MISCELNEA

Trastornos del movimiento inducidos por frmacos

J.M. Velzquez-Prez, C. Marsal-Alonso

TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO INDUCIDOS POR FRMACOS Resumen. Introduccin. Los frmacos con capacidad de bloquear los receptores de la dopamina en el cerebro, pero no nicamente ellos, causan con bastante frecuencia trastornos del movimiento secundarios. Estas alteraciones en el movimiento pueden ser por pobreza o dificultad para realizar movimientos del tipo que se observa en la enfermedad de Parkinson idioptica (parkinsonismos secundarios a frmacos), o tambin por exceso de movimiento con cuadros distnicos o coreicos agudos o crnicos. La causa por la cual los mismos frmacos provocan efectos aparentemente opuestos no se conoce bien, aunque se supone que factores individuales de farmacocintica, farmacodinmica y sensibilidad de distintos tipos de subreceptores desempean un papel esencial. Desarrollo. Se exponen, divididos en dos partes segn el trastorno sea hiper o hipocintico, los grupos sindrmicos ms frecuentes, as como los frmacos ms habitualmente responsables de dichos cuadros. Los trastornos por exceso de movimiento ms frecuentes son la discinesia aguda, la acatisia y la discinesia tarda. El trastorno por escasez de movimiento es un cuadro parkinsoniano que puede ser indistinguible de la enfermedad de Parkinson idioptica. Conclusin. El conocimiento de la posible existencia de estos trastornos resulta esencial para la sospecha clnica y el diagnstico. En la mayora de las ocasiones, la supresin del frmaco causal revierte los sntomas sin que hagan falta estudios diagnsticos complicados o costosos. [REV NEUROL 2009; 48 (Supl 1): S57-60] Palabras clave. Acatisia. Antiemticos. Benzamidas. Corea. DaT-SCAN. Discinesia. Distona. Dopamina. Estimulacin cerebral profunda. IBZM. Mioclonas. Neurolptico. Parkinsonismo. SPECT. Temblor.

DISCINESIAS INDUCIDAS POR FRMACOS Es relativamente frecuente que diversos frmacos y algunas drogas de abuso causen trastornos del movimiento. De los primeros, el grupo principal lo constituye el de los frmacos con capacidad de bloquear los receptores de la dopamina frmacos bloqueadores dopaminrgicos (FBD), aunque algunos otros frmacos tambin pueden causar trastornos del movimiento (Tabla I). Desde la introduccin de la clorpromacina, el primer neurolptico, en 1952, los trastornos del movimiento secundarios han sido muy prevalentes e importantes con estos frmacos, a pesar del desarrollo de nuevas molculas y de la introduccin de los llamados neurolpticos atpicos. Slo por su indudable utilidad no lograda con otros frmacos se continan usando extensamente a pesar del perfil adverso de efectos secundarios. Entre stos, los ms importantes son probablemente los trastornos motores que producen. stos son fundamentalmente de cuatro tipos: parkinsonismo, acatisia, discinesia aguda y discinesia tarda. En cuanto a otros frmacos no bloqueadores dopaminrgicos, mencionaremos algunos frmacos que pueden causar o agravar la acatisia, el corea, las mioclonias o el temblor (Tabla I). Discinesia aguda La discinesia aguda inducida por FBD es habitualmente una distona aguda [1]. sta surge al poco tiempo de empezar el tratamiento o al incrementar la dosis, habitualmente entre dos y cuatro das. A veces el paciente no lo asocia a la toma de neurolpticos, porque lo que ha tomado es un frmaco procintico o
Aceptado: 23.12.08. Servicio de Neurologa. Hospital Virgen de la Salud. Toledo, Espaa. Correspondencia: Dr. Jos Miguel Velazquez Prez. Servicio de Neurologa. Hospital Virgen de la Salud. Avda. Barber, 30. E-45004 Toledo. E-mail: jmvelazquezp@telefonica.net Este trabajo ha contado con la ayuda de los laboratorios GSK para su realizacin y presentacin. 2009, REVISTA DE NEUROLOGA

