. El error, incluido el mximo permitido (EMP), se expresa en mltiplos de sm o del CVm. La zona de errores ms probables es el intervalo de + 2 x CVmi. En este ejemplo, el EMP es de 5 veces el CVmi (5 sigma).

de medida estable. La mayor parte de los resultados individuales (el 95,5 %) tendrn un error (aleatorio) de medida comprendido en el intervalo de 2sm 2CVm, aunque existe tambin una pequea probabilidad (4,5 %) de obtener resultados con errores aleatorios superiores (positivos o negativos), siendo la probabilidad menor cuanto mayor sea el tamao del error. En las medidas realizadas en las muestras de los pacientes, el tamao del error aleatorio es desconocido, pero se pretende que en todo caso sea inferior al error de medida mximo permitido (EMP). El EMP es un concepto que atae a los laboratorios certificados o acreditados por normas ISO o a los laboratorios de paises como Estados Unidos o Alemania que han establecido por ley un EMP. El EMP es un requisito distinto a las llamadas especificaciones de calidad analtica y, a diferencia de estas, se suele establecer en base al estado de la tecnologa en lugar de la variabilidad biolgica (7). En los laboratorios que se encuentran en las circunstancias mencionadas, cualquier evidencia de error superior al EMP, detectada en controles internos o externos, debe generar una no conformidad de los resultados y las acciones pertinentes, adems de los efectos legales que el incumplimiento pueda ocasionar en algunos pases. El error mximo permitido (EMP) debera estar alejado del rea principal de la curva de distribucin de errores, de tal forma que la probabilidad de que ocurran errores aleatorios superiores a ese lmite sea muy baja (figuras 1 y 2). Denominamos resultados incorrectos1 a aquellos que tienen un error de medida superior al mximo permitido. Existe una zona entre el rea principal de la curva y el EMP que corresponde a tamaos de errores aleatorios poco frecuentes y tolerables. Las zonas de errores tolerables y de resultados incorrectos se repiten de forma simtrica en ambos lados de la curva.
Equivalente a los defectos en la nomenclatura 6-sigma En la industria se emplea ms frecuentemente la desviacin estndar (o sigma) que el CV. De ah las denominaciones 6-sigma y nivel sigma. 3 En estos casos aplicara tambin la escala de la izquierda de la tabla (ES=0)
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3.2. Probabilidad deseable de resultados incorrectos

Conociendo el nivel sigma de un procedimiento de medida y utilizando las tablas de la distribucin normal, es fcil calcular la correspondiente probabilidad de obtener resultados incorrectos (5). La tabla I contiene datos para niveles sigma crecientes. En la prctica diaria de un procedimiento de medida es posible que ocurran pequeos errores sistemticos que no son detectados en el control interno. Por este motivo, la probabilidad real de obtener resultados incorrectos es mayor que la establecida para condiciones de ausencia de error sistemtico. En el sistema 6-sigma utilizado por la industria se cubre este aspecto considerando que pueden ocurrir errores sistemticos indetectados con un tamao de hasta 1,5 veces el coeficiente de variacin (4, 5). En la tabla I se muestra la probabilidad de obtener resultados incorrectos en ambas situaciones: en ausencia de error sistemtico y en presencia de un error sistemtico equivalente a 1,5 veces el CVm. En el laboratorio clnico muchas veces se utilizan reglas complejas de control interno o algoritmos que permiten detectar (y corregir) errores sistemticos incluso de tamao moderado con cierta facilidad. En estos casos aplicara la escala de la izquierda en la tabla (ES = 0). En otros casos se utilizan reglas de control menos exigentes, que tienen la ventaja de ocasionar muy pocas falsas alarmas pero que difcilmente detectan errores sistemticos moderados. En estas situaciones aplicara la escala de la derecha en la tabla (ES = 1,5CVm). En el caso de que exista un error sistemtico conocido, es prctica frecuente restarlo del EMP para calcular el nivel sigma3.

