Ataxia espinocerebelosa 2; SCA2

Ttulos alternativos; smbolos Espinocerebelosa ATROFIA II ATROFIA olivopontocerebelosa, HOLGUIN TIPO Olivopontocerebelosa ATROFIA II; OPCA2 Ataxia espinocerebelosa, TIPO DE CUBA Degeneracin cerebelar con movimientos oculares LENTO Wadia-SWAMI SNDROME Degeneracin espinocerebelosa con movimientos oculares lentos; SDSEM

Otras entidades representadas en este artculo:

La esclerosis lateral amiotrfica, la susceptibilidad a, 13, INCLUIDO; ALS13, INCLUIDO

Las relaciones fenotipo Gene
Ubicacin Fenotipo Fenotipo MIM 12q24.12 12q24.12 Ataxia espinocerebelosa 2 {La esclerosis lateral amiotrfica, la susceptibilidad a, 13} 183090 183090 ATXN2 ATXN2 Gene / Locus Gene / Locus MIM 601517 601517

Series fenotpica Sinopsis Clnica

TEXTO
Un signo de nmero (#) se utiliza con esta entrada porque ataxia espinocerebelosa-2 es causada por una expandido (CAG) n repeticin de trinucletidos en el gen que codifica la ataxina-2 (ATXN2; 601,517 ). Los individuos no afectados tienen 13 a 31 repeticiones de CAG, mientras que los individuos afectados tienen 32 a 79 repeticiones, con algunos en el rango de 500 repeticiones (resumen de Almaguer-Mederosa et al., 2010 ).

Hay tambin una asociacin entre 29 o ms repeticiones CAG y el desarrollo de la esclerosis lateral amiotrfica-13 (ALS13). Para obtener una descripcin fenotpica y una discusin de la heterogeneidad gentica de la esclerosis lateral amiotrfica, ver ALS1 ( 105400 ).

Descripcin
Ataxias autosmicas dominantes cerebelosas (ADCAs) son un grupo heterogneo de trastornos que se clasifican clnicamente por Harding (1983) . Ataxia cerebelosa progresiva

es la caracterstica principal. En ADCA I, ataxia cerebelosa de la marcha y las extremidades se asocia invariablemente con oftalmopleja supranuclear, signos piramidales o extrapiramidales, demencia leve, y la neuropata perifrica. En ADCA II, macular y degeneracin de la retina se aaden a las caractersticas. ADCA III es una forma pura de aparicin tarda ataxia cerebelosa.ADCA I incluye SCA1 ( 164.400 ), SCA2, SCA3 y, o la enfermedad de Machado-Joseph ( 109.150). Estos 3 se caracterizan a nivel molecular por expansiones de repeticin CAG en 6p24-p23, 12q24.1, y 14q32.1, respectivamente. Para una discusin general de herencia autosmica dominante ataxia espinocerebelosa, consulte SCA1 ( 164.400 ).

Caractersticas clnicas
Boller y Segarra (1969) reportaron los hallazgos clnicos y de autopsia de un padre (EW) y un hijo (RW) con ataxia de aparicin en adultos. El rbol genealgico de la "W" de la familia, que se extiende a travs de 5 generaciones, indic herencia autosmica dominante. Pogacar et al. (1978)reportaron dos nuevos miembros afectados de la familia, la hija de RW (SW), y un primo tercero que se estudi postmortem. Boller y Segarra (1969) describi la condicin bajo la denominacin degeneracin spinopontine. Cuando la familia (que viven de la extraccin anglosajona en el norte de Rhode Island por ms de 300 aos) fue seguido por Pogacar et al. (1978) , que puso en duda la separacin de olivopontocerebelosa ataxia (OPCA), porque encontraron abolido reflejos tendinosos y contracturas en flexin de las piernas en un paciente, y la aparicin a los 18 aos de edad, mioclona palatina y atrofia ptica en el segundo. La demencia se desarroll en dos. Los hallazgos patolgicos, en contraste con los informes anteriores, mostr una implicacin del cerebelo y los ncleos olivar inferior. Lazzarini et al. (1992) encontr una rama grande, no declarada previamente de la "W" de la familia que comparten un ancestro comn 8 generaciones de los pacientes reportados por Boller y Segarra (1969) . Aunque fenotpicamente el trastorno era similar a la de las familias con ataxia espinocerebelosa-1, el trastorno no estaba relacionado con HLA en el cromosoma 6p. Wadia y Swami (1971) inform la asociacin de degeneracin espinocerebelosa y movimientos anormales de los ojos, en concreto, movimientos sacdicos rpidos ausentes y seguimiento anormalmente lento. Ellos describieron 37 pacientes en 12 familias en la India. Algunos de los pacientes eran 'mentalmente hacia atrs. Starkman et al. (1972) describi el sndrome en una familia de EE.UU.. Whyte y Dekaban (1976) describi una familia con degeneracin cerebelosa y seguimiento lento sin nistagmo. La edad de inicio fue de 10 a 31 aos con un inicio ms temprano en las generaciones sucesivas, y un curso rpidamente progresivo. Tres individuos mostraron un deterioro mental progresivo. El proband tena nevus de Ota, que se consider que no

guardan relacin. Whyte y Dekaban (1976) sugiere que los signos oculares se deben a una lesin cerebral de la formacin reticular pontina paramediana. Observaron que puede ser la forma ms frecuente de la degeneracin espinocerebelosa en la India. Consulte 271322 para una posible forma recesiva del sndrome Wadia-Swami. Wadia et al. (1998) inform de reevaluacin y anlisis gentico de 6 pedigrees indios con ataxia autosmica dominante espinocerebelosa, algunos de los cuales haban sido reportados porWadia y Swami (1971) . El anlisis gentico confirm SCA2. Sacdica velocidad se redujo incluso en las primeras etapas de la enfermedad, y los autores destacaron que se trataba de una funcin de diagnstico importante. Eto et al. (1990) describe una familia de origen alemn con ataxia progresiva, anomalas en los movimientos oculares, prdida sensorial perifrica y atrofia muscular espinal de la edad adulta.El patrn de pedigr en 4 generaciones era compatible con herencia autosmica dominante. Eto et al. (1990) sugiri que la forma de atrofia spinopontine podra ser diferente de la enfermedad de Machado-Joseph (SCA3): los ojos no eran movimientos extraoculares eran protuberantes, anormal a un grado menor, y neuropatolgicamente la sustancia negra y el ncleo dentado se salvaron. Eto et al. (1990) consideraron que su familia se parecen ms a los reportados por Boller y Segarra (1969) . Bale et al. (1987) estudiaron una tribu de 3 generacin en la que varias personas haban heredado dominante atrofia spinopontine. El anlisis de ligamiento dio LD resultados negativos tanto con HLA y GLO1. Bale et al. (1987) tambin crtica 4 kindreds publicados con descripciones clnicas adecuadas y neuropatolgico adems de HLA de los estudios de ligamiento. Las personas en las 3 familias que muestran evidencia de HLA vinculacin tenido cambios clnicos y patolgicos consistentes con el tipo OPCA 1. Las condiciones en los 2 'disociados' familias fueron fenotpicamente distinta con respecto a los movimientos extraoculares y perifricos seales sensoriales del sistema nervioso. Ellos difieren notablemente entre s en los cambios neuropatolgicos. Auburger et al. (1990) no encontr pruebas de la vinculacin de HLA en ms de 100 miembros afectados de una misma tribu cubana de ascendencia espaola, por primera vez por Orozco et al. (1989) . El diagnstico de la ataxia espinocerebelosa se confirm en la autopsia en 11 casos.Puntos de diferenciacin de la enfermedad de Machado-Joseph (SCA3), incluyendo la ausencia de la limitacin de la mirada hacia arriba, esbozaron. Los orgenes del grupo familiar en Espaa no se pudo localizar. La edad comienzo vari de 2 a 65 aos, con un 40% de los pacientes que se presentan antes los 25 aos de edad. Atrofia ptica, retinopata, la demencia, la espasticidad y la rigidez se de de no

