Resea Histrica de citoquinas Las citoquinas afectan a casi todos los procesos biolgicos, que incluyen el desarrollo embrionario,

la patognesis de enfermedades, respuesta no especifica a la infeccin, respuesta especfica a antgeno, los cambios en las funciones cognitivas y la progresin de los procesos degenerativos del envejecimiento. Adems, las citocinas son parte de la diferenciacin de clulas madre, eficacia de la vacuna y el rechazo de aloinjertos. Esta breve revisin se centra en los logros de la biologa de citoquinas y cmo las diferentes actividades a menudo contradictorios de estas pequeas protenas no estructurales afect a los campos de la inflamacin y la inmunologa. Varias propiedades biolgicas o pleiotropism es el sello de una citoquina. Hoy en da, el trmino "citoquina" abarca interferones, las interleucinas, la familia de las quimiocinas, factores de crecimiento, mesenquimales la familia del factor de necrosis tumoral y adipoquinas. Al escribir estas lneas, 33 citoquinas son llamados interleucinas, pero muchos de ellos son parte de las familias de productos de genes relacionados pero distintos. Sin duda hay ms de 100 genes diferentes que codifican citocinas, como actividades, muchas de ellas con funciones que se superponen y muchos todava sin explorar. Tambin se discuten en este resumen son los fracasos y los xitos de las citocinas como dianas teraputicas. Un avance reciente en el campo ha sido el de la produccin de citoquina diferencial, que puede ser usado para clasificar la enfermedad humana como "auto-inmune" o "auto-inflamatorio" lo que repercute en las intervenciones teraputicas Introduccin Las citoquinas pueden ser divididos en clases funcionales. Por ejemplo, algunas citoquinas son principalmente factores de crecimiento de linfocitos, otros funcionan como molculas pro-inflamatorios o anti-inflamatorias, mientras que otras citoquinas polarizar la respuesta inmune al antgeno. Durante los ltimos 25 aos, las citocinas se han convertido en una frontera importante en la medicina en un lugar vital como agentes de diagnstico, pronstico y teraputico en la enfermedad humana. Aunque las citoquinas son estudiados hoy en casi todas las disciplinas biolgicas, los efectos mediados por citoquinas dominan los campos de la inflamacin, la inmunologa, la aterosclerosis y cncer. Por ejemplo, las quimiocinas y sus receptores han impactado sobre la inflamacin, patognesis del VIH-1, el trfico de linfocitos y la enfermedad auto-inmune. Algunas enfermedades crnicas parecen estar impulsados por vias "auto-inflamatorias" mientras que otros tienen caractersticas clsicas de mecanismos "auto-inmunes". Las mutaciones en el gen NALP1 estn asociados con enfermedades autoinmunes [ 1 ], mientras que las mutaciones en NALP3 estn asociados con enfermedades auto-inflamatorias [ 2 ]. Aunque hay solapamiento clnicos en esta clasificacin, carteras distintas citoquinas han surgido sobre la base de las funciones de la caspasa-1 "inflamasoma". El descubrimiento en mamferos de receptores de superficie tipo Toll (TLR) para el reconocimiento de un nmero grande y heterogneo de los productos microbianos es intrnseca a la biologa citoquina ya que los dominios intracelulares de sealizacin de TLR son casi idnticos a los de la interleucina-1 receptor, tanto la mediacin de acogida respuestas a la infeccin y lesin Las citocinas en la evolucin Las citoquinas evolucionado desde las formas ms tempranas como molculas intracelulares antes de la aparicin de los receptores y cascadas de sealizacin. Como actividas des citoquinas se han demostrado en invertebrados como estrellas de mar y Drosophilia , donde jugaron un papel esencial en la defensa del husped y la reparacin. Un aumento de citoquinas mediada de la temperatura corporal como mecanismo de supervivencia se ha demostrado en los lagartos poiquilotermos [ 3 ]. Algunas citoquinas funcionan como factores de transcripcin (probablemente sus funciones iniciales), as como ligandos extracelulares de los receptores especficos (evolucionado ms tarde). La historia escrita est llena de ejemplos de los efectos devastadores de la infeccin en las sociedades y se puede argumentar que los eventos mediados por citoquinas subyacen en los procesos patolgicos de estas epidemias. Fuentes de citoquinas biologa procedentes de la produccin presentador de "pus". Mucho tiempo antes de el microscopio, exudados conteniendo pus y la presencia de fiebre y la inflamacin local y dolor fueron bien documentada por los escritores en el mundo antiguo. Pus era visible y ms tarde podra ser estudiada en el laboratorio. El campo tuvo su primera adelantado con inters en solubles "factores", como se les llamaba entonces, que se estudiaron en la dcada de mediados de 1940 como producto de glbulos blancos (pus). De hecho, la mayora de las citoquinas se definen mejor como factores solubles producidos por una clula que acta sobre otra clula. Hoy en da, sin