farmasi EVALUASI GRANULASI DAN TABLET GRANULISASI DAN TABLET I.

PENDAHULUAN Granulasi adalah pembentukan partikel-partikel besar dengan mekanisme pengikatan tertentu. Granul dapat diproses lebih lanjut menjadi bentuk sediaan granul terbagi, kapsul, maupun tablet. Berbagai proses granulasi telah dikembangkan, dari metode konvensional seperti slugging dan granulasi dengan bahan pengikat musilago amili hingga embentukan granul dengan peralatan terkini seperti spray dry dan freeze dry. Granulasi peleburan atau hot melt granulation merupakan metode pembentukan dispersi padat berbentuk granulat dengan bahan pengikat yang melebur di atas suhu kamar. Granulasi peleburan ini dapat digunakan untuk membentuk granul dengan bahan pengikat hidrofob seperti lemak dan wax dengan tujuan penyalutan dan/ atau Pembentukan matriks sediaan pelepasan dimodifikasi (modified release drug). Keunggulan dari granulasi peleburan ini adalah : tidak membutuhkan bahan pelarut, tidak memerlukan proses pengeringan, dan prosesnya berlangsung cepat serta bersih Tablet adalah bentuk sediaan yang paling banyak beredar karena secara fisik stabil, mudah dibuat, lebih menjamin kestabilan bahan aktif dibandingkan bentuk cair, mudah dikemas, praktis, mudah digunakan, homogen, dan reprodusibel. Massa tablet harus mengalir dengan lancar agar dapat menjamin homogenitas dan reprodusibilitas Sediaan dan harus dapat terkompresi dengan baik agar diperoleh tablet yang kuat, kompak, dan stabil selama penyimpanan dan distribusi. Metode granulasi banyak dipilih dengan tujuan memperbaiki sifat alir dan kompresibilitas massa tablet. Berikut ini dilakukan penelitian untuk mengevaluasi sifat alir dan kompresibilitas granul dengan bahan aktif propranolol hidroklorida dan bahan pengikat carnauba wax yang diformulasi dengan laktosa sebagai bahan pengisi. Carnauba wax berbentuk padat pada suhu kamar dan berjarak lebur 80850C (Neil, et.al., 2001). Kibbe (2000) menyatakan bahwa arnauba wax digunakan dalam pembuatan sediaan sustained release pada kadar 10 50%. Propranolol hidroklorida memiliki kelarutan 1:20 dan berjarak lebur 162-1660C dipilih sebagai model bahan aktif (Neil, et.al., 2001). Diamati pengaruh konsentrasi carnauba wax terhadap karakteristik granul dan tablet propranolol hidroklorida dengan harapan dapat menjadi informasi bagi pengembangan pembuatan tablet melalui tahapan proses granulasi peleburan. suling. ALAT Timbangan digital analitik (Sartorius), penangas air, mortir dan alu, pengayak mesh 16, seperangkat pengayak untuk penentuan distribusi ukuran granul/partikel, sieve shaker machine (BBS Product BCL-601, Japan), corong uji sifat alir, stopwatch, bulk density tester (USP 3152E, USA), mesin cetak tablet 8 lubang (Rimek, India), jangka sorong, alat penentu kekerasan tablet, alat uji kerapuhan tablet (Omron H3BA), alat disolusi keranjang 6 tabung (Erweka DT60, Germany), spektrofotometer sinar lembayung-sinar tampak (Shimadzu 1601, Japan), pH meter (Metrohm type 620), peralatan-peralatan gelas untuk analisis. 1. Granulasi EVALUASI GRANUL Parameter yang diamati adalah :uji homogenitas, uji sifat alir, uji kompresibilitas granul, dan uji