eran parte del fenotipo. Auburger et al. (1990) afirm que "de los 300 pacientes que ya reciben atencin mdica constituyen un grave problema para las autoridades regionales de salud en Holgun.

Spadaro et al. (1992) no pudieron demostrar la vinculacin de HLA en el cromosoma 6 en 3 de 5 familias italianas con inicio tardo autosmica dominante SCA. Se inform de los estudios clnicos de 26 pacientes y el estudio neuropatolgico de 1. La enfermedad se caracteriza por la participacin del cerebelo y piramidal, forma variable relacionado con el nervio craneal y trastornos del sistema nervioso perifrico. MRI de un hombre de 53 aos de edad, con sntomas durante 7 aos, mostr marcada atrofia de los hemisferios cerebelosos y el vermis, as como de la protuberancia y bulbo raqudeo.

Ueyama et al. (1998) estudiaron dos linajes japoneses con ataxia espinocerebelosa-2, para un total de 25 pacientes, 19 pacientes en una familia y 6 pacientes en el otro. Trece pacientes fueron evaluados completamente, incluyendo una evaluacin neurolgica. La edad media de inicio de sntomas fue de 43,5 aos. El hallazgo neurolgico ms frecuente fue la ataxia cerebelosa con trastorno sensorial profunda. Sacadas lentas slo se encontraron en los pacientes menores de 35 aos de edad. RM cerebral mostr atrofia pontocerebeloso y anlisis de PCR mostr que todos los pacientes tenan un alelo expandido CAG en el gen de la ataxina-2. Schols et al. (1997) compararon los resultados clnicos, electrofisiolgicos y de resonancia magntica para identificar las caractersticas fenotpicas de los subtipos genticamente definidos SCA. Sacadas lentas, hiporreflexia, mioclona y temblor accin sugerida SCA2. SCA3 pacientes suelen desarrollar diplopia, espasticidad severa o neuropata perifrica pronunciada, y la discriminacin temperatura alterada, adems de ataxia. SCA6 ( 183,086 ) presentan con un sndrome predominantemente cerebeloso, y los pacientes a menudo tenan comienzo despus de 55 aos de edad. SCA1 se caracteriz por marcadamente prolongados tiempos de conduccin perifrica y central del motor en los potenciales evocados motores. Imgenes por resonancia magntica mostr una atrofia cerebelosa y pontina en SCA1 y SCA2. En SCA3, la ampliacin del cuarto ventrculo era la consecuencia principal de la atrofia. SCA6 presenta atrofia cerebelosa pura en la RM. La superposicin entre los 4 subtipos de SCA fue amplia, sin embargo. Giuffrida et al. (1999) realizaron IRM cerebral en 20 pacientes con SCA2, de 11 familias sicilianas, y 20 de la misma edad sujetos control. Los resultados confirmaron que la atrofia olivopontocerebelosa es un patrn tpico en SCA2. No se encontr correlacin significativa entre la atrofia infratentorial, duracin de la enfermedad, o el nmero de repeticiones de

CAG, pero no hubo una correlacin significativa entre la atrofia supratentorial, que se encontr en 12 pacientes, y la duracin de la enfermedad. OPCA pareca representar el "ncleo" anormalidad de SCA2, sin embargo, la participacin del sistema nervioso central no se limita a las estructuras pontocerebeloso. Giuffrida et al. (1999) lleg a la conclusin de que la degeneracin del sistema nervioso central en SCA2 es una atrofia generalizada. En 19 de 27 (70%) pacientes con casos confirmados de SCA tipos 1, 2, 3, 6, o 7 ( 164 500 ), van de Warrenburg et al. (2004) encontraron evidencia electrofisiolgica de afectacin de los nervios perifricos. Ocho pacientes (30%) tenan hallazgos compatibles con una muerte axonopata-back, mientras que 11 pacientes (40%) tenan hallazgos compatibles con una neuronopata primario implica ganglio de la raz dorsal y / o las clulas del asta anterior, los 2 tipos fueron clnicamente casi indistinguibles. Los 3 pacientes con SCA2 tena un neuronopata. Velzquez-Prez et al. (2004) encontraron que la velocidad mxima sacada horizontal (MSV) se redujo significativamente en 82 pacientes SCA2 comparacin con los controles (60-grado MSV rango de 17 a 464 grados por segundo y 277 a 678 grados por segundo, respectivamente). MSV se correlacion negativamente con el tamao de la expansin de poliglutaminas y la puntuacin de ataxia, ataxia puntuacin se correlacion positivamente con la duracin de la enfermedad, y en menor medida a la expansin de poliglutaminas. La desaceleracin del MSV se detect tan pronto como 1 ao despus de la aparicin de ataxia. Velzquez-Prez et al. (2004) concluyeron que MSV es un endofenotipo sensible y especfico til para la identificacin de genes modificadores en SCA2. El uso de alta resolucin volumtrica de resonancia magntica para examinar los 8 pacientes SCA2, Ying et al. (2006) encontraron una correlacin significativa entre la regin especfica de atrofia cerebelosa y pontina y una medida global de la disfuncin clnica. Atrofia fue tambin altamente correlacionado con la duracin de la enfermedad. Anormalidades oculomotoras