antivertiginoso, que son realmente molculas de neurolpticos modificadas y prescritas para otras indicaciones. La distona es generalmente focal, y las ms frecuentes son la bucofacial y el tortcolis. Tambin puede ser de extremidades o axial con movimientos de extensin de la espalda. Hay que tener en cuenta una forma especial de distona que se denomina crisis oculgira. Consiste en la desviacin tnica de los ojos hacia un lado y puede durar minutos u horas. Fisiopatologa El mecanismo por el que los FBD producen distonas agudas no se conoce. La hiptesis ms extendida es que la distona aguda se debe a una sobrestimulacin colinrgica al desequilibrarse el sistema dopaminrgico-colinrgico de los ganglios basales. A favor de esta hiptesis estara la respuesta rpida y prcticamente universal a los anticolinrgicos parenterales [2]. Pero slo un pequeo porcentaje de los pacientes que toman neurolpticos desarrolla distonas agudas. Slo se conocen unos pocos factores predisponentes y los ms importantes y constantes son edad menor de 30 aos y sexo masculino. La proporcin de varones/mujeres en esta entidad es 2/1. Otro hecho curioso es el ritmo circadiano de la reaccin distnica aguda; el 80% de ellas ocurre en las horas de la tarde. Tratamiento El tratamiento de la distona aguda inducida por FBD son los anticolinrgicos, que se administran por va parenteral. La respuesta positiva a este tratamiento es tan constante que cuando el paciente no responde a los anticolinrgicos hay que reconsiderar el diagnstico. Acatisia aguda El trmino acatisia significa literalmente incapacidad de permanecer sentado. Fue introducido en la literatura mdica en 1903, antes de que existieran los neurolpticos. Se refiere a la necesidad de moverse constantemente para aliviar una cierta tensin

REV NEUROL 2009; 48 (Supl 1): S57-S60

S57

J.M. VELZQUEZ-PREZ, ET AL

psquica o a la incapacidad de permanecer inmvil. Se parecera al sndrome de piernas inquietas, pero no limitado a las extremidades inferiores y sin ritmo circadiano. En muchas ocasiones, la acatisia tiene clara relacin con la administracin de medicacin bloqueadora dopaminrgica. Es una alteracin frecuente de los FBD [3], ocurre entre un 20-30% aproximadamente, y es un cuadro agudo que suele suceder en las dos primeras semanas tras la toma de neurolpticos. Fisiopatologa Por los trabajos experimentales se sabe que la acatisia se relaciona directamente con el bloqueo de los receptores dopaminrgicos D2. En estudios con tomografa por emisin de positrones, los frmacos que ms bloquean los D2 son los que ms posibilidades tienen de producir acatisia. Lo que no se sabe es si la causa principal es el bloqueo de los receptores en el estriado o, ms probablemente, en el asa mesocortical y mesolmbica. Esta hiptesis fue propuesta por Marsden y Jenner en 1980, apoyada en ciertos datos experimentales con ratones. Tratamiento Para el tratamiento de la acatisia se usan dos tipos de frmacos. Los anticolinrgicos, como para la distona aguda, y los antiadrenrgicos. Los anticolinrgicos usados son los mismos que se han usado extensamente para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, el Akineton y el Artane , fundamentalmente. Estos frmacos se usan por va oral y la dosis se va incrementando segn la respuesta, hasta llegar a la mxima recomendada o hasta que los efectos secundarios impidan ms escalada. De los antiadrenrgicos, el ms usado ha sido el propranolol. Se emplea en dosis bajas, habitualmente hasta 60 mg/da, y raramente se llega a 120 mg/da. El problema del tratamiento de la acatisia es que la respuesta resulta muy inconstante y lo publicado consiste en series muy pequeas de pacientes. Por este motivo, la revisin Cochrane concluye que no hay evidencia de la utilidad de ninguno de los dos tipos de frmacos para el tratamiento de la acatisia.