distribusi ukuran granul. Uji Sifat Alir (Aulton, 1988;Liebermann & Lachman, 1986) Granul dimasukkan ke dalam corong uji waktu alir. Penutup corong dibuka sehingga granul keluar dan ditampung pada bidang datar. Waktu alir granul dicatat dan sudut diamnya dihitung dengan mengukur diameter dan tinggi tumpukan granul yang keluar dari mulut corong. Waktu alir dipersyaratkan dengan sudut diam tidak lebih dari 30 derajat Uji Kompresibilitas (Aulton, 1988,FI IV 1995) Timbang 100 g granul masukkan ke dalam gelas ukur dan dicatat volumenya, kemudian granul dimampatkan sebanyak 500 kali ketukan dengan alat uji, catat volume uji sebelum dimampatkan (Vo) dan volume setelah dimampatkan dengan pengetukan 500 kali (V). Perhitungan : I = V0 V x 100% V0 Keterangan : I = indeks kompresibilitas (%); Vo = volume granul sebelum dimampatkan (mL); V = volume granul setelah dimampatkan (mL). Syarat : tidak lebih dari 20%. * Uji Kerapuhan Granul Kerapuhan granul yaitu gambaran stabilitas fisis granul. Dapat diamati lewat ketahanannya terhadap adanya getaran dengan menempatkannya di atas ayakan bertingkat yang digetarkan. Persentase kerapuhan granul Ampisilin adalah 79,65 %. * Uji Daya Serap Granul Daya serap granul berpengaruh pada waktu hancur tablet. Faktor yang mempengaruhi penetrasi adalah porositas tablet dimana tergantung kompressi dan kemampuan penyerapan air dari material yang dipakai. Bahan penghancur mulai berfungsi diantaranya melalui proses pengembangan, reaksi kimia maupun secara enzimatis setelah air masuk ke dalam tablet (Boyland, 2002). Pada pembuatan tablet ampisilin ini yang digunakan sebagai penghancur adalah Avicel PH 101 yang merupakan selulosa yang dapat menyerap air dan mengembang lalu pecah. Berat air yang diserap oleh granul adalah 0,2287 g, yang merupakan berat rata-rata dari 3 kali replikasi yang dihitung setelah berat ampul yang ditimbang konstan. * Uji Waktu Alir Waktu alir adalah waktu yang diperlukan untuk mengalir dari sejumlah granul melalui lubang corong yang diukur adalah sejumlah zat yang mengalir dalam suatu waktu tertentu. Untuk 100 g granul waktu alirnya tidak boleh lebih dari 10 detik. Waktu alir berpengaruh terhadap keseragaman bobot tablet. Kecepatan alir granul Ampisilin adalah 25 g/8,8 detik. Pengempaan tablet * Uji Kompaktibilitas Untuk mengetahui kemampuan granul untuk saling melekat menjadi massa yang kompak, digunakan mesin tablet single punchdengan berbagai tekanan. Kompaktibilitas digambarkan oleh kekerasan tablet yang dihasilkan. Hasil uji kompaktibilitas : Skala Kekerasan Tablet 0,5 4,005 1 - (hancur sebelum diuji kekerasannya)

1,5 14,37 2 27,75 3 12,45 Pada percobaan ini dipilih yang skala 2 karena pada skala ini tablet yang dihasilkan paling bagus dan tidak begitu rapuh. 4. Evaluasi Sifat Fisik Tablet * Keseragaman Bobot Untuk mengetahui apakah seluruh tablet memiliki skala yang telah ditetapkan. Keseragaman bobot dipengaruhi oleh waktu alir. Bobot rata-rata tablet Ampisilin adalah 717,95 mg. Keseragaman bobot tidak tercapai karena > 2 tablet mempunyai penyimpangan bobot 5% dan > 1 tablet mempunyai penyimpangan bobot 10% dari bobot rata-rata (untuk bobot rata-rata > 300mg). Pengamatan Penampilan Tablet Dilakukan pengamatan terhadap penampilan fisik : bentuk, ketebalan, tekstur permukaan, warna tablet. Keseragaman Ukuran Dilakukan pengukuran terhadap 20 tablet : diameter dan tebal tablet menggunakan jangka sorong. Uji Kekerasan Tablet (FI IV,1995, Parrot, 1971) Masing-masing 10 tablet dari tiap batch diukur kekerasannya dengan alat pengukur kekerasan tablet. Persyaratan untuk tablet lepas terkendali non swellable adalah 10-20 kg/ cm2. Uji Keregasan Tablet (Liebermann, 1986) Duapuluh tablet dibersihkan dari debu, ditimbang, kemudian dimasukkan ke dalam alat uji keregasan. Alat diputar pada kecepatan 25 rpm selama 4 menit dan alat tersebut akan menjatuhkan tablet sejauh 6 inci setiap putaran. Seluruh tablet dikeluarkan, dibersihkan dari debu dan ditimbang kembali. Dihitung kehilangan bobot dalam persentase. Syarat : lebih kecil dari 1 (%). Uji Penetapan Kadar (FI IV, 1995) Tablet digerus halus, ditimbang saksama setara dengan 20 mg propranolol hidroklorida, masukkan ke dalam labu tentukur 100,0 mL lalu dilarutkan dengan metanol hingga 100,0 mL. Pipet larutan sebanyak 5,0 mL dimasukkan ke dalam labu ukur 50,0 mL dan diencerkan dengan metanol hingga 50,0 mL. Buat larutan baku pembanding propranolol hidroklorida dengan menimbang saksama 20 mg propranolol hidroklorida baku pembanding, masukkan ke dalam labu tentukur 100,0 mL, larutkan dengan metanol hingga 100,0 mL. Pipet larutan sebanyak 5,0 mL masukkan ke dalam labu tentukur 50,0 mL lalu encerkan dengan metanol hingga 50,0 mL. Ukur serapan pada panjang gelombang maksimum, kadar dihitung dengan rumus : A sampel C BP Kadar (%) = ABP x C sampel x 100%