Entre 65 pacientes con SCA1, SCA2, o SCA3, Burk et al. (1996) encontraron velocidad reducida saccade en 56%, 100%, y 30% de los pacientes, respectivamente. La RM mostr atrofia severa en olivopontocerebelosa SCA2, cambios similares pero ms leves en SCA1 y atrofia muy suave con preservacin de las aceitunas en SCA3. Un examen cuidadoso de los 3 criterios principales de los movimientos oculares, sacada de amplitud, velocidad sacadas, y la presencia de nistagmo evocado por la mirada, permiti Rivaud-Pechoux et al. (1998) para asignar ms del 90% de los pacientes con SCA1, SCA2, SCA3 o para su

grupo de pacientes genticamente confirmado. En SCA1, sacada amplitud aument significativamente, lo que resulta en hipermetra. En SCA2, sacada velocidad se redujo notablemente. En SCA3, el hallazgo ms caracterstico es la presencia de nistagmo evocado por la mirada. En una investigacin de la funcin oculomotor, Bttner et al. (1998) encontraron que los 3 pacientes con SCA1, los 7 pacientes con SCA3, y todos los 5 pacientes con SCA6 tena nistagmo evocado por la mirada. Tres de los 5 pacientes con SCA2 no tena nistagmo evocado por la mirada, tal vez porque no podan generar los componentes correctivas rpidas. Nistagmo rebote se produjo en todos SCA3 pacientes, el 33% de los pacientes con SCA1, 40% de los pacientes SCA6, y ninguno de SCA2. Nistagmo espontneo pesimista slo ocurri en SCA6. Pico de velocidad saccade se redujo en 100% de los pacientes con SCA2, 1 paciente con SCA1, y ninguno de los pacientes con SCA3 o SCA6. Saccade hipermetra se encuentra en todos los tipos, pero es ms comn en SCA3. Burk et al. (1999) encontraron que el nistagmo evocado por la mirada no se asoci con SCA2. Sin embargo, la desaceleracin sacada grave fue muy caracterstico de la SCA2. Velocidad Saccade en SCA3 era normal a ligeramente reducido. La ganancia en vestibuloocular reflejo fue significativamente afectada en SCA3 y SCA1. Trastornos del movimiento ocular de SCA1 se superponen con SCA2 y SCA3 ambos. El ncleo reticulotegmental de la protuberancia (RTTG), tambin conocido como el ncleo de Bechterew, es un ncleo precerebellar importante en los circuitos oculomotores premotora cruciales para la precisin de movimientos sacdicos horizontales y la generacin de seguimiento lento horizontal. En la necropsia, Rub et al. (2004) identific la prdida neuronal y astrogliosis en el RTTG en 1 de 2 SCA1 pacientes, 2 de los 4 pacientes con SCA2 y SCA3 4 de 4 pacientes que se correlacionaron con los hallazgos clnicos de saccades hypometric y ms lento y sacdicos actividades suaves. Los 3 pacientes sin estos hallazgos oculomotores especficos tenan intactas las regiones RTTG. Los autores concluyeron que la neurodegeneracin asociada con SCA1, SCA2, SCA3 y afecta a las redes premotora adems de ncleos motores en un subconjunto de pacientes. El inicio Infantil

Babovic-Vuksanovic et al. (1998) reportaron un beb que presentaba hipotona neonatal, retraso del desarrollo y disfagia. Los signos oculares de la retinitis pigmentosa (RP) se observaron a los 10 meses de edad. Su padre haba SCA2 leve observ por primera vez a los 22 aos de edad. Los estudios moleculares mostraron que el padre tuvo una expansin CAG repetir SCA2 de 43 repeticiones, mientras que el beb tuvo una expansin extrema

de ms de 200 repeticiones.Babovic-Vuksanovic et al. (1998) observ el fenotipo y el genotipo de la variable de SCA2. Moretti et al. (2004) inform de un nio mexicano-estadounidense que desarroll movimientos oculares anormales a los 2 meses de edad. Motor y desarrollo del lenguaje se retrasa. A la edad de 6 aos, mala coordinacin, temblor en el brazo, y los dficit cognitivos se observaron. El curso clnico evolucion lentamente, y tena dificultad para caminar, incontinencia, babeo y temblor empeora por la edad de 9 aos. La RM mostr atrofia cerebelosa y atrofia cerebral leve, y el anlisis de mutacin identificada una expansin CAG repetir 62 del gen ATXN2. Moretti et al.(2004) hizo hincapi en que SCA2 puede tener infantil rara o inicio en la infancia, que inicio ms temprano se asocia con un mayor nmero de repeticiones de CAG, y que el fenotipo SCA2 es clnicamente heterogneos. Fenotipo Parkinson

Gwinn-Hardy et al. (2000) describen 4 casos de una tribu china con rasgos parkinsonianos y expansiones CAG en el locus SCA2. El paciente ms joven tena hallazgos tpicos del fenotipo SCA2 atxica con velocidad disminuy sacdico, la integridad fsica y la ataxia troncal, y una neuropata sensorial subclnica, pero tambin tenan rasgos parkinsonianos tales como la frecuencia de parpadeo reducido notablemente, bradicinesia, y la asimetra. Su longitud SCA2 CAG repetir fue de 43. Tres pacientes de generaciones anteriores tenan longitudes CAG ligeramente elevados de repeticin de 33 a 36 con diversos fenotipos, pero todas las caractersticas predominantemente parkinsonianos, incluyendo facies enmascarados, disminucin de la frecuencia de parpadeo y la bradicinesia, adems de leves hallazgos cerebelosos como la amplia base de andar. Dos beneficiado de la terapia con levodopa, carbidopa, que recuerda a la tpica aparicin tarda la enfermedad de Parkinson (PD, 168600 ).El tercer paciente, con un fenotipo reminiscente de la parlisis supranuclear progresiva, no mostraron una respuesta al tratamiento. Ninguno de los pacientes tena alteracin cognitiva o temblor de reposo. Los autores sugirieron que algunos casos de parkinsonismo familiar puede ser debido a mutaciones SCA2. De los 23 pacientes chinos con parkinsonismo familiar, Shan et al. (2001) identificaron 2 pacientes que haban expandido trinucletidos repetidos (ligeramente elevado a los 36 y 37 repeticiones) en el gen ATXN2. Ambos pacientes tenan aparicin de temblor pierna a la edad de 50 aos, seguido por la dificultad de andar, rigidez y movimientos sacdicos lentos, hypometric.L-dopa produjo una marcada mejora de los sntomas en los pacientes. Adems, el PET scan mostr una distribucin reducida de dopamina en el

caudado y putamen en ambos pacientes.Shan et al. (2001) observ que estos 2 pacientes y aproximadamente una dcima parte de su poblacin con parkinsonismo familiar.
Al Comentar el article de Shan et al. (2001), Kock et al. (2002) seal que en un estudio de 270 pacientes no relacionados de origen tnico mixto con dopa-sensible parkinsonismo, incluyendo 64 casos de inicio precoz (edad de inicio inferior a 50 aos) con una historia familiar, 174 casos de inicio temprano y sin familia casos de historia, y el 32 de aparicin tarda con antecedentes familiares, no encontraron alelos expandidos SCA2. Parkin (PARK2; 602544) se encontraron mutaciones en 31 (18%) de 173 apantallados de inicio temprano pacientes. En una respuesta, Shan y Soong (2002) sugiri que SCA2 relacionada con parkinsonismo es ms probable que se encuentre en los casos de aparicin tarda, que tienden a tener un menor nmero de repeticiones, y las cuentas que probablemente por no ms de una dcima parte de parkinsonismo familiar .