Tabla I. Trastornos del movimiento causados por frmacos no bloqueadores dopaminrgicos.

Acatisia
Carbamacepina Etosuximida Diltiacem Flunaricina Litio ISRS

Mioclonas
Propofol Quinolonas Cefalosporinas Penicilinas Imipenem Mefloquina IMAO

Temblor
Amiodarona Mexiletina Procainamida TMP/SMX Anfotericina B ISRS Litio cido valproico Talidomida Broncodilatadores Metilxantinas Tamoxifeno Citarabina Ifosfamida Ciclosporina Tacrolimus Interfern Metoclopramida Cimetidina Tiroxina Calcitonina Medroxiprogesterona Drogas de abuso (cocana, MDMA, nicotina)

Corea
Anticolinrgicos ISRS Carbamacepina Gabapentina Fenitona cido valproico Levodopa Agonistas dopaminrgicos Hormonas tiroideas Estrgenos Litio Anfetaminas Metilfenidato Cocana

ISRS ATC Clorambucilo Ifosfamida Diltiacem Nifedipino Verapamilo Sales de oro Sales de bismuto Opioides MDMA (xtasis)

ATC: antidepresivos tricclicos; IMAO: inhibidores de la monoaminooxidasa; ISRS: inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina; MDMA: 3,4-metilendioximetanfetamina; TMP/SMX: trimetoprim/sulfametoxazol.

Discinesia tarda Aunque las estereotipias y posturas extraas son una caracterstica conocida de los pacientes esquizofrnicos antes de la existencia de medicacin mnimamente eficaz, el uso de los neurolpticos ha trado la aparicin de ciertos trastornos motores. De stos, adems de los agudos ya mencionados, el ms grave son los movimientos repetitivos, especialmente bucolinguales, que se conocen como discinesia tarda. Para el diagnstico de discinesia tarda debe haber habido una exposicin previa, habitualmente pero no necesariamente prolongada a neurolpticos, tres o ms meses antes. No obstante, el Manual diagnstico y estadstico de los trastornos mentales, 4. ed. (DSM-IV), acepta un intervalo temporal de slo un mes si el paciente es mayor de 60 aos. La prevalencia en los distintos estudios publicados ha sido muy variable, por los distintos criterios diagnsticos y nmero

de pacientes. No obstante, viendo los estudios ms amplios y los metaanlisis con gran nmero de pacientes, se puede estimar que la discinesia tarda afecta al 20% de los pacientes tratados con neurolpticos. De los factores de riesgo para desarrollarla, el nico que parece ms constante es la edad. A mayor edad, el riesgo de discinesia tarda se incrementa. Tambin es ligeramente mayor el riesgo en el sexo femenino. Aunque la discinesia tarda ms frecuente son, con mucho, las estereotipias bucolinguales, tambin puede haber distona tarda (o asociarse las dos) y una acatisia tarda. Fisiopatologa La discinesia tarda es un fenmeno paradjico. La eficacia de los FBD en la psicosis se supone que se debe a la hipoactividad que producen en las proyecciones dopaminrgicas mesolmbicas y mesocorticales. El parkinsonismo que pueden inducir se