embargo, reconocemos que las citocinas tambin pueden funcionar como protenas integrales de membrana y algunos nunca son liberados de la clula. Inicialmente, las citocinas se llaman "linfocinas" para distinquish de "monocinas" en un intento de clasificar estos factores solubles por sus fuentes primarias, pero que la nomenclatura era de breve duracin y cedi a "citocinas". Con la excepcin de los glbulos rojos, cada clula puede producir, as como responder a una citoquinas Los das pioneros Factores solubles liberados por los neutrfilos de la cavidad peritoneal de conejo fueron los primeros en establecer una relacin entre una enfermedad (infeccin en la mayora de los casos) y la respuesta del husped (fiebre). Las propiedades biolgicas de estos factores solubles incluyen fiebre, resistencia a las infecciones virales, recuento elevado de glbulos blancos, la sntesis de protenas de fase aguda, la muerte de las clulas cancerosas y la migracin de las clulas inflamatorias. Factores solubles como reguladores de funciones de los linfocitos no fueron estudiados hasta mediados de la dcada de 1970, con la primera descripcin del "factor de activacin de linfocitos" por Igal Gery y Waksman Byron [ 4 ] y ms tarde como el factor de crecimiento de clulas T [5 ]. Un paradigma desarrollado un proceso de enfermedad que induce la produccin de estos factores solubles (citoquinas) a partir de clulas y es la caracterstica (s) de estos "factores" que dan cuenta de las manifestaciones de la enfermedad. El concepto se aprecia mejor con la agitacin no especfica fisiolgica e inmunolgica que el anfitrin inicia con la infeccin. La "respuesta inmune innata" no es ms que una tormenta de citocinas a la infeccin o al dao celular desencadenado por receptores de tipo Toll (TLR). El sello distintivo de la respuesta inmune innata es su naturaleza no especfica como la respuesta se produce repetidamente, independientemente del evento desencadenante. El efecto de la respuesta en la respuesta inmune especfica o adaptativa es efectiva de la garanta. Lo bueno y lo malo de las citocinas Aqu yace el enigma de la biologa de citoquinas, en particular para el inmunlogo. La respuesta innata es necesaria para la supervivencia del husped, pero tambin es causal de la enfermedad. Por ejemplo, el interfern- (IFN), esencial para la defensa contra varios microorganismos intracelulares, tales como Mycobacterium tuberculosis, tambin es una

citoquina importante en la patognesis de varias enfermedades autoinmunes. La cuestin de la "citoquina bien contra el mal de citoquinas" tiene su mayor impacto en el mbito teraputico. IL-2 es necesaria para la generacin de clulas T citotxicas (CTL) y constituye la base de varias vacunas, pero la misma citoquina impulsa la enfermedad de injerto contra husped, y limita el xito de los trasplantes de mdula sea. Citoquinas como hormonas del sistema inmune Por supuesto, la definicin de una citoquina como un factor soluble producido por una clula y que acta sobre otra clula, con el fin de producir un cambio en la funcin de la clula diana, se bas en el sistema endocrino de hormonas. En una forma, se puede considerar como las citocinas "hormonas" de respuestas inmune e inflamatoria. Sin embargo, hay varias propiedades de citoquinas que escapan a esta definicin. Por ejemplo, las hormonas son el producto primario de un tejido especfico o clulas mientras que las citoquinas son productos de la mayora de las clulas. Lo ms importante, sobre una base molar, las citoquinas son mucho ms potentes que las hormonas. Por ejemplo, la concentracin de la citoquina IL-1 que induce la expresin gnica y la sntesis de la ciclooxigenasa-1 (COX-2) es de 10 pM y la capacidad de IL-12 para inducir IFN es 20 pM. De hecho, durante la purificacin de varias citoquinas a partir de cultivos celulares, no era infrecuente tener una respuesta biolgica en la ausencia de una banda visible en la electroforesis en gel. La nomenclatura interleucinas Siendo las protenas no estructurales, las propiedades biolgicas eran y siguen siendo las normas de oro para la definicin de una citoquina. La nomenclatura interleucina se invent para tratar con el problema de mltiples propiedades biolgicas de las citoquinas. En el momento de la denominacin de estas molculas con un nmero de interleucina, secuencias primarias de aminocidos de las molculas activas no se conocan. El trmino IL-1 se utiliza para definir un producto de monocitos y la expresin de IL-2 se utiliza para definir un producto de linfocitos. Sin embargo, la nomenclatura no hizo nada para resolver el problema ms amplio de mltiples propiedades biolgicas atribuido a una sola molcula. IL-1 se inform a causar fiebre, inducir la sntesis de protenas de fase aguda, activar las clulas B y actuar como un cofactor para la proliferacin de clulas T en presencia de antgenos o mitgenos. IL-2 se inform para expandir proliferacin de clulas T y tambin activan a