Furtado et al. (2002) reportaron una familia en la que 10 miembros ms de 5 generaciones se vieron afectados con la dopa-sensible parkinsonismo, sin anomalas cerebelosas, transmitida en un patrn autosmico dominante. La edad promedio de inicio fue de 59 aos (rango, 31 a 86). Tres pacientes presentaban distona. El anlisis gentico mostr idnticos repeticiones expandidas para SCA2 en todos los individuos afectados ensayadas (22 y 39 repeticiones en cada alelo), que eran estables entre generaciones a pesar de una indicacin clnica de anticipacin. Furtado et al. (2002) enfatiz que los hallazgos genticos fueron inesperados ya que el cuadro de la familia era consistente con los casos tpicos de la enfermedad de Parkinson (168.600).

Lu et al. (2004) declar que el rango normal de SCA2 repeticiones de CAG es de 14 a 31, y que va de 34 a ms de 200 en los pacientes afectados. Un rango de 32 a 33 repeticiones se considera indeterminado. En 7 pacientes taiwaneses de 4 familias con parkinsonismo (que representan aproximadamente el 10% del grupo inicial), Lu et al. (2004) encontraron expandido repeticiones de CAG en el gen ATXN2. El fenotipo se caracteriza por temblor, rigidez y bradicinesia, y respuesta a la L-dopa. Un grupo de control de 8 pacientes de 6 familias tenan el fenotipo SCA2 atxica, caracterizada por la marcha del cerebelo, sacadas lentas, disartria atxica, hipotona, y la tendencia a la baja, sin rasgos parkinsonianos. Los pacientes con el fenotipo de Parkinson tenan una mayor edad media de inicio de sntomas (45,8 aos) y menores repeticiones de CAG repite (36.2) en comparacin con los que tienen el fenotipo atxico (26,9 aos) causada por la SCA2 se repite (43.1 repeticiones). Lu et al. (2004) observ que haba una serie de caractersticas superpuestas entre los 2 grupos, incluyendo disartria e inestabilidad postural, pero hizo hincapi en la distincin fenotpica de otra manera claro.

Ragothaman et al. (2004) reportaron una familia india consanguneo con SCA2 expansiones y un fenotipo complejo que comprende ataxia, parkinsonismo y la retinitis pigmentosa, ya sea de forma aislada o en combinacin. Dos pacientes con SCA2

homocigotos expansiones de repeticin (35 a 39 repeticiones) presentadas con dopasensible parkinsonismo, que incluyen temblor, rigidez y bradicinesia. La edad de inicio fue de 15 y 22 aos. Doce miembros de la familia que fueron heterocigotos para la SCA2 repetir expansiones haba aislado de inicio tardo parkinsonismo (2 pacientes), parkinsonismo de inicio tardo y ataxia (1 paciente), aislado ataxia (6 pacientes), ataxia y RP (2 pacientes), y aislado RP (1 paciente). Aproximadamente el 38% de los miembros de la familia con SCA2 repeticiones expandidas fueron asintomticos.

Charles et al. (2007) encontraron que 3 (2%) de 164 familias francesas con parkinsonismo autosmico dominante tena SCA2 expansiones que varan en tamao de 37 a 39 repeticiones que fueron interrumpidos por la CAA trillizos. Estas expansiones interrumpidas se mantuvieron estables en la transmisin. Los 9 pacientes sensibles a levodopa parkinsonismo sin signos cerebelosos y tenan menos rigidez y ms seales simtricas en comparacin con pacientes con otras causas de la enfermedad de Parkinson. Dos hermanas con tanto la expansin SCA2 y las mutaciones LRRK2 G2019S (609007.0006) tuvo un inicio ms temprano de que su madre, que tena slo la expansin SCA2, lo que sugiere un efecto aditivo patgena en las hermanas. A modo de comparacin fenotpica, 53 pacientes con SCA2 de tamao similar, ininterrumpidas SCA2 repeticiones mostraron ataxia cerebelosa predominante con signos raros de parkinsonismo. Los resultados sugirieron que la configuracin de SCA2 expansiones de repeticin desempea un papel importante en la variabilidad fenotpica.

Other characteristics Por polisomnografa de 8 pacientes de 5 familias con SCA2, Tuin et al. (2006) observaron indicios de trastorno conductual del sueo REM. Edad de los pacientes oscil entre 14 y 55 aos; duracin de la enfermedad vari de 3 a 31 aos. Clnicamente, la mayora de los pacientes inform de buena calidad subjetiva del sueo. Cuatro pacientes con enfermedad en estadio temprano mostr REM sin atona acompaada de una reduccin consistente de la densidad REM. Tres de los pacientes con enfermedad en estadio ms tarde tuvo el sueo REM indetectable, mientras que el sueo de ondas lentas se increment a costa de sueo ligero. Adems, los pacientes mostraron una prdida progresiva de la memoria onrica que se correlaciona con las etapas de REM y tericamente correspondan a la atrofia cerebral progresiva de la protuberancia, proyeccin nigrostriatal, y el locus ceruleus al tlamo.

Hay una gran variedad en la edad de inicio de SCA2, entre y dentro de las familias, y varios estudios han mostrado una fuerte correlacin inversa entre el tamao de la (CAG) n repeticin y la edad de aparicin de los sntomas (SCA2 Sanpei et al ., 1996; Imbert et al, 1996).. Almaguer-Mederosa et al. (2010) analizaron un gran grupo de 924 individuos cubanos, incluyendo 394 individuos afectados presintomticos y 530 con 32 a 79 repeticiones de CAG. Hubo una muy significativa relacin lineal negativa entre la edad media de inicio y nmero de repeticiones de CAG. Hubo un aumento significativo

en la probabilidad de manifestar la enfermedad para una edad dada como el nmero de repeticiones de CAG aument de 34 a 45 unidades. Curvas acumulativas de probabilidad de manifestacin de la enfermedad a una edad determinada para cada longitud de las repeticiones CAG en el rango de 34 a 45 unidades fueron significativamente diferentes para cada nmero de repeticin CAG estudiado, destacando la importancia del nmero ampliacin de repetir alelo CAG como el principal factor en la determinacin de la edad de inicio de sntomas en SCA2. En general, la edad media de inicio de sntomas disminuy un 4,15 + / - 3,45 aos por cada incremento en el nmero de repeticiones de CAG.

Herencia SCA2 se transmite con mayor frecuencia en un patrn de herencia autosmico dominante, y la anticipacin gentica se observa (Pulst et al., 1996). Sin embargo, pocos pacientes homocigotos ATXN2 repetir expansiones se han reportado (Ragothaman et al., 2004).

Mapping En una tribu de Nebraska con 33 miembros afectados, de los cuales 12 estaban viviendo, Ranum et al. (1992) excluye la vinculacin con el muy informativo GT-repeat marcador D6S89, que se haba situado en 6p y se encontr que estar estrechamente ligado al locus SCA1 en 5 linajes otros grandes. Excluyeron a la vinculacin con este marcador de moderada a estrecha vinculacin, menos del 11% de recombinacin. El trastorno es clnicamente indistinguible de la de los linajes vinculados. Las caractersticas clnicas fueron tambin idnticas a las de la familia cubana descrito por Orozco Daz et al. (1990).