S58

REV NEUROL 2009; 48 (Supl 1): S57-S60

MISCELNEA

tiemticos, como las benzamidas sustituidas (metoclopramida, cisaprida y Alto riesgo Riesgo intermedio Riesgo bajo domperidona). La sulpirida, perteneciente al grupo de las benzamidas, emBloqueadores del receptor Neurolpticos Calcioantagonistas Antihipertensivos pleada con gran frecuencia en cuadros dopaminrgico D2 convencionales (flunaricina, verapamilo) vertiginosos, es otro frmaco de alto Neurolpticos atpicos Antiarrtmicos riesgo, as como los deplectores dopaminrgicos como la tetrabenacina y alAntiemticos Antiepilpticos Quimioterpicos (cido valproico) gunos agentes antihipertensivos, como la reserpina y la metildopa. Frmacos Benzamidas sustituidas Eutimizantes (litio) Antidepresivos de riesgo intermedio son fundamentalDeplectores dopaminrgicos Tetrabenacina Neurolpticos atpicos Antifngicos mente los calcioantagonistas, como flunaricina y cinaricina; algunos antiAgentes antihipertensivos Reserpina Antivricos epilpticos, como cido valproico; euAlfametildopa Otros timizantes, como el litio; y el resto de neurolpticos atpicos. Y frmacos de bajo riesgo son los antidepresivos del debe a la hipoactividad dopaminrgica en el estriado, ya que es- grupo de los inhibidores selectivos de la recaptacin de serototos frmacos no pueden ser selectivos. nina, como fluoxetina, sertralina, paroxetina y citalopram; quiPero en la discinesia tarda hay probablemente una hiperac- mioterpicos, como ciclofosfamida; inmunosupresores, como tividad dopaminrgica. Esto es as porque los frmacos dopami- ciclosporina; antihipertensivos, como diltiacem y captopril; annrgicos que se usan para la enfermedad de Parkinson producen tiarrtmicos, como amiodarona y procana; antifngicos, como cuadros motores parecidos. Adems, el incremento de los neu- anfotericina; antivricos, como aciclovir; y otros frmacos, corolpticos produce una mejora transitoria de la discinesia tar- mo estatinas y hormonas [8,9]. da. No se puede excluir la afectacin de los sistemas colinrgico, gabrgico y glutaminrgico en los ganglios basales o de un Epidemiologa desequilibrio complejo entre ellos como causa de la discinesia La prevalencia del parkinsonismo inducido por frmacos es eletarda [4]. vada, y as, aparece en un 15-60% de los pacientes tratados con BRD. Por otra parte, el 57% de los parkinsonismos inicialmenTratamiento te estudiados en una consulta de neurologa general est induciLa discinesia tarda tiene un tratamiento poco satisfactorio. La do o agravado por frmacos. retirada de los FBD, cuando esto es posible, es el paso esencial. En un estudio se comprob que el 18% de los pacientes diagPero la simple retirada de los neurolpticos slo cura a algunos nosticados de enfermedad de Parkinson eran en realidad PIF, y pacientes. En el resto se han ensayado diversos tratamientos con otro estudio en poblacin geritrica demostr que el 32% de los resultados inconstantes. Los ms eficaces, aunque hay que vigi- pacientes geritricos polimedicados desarrollan en menor o malar los efectos secundarios, son los frmacos deplecionantes do- yor grado un cuadro compatible con PIF [10]. paminrgicos tetrabenacina y reserpina. La tetrabenacina slo Factores de riesgo para desarrollar el cuadro son la edad se puede obtener a travs de medicacin extranjera con una au- avanzada, predisposicin individual y familiar, la dosis y la potorizacin especial. Se ha empleado tambin la ciruga del tipo tencia del frmaco inductor, el sexo femenino y la presencia de estimulacin cerebral profunda mediante electrodos colocados atrofia cerebral. Otros factores son la coexistencia de discineen el plido bilateralmente [5]. Los anticolinrgicos se deben sias tardas y, en algunos pacientes, se trata, en realidad, de una evitar, ya que a menudo la empeoran. enfermedad de Parkinson preclnica desenmascarada por el tratamiento farmacolgico.
Tabla II. Frmacos que pueden inducir parkinsonismo.