las clulas B. IL-2 se denomin inicialmente de clulas T factor de crecimiento y la expansin de las clulas T humanas in vitro [ 5 ]. T-cell factor de crecimiento producido en el laboratorio de Robert Gallo en el NIH permiti el aislamiento del virus de la inmunodeficiencia humana-1 (VIH-1). Los escpticos se llovido en El concepto de que una sola molcula puede poseer actividades biolgicas mltiples y diversas fue vista con escepticismo por los bilogos celulares, pero fue la comunidad inmunolgicos que proporcionan datos cada vez ms convincentes de que, efectivamente, este era el caso. El problema es particularmente problemtico para los que trabajan con IL-1, como sus propiedades vari de efectos sobre el control de la temperatura corporal a la sntesis heptica de protenas de las respuestas de clulas T a antgenos y mitgenos. A pesar altamente preparaciones purificadas de IL-1 e IL-2, fue la clonacin molecular del ADNc y la expresin de formas recombinantes de estas citoquinas que se rompi el punto muerto. Todas las dudas se hizo a un lado con formas recombinantes de citoquinas [ 6 ]. Una gran parte de la biologa se realiz usando citoquinas recombinantes y la investigacin inmunolgica avanzado mucho con la identificacin de receptores. Citocinas recombinantes se utilizan no slo para confirmar las propiedades biolgicas de la molcula natural derivado de cultivos celulares, pero ms importante utilizado para descubrir nuevas propiedades. Citocinas recombinantes tambin proporciona antgenos para la produccin de anticuerpos monoclonales y el kit de ELISA. El kit ELISA liberaron el inmunlogo del tedio de bioensayos y estableci un mtodo rpido para determinar la cantidad de una citoquina. Genes y ms genes Hoy se habla no slo de una citoquina como un producto nico gen, sino tambin de las familias de citoquinas. La familia de TNF incluye ms de 20 miembros, cada uno de los productos de un gen por separado pero con una vuelta considerable sobre las propiedades biolgicas muerte celular tal. Aunque actualmente hay 33 interleucinas, la IL-1 de la familia tiene 11 miembros e incluyen IL-1, IL-1, IL-18 e IL-33-. Aunque cada miembro de la familia IL-1 es un gen separado, sus productos se superponen en funciones como citocinas proinflamatorias. La familia de la IL-6 incluye varios miembros tales como IL-6, factor inhibidor de la leucemia, IL-11, oncostatina, factor neurotrpico ciliar y cardiotropina 1-. Cada miembro induce protenas hepticas de fase aguda, adems de otras propiedades biolgicas no relacionadas. La familia de IL-10 incluye IL-22 y representa una familia de citoquinas que inhiben la inflamacin y la respuesta inmune. IL-15 lleva a cabo casi las mismas funciones como lo hace IL-2. Factores estimulantes de colonias (CSF), tales como IL-3, el CSF de granulocitos, CSF de macrfagos y granulocitos, macrfagos CSF, han superposicin de funciones, pero siguen siendo distintos productos gnicos con receptores especficos. Las familias ms impresionantes son las familias de quimioquinas. En total, hay xx individuales genes humanos para quimiocinas. Aunque hay dos clases estructurales, las quimiocinas CC y las quimiocinas CXC, independientemente de la estructura, la migracin celular quimioquinas orquestan desde el compartimento para la sangre en los tejidos. Por qu esta duplicacin de la funcin? Esta duplicacin de la funcin no se encuentra en el sistema endocrino de hormonas. La duplicacin de la funcin La duplicacin en funcin de las citocinas se explica mejor desde el punto de vista de la defensa del husped y la funcin inmune. Desafo a la muerte de la invasin microbiana, el anfitrin se convierte en la mayora de los genes de citoquinas. Hay personas que probablemente pocos leen este comentario que no han limpiado una bacteriemia neumoccica sin antibiticos. Al hacerlo, las citoquinas movilizar varios mecanismos para derrotar a los invasores microbianos. Por ejemplo, las clulas migran al sitio de la infeccin, las especies reactivas de oxgeno son producidos para ayudar en las actividades de la destruccin mediada por fagocitos y pro-coagulante se inician a la pared de cierre del invasor y limitar la propagacin de la infeccin. Al mismo tiempo, varias citocinas ayudar a las clulas dendrticas en el proceso de antgeno (microbiana) presentacin, lo que resulta en la generacin de clulas T citotxicas y la produccin de anticuerpos neutralizantes. Es poco probable que la evolucin podra depender de un citoquinas pocos para rescatar al husped de una infeccin letal. El gran nmero de citocinas inducidas durante una infeccin tambin incluye citoquinas que ayudan en la reparacin. Por ejemplo, los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) y el factor de