Gispert et al. (1993) encontraron que en el gran cubano (Holgun) parentela que no pudo demostrar la vinculacin con el cromosoma 6 marcadores, el locus, designados SCA2, podran ser asignados a 12q23-q24.1 por anlisis de ligamiento. Probables marcadores flanqueantes eran D12S58 y la fosfolipasa A2 (PLA2A; 172,410). Hernndez et al. (1995) realizaron otros estudios en 11 grandes genealogas de la familia Holgun SCA2 colectiva. Tres puntos de anlisis de la mutacin SCA2 localizados dentro del intervalo de 6 cm entre D12S84 y D12S79. El microsatlite D12S105 dentro de ese intervalo mostr un pico de 2-puntos lod score 16,14 a theta = 0,00, as como desequilibrio de ligamiento completo entre los individuos afectados. Un haplotipo enfermedad comn se encuentra en todos los antepasados de la familia, el apoyo a un efecto fundador SCA2 en Holgun. Investigacin de la vinculacin con el intervalo que contiene SCA2 en 7 familias francesas autosmicas dominantes SCA, previamente excluida de la vinculacin con SCA1, proporcionado datos preliminares que sugieren la existencia de un tercer locus, SCA3 (607047). En 2 linajes, 1 austriaco-canadiense y un francs-canadiense, Lopes-Cendes et al. (1994) encontraron que una forma autosmica dominante de SCA podra ser asignada dentro

de una regin de aproximadamente 16 cM entre los marcadores de microsatlites D12S58 y D12S84/D12S105. Silveira et al. (1993) encontraron que la enfermedad de Machado-Joseph no est relacionado con el locus de la fenilalanina hidroxilasa (PAH; 612349) en el cromosoma 12q; MJD fue mapeado en el cromosoma 14 posteriormente.

Gispert et al. (1995) reportaron que completa asociacin allica se estableci con el marcador microsatlite D12S105. La secuencia D12S105, incluyendo 342 pares de bases que representan la regin de asociacin allica mximo en el efecto fundador cubano SCA2, se someti a anlisis de homologa de secuencia en la base de datos de European Molecular Biology Laboratories y dio un partido casi perfecto (99,7% de similitud) con el intrn 1 de la humano D-amino cido oxidasa (DAO; 124050), que haba sido previamente demostrado ser vinculada a todos los pedigres SCA2 en todo el mundo sin recombinacin (Hernandez et al, 1995.). Las pequeas diferencias en las secuencias fueron el resultado de las variaciones de longitud de los 4 motivos repetitivos primitivos contenidos en este intrn. Los autores sealan que una mutacin en el gen DAO podra encajar bien con las hiptesis anteriores sobre el mecanismo patolgico de la degeneracin espinocerebelosa, ya que las pruebas orales de carga con glutamato en estos pacientes han demostrado una disminucin del metabolismo de cido glutmico y cido asprtico, y puesto que la acumulacin de la excitotoxicidad del glutamato neurotransmisor se sabe para llevar a Purkinje del cerebelo muerte neuronal. Sin embargo, Gispert et al. (1995) encontraron recombinantes entre SCA2 y un segundo marcador microsatlite en el intrn 1 del gen DAO. Estos y otros datos de recombinacin de Gispert et al. (1995) excluy el gen DAO de la regin SCA2.

Belal et al. (1994) describi una familia afectada tunecino que mostraron ligamiento al locus SCA2. Multipoint anlisis de ligamiento, incluyendo marcadores D12S78, D12S79 y D12S105, gener un pico de lod score de 3,46 en el locus D12S105. Mediante este anlisis del gen SCA2 fue localizado en un intervalo de 12,8 cm entre D12S78 y D12S79. Los miembros del linaje tunecino exhibido ataxia cerebelosa progresiva y disartria con o sin oftalmopleja, atrofia ptica, signos piramidales, prdida sensorial, demencia o caractersticas extrapiramidales. Signos extrapiramidales se encontraron en el 23% de los tunecinos, pero en ninguno de los cubanos. Ihara et al. (1994) identificaron familias japonesas con OPCA que muestra la vinculacin a un intervalo de 6,2-cM entre IGF1 (147.440) y D12S84/D12S85 en el cromosoma 12.

Pulst et al. (1993) identific una filiacin con la vinculacin con 12q y estableci estrechos marcadores de acompaamiento para la SCA2 que se haban logrado en la genealoga cubana. La segunda familia era de ascendencia del sur de Italia y mostr segregacin por SCA en 5 generaciones. Todas las personas afectadas mostr apendicular marcado y ataxia de la marcha, as como lentos movimientos sacdicos (Starkman et al., 1972). La media de edad de inicio en 19 affecteds fue de 26,9 + / 12,5. La anticipacin se demostr en esta familia, y en 14 de los 15 pares de padres e hijos, la aparicin de la enfermedad en la descendencia se produjo antes que en el

padre del 14,4 + / - 7,9 aos. Pulst et al. (1993) sugirieron que este indica que subyace en un triplete de repeticin expandidas SCA2 como lo hace en SCA1.

Patogenesia El uso de un anticuerpo monoclonal que reconoce expandido tramos de poliglutamina en caja TATA-protena de unin (600,075), huntingtina mutada (613,004), mutante ataxina-1 (164.400), y protenas de glutamina expandidas en pacientes con SCA3 (109,150), Trottier et al. (1995) utiliza la transferencia Western para detectar una protena de 150 kD en un paciente con SCA2, pero no su relacin normal. Por analoga con otros trastornos asociados con anticipacin en repeticiones de tripletes expandidos, sugirieron que esta puede ser la protena codificada por el gen mutante responsable de este trastorno.

Las protenas con largas polyQ extensiones tienen una mayor tendencia a agregarse, a menudo como fragmentos truncados que forman ubiquitinated cuerpos de inclusin intranucleares. En SCA2 cerebros, Huynh et al. (2000) encontraron citoplasmtica, pero no nuclear, microagregados. Los ratones que expresaban la ataxina-2 con Q58 (58 repeticiones CAG) mostr progresivos dficits funcionales acompaados de prdida de la dendrticas de clulas de Purkinje cenador y finalmente la prdida de clulas de Purkinje. A pesar de los dficits funcionales similares y cambios anatmicos observados en ataxina-1 (Q80) lneas transgnicas, ataxina-2 (P58) se mantuvo sin ubiquitination citoplsmica detectable.

Sisodia (1998) examin la importancia de las inclusiones nucleares en los trastornos de repeticin de glutamina.