Syarat penetapan kadar menurut FI edisi IV, 1995 : tidak kurang dari 98 % dan tidak lebih dari 101,5 % dari jumlah yang tertera pada etiket. Uji Keragaman Bobot (FI IV,1995) Pemeriksaan dilakukan terhadap 10 tablet yang diambil secara acak dari tiap formula lalu ditimbang bobotnya satu per satu. Dihitung bobot rata-rata untuk satu tablet. Dari hasil penetapan kadar yang diperoleh hitung jumlah bahan aktif dari masing-masing tablet dengan anggapan terdistribusi secara homogen. Persyaratan keseragaman bobot atau keseragaman kandungan terletak antara 85,0 hingga 115,0 % dari yang tertera pada etiket, dan simpangan baku relatif kurang dari atau sama dengan 6,0% (FI IV,1995). * Kekerasan Tablet Untuk mengetahui seberapa besarnya kekerasan tablet yang dihasilkan. Kekerasan tablet erat hubungannya dengan ketebalan tablet, bentuk dan waktu hancur tablet. Kekerasan tablet Ampisilin adalah 27,75 kg (pada skala 2). * Kerapuhan Tablet Adalah persen bobot yang hilang setelah tablet diguncang. Kerapuhan tablet Ampisilin adalah 0,806 % sehingga dapat disimpulkan bahwa kerapuhan tablet Ampisilin ini baik karena nilainya tidak >1%. *Waktu Hancur Tablet Adalah waktu yang dibutuhkan untuk hancurnya tablet dalam media yang sesuai, sehingga tidak ada bagian tablet yang tertinggal diatas kasa. Faktor-faktor yang mempengaruhi : sifat fisik granul, kekerasan, porositas tablet & daya serap granul. Penambahan tekanan pada waktu penabletan menyebabkan penurunan porositas dan menaikkan kekerasan tablet. Dengan bertambahnya kekerasan tablet akan menghambat penetrasi cairan ke dalam pori-pori tablet sehingga memperpanjang waktu hancur tablet. Kecuali dinyatakan lain waktu hancur tablet bersalut tidak >15menit. Waktu hancur tablet Ampisilin adalah 6,44 menit. 5. Uji Disolusi Disolusi adalah proses melarutnya zat padat dalam cairan medium tertentu. Parameter yang dapat ditentukan dari proses ini adalah kecepatan disolusi, yang merupakan kecepatan larut zat aktif dari sediaan farmasi/granul/partikel sebagai pecahnya bentuk sediaan tsb setelah berhubungan dgn cairan pelarut. Digunakn Metode Dissolution Efficiency (DE) utk mengungkapkan hsl uji kecepatan disolusi, yaitu mrpkn metode perbandingan luas daerah di bawah kurva disolusi pd saat t dgn luas 4 persegi pnjg yg munjukkn 100% zat aktif terlarut pd saat t. Uji Kecepatan Alir dan Sudut Istirahat Massa cetak diletakkan dalam corong alat uji kecepatan alir yang bagian bawahnya ditutup.Massa cetak yang keluar dari alat tersebut dihitung kecepatan alirannya dengan menghitung waktu yang diperlukan oleh sejumlah serbuk untuk turun melalui corong alat penguji dengan menggunakan stopwatch dari mulai dibukanya tutup bagian bawah hingga semua massa granul mengalir keluar dari alat uji. Timbunan granul dapat digunakan untuk menghitung sudut istirahat. Diameter rata-rata timbunan granul dan tinggi puncak timbunan granul diukur. Sudut Istirahat (_) : Arc Tangen _ = Tinggi puncak granul Jari-jari lingkaran