crecimiento endotelial vascular (VEGF) se debe considerar citocinas que participan en el proceso de curacin. Pero, de nuevo, nos encontramos con la dualidad en la biologa de citoquinas como FGF es una molcula patolgico en el pulmn y la fibrosis heptica y VEGF es una molcula patolgica en cncer. La desregulacin de la produccin de citoquinas Las citoquinas causar estragos en el sistema inmunolgico vuelve contra s mismo en las enfermedades autoinmunes. Durante la infeccin, la citoquina "tormenta" desaparece a medida que la infeccin se elimina y los genes vuelven a su estado normal de ser reprimidos por acetilasas histonas. Cuando los genes de citoquinas no cerrado, sus productos de conducir el husped en un estado de las clulas crnicamente activadas, que ahora dominan un sistema inmune de otro modo en reposo. Autorreactivas clulas T son clulas que persisten y no mueren. Hay probablemente otros mecanismos de "falta de morir" que dan cuenta de la persistencia que interviene la gentica. La mayora de las citoquinas anti-diana terapias para la enfermedad autoinmune de los efectos de las citoquinas en los procesos inflamatorios y remodelacin de tejidos, pero parecen incapaces de cerrar la persistentemente activado auto-reactiva de clulas T. Supresiones de genes y proyecciones de genes avanzar en el campo El mayor impacto para los estudios de citoquinas sigue siendo la clonacin molecular de molculas biolgicamente activas, el ensayo de citoquinas recombinantes y la identificacin de sus receptores especficos [ 7 ]. El ejemplo ms reciente de esta rea es la identificacin de IL-33. IL-33 es el ligando especfico para el receptor hurfano ST2 [ 8 ]. Una gran parte de la funcin de este receptor para la respuesta Th2 y las enfermedades alrgicas se gan en los ltimos 12 aos sin saber el ligando [ 9 ]. Con la clonacin de IL-33, la citocina recombinante cumple cada una de las propiedades biolgicas atribuidas al receptor y cierra el crculo. Aunque los anticuerpos neutralizantes avanzado mucho los estudios de citoquinas, la eliminacin de un gen de citoquina especfica o receptor en un ratn era tambin un avance importante. Sin embargo, en los estudios de supresin de genes, el hallazgo inesperado fue que la mayora de citoquinas o deleciones receptores de las citoquinas no afect el ratn a menos que el ratn fue desafiado con infeccin o un desafo inmunolgico. La falta de un fenotipo en ratones deficientes de citoquinas apoya el concepto de que la mayora de las citoquinas no son necesarios para la salud, sino ms bien por infecciones, traumatismos o desafo inmunolgico.Por ejemplo, los ratones deficientes en IL-1, IL-1, caspasa-1, TNFa o IL-6 son frtiles, y su descendencia se desarrollan normalmente y para la edad mayor parte normalmente sin una enfermedad espontnea. Slo cuando se desafiaron con eventos que inducen la enfermedad es la deficiencia revelan un papel para la citoquina. En contraste, los ratones deficientes en IL-10, IL-1 antagonista del receptor (IL-1ra) o IL-2 desarrollar enfermedades espontneas. Las enfermedades son inflamatorias tales como enfermedad inflamatoria intestinal y artritis. En el caso de IL-18 ratones deficientes, enfermedad espontnea slo se desarrolla como la edad ratones cuando comienzan a comer en exceso, se vuelven obesos, diabticos y aterosclertica [ 10 ]. As, la deficiencia de IL-18 revela una propiedad de la citoquina nunca anticip como un mediador de Th1 y Th2. Otro de los avances en la biologa citoquina vino como la genmica maquillaje de una especie se secuenci produciendo miles de genes sin funcin conocida.El ADNc de la IL-32 se deposit en el banco de genes hace 13 aos, pero permaneci sin funcin hasta que la citoquina recombinante fue probado y anti-IL-32 anticuerpos utilizados para detectar su presencia en la enfermedad [ 11 ]. IL-32 es una citoquina proinflamatoria TNF inductores de quimiocinas, IL-1 y varios y se encuentra en los tejidos de la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn [ 12 ]. Uno puede formul la pregunta: cuntos otros genes con funcin desconocida en la actualidad son en realidad las citocinas y puede tener un papel en las funciones inmunolgicas o enfermedades? Los fracasos y beneficios de citoquinas para el tratamiento de enfermedades humanas Con el progreso a finales de 1970 sobre las actividades biolgicas de los "factores solubles" vino el inters creciente de la industria farmacutica. De hecho, el desarrollo de la industria de la biotecnologa puede ser vinculada a los desarrollos en la biologa de citoquinas, particularmente como citocinas de ADNc recombinante y validado el campo. La clonacin molecular de las primeras citocinas en los comienzos de 1980 (IFNa, IL-1, IL-2 y TNF) coincidi en 1984 con el descubrimiento del VIH-1 como el agente causante del sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El uso teraputico de IL-1 e IL-2 a cabo una gran promesa como inmuno-estimulantes naturales para combatir la deficiencia inmune del SIDA. Al mismo tiempo, se pens que la inmunosupresin de cncer podra revertirse mediante la inyeccin de los pacientes con citocinas inmunoestimulantes. No hubo