El promotor ATXN2 se encuentra el exn 1 del gen ATXN2 en una isla CpG tpico desprovista de una caja TATA y es usualmente parcialmente metilado. El uso de un metil-PCR especfica de protocolo, Laffita-Mesa et al. (2012) encontraron diferencias en los niveles de metilacin del promotor ATXN2 en una familia en la que se observ anticipacin sin expansin CAG repetir. Especficamente, el promotor se hipometilados en un hijo afectado con un inicio ms temprano de la SCA2 en comparacin con el de su madre afectada con inicio posterior de la enfermedad, a pesar de que tanto los pacientes realizado expansiones CAG de 39 repeticiones en el alelo patgena. En 9 pacientes SCA2, el anlisis cuantitativo indica que la hipermetilacin en el promotor, dando lugar a silenciamiento epigentico parcial o completa, se asocia a una mayor expansin de la repeticin ATXN2 y que los alelos con expansiones CAG patognicas fueron hipermetilada preferentemente. Estos hallazgos pueden representar parte del mecanismo de defensa celular para reducir la carga de la ATXN2 mutante citotxico. Estudio de 2 pacientes con expansiones homocigticas de 43 y 39 repeticiones de CAG, respectivamente, encontraron una asociacin entre la hipermetilacin en el promotor ATXN2 y la edad de aparicin tarda. SCA3 (109 150) est causada por una

expansin de repeticin CAG similar en el gen ATXN3 (607.047), que est estrechamente conectado con ATXN2. Laffita-Mesa et al. (2012) tambin encontraron que la hipermetilacin en el promotor ATXN2 se asoci con una menor edad de inicio de SCA3, a pesar de metilacin en el promotor ATXN3 no tuvo efecto sobre la edad de inicio de SCA3. Estos hallazgos sugieren que el desarrollo de SCA3 puede implicar funciones fisiolgicas de ATXN2. En general, el informe de Laffita-Mesa et al. (2012) mostr que la metilacin del promotor ATXN2 se puede producir, en consonancia con control epigentico de la expresin ATXN2, y que las diferencias en la metilacin pueden afectar curso de la enfermedad.

Gentica Molecular Ataxia espinocerebelosa 2

En pacientes con ataxia espinocerebelosa-2, Pulst et al. (1996) identificaron un (CAG) n repetir situado en el extremo 5-prima de la regin de codificacin del gen ATXN2 (601517.0001). Se detect expansiones de 36 a 52 repeticiones en los individuos afectados; el alelo ms comn contena 37 repeticiones. Sealaron que la repeticin SCA2 es inusual, ya que slo 2 alelos se demuestra en la poblacin normal. Un alelo comn con 22 repeticiones se encuentra en personas de ascendencia europea. El uso de RT-PCR, Pulst et al. (1996) determinaron que la SCA2 (CAG) n repeticin se transcribe en lneas celulares linfoblastoides y que las clulas podran ser usados para expresar los genes de repeticin expandida a partir de pacientes con SCA2.

Sanpei et al. (1996) analiz 286 cromosomas normales y encontraron que el (CAG) n repite variaron en tamao de 15 a 24, con una unidad de 22 repeticiones representan el 94% de los alelos. En contraste, los pacientes con SCA2 cromosomas contena repeticiones expandidas que varan en tamao de 35 a 59 unidades. Sanpei et al. (1996) inform de que haba una fuerte correlacin inversa entre el tamao de la (CAG) n repeticin y la edad de aparicin de sntomas SCA2.

Imbert et al. (1996) reportaron que los alelos normales SCA2 contena 17 al 29 (CAG) n repite y del 1 al 3 (CAA) n repite (tambin glutamina-codificacin). Alelos mutados contena 37 a 50 repeticiones y pareca ser particularmente inestable en las transmisiones maternales y paternales. Anlisis de secuencias de repeticiones expandidas a partir de 3 personas revel puros tramos CAG. Imbert et al. (1996) reportaron una correlacin fuerte inversa entre la edad de aparicin de la enfermedad y (CAG) n nmero de repeticiones.

Riess et al. (1997) investigaron la (CAG) n repetir longitud del gen ATXN2 en 842 pacientes con ataxia espordica y en 96 pacientes alemanes con herencia dominante

SCA que no albergan la mutacin SCA1 o MJD1/SCA3. El SCA2 (CAG) n expansin se identific en 71 pacientes de 54 familias. El (CAG) n tramo del alelo afectado se sita entre 36 y 64 unidades de trinucletidos. Expansiones significativas de repeticin observ con ms frecuencia durante la transmisin paterna. Anlisis de la (CAG) n longitudes de repeticin con respecto a la edad de inicio en 41 pacientes revel una correlacin inversa. Encontraron que 241 octogenarios aparentemente sanos lleva alelos entre 16 y 31 repeticiones. Uno de 50 aos de edad, individuo sano con 34 repeticiones, ella le haba transmitido un alelo expandido a su hijo. Riess et al. (1997) coment que la pequea diferencia entre los alelos "normales" y la enfermedad hace necesario definir los valores extremos de sus alcances. Con una excepcin, la expansin de trinucletidos no se observ en 842 pacientes con ataxia sin una historia familiar de la enfermedad. La mutacin SCA2 causa la enfermedad en cerca del 14% de SCA autosmica dominante en Alemania.

Van de Warrenburg et al. (2005) aplic el anlisis estadstico para examinar la relacin entre la edad de inicio y el nmero de repeticiones de tripletes expandidos a partir de una cohorte holands-francs de 802 pacientes con SCA1 (138 pacientes), SCA2 (166 pacientes), SCA3 (342 pacientes), (SCA6 53 pacientes), y SCA7 (103 pacientes). El tamao de la repeticin expandida explic 66 a 75% de la variacin en la edad de inicio para SCA1, SCA2, y SCA7, pero menos de 50% para SCA3 y SCA6. La relacin entre la edad de inicio y repeticin CAG fue similar para todos los grupos excepto para SCA2, lo que sugiere que la repeticin de poliglutamina en la protena ataxina-2 ejerce su efecto patolgico en una manera diferente. Una contribucin del alelo no expandido a la edad de inicio se observ slo SCA1 y SCA6. Van de Warrenburg et al. (2005) reconocieron que sus resultados eran puramente matemtico, pero sugiri que reflejaban variaciones biolgicas entre las enfermedades.

Spadafora et al. (2007) reportaron dos hermanos y un sobrino con SCA2. El anlisis molecular identific CAG repetir los nmeros del 35/36, 22/35, y 22 42 /, respectivamente. El hermano y sobrino de los 35/36 y 22/42 expansiones de repeticin mostr a principios de la edad de inicio y un trastorno progresivo ms grave en comparacin con el hermano con las expansiones de repeticin 22/35. La familia era de Sicilia y neg consanguinidad, aunque ambos padres fallecidos de los hermanos se vieron afectados los informes finales de la vida. Spadafora et al. (2007) concluyeron que SCA2 muestra los efectos de genes de dosis en el fenotipo.