PARKINSONISMO MEDICAMENTOSO El parkinsonismo inducido por frmacos (PIF) es un cuadro parkinsoniano con los signos clsicos de temblor, rigidez, bradicinesia y alteracin de los reflejos posturales, que puede ser provocado por mltiples frmacos, fundamentalmente los bloqueadores de los receptores de dopamina (BRD), como los neurolpticos, y que es potencialmente reversible [6]. Etiologa El sndrome est causado por mltiples frmacos, que se pueden clasificar en frmacos de alto riesgo, riesgo intermedio y bajo riesgo para causar o favorecer la aparicin de parkinsonismo (Tabla II). En el primer grupo de frmacos se encuentran los BRD [7]. Fundamentalmente bloquean el receptor D2 dopaminrgico, como los neurolpticos convencionales (fenotiacinas, butirofenonas y otros), algunos neurolpticos atpicos (risperidona) y an-

Clnica El cuadro parkinsoniano suele ser simtrico y fundamentalmente rigidoacintico, aunque un 30% de los pacientes tiene un comienzo asimtrico y otro grupo de pacientes presenta temblor y alteracin de los reflejos posturales [11,12]. El que existan discinesias orolinguales acompaantes en ausencia de tratamientos dopaminrgicos es sugerente de PIF. La evolucin clnica es variable, pero el parkinsonismo en el 90% de los casos aparece entre dos semanas y tres meses despus de iniciar el tratamiento con el frmaco inductor. Es reversible en muchos pacientes al suspender el tratamiento, aunque puede persistir durante meses en algunos pacientes. Otra cuestin es si alguno de los casos no es sino enfermedad de Parkinson subclnica precipitada por el tratamiento inductor del PIF. Diagnstico ste resulta fundamentalmente clnico, y se realiza diagnstico

REV NEUROL 2009; 48 (Supl 1): S57-S60

S59

J.M. VELZQUEZ-PREZ, ET AL

diferencial con otras causas de parkinsonismo, bsicamente enfermedad de Parkinson idioptica y parkinsonismo vascular [13]. Los estudios de neuroimagen funcional tomografa simple por emisin de fotn nico (SPECT) muestran un DaT-SCAN normal y un estudio con iodobenzamida (IBZM) patolgico. El DaT-SCAN normal aparece en el estudio de temblor esencial, PIF, parkinsonismo vascular y parkinsonismo psicgeno, mientras que el DaT-SCAN patolgico aparece en la enfermedad de Parkinson y otros parkinsonismos degenerativos, como los cuadros de Parkinson plus (atrofia multisistmica, parlisis supranuclear progresiva y degeneracin corticobasal) y tambin en la demencia con cuerpos de Lewy difusos. El estudio IBZM es normal en la enfermedad de Parkinson y patolgico en los parkinsonismos plus y en el PIF. Tratamiento El objetivo primordial es la prevencin del PIF. Los BRD se deben administrar slo cuando sea absolutamente necesario. Es mejor el uso de antipsicticos atpicos en el caso de los neuro-

lpticos, y hay que estar pendientes de la aparicin de los sntomas parkinsonianos. Una vez desarrollado el PIF, hay que realizar una supresin de la medicacin siempre que sea posible y una sustitucin por frmacos de mejor perfil en efectos extrapiramidales. Si el cuadro de PIF es leve, se puede no tratar o usar anticolinrgicos o amantadina si el perfil clnico del paciente lo permite. La levodopaterapia, ante la posibilidad de una enfermedad de Parkinson preclnica, se utiliza en algunos pacientes, sobre todo los que no han mejorado tras las medidas anteriores. Hay pocos datos sobre el uso del levodopa o agonistas dopaminrgicos en el tratamiento de un parkinsonismo farmacolgico claro, y realmente su beneficio sera en el paciente con enfermedad de Parkinson enmascarada [14]. En conclusin, deberamos vigilar a los pacientes que reciban tratamientos de alto riesgo para inducir sntomas parkinsonianos, fundamentalmente los BRD, sobre todo en edad geritrica, cuando pueden desarrollarlos con ms facilidad [12].