escasez de animales y en estudios in vitro para apoyar los ensayos para el tratamiento de pacientes con cncer o pacientes con SIDA con estas citoquinas. Al mismo tiempo TNFa promesa cabo para el tratamiento de pacientes con cncer. El hecho es, sin embargo, que la inyeccin de los seres humanos con IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-12 o TNF induce la inflamacin sistmica inaceptable y el uso de estas citoquinas como terapias fue abandonado. La nica citoquina para recibir la aprobacin para el tratamiento de cncer es la IL-2, pero sus efectos pro-inflamatorios no son fcilmente toleradas por la mayora de los pacientes y su eficacia en el tratamiento de melanoma y carcinoma de clulas renales es baja. IL-10 era un candidato excelente para el tratamiento de una variedad de enfermedades autoinmunes como la IL-10 supresin de IFN, IL-1, TNFa, IL-6 y la produccin, as como que posean otras actividades antiinflamatorias. Varios ensayos de recombinante humano IL-10 mostr una eficacia limitada en la psoriasis, la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn, pero la citoquina, nunca ha sido aprobado para uso teraputico. Por otro lado, los factores estimulantes de colonias, tales como G-CSF o GM-CSF se utilizan para tratar la supresin de mdula sea asociada con la radiacin, la quimioterapia o el trasplante. GM-CSF tambin se ha utilizado para tratar la enfermedad de Crohn. La eritropoyetina (EPO) se utiliza rutinariamente para un gran nmero de pacientes con anemia y la insuficiencia de mdula sea. Sorprendentemente, IFNa se administra a los millones de pacientes para el tratamiento de la hepatitis B y C. IFN para el tratamiento de la esclerosis mltiple tambin es eficaz. Bloqueo de las citocinas en los humanos El uso de agentes que bloquean especficamente la actividad de una citoquina verdaderamente define el papel de la citosina en la enfermedad o en una respuesta inmunolgica. Aunque el bloqueo de las citocinas en modelos animales con estrategias neutralizantes establecido la importancia de una citoquina en la patognesis o la progresin de la enfermedad, la aprobacin para su uso en seres humanos sigue siendo el objetivo final. Los primeros estudios de bloqueo de una citoquina en los seres humanos se basa en la reduccin de la actividad de IL-1 y el TNF en modelos animales de endotoxemia letal o infecciones en vivo. Los estudios con animales fueron impresionantemente revelando en que el bloqueo de cualquiera de estas

citoquinas redujo la mortalidad y por lo tanto era lgico para reducir la IL-1 y TNF o en pacientes con sepsis. A pesar de sofisticadas unidades de cuidados intensivos, la muerte por sepsis tiene una tasa de mortalidad inaceptable con ms de 500.000 casos en los EE.UU. cada ao. Por lo tanto, miles de millones de dlares se invirtieron en el desarrollo de agentes de bloqueo y las pruebas en ensayos controlados con placebo en ms de 12.000 pacientes. Slo reducciones marginales en todas las causas de mortalidad a los 28 se lograron, insuficiente para obtener la aprobacin. Un meta-anlisis de los ensayos clnicos concluy que al igual que los estudios en animales, un beneficio en la mortalidad de bloqueo de la IL-1 o TNF slo se observ en los pacientes en mayor riesgo de muerte [ 13 ]. El bloqueo de la IL-4 o IL-5 para el tratamiento del asma se basa un modelo animal bien establecido de la exposicin al antgeno vas respiratorias, pero los resultados de varios ensayos controlados con placebo no mostr una eficacia suficiente. El bloqueo de quimioquinas se pens tambin ser una estrategia teraputica; neutralizantes anti-IL-8 no afectar a la psoriasis. El bloqueo de las citocinas en la enfermedad autoinmune tiene xito Los mismos agentes que fallaron en ensayos clnicos de sepsis tambin fueron probados en pacientes con artritis reumatoide, enfermedad de Crohn y psoriasis en placa. En el caso de bloqueo de los anticuerpos monoclonales para TNF, receptores de TNF TNF soluble o han tenido mucho xito en estas enfermedades autoinmunes y utilizado en ms de 800.000 pacientes. Como resultado, casi todos los agentes anti-citoquina, si un inhibidor oralmente activo de una citocina regulada va intracelular, un anticuerpo neutralizante o un receptor soluble o un antagonista de los receptores, se prueba en pacientes con artritis reumatoide, enfermedad de Crohn o la psoriasis. El bloqueo de IL-1, IL-6, IL-12, IL-23 han sido exitosos. El bloqueo de la IL-15 o IL-18 han sido marginales. En general, los modelos animales pueden predecir que las citoquinas son susceptibles de mejorar la artritis reumatoide, as como la enfermedad de Crohn [ 14 ], pero no predicen que anti-citoquina es eficaz para un paciente, pero no en otro. Enfermedad autoinmune frente autoinflamatorias Como las propiedades de diversas citoquinas fueron investigados, la comprensin de la relacin entre la inflamacin y la respuesta inmune expandido. Para algunas citoquinas, la