Esclerosis Lateral Amiotrfica 13

Elden et al. (2010) demostraron gentica, bioqumica, y neuropatolgico interacciones entre TDP43 (605078), una protena implicada en la esclerosis lateral amiotrfica (ALS10; 612,069), y ATXN2, lo que plantea la posibilidad de que las mutaciones en ATXN2 puede tener un papel causal en la ELA. La longitud del tracto polyQ ATXN2,

aunque variable, es ms frecuente 22-23, con expansiones de ms de 34 causan SCA2. Sin embargo, la naturaleza variable de la repeticin polyQ indicado un mecanismo por el cual tales mutaciones en ATXN2 podra estar relacionado con ALS: Elden et al. (2010) propusieron que el intermedio de longitud expansiones mayor que 23 pero por debajo del umbral para la SCA2 puede estar asociada con ALS. Se estudi la frecuencia de repeticin de longitud intermedia poliglutamina ATXN2 en la ELA, comparando 915 pacientes con ELA con 980 controles neurolgicamente normales. Entre las personas con ELA, 4,7% (43) tenan longitudes de repeticin de 27 a 33, mientras que slo el 1,4% (14) de sujetos normales neurolgicamente tena expansiones de glutamina. El valor de p para la diferencia fue de 3,6 x 10 (-5) con una odds ratio (OR) de 2,80. Elden et al. (2010) analizaron ATXN2 niveles de protena en los pacientes derivados de las clulas linfoblsticas de los casos de ELA albergan intermedio de longitud polyQ, expansiones de los casos de ELA con longitudes de repeticin de rango normal y controles. Estos estudios mostraron que mientras que los niveles en estado de equilibrio fueron ATXN2 tratamiento comparable, ciclohexamida, que bloquea la sntesis de nuevas protenas, revel un aumento de la estabilidad (o disminucin de la degradacin) de ATXN2 en las clulas con repeticiones polyQ intermedio de longitud. Elden et al. (2010) encontraron que las expansiones polyQ en ATXN2 mejorar su interaccin con TDP43. Tanto ATXN2 y TDP43 relocalize al estrs grnulos, sitios de procesamiento del ARN, en situaciones de estrs varias maneras, tales como golpes de calor y el estrs oxidativo. En condiciones normales TDP43 localizado en el ncleo y en el citoplasma ATXN2 en las clulas control y las clulas que albergan polyQ expansiones de repeticin. Los autores proponen que intermedio de longitud ATXN2 repite polyQ puede conferir riesgo gentico para la ALS haciendo TDP43 ms propensos a mislocalize desde el ncleo hasta el citoplasma, en situaciones de estrs.

En un estudio caso-control de 556 pacientes con ELA y 471 controles de origen francs canadiense o francs, Daoud et al. (2011) encontr que 7,2% de los pacientes y 5,1% de los controles tenan 1 repetir alelo intermedio (24-33 repeticiones), que no fue significativamente diferente. Sin embargo, el anlisis de curva ROC arroj una asociacin significativa entre la ELA y de gran longitud ATXN2 alelos repita (29 o ms repeticiones). Repeticiones de CAG de 29 o ms fueron encontrados en slo 4 controles (0,8%), mientras que se encontraron en 25 pacientes (4,5%) (OR, 5,5; p = 2,4 x 10 (-4)). La asociacin fue ms fuerte para los casos familiares cuando se estratific por casos familiares frente espordica (o para los casos familiares, 9,29, p = 5,2 x 10 (-5)). No hubo correlacin entre el tamao de la repeticin y la edad de inicio. Adems, familiar 2 y 9 casos de ELA espordicos llevado SCA2 tamao alelos patgenos (ms de 32 repeticiones), y ninguno tena caractersticas de SCA2, tales como atrofia del cerebelo o tronco cerebral.

Entre los 1.845 casos familiares y espordicos de ELA y controles 103 2002 de Blgica y los Pases Bajos, Van Damme et al. (2011) encontraron una asociacin entre la ELA y una repeticin ampliada de 29 o ms repeticiones de CAG en el gen ATXN2 (OR, 1,92, p = 0,036). En los controles, la longitud de repeticin vari de 16 a 31, con

22 siendo el ms abundante. Tamaos de repeticin de 31 o menos no fueron significativamente diferentes entre los pacientes y controles. Sin embargo, el anlisis de funcionamiento del receptor caracterstico mostr que la mayor sensibilidad y especificidad de la ELA exigentes de control estaba usando una ley de corte de 29 repeticiones: 1,5% de los pacientes tenan 29 o ms repeticiones en comparacin con el 0,8% de los controles (OR, 1,92, p = 0,036) . No hubo correlacin entre la longitud de repeticin y parmetros de la enfermedad. Cuando se combina en un metaanlisis con los datos de Elden et al. (2010), la asociacin fue altamente significativa (OR, 2,93; p menor de 0,0001). Diez pacientes (0,05%) con ELA espordica tenan 32 o ms repeticiones, y ninguno de estos pacientes tenan signos de SCA2. Dos de las 91 familias con ELA (2,2%) se haba expandido repite: 1 con 31 repeticiones y el otro con 33 repeticiones. En la familia 33-repeticin, que era consangunea, 2 individuos afectados tenan expansiones de repeticin en ambos alelos, 33:33 y 33:31, respectivamente, aunque el fenotipo no fue significativamente diferente de ALS clsica, a excepcin de algunas anomalas sensoriales. Dos hermanos de una familia con una tercera longitud de repeticin heterocigotos de 34 y 35, respectivamente, tuvieron SCA2 clsico sin signos de afectacin motora superior neurona. Los resultados indicaron una superposicin gentica entre SCA2 y ALS13.

Entre los 3.919 pacientes con diversas enfermedades neurodegenerativas, entre ellas 532 con ALS, 641 con demencia frontotemporal (FTD; 600.274), 1.530 con enfermedad de Alzheimer (AD, 104300), 702 con enfermedad de Parkinson (PD, 168 600), y 514 con parlisis supranuclear progresiva ( PSP; 601,104), y 4.877 controles sanos, Ross et al. (2011) encontraron que ATXN2 longitudes de repeticin superior a 30 unidades se asociaron significativamente con ALS (odds-ratio de 5,57, p = 0,001) y con PSP (OR de 5,83, p = 0,004). Expansiones de repeticin se encontraron en 8 (1,5%) pacientes con ELA, 4 (0,8%) pacientes de PSP, y 9 (0,2%) controles. Asociaciones significativas entre las repeticiones de ms de 30 no se observaron en pacientes con FTD, AD o PD. Los resultados de los alelos expandidos repeticin (31 a 33) en el control de las personas indic que se debe tener cuidado al atribuir fenotipos especficos de la enfermedad a estas longitudes de repeticin. Sin embargo, 6 de los controles con repeticiones expandidas estaban bajo la edad media de aparicin de todos los grupos de pacientes, excepto PD. Los resultados confirmaron el papel de ATXN2 como un factor de riesgo importante para la ELA y sugiri que se expandi ATXN2 repeticiones pueden predisponer a otras enfermedades neurodegenerativas, incluida la parlisis supranuclear progresiva.