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Tabla I. Nivel sigma y resultados incorrectos.

nivel sigma (EMP/CVm) 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 > 6,0 EMP: error mximo permitido CVm : imprecisin interdiaria result. incorr. por milln ES = 0 ES = 1,5CVm 317.400 697.700 45.000 308.637 2.700 66.807 63 6210 0,570 233 < 0,002 < 3,4 ES = 0 insuficiente insuficiente baja alta ptima ptima capacidad ES = 1,5CVm insuficiente insuficiente insuficiente baja alta ptima

ES: error sistemtico La columna ES=0 aplica cuando se resta el ES en el clculo del nivel sigma o cuando se utilizan reglas de control estrictas (algoritmos).

nivel sigma = (EMP(%) - ES(%)) / CVm No obstante, muchas veces se trata de errores sistemticos moderados que no son estadstica o clnicamente significativos y que no deberan tenerse en cuenta. Por otra parte, en caso de que el error sistemtico sea significativo debera corregirse. En el ejemplo mencionado anteriormente para el colesterol (nivel sigma = 5), se obtendran 0,57 resultados incorrectos por cada milln de resultados, con un sistema de control interno estricto, y podran llegar a 233 resultados incorrectos por cada milln con un sistema de control menos exigente, por los pequeos errores sistemticos no detectados. La capacidad de un procedimiento de medida es mejor cuanto mayor es su nivel sigma, ya que la probabilidad de obtener resultados incorrectos es cada vez menor. Ahora bien, cuntos resultados incorrectos son admisibles para un laboratorio clnico?. Por supuesto que los menos posibles. Tomando como referencia las reas industriales donde se aplica el sistema sigma, se suele considerar que la calidad ptima de nivel internacional es tener como mximo unos pocos defectos por milln4, considerando solo los defectos que han causado efectos adversos en los usuarios. En el mbito del laboratorio clnico habra que tener en cuenta entonces 2 probabilidades: la de obtener resultados incorrectos y la probabilidad de que el resultado incorrecto ocasione una accin mdica equivocada. Aunque no hay datos al respecto, es razonable considerar que esta ltima es bastante baja, seguramente inferior a 1/100 (6). Teniendo en cuenta este ltimo dato, se puede establecer que la probabilidad de obtener resultados incorrectos debera ser del orden de 100 por milln (1/10.000). En estos supuestos, la probabilidad de obtener un resultado incorrecto que ocasione una accin clnica equivocada es de 1/100 x 1/10.000 = 1/1.000.000. De acuerdo con las consideraciones anteriores, se puede establecer la escala de categoras de capacidad que se muestran en la tabla I. En ausencia de error sistemtico, bien sea porque se dispone de un sistema de control interno estricto o porque se ha restado en el clculo del nivel sigma, la capacidad del procedimiento de medida es ms elevada para el mismo valor sigma que en presencia de posibles errores sistemticos moderados.

3.3. Nivel sigma y reglas de control

Para seleccionar las reglas que se van a utilizar en el control interno deben tenerse en cuenta los siguientes objetivos: - Sencillez: Utilizar el menor nmero posible de materiales y de reglas de control. - Baja probabilidad de falsos rechazos. - Elevada probabilidad de detectar aumentos importantes del error. Es imposible evitar los falsos rechazos, as como pretender detectar cualquier aumento del error. La idea es tener muy pocos falsos rechazos y una elevada capacidad de detectar errores importantes, entendiendo que pueden ocurrir errores de menor tamao (errores tolerables) sin que sean detectados. El error es importante cuando aumenta significativamente la probabilidad de obtener resultados incorrectos (con error de medida superior al mximo permitido). Para una probabilidad del 5 % de resultados incorrectos, el error sistemtico correspondiente puede calcularse segn (figura 3): ESi = nivel sigma 1,65 La regla de control debe establecerse para que exista una elevada probabilidad (> 90 %) de detectar este tamao de error. Para reglas del tipo 1ns: n = nivel sigma 1,65 0,5 n = nivel sigma 2,15 Por ejemplo, para un nivel sigma de 5,0, la regla de control adecuada sera 12,85s, ya que 5 2,15 = 2,85. Con la regla de control resultante del clculo anterior, la probabilidad de detectar el ESi es del 69 % para cada resultado de control. Si se utilizan 2 materiales de control, la probabilidad aumenta al 91 %. De esta forma, puede establecerse con facilidad la regla de control ms adecuada en funcin del nivel sigma (6,8). En la tabla II se proponen reglas (con valores de n redondeados) para distintos intervalos de nivel sigma. En los niveles sigma bajos, no es conveniente utilizar reglas de control con valores de n inferiores a 2,5, por la elevada probabilidad asociada de falsos rechazos. Es preferible usar algoritmos o multireglas (por ejemplo, el algoritmo de Westgard para 2 materiales de control) por su elevada capacidad de deteccin de errores y baja probabilidad de falsos rechazos.