Sudut Istirahat (_) Sifat Aliran < 25 Sangat baik 25 30 Baik 30 40 Cukup > 40 Sangat sukar Tabel 3.3 Hubungan antara Kecepatan Alir dengan Sifat Aliran Serbuk Laju Alir (g/s) Sifat Aliran >10 410 1,64 <1,6 Sangat baik Baik Sukar Sangat sukar Alat Uji Kecepatan Alir Kerapatan Nyata Beberapa bagian massa cetak ditimbang (pada pengujian kali ini dilakukan terhadap dua puluh lima gram massa cetak), kemudian dimasukkan ke dalam gelas ukur seratus mililiter.Volume awal granul dicatat. Kerapatan nyata adalah berat serbuk dibagi dengan volume awal granul. Kerapatan nyata = Berat granul (g/mL) Volume awal granul Kerapatan Mampat Beberapa bagian massa cetak ditimbang (pada pengujian kali ini dilakukan terhadap dua puluh lima gram massa cetak), kemudian dimasukkan ke dalam gelas ukur seratus mililiter.Setelah dilakukan penentuan kerapatan nyata di atas kemudian ketuk-ketukan gelas ukur tersebut dengan menggunakan alat uji kompresibilitas hingga volume granul konstan. Kerapatan mampat adalah berat granul dibagi dengan volume granul konstan. Kerapatan mampat = Berat granul (g/mL) Volume granul konstan Kompresibilitas Penentuan kompresibilitas digunakan untuk menghasilkan tablet yang baik. Kompresibilitas dapat dilihat dari harga indeks Carr yang sangat bergantung pada kerapatan nyata maupun kerapatan mampat dari granul yaitu dengan cara kerapatan mampat dikurangi kerapatan nyata, lalu dibagi dengan kerapatan mampat. Kompresibilitas granul dinyatakan dalam persen. Hubungan antara indeks Carr dengan jenis aliran granul dapat dilihat pada Tabel 3.4 : Indeks Carr = Kerapatan mampat - Kerapatan nyata x 100% Kerapatan mampat

Kompresibilitas (%) Sifat Aliran 5 12 Sangat baik 12 18 Baik 18 23 Cukup 23 33 Kurang 33 38 Sangat kurang > 38 Sangat buruk Uji Keseragaman Berat Ditimbang dua puluh tablet, dihitung berat rata-rata tiap tablet, kemudian tablet- tablet tersebut ditimbang satu persatu. Tidak boleh lebih dari dua tablet yang masing-masing beratnya menyimpang dari berat rata-ratanya lebih besar dari harga yang ditetapkan pada kolom A dan tidak boleh satu tabletpun yang beratnya menyimpang dari berat rata-ratanya lebih dari harga yang ditetapkan pada kolom B pada Tabel 3.5 (FI III, 1979). Diameter dan tebal tablet diukur masing-masing (pada pengujian kali ini dilakukan terhadap dua puluh tablet) dengan menggunakan alat pengukur ketebalan dan diameter atau yang biasa disebut mikrometer (Mitutoyo). Kecuali dinyatakan lain, diameter tablet tidak lebih dari tiga kali dan tidak kurang dari empat per tiga tebal tablet (FI IV, 1995). Uji Kekerasan Tablet Dihitung kekerasan tablet satu per satu (pada pengujian kali ini dilakukan terhadap dua puluh tablet) dengan menggunakan alat penguji kekerasan (Hardness Tester), kemudian dihitung rataratanya. Uji Friabilitas Tablet/ Friability Tester Tablet ditimbang sebanyak kurang lebih enam koma lima gram, kemudian dimasukkan ke dalam alat penguji keregasan tablet. Alat dijalankan selama empat menit dengan kecepatan putaran dua puluh lima putaran per menit. Tablet yang masih utuh ditimbang, kemudian dihitung kehilangan bobotnya. Kehilangan bobot yang masih diperbolehkan tidak lebih dari 0,8%. Friabilitas tablet = W1 - W2 x 100% W1 Keterangan : W1 = Berat awal W2 = Berat akhir (USP XXVII, 2004) Uji Kesukaan Untuk mengetahui formula mana yang paling disukai, maka dilakukan uji kesukaan dengan menyebarkan kuesioner kepada 30 panelis yang dilakukan secara acak. Uji kesukaanpada dasarnya merupakan pengujian dimana panelisnya mengemukakan responnya berupa senang tidaknya terhadap sediaan yang diuji dalam bentuk skala numerik.