Gentica de Poblaciones En las cercanas de Holgun en el noreste de Cuba (vecina a la Base Naval de Guantnamo), Orozco et al. (1989) estima una frecuencia de 41 por 100.000 para una forma de atrofia hereditaria dominante olivopontocerebelosa ocurren en personas de ascendencia espaola. La elevada prevalencia fue pensado para ser el resultado del efecto fundador. Las caractersticas clnicas y bioqumicas fueron descritos junto con los hallazgos neuropatolgicos en 7 pacientes autopsias.

Geschwind et al. (1997) encontraron que la SCA2 representa el 13% de los pacientes con ataxia cerebelosa autosmica dominante (sin degeneracin de la retina), que es intermedio entre SCA1 y SCA3/MJD, que representan el 6% y 23%, respectivamente. Juntos, SCA1, SCA2, y SCA3/MJD constituyen ms del 40% de las mutaciones que conducen a la autosmica ataxia cerebelosa tipo Geschwind I. et al. (1997) encontraron que ningn paciente sin antecedentes familiares de ataxia, o con un sndrome cerebeloso puro o espstica, dio positivo por SCA1, SCA2, SCA3 o. No hay coincidencia en ataxina-2 tamao de los alelos entre los cromosomas normales y de enfermedad, o alelos de tamao intermedio, se observ. Repita longitud correlaciona inversamente con la edad de inicio, lo que representa aproximadamente el 80% de la variabilidad en la edad de inicio. El anlisis del haplotipo no proporcion evidencia de un cromosoma nico fundador, y diversos orgenes tnicos se observaron entre los linajes SCA2. Adems, un amplio espectro de fenotipos clnicos se observ entre los pacientes con SCA2, incluyendo tpica leve ataxia dominante, el fenotipo MJD con fasciculaciones faciales y la retraccin del prpado, y de inicio temprano ataxia con un curso rpido, corea, y la demencia.

El estudio de 77 familias alemanas con ataxia autosmica dominante cerebelar de tipo SCA 1, 2, 3, y 6, Schols et al. (1997) encontraron que la mutacin SCA1 representaron el 9%, el 10% SCA2, SCA3 el 42% y el 22% SCA6. No haba antecedentes familiares de ataxia en 7 de 27 pacientes con SCA6. Edad de inicio inversamente correlacionada con la longitud de la repeticin en todos los subtipos, sin embargo, el efecto promedio de la unidad de CAG en una edad de inicio fue diferente para cada subtipo de SCA.

Watanabe et al. (1998) investigaron 101 tribus con ataxias espinocerebelosas de la isla central de Honshu de Japn, utilizando un enfoque de diagnstico molecular con la amplificacin de la repeticin CAG trinucleotide de los genes causantes. SCA2 representaron el 5,9% de los casos.

Entre 202 japoneses y 177 familias caucsicas con autosmica dominante SCA, Takano et al. (1998) encontraron que la prevalencia de la SCA2 fue significativamente mayor en la poblacin caucsica (14%) en comparacin con la poblacin japonesa (5%). Esto se corresponde con una mayor frecuencia de alelos grandes CACNA1A normales repeticin CAG (ms de 22 repeticiones) en Caucsico controles en comparacin con los controles japoneses. Los resultados sugirieron que las grandes alelos normales contribuir a la generacin de alelos expandidos que conducen a la dominante SCA.

Pareyson et al. (1999) evaluaron 73 familias italianas con ADCA tipo I. SCA1 fue el genotipo ms comn, representando el 41% de los casos (30 familias); SCA2 fue ligeramente menos frecuente (29%, 21 familias), y las familias restantes fueron

negativos para la SCA1, SCA2, SCA3 y mutaciones. Entre las familias positivamente genotipo, SCA1 se encontr con mayor frecuencia en las familias del norte de Italia (50%), mientras que SCA2 fue la mutacin ms comn en las familias de la zona sur del pas (56%). Lentos movimientos sacdicos reflejos profundos del tendn y la disminucin se observ una frecuencia significativamente mayor en los pacientes con SCA2, mientras que el aumento de reflejos tendinosos profundos y nistagmus fueron ms comunes en SCA1.

En un anlisis de 42 familias indias, Saleem et al. (2000) encontraron que la ataxia SCA2 fue ms frecuente entre las personas estudiadas. En las familias SCA2, junto con un aumento en el tamao de repeticin intergeneracional, un aumento horizontal con el orden de nacimiento de las cras fue tambin observada, lo que indica un papel importante para la edad de los padres en la inestabilidad de repeticiones. Esto fue reforzado por la deteccin de un par de gemelos dicigticos de alelos expandidos muestran el mismo nmero de repeticiones. El anlisis del haplotipo indic la presencia de un cromosoma fundador comn para el alelo expandido en la poblacin de la India. El polimorfismo de repeticiones de CAG en 135 individuos normales en los loci SCA estudi mostr similitud con la poblacin caucsica, pero fue significativamente diferente de la poblacin japonesa.

Storey et al. (2000) examinaron la frecuencia de mutaciones para los tipos de SCA 1, 2, 3, 6, y 7 (164.500) en el sureste de Australia. De 63 genealogas o individuos con pruebas positivas, el 30% tena SCA1, 15% haba SCA2, 22% haba SCA3, 30% tenan SCA6, y 3% tenan SCA7. El origen tnico es de importancia en la determinacin de tipo SCA: 4 de 9 SCA2 casos ndices eran de origen italiano, y 4 de 14 SCA3 casos ndices eran de origen chino.

Zhao et al. (2002) encontraron que la SCA2 es relativamente frecuente en la poblacin malaya de Singapur.

De 253 pacientes no relacionados coreanas con ataxia cerebelosa progresiva, Lee et al. (2003) identificaron 52 (20,6%), con repeticiones de CAG expandidas. El tipo ms frecuente fue el SCA SCA2 (33%), seguido por SCA3 (29%), SCA6 (19%), SCA1 (12%), y SCA7 (8%). Hay caractersticas clnicas, tales como hipotona y atrofia ptica para SCA1, hiporreflexia para SCA2, nistagmo, saltones los ojos, y la distona en SCA3, y la degeneracin macular por SCA7.

En un estudio de ATXN2 alelos CAG repetir en aproximadamente 3.000 cromosomas cubanos, Laffita-Mesa et al. (2012) encontraron que la gama de repeticiones se distribuye de forma continua 13 a 31 repeticiones, con 22 repeticiones siendo el alelo ms frecuente (76%). Sin embargo, la distribucin fue sesgada hacia el rango CAG

grande y fue mayor en comparacin con caucsicos, poblaciones japonesas, indias y polaco. Cromosomas cubanos tambin tuvo una alta frecuencia de alelos intermedios (32 y 33 repeticiones de CAG). El examen de 81 cromosomas normales mostraron gran variacin en la secuencia CAG con interrupcin CAA, con muchos alelos normales que carecen de la estabilidad, la mediacin de las interrupciones CAA. Alelos con 27-31 repeticiones eran somticamente inestable, sugiriendo que ellos pueden dar lugar a la expansin de patgenos novo. El anlisis estadstico indic a 27 repeticiones de CAG como ser el umbral para los alelos intermedios.