Unos pocos defectos por milln corresponden a un nivel sigma de 6 en la columna que contempla la presencia de errores sistemticos moderados (ES = 1,5CVm). De ah la denominacin 6-Sigma.
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En caso de que solo se disponga de un material de control, pueden tambin aplicarse las reglas recomendadas en la tabla 2, obteniendo 2 resultados del mismo material en cada serie.

4. RECOMENDACIONES
a) Los laboratorios clnicos deberan conocer el ndice de capacidad o nivel sigma de sus procedimientos de medida. b) La capacidad o nivel sigma se calcula dividiendo el error mximo permitido (EMP) por el CVm. Para este clculo, el EMP debe haber sido establecido siguiendo las recomendaciones de esta Comisin (7) basadas en un consenso de sociedades (9,10). c) La capacidad o nivel sigma debera ser establecida al menos para una concentracin del mensurando cercana a los valores de decisin clnica y preferiblemente para dos concentraciones distintas del mensurando. d) La capacidad o nivel sigma establecida debera ser revisada peridicamente (al menos una vez al ao) y siempre que ocurran cambios importantes en el procedimiento de medida. e) Los procedimientos de medida con nivel sigma inferior o igual a 3,0, deberan ser sustituidos por otros con mejor precisin. f) Las reglas utilizadas para el control interno de la calidad deberan ser establecidas teniendo en cuenta el nivel sigma del procedimiento de medida.

Figura 3. Regla de control y nivel sigma. La curva de trazos muestra la distribucin de errores (aleatorios) en un procedimiento de medida en condiciones de estabilidad. El error, incluido el mximo permitido (EMP), se expresa en mltiplos del CVm. En este ejemplo, el EMP es de 5 veces el CVmi (5 sigma). La curva contnua muestra la distribucin de errores cuando existe un error sistemtico importante (ESi = 5 1,65 = 3,35CVm). Con este error, la probabilidad de obtener resultados incorrectos (pRI) es del 5%. La regla de control adecuada para detectar este error con una probabilidad del 69% es la regla 12,85s (5 2,15 = 2,85). Para simplificar, en la figura se muestra la regla de control y el EMP solo en un lado.

5. BIBLIOGRAFA
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Tabla II. Nivel sigma y reglas de control (2 materiales de control)

nivel sigma (EMP/CVm) 3,0-3,9 4,0-4,9 5,0-5,9 > 6,0 regla control n=2 AW AW 12,5s 13s 13,5s pFR 2% 2%3% 0,6 % < 0,1 %

EMP: error mximo permitido, CVm : imprecisin interdiaria, AW: algoritmo de Westgard para dos materiales de control, pFR: probabilidad de falso rechazo

Los procedimientos de medida con un nivel sigma inferior a 3,0 son de muy dificil control ya que para detectar errores importantes con una elevada probabilidad deben emplearse reglas con un elevado nmero de resultados por serie y frecuentes falsos rechazos. Es preferible sustituir el procedimiento de medida por otro con menor imprecisin. Otra alternativa es la de realizar duplicados o triplicados de cada muestra y calcular el valor medio. Se reduce as el CVm y se aumenta el nivel sigma.

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