BIBLIOGRAFA 1. Ayd FJ Jr. A survey of drug-induced extrapyramidal reactions. JAMA 1961; 175: 1054-60. 2. Sethi KD, Morgan JC. Trastornos del movimiento inducido por frmacos. In Jankovic J, Tolosa E, eds. Enfermedad de Parkinson y trastornos del movimiento. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2007. p. 394-409. 3. Blaisdell GD. Akathisia: a comprehensive review and treatment summary. Pharmacopsychiatry 1994; 27: 139-46. 4. Clow A, Jenner P, Marsden CD. An experimental model of tardive dyskinesias. Life Sci 1978; 23: 421-3. 5. Damien P, Thobois S, Witjas T, Cuny E, Derost P, Raoul S, et al, French Stimulation for Tardive Dyskinesia (STARDYS) Study Group. Bilateral deep brain stimulation of the globus pallidus to treat tardive dyskinesia. Arch Gen Psychiatry 2007; 64: 170-6. 6. lvarez MVG, Gerald VH. Understanding drug-induced parkinsonism. Neurology 2008; 70: 32-4. 7. Hausner RS. Neuroleptic-induced parkinsonism and Parkinsons disease: differential diagnosis and treatment. J Psychiatry 1983; 44: 13-6. 8. Nguyen N, Pradel V, Micallef J, Montastruc JL, Blin O. Drug-induced parkinsonism. Therapie 2004; 59: 105-12. 9. Jimnez-Jimnez FJ, Garca-Ruiz PJ, Molina JA. Drug-induced movement disorders. Drug Saf 1997; 16: 180-204. 10. Caligiuri MP, Lacro JP, Jeste DP. Incidence and predictors of drug-induced parkinsonism in older psychiatric patients treated with very low doses of neuroleptics. J Clin Pharmacol 1999; 19: 322-8. 11. Mass JF, Poza JJ. Drug-induced or aggravated parkinsonism: clinical signs and the changing pattern of implicated drugs. Neurologia 1996; 11: 10-5. 12. Sethi KD, Zamrini EY. Asymmetry in clinical features of drug-induced parkinsonism. J Neuropsychol Clin Neurosci 1990; 2: 64-6. 13. Hardie RJ, Lees AJ. Neuroleptic-induced Parkinsons syndrome: clinical features and results of treatment with levodopa. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988; 8: 850-4. 14. Stephen PJ, Williams J. Drug-induced parkinsonism in the elderly. Lancet 1984; 2: 1082-3.

DRUG-INDUCED MOVEMENT DISORDERS Summary. Introduction. Pharmaceutical preparations with the capacity to block dopamine receptors at the brain level quite often cause secondary movement disorders, but are not the only cause. These movement disorders can be due to a poor or difficult capacity to carry out movements similar to the type observed in idiopathic Parkinsons disease (parkinsonism secondary to drugs) or also because of excess movement with acute or chronic dystonic or choreic clinical pictures. Why the same drugs cause apparently opposing effects is not altogether clear, although it is supposed that individual factors related to the pharmacokinetics, pharmacodynamics and sensitivity of different types of sub-receptors play a crucial role. Development. We describe the most frequent groups of symptoms, divided into two parts depending on whether the disorder is hyper- or hypokinetic, and the drugs that are most commonly responsible for those clinical pictures are also discussed. The most frequent disorders caused by excessive movement are acute dyskinesia, akathisia and tardive dyskinesia. The disorder caused by scarcity of movement is a parkinsonian picture that it may be impossible to distinguish from idiopathic Parkinsons disease. Conclusions. An awareness of the possible existence of these disorders is essential for the clinical suspicion and diagnosis. On most occasions, withdrawing the causing drug reverts the symptoms without the need for complicated or costly diagnostic studies. [REV NEUROL 2009; 48 (Supl 1): S57-60] Key words. Akathisia. Antiemetic drugs. Benzamides. Chorea. DaT-SCAN. DBS. Dopamine. Dyskinesia. Dystonia. IBZM. Myoclonus. Neuroleptic. Parkinsonism. SPECT. Tremor.

S60

REV NEUROL 2009; 48 (Supl 1): S57-S60