Granulasi Kering disebut juga slugging, yaitu memproses partikel zat aktif dan eksipien dengan mengempa campuran bahan kering menjadi massa padat yang selanjutnya dipecah lagi untuk menghasilkan partikel yang berukuran lebih besar dari serbuk semula (granul). Prinsip dari metode ini adalah membuat granul secara mekanis, tanpa bantuan bahan pengikat dan pelarut, ikatannya didapat melalui gaya. Teknik ini yang cukup baik, digunakan untuk zat aktif yang memiliki dosis efektif yang terlalu tinggi untuk dikempa langsung atau zat aktif yang sensitif terhadap pemanasan dan kelembaban (Andayana, 2009). Granula adalah gumpalan-gumpalan dari partikel-partikel yang lebih kecil. Umumnya terbentuk tidak merata dan menjadi seperti partikel tunggal yang lebih besar. Ukuran biasanya berkisar antara ayakan no.4-12, walaupun demikian granula dari macam-macam ukuran lubang ayakan mungkin dapat dibuat bergantung pada tujuan pemakaiannya (Ansel, 1989). Pada proses ini komponenkomponen tablet dikompakan dengan mesin cetak tablet lalu ditekan ke dalam die dan dikompakan dengan punch sehingga diperoleh massa yang disebut slug, prosesnya disebut slugging, pada proses selanjutnya slug kemudian diayak dan diaduk untuk mendapatkan granul yang daya mengalirnya lebih baik dari campuran awal bila slug yang didapat belum memuaskan maka proses diatas dapat diulang. Dalam jumlah besar granulasi kering dapat juga dilakukan pada mesin khusus yang disebut roller compactor yang memiliki kemampuan memuat bahan sekitar 500 kg, roller compactor memakai dua penggiling yang putarannya saling berlawanan satu dengan yang lainnya, dan dengan bantuan tehnik hidrolik pada salah satu penggiling mesin ini mampu menghasilkan tekanan tertentu pada bahan serbuk yang mengalir dintara penggiling (Andayana, 2009). Metode ini digunakan dalam kondisi-kondisi sebagai berikut : 1. Kandungan zat aktif dalam tablet tinggi 2. Zat aktif susah mengalir 3. Zat aktif sensitif terhadap panas dan lembab (Andayana, 2009) Keuntungan cara granulasi kering adalah: 1. Peralatan lebih sedikit karena tidak menggunakan larutan pengikat, mesin pengaduk berat dan pengeringan yang memakan waktu 2. Baik untuk zat aktif yang sensitif terhadap panas dan lembab 3. Mempercepat waktu hancur karena tidak terikat oleh pengikat (Andayana, 2009). Kekurangan cara granulasi kering adalah:

1. Memerlukan mesin tablet khusus untuk membuat slug 2. Tidak dapat mendistribusikan zat warna seragam 3. Proses banyak menghasilkan debu sehingga memungkinkan terjadinya kontaminasi silang (Andayana, 2009). 1. GRANULASI BASAH Metoda ini digunakan untuk zat aktif yang tahan terhadap pemanasan dan lembab. Prinsip dari metoda ini adalah membasahi masa tablet dengan larutan pengikat tertentu sampai mendapat tingkat kebasahan tertentu pula, kemudian masa basah tersebut digranulasi. Cara pembuatan tablet dengan metoda granulasi basah: Buat pengikat (misalnya pasta amilum)

Setelah pasta jadi, tambahkan fase dalam (Zat aktif, pengisi, penghancur dalam) sampai terbentuk konsistensi yang pas untuk granul. Ayak, kemudian granul dikeringkan Evaluasi granul Tambahkan fase luar (penghancur, pelincir, pengisi) Cetak

Keuntungan granulasi basah Memperoleh aliran yang baik Meningkatkan kompresibilitas Untuk mendapatkan berat jenis yang sesuai Mengontrol pelepasan Mencegah pemisahan komponen campuran selama proses Distribusi keseragaman kandungan

Kekurangan metoda granulasi basah Banyak tahap dan proses produksi yang harus divalidasi Biaya cukup tinggi

Zat aktif yang sensitive terhadap lembab dan panas tidak dapat dikerjakan dengan cara ini. untuk zat yang termolabil dilakukan dengan pelarut non air.