capacidad de inducir mediadores de la inflamacin tal prostaglandinas, xido ntrico, especies reactivas de oxgeno afecta en gran medida de la respuesta inmune en enfermedades crnicas. Las enfermedades autoinmunes tienen tanto las respuestas inmunes disfuncionales, as como un componente inflamatorio importante. Por ejemplo, en el tratamiento de la artritis reumatoide psoriasis, o enfermedad de Crohn mediante el bloqueo de las actividades de TNF o IL-12, hay tanto una reduccin en la inflamacin crnica y una restauracin parcial de las respuestas inmunes suprimidos. Otras enfermedades crnicas parecen ser en su mayora de naturaleza inflamatoria y debido a la desregulacin de la IL-1 de procesamiento y la secrecin. Estas enfermedades se denominan auto-inflamatorio para distinguirlas de las enfermedades autoinmunes. como se muestra en la Tabla 1 , los ejemplos de auto-inflamatorias son enfermedades de la fiebre mediterrnea familiar, enfermedad neonatal mltiple de inicio sistema inflamatorio y de inicio sistmico artritis idioptica juvenil. Los pacientes con estas enfermedades sufren de fiebres crnicas, inflamacin sistmica y las articulaciones dolorosas. Sin embargo, tras el bloqueo de la IL-1 actividad hay una reversin rpida de la gravedad de la enfermedad. La anomala patolgica en las enfermedades inflamatorias de auto-parece ser un fracaso para controlar el procesamiento y la secrecin de IL-1 en que los monocitos de sangre de pacientes con estas enfermedades ms activo de liberacin de IL-1 comparacin con las clulas procedentes de sujetos sin enfermedad. El procesamiento y la secrecin de IL-1 se controla por la caspasa-1, una cistena proteasa intracelular que escinde el precursor de IL-1, as como los de IL-18 e IL-33 en las citoquinas activas. La caspasa-1 est controlada por el caspsase-1 inflamasoma, un complejo de protenas intracelulares. El descubrimiento de la inflamasoma es una de las caractersticas de la biologa de citoquinas desde la inflamacin mediada por IL-1, IL-18 e IL-33-. Figura 1 ilustra la caspasa-1 inflamasoma. Th1, Th2, Th17 polarizacin y la generacin de clulas T reguladoras Es fundamental para la patognesis de las enfermedades autoinmunes es la polarizacin de la respuesta inmune y la generacin de clulas T reguladoras tal como se controla por las citoquinas. La respuesta Th1 est dominado por las actividades de IL-2 e IFN en la orquestacin de la expansin de clulas T citotxicas en las enfermedades autoinmunes y el rechazo del aloinjerto mientras que la IL-4 y la funcin de IL-33 IL-13 y posible promover una respuesta Th2 dominado por la produccin de anticuerpos. IL-18 en presencia de IL-12 o IL-15 es una citoquina inductora de Th1 IFN pero solo, IL-18 induce una respuesta Th2. En el caso de Th17, una polarizacin hacia la enfermedad autoinmune, la produccin de IFN es impulsada por IL-17 a travs de la produccin intermedia de IL-23. La diferenciacin de T0 en IL17-productora de las clulas T juega un papel patognico mayor en modelos de enfermedad autoinmune en comparacin con clulas T Th1 producen IFN o IL 12-. Del mismo modo, la funcin de las clulas T reguladoras (Treg) tambin est controlada por la citoquina expresada en clulas-T. La capacidad de Treg a suprimir los procesos autoinmunes y rechazo de aloinjerto es dependiente de la expresin de IL-10 y TGF. Citoquinas de doble funcin La mayora de citocinas funcionan nicamente mediante la unin a receptores especficos de la superficie celular, que inicia una cascada de seales intracelulares que afectan a la expresin gnica mediada por factores de transcripcin tales como NF-kB y AP-1. Cada vez hay ms citoquinas que funcionan como ligandos para receptores especficos clsicos pero, adems, tener otra vida como factores de transcripcin. Por ejemplo, los aminocidos N-terminal del precursor IL-1 se une al ADN y participa en maquinaria transcripcional [ 15 ], mientras que el dominio carboxilo (madura) se une a la IL-1 receptor de superficie celular como induce la misma cartera de genes al igual que la IL-1. Alta movilidad de grupo B-1 (HMGB-1), un ADN nuclear protena de unin que regula la transcripcin de genes y receptores de hormonas esteroides, se une al receptor RAGE y funciona como un proinflamatoria que induce citoquinas IL-1 y TNF [ 16 ] . Los anticuerpos a HMGB-1 reducir la gravedad de la enfermedad en modelos animales de inflamacin. Es probable que la funcin original de estas respuestas inmunes e inflamatorias de sealizacin pero citoquinas que otros parecen tener otra vida. IL-33, el ligando especfico para la IL-1 ST2 receptor de la familia es una citocina Th2. Sin embargo, la IL-33 es homlogo al factor nuclear vnulas de endotelio alto (NF-HEV) cromatina vinculante [ 17 ]. Represin transcripcional cromatina vinculante y se deben a los dominios N-terminales de la IL-33, mientras que la parte C-terminal de la molcula es homloga a IL-1. IFN tiene objetivos intracelulares.

Sorpresas en biologa citoquina El campo tuvo su primera gran sorpresa cuando TNF, estudiado durante mucho tiempo por su efecto en matar a los tumores in vivo e in vitro, se demostr que era una citoquina proinflamatoria compartir muchas propiedades con los efectos proinflamatorios de la IL-1 como fiebre, la induccin de PGE2 y molculas de adhesin. Durante muchos aos, casi todas las investigaciones sobre el TNF se haba centrado en la eventual administracin de la citoquina para tratar el cncer. Fue el trabajo del laboratorio Cerami que propuso que "cachetin" (uno de los nombres utilizados por TNF) representaron varios de los cambios patolgicos en las enfermedades crnicas autoinmunes e inflamatorias. Hoy en da el uso TNF como tratamiento contra el cncer sigue siendo principalmente un ejercicio de laboratorio, mientras que el bloqueo de la citocina se ha convertido en un xito teraputico y un negocio de miles de millones de dlares. IL-4, estudiado como un factor de crecimiento de clulas B y agonista en el paradigma Th2, fue demostrado poseer importantes efectos anti-inflamatorios. La combinacin de IL-12 e IL-18 induce IFN, la citoquina Th1 clsica, sin embargo, en ausencia de IL-12, IL-18 es una respuesta Th2 [ 18 ]. No inesperadamente, los ratones deficientes en IL-18 producen cantidades ms bajas de IFN y exhiben disminucin de la inflamacin en comparacin con ratones de tipo salvaje pero, inesperadamente, los ratones deficientes en el receptor de IL-18 producen ms IFN y un rechazo acelerado de algrafos [ 19 ]. Otra sorpresa lleg cuando los ratones deficientes en IL-18 se convirti cada vez ms obesos a medida que envejecan y desarroll un sndrome metablico con franca resistencia a la insulina la diabetes y la aterosclerosis slo por comer ms alimentos ratn normal [ 10 , 20 ]. Clases funcionales de citoquinas multifuncionales Lo que define a una citoquina? Aunque la nomenclatura interleucina simplificado el dilema de los nombres mltiples que describen las actividades biolgicas en un sistema de numeracin, la nomenclatura no proporciona ninguna indicacin de las propiedades de las molculas. Los nmeros de interleucina son asignados exclusivamente por orden de descripcin del ADNc humano asociado con una actividad (s). Una vez que ha quedado claro que la IL-1 y TNF posea mltiples actividades y no relacionados a menudo, otras citoquinas fueron mostrados para inducir efectos variados en funcin de la clula diana. Sin embargo, la mayora de citocinas tienen una o dos propiedades importantes junto con otros efectos. Como se muestra en la Tabla 2 , algunas citoquinas actan principalmente como factores de crecimiento de linfocitos T o clulas B, otros funcionan como mediadores importantes de la inflamacin, mientras que otros todava suprimir la inflamacin, as como las respuestas inmunes. ya que cada citoquina se une a su receptor especfico e inicia una cascada de seales intracelulares, lo que a continuacin se explican las propiedades mltiples y variadas de una citocina nica? En algunos casos, el receptor de citoquina se encuentra principalmente en un tipo de clula, explicando su funcin primaria, por ejemplo, IL-33 receptor se expresa en mastocitos [ 8 ].En otros casos, el receptor se encuentra en casi todas las clulas, por ejemplo, IL-1 y TNF. En estos casos, el tipo de clula define la propiedad de la citoquina.Por ejemplo, la activacin de NF-kB por cualquiera de IL-1 o TNF induce la COX-2 resulta en altos niveles de PGE2 proinflamatoria pero en clulas que carecen de la COX-2, tales como las clulas T, la IL-1 y TNF actan como co-activadores de IL -2 produccin. De hecho, otra explicacin de la naturaleza pleiotrpica de citocinas es su capacidad para inducir o para funcionar como co-activadores. IL-18 en presencia de IL-12 induce IFN pero solo induce ligando de Fas y la muerte de los hepatocitos [ 21 ]: Las adipoquinas Las adipoquinas (ver Tabla 2 ) son un grupo de citoquinas reciente en base a su produccin a partir de tejido adiposo blanco, incluyendo macrfagos residentes en grasa, y su papel en el sndrome metablico, en particular en la resistencia a la insulina [ 22 ]. Varias adipocinas, tales como IL-1 y TNF, son ya conocidos por su pro-inflamatoria papel en los procesos de aterosclerosis [23 ]. La leptina, aunque inicialmente se describi como un supresor natural del apetito, parece que funciona principalmente como un mediador de la inflamacin inducida por citoquinas y las funciones inmunes [ 24 ]. La adiponectina es una funcin anti-inflamatorios adipocinas inhibidoras de macrfagos. La resistina aumenta la resistencia a la insulina en msculo y tejido heptico, pero tambin induce quimioquinas y molculas de adhesin vascular. Adipoquinas tienen un papel en las enfermedades relacionadas con la obesidad. Por ejemplo, en la diabetes tipo 2, derivadas de tejido grasos citoquinas probablemente explican la prdida progresiva de las clulas beta productoras de insulina de los islotes pancreticos. Desde una perspectiva histrica, la capacidad de la IL-1 para matar la clula beta, inform por primera vez en 1986 [ 25 ], se abri el campo de citocinas a diabetlogos. En respuesta al reto de la glucosa, la clula beta produce IL-1 en un proceso suicida [ 26 ]. La importancia de la IL-1 en la diabetes tipo 2 se ha demostrado en un ensayo controlado con placebo de IL-1Ra, en el que el bloqueo de IL-1 previno la prdida