2. GRANULASI KERING (Slugging) Metoda ini dipilih untuk Kandungan zat aktif dalam tablet tinggi Zat aktif susah mengalir Zat aktif sensitive terhadap panas dan lembab

Granulasi kering memproses partikel zat aktif dan eksipien dengan mengempa campuran bahan kering menjadi masa padat yang selanjutnya dipecah lagi untuk menghasilkan partikel yang berukuran lebih besar dari serbuk semula (granul). Prinsip metode ini adalah membuat granul secara mekanis tanpa bantuan bahan pengikat dan pelarut, ikatannya didapat melalui gaya. Cara pembuatan: Semua bahan di campur Dibuat tablet dengan ukuran besar

dihancurkan dengan meisn pencetak tablet khusus dan terbentuk membentuk granul (Slug) Granul (Slug) di ayak Cetak

Keuntungan cara granulasi kering Peralatan lebih sedikit karena tidak menggunakan larutan pengikat , mesin pengaduk berat dan pengeringan yang memakan waktu Baik untuk zat aktif yang sensitive terhadap panas dan lembab Mempercepat waktu hancur karena tidak terikat oleh pengikat

Kekurangan cara granulasi kering Memerlukan mesin tablet khusus untuk membuat slug Tidak dapt mendistribusikan zat dengan warna seragam

Proses banyak menghasilkan debu sehingga memungkinkan terjadinya kontaminasi silang 3. GRANULASI DASAR

Granulasi dasar prinsipnya hampir sama dengan granulasi basah. Bedanya, pada granulasi dasar zat aktif ditambahkan di fase luar. Metoda ini digunakan untuk zat aktif yang tidak tahan pemanasan. 4. CETAK LANGSUNG cetak langsung ini dilakukan dengan cara mengempa langsung campuran zat aktif dan eksipien kering tanpa melalui perlakuan awal terlebih dulu. Metode ini merupakan metode yang paling mudah, praktis dan cepat pengerjaannya, namun hanya dapat digunakan pada kondisi zat aktif yang kecil dosisnya, serta zat aktif tersebut tidak tahan terhadap panas dan lembab. Ada beberapa zat berbentuk Kristal seperti NaCl, NaBr dan KCl yang mungkin langsung dikempa, tetapi sebagian besar zat aktif tidak mudah untuk langsung dikempa untuk dijadikan tablet kebanyakan sulit untuk pecah jika terkena air (cairan tubuh). Secara umum sifat zat aktif yang cocok untuk metoda kempa langsung adalah alirannya baik, kompresibilitasnya baik, bentuknya Kristal, dan mampu menciptakan adhesifitas dan kohesifitas dalam masa tablet. Keuntungan metoda kempa langsung Lebih ekonomis karena validasi proses lebih sedikit Lebih singkat prosesnya Dapat digunakan untuk zat aktif yang tidak tahan panasdan tidak tahan lembab

Waktu hancur dan disolusinya lebbih baik karena tidak melewati proses granuldari granul ke partikel halus terlebih dahulu. Kerugian kempa langsung Perbedaan ukuran partikel dan kerapatan bulk antara zat aktif dengan pengisi dapat menimbulkan stratifikasi di antara granul yang selanjutnya dapat menyebabkan kurang seragamnya kandungan zat aktif dalam tablet Zat aktif dengan dosis yang lebih besar tidak mudah untuk dikempa langsung karena itu biasanya digunakan 30% dari formula agar memudahkan proses pengempaan, sehingga pengisi yang dibutuhkan pu akan makin banyak dan mahal. Dalam beberapa kondisi pengisi dapat berinteraksi dengan obat seperti senyawa amin dan laktosa spray dried dan menghasilkan warna kuning. Sulit dalam pemilihan eksipien karena eksipien yang digunakan harus bersifat mudah mengalir, kompresibilitas baik, kohesifitas dan adhesifitas yang baik.