de funcin de las clulas beta [ 27 ] La citoquina sistmica frente a la citoquina microambiental No hay escasez de informes de medicin de citocinas circulantes y su asociacin con la severidad de la enfermedad. A pesar de correlaciones estadsticamente muy significativas, una leccin importante en la biologa de citoquinas es que un papel causal de una citoquina particular en la enfermedad slo se puede establecer mediante un bloqueo especfico en animales o seres humanos. Por ejemplo, el suero de IL-6 niveles a menudo se correlacionan con la mortalidad en pacientes con shock sptico, pero la administracin de altas dosis de IL-6 a los seres humanos no afecta a la presin sangunea o los parmetros fisiolgicos del choque. Por otro lado, nanogramos por kg dosis de IL-1 o TNF inyectado en los seres humanos induce hipotensin potencialmente mortal [ 28 ] Sin embargo, hay pocos estudios que correlacionan los niveles sricos de IL-1 o TNF con ninguna enfermedad. En los ltimos 10 aos, otra caracterstica de citoquinas ha surgido - uno de ser a la vez una molcula extracelular implicar a su receptor especfico de superficie celular, as como ser un protenas integrales de membrana utilizando un mecanismo juxtacrine de contacto clula-clula por su actividad [ 29 ]. Por ejemplo, una cantidad considerable de la actividad biolgica del TNF en la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn es probablemente mediada por TNFa membrana. Es probable que los efectos de las citoquinas que se produzcan en el micro-entorno [ 30 ], mientras que los niveles sistmicos de citoquinas, tales como IL6, son los principales marcadores de la gravedad de la enfermedad. Citoquina anti-genes que se encuentran en los virus Un avance importante en la biologa de citoquinas y la respuesta inmune vino con el descubrimiento de que el cdigo de genomas virales por molculas altamente homlogas a las citoquinas de mamferos, incluyendo los receptores de citoquinas solubles e inhibidores de caspasas [ 31 ]. Los virus utilizan estos productos gnicos para evitar la respuesta inmune del husped destinado para eliminar la infeccin. Eliminacin de estos genes de un genoma viral reduce

drsticamente la virulencia del virus y permite un ataque inmunitario por el anfitrin. El mejor ejemplo es viral IL-18 protena de unin (IL-18BP), que es altamente homloga a la molcula de mamfero [ 32 ], neutraliza la actividad de la IL-18 [ 33 ]. Infeccin de la piel con poxvirus como el molusco contagiosoes notable por su ausencia casi total de la infiltracin de clulas inmunes que permitan una infeccin persistente. El virus de la realidad nos ensea la importancia de la IL-18 en la respuesta inmune. Algunos genes cdigo viral para biolgicamente activa de IL-10 como parte de sus intentos de suprimir IFN durante una respuesta inmune a la infeccin. Inhibidores endgenos limitar el impacto biolgico de las citocinas Con el creciente nmero de citoquinas se descubren, se hizo evidente que algunos poseen propiedades pro-inflamatorias, mientras que otros inhiben la inflamacin. El mensaje era que la naturaleza haba previsto mecanismos para limitar o equilibrar las respuestas exuberantes citoquinas. Por ejemplo, soluble [ 34 , 35 ] y seuelo [ 36 ] Lmite de receptores de citoquinas de accin de sus respectivos ligandos que se enumeran en la Tabla 2 , las citoquinas con propiedades anti-inflamatorias e inmunosupresoras son IL-4, IL-10, IL-22 y TGF ; incluso IL-6 parece reducir la inflamacin ya que los ratones deficientes en IL-6 tienen ms inflamacin que los de tipo salvaje y compaeros de producir mayores niveles de TNFa. Agonistas de TLR, por ejemplo, inducir a ambas citocinas pro y antiinflamatorias. IL-10 ratones deficientes desarrollan enfermedad inflamatoria intestinal espontnea. En el caso de la IL-1 antagonista de los receptores, los ratones deficientes en este antagonista desarrollan espontneamente artritis inflamatoria y arteritis [ 37 ] ya que sin IL-1Ra, no hay contrapeso contra los efectos de la IL-1. Otro mecanismo de control de la inflamacin o durante una respuesta inmune es la accin "supresores de la sealizacin de citoquinas" de (SOCS). En ausencia de estos productos gnicos, aumentar la inflamacin y la respuesta inmune se observan. Pero tal vez el mecanismo ms comn para controlar la estimulacin inmune fugitivo o la inflamacin es el efecto de las prostaglandinas en la produccin de citoquinas y actividad de citoquina. PGE2 es quizs el ms potente supresor de la funcin de clulas T; PGE2 inducida por cAMP inhibe la produccin de IL-2, IFN citoquinas, TNF y otros. Un gran nmero de personas utilizan rutinariamente aspirina y otros inhibidores de la COX-1 o 2, que afectan a las respuestas de citoquinas, respuestas inmunes en particular. Un curso corto de aspirina todos los das aumenta la produccin de IFN a partir de sangre humana primaria de clulas T [ 38 ]. En contraste, PGE2 aumenta la produccin de IL-6. Inhibidores de la ciclooxigenasa orales reducen las protenas de fase sricos de IL-6 y aguda en pacientes con artritis reumatoide. El descubrimiento de que el estado nutricional y el equilibrio entre la composicin de la membrana celular de N-3 y n-6 cidos grasos afectan la produccin de citoquinas y la actividad [ 39 ] probablemente explica un gran cuerpo de evidencias epidemiolgicas en la dieta afecta a la salud, la enfermedad y el proceso de envejecimiento.