Sntesis de frmacos: QO203b

OBTENCIN DE FRMACOS OPTICAMENTE ACTIVOS1

1-

R.A. Sheldon. Chirotechnology. Industrial Synthesis of Optically Active Compounds.Marcel Dekker, Inc. New York 1993.

C. Avendao. Introduccin a la Qumica Farmacutica. McGraw-Hill Interamericana. 2 Ed., Madrid, 2001.

La naturaleza es asimtrica: pptidos sintetizados con -amino cidos.

R-(+)-limoneno, S-(-)-limoneno, huele a naranjas huele a limn

S-(+)-carvona, huele a menta

R-(-)-carvona huele a semillas de alcaravea

antiparkinsoniano

txico

Compuestos pticamente activos, porque? Los compuestos orgnicos pueden interaccionar enantioselectivamente con las biomolculas
A A

B C B C

D C C

D B

Mximo contacto

Mnimo contacto

Propiedades farmacocinticas diferentes: transporte, fijacin a protenas plasmticas, almacenamiento, metabolismo.

Distribucin de las drogas aprobadas en el mundo de acuerdo a su carcter quiral, rango de 4 aos
60 50 40 30 20 10 0 1983-1986 1987-1990 1991-1994 1995-1998 1999-202 Aquirales Racematos

Racematos* Enantimero slo * incluye mezclas diasteromricas

Aquirales

www.drugdiscoverytoday.com, 9, 105, 2004

(R) (+)- Talidomida

1960s era administrada la mezcla racmica con efecto sedante. Fue sacada del mercado por sus efectos teratognicos. 1984- estudios en ratones mostraban que el ismero S (-) era el que posea los efectos teratognicos, no as el R (+) La molcula es inestable en medio cido pues se racemiza, como tambin lo hace in vivo .

Quiral :proviene del griego cheir que significa mano Una estructura sin plano de simetra es quiral y no se puede superponer con su imagen en el espejo. Configuracin conformacin: cambiar la configuracin de una molcula siempre implica romper enlaces y formar otros.
Study of Praying Hands, by Albrecht Drer (1508).

Cambiar la conformacin significa rotar enlaces pero no romperlos. Las conformaciones de una molcula son interconvertibles y todas son la misma molcula.

Estereoismeros: presentan la misma formula molecular y conectividad entre sus tomos pero diferente disposicin espacial: enantimeros y diastereoisomeros. Enantimeros: se comportan como un objeto y su imagen especular, no pueden superponerse. Ejemplo molcula con centro o eje estreo gnico.
Centro estereognico
b c a S C d

b d a R C c

a=b=c =d

Eje estereognico
b C a c

d C c

b a

a=b c=d
b a

b a

d c
y

d c

Configuracin absoluta: se relaciona con la disposicin de los grupos alrededor de un centro estereognico segn R o S, de acuerdo a la convencin de Cahn-Ingold-Prelog: Se determina por rayos X y mtodos espectroscopicos.

Diasteroismeros Presentan distancias de enlace diferentes ismeros geomtricos compuestos con mas de un centro estereognico
d`
Br H H Br Br H Br H

d d
CH3 H HO H H

E
CH3 O

d = d
d`
OH

Z
CH3 O

CH3 H H

H H

Configuracin relativa:se refiere a la disposicin de dos elementos estructurales en la molcula. Z/E en alquenos, cis, trans en ciclos.

Acidos butenodioicos

Acido fumrico trans-butenodioico (PF: 299-300 oC)

Acido malico cis-butenodioico (PF: 140-142 oC)

Diastereoismeros: son compuestos diferentes, con diferentes nombres y diferentes propiedades fsicas y qumicas. Enantimeros: es el mismo compuesto con idnticas propiedades fsicas y qumicas salvo que rotan el plano de la luz polarizada en diferente direccin.

Para compuestos de cadena abierta con 2 o mas estereocentros: eritro treo de Fisher, eritro treo aldol,
R

H HR

CO2H Br OH CH3

Br H3C
R R

CO2H

OH
treo (notacin aldol)

eritro (notacin clsica)

CO2H H Br HO H CH3
treo (notacin clsica)

Br H3C OH
eritro (notacin aldol)

CO2H

sin o anti con respecto al C quiral de menor posicin IUPAC en molculas con varios estereocentros utiliza como referencia el centro con numeracin mas baja y los dems sern sin o anti dependiendo de su relacin con el primero.
X X
1

Y
3 4 CH3

Y HO2C X Z anti, anti CH3

HO2C 2 Y anti

Y sin

X Z sin, anti

La forma sistemtica de escribir la configuracin relativa es escribir la configuracin de cada uno de sus centros estereognicos por ejemplo si es una pareja de enantimeros (ej. 2R, 3R, y 2S, 3S ) 2R*, 3R*.

Diasteroismeros: propiedades fisicoqumicas diferentes y diferente reactividad qumica. Enantimeros: son idnticos slo se pueden diferenciar por su interaccin con otras entidades quirales. Levgiro l, dextrgiro d

Exceso enantiomrico (e.e.) % d = (% e.e. + 100)/2

FUENTE PRIMARIA DE ENANTIOMEROS PUROS

Extraccin de PN
MeN O O OH

Fermentacin de novo
O
NH H N O CO2H S

Sntesis
OH MeO O

atropina

Penicilina G

(S)-naproxeno

Pool quiral

Mtodos sintticos para obtener ismeros pticos 1 RACEMATOS 2 POOL QUIRAL 3 SUSTRATOS PROQUIRALES

Recristalizacin de diastereoismeros

Sntesis Sntesis asimtrica

Resolucin cintica Biocatlisis Qumica Enzimtica Quimiocatlisis

Comparacin de los mtodos sintticos para obtener ismeros pticos Mtodo Resolucin Pool quiral Auxiliar quiral Reactivo quiral Catalizador quiral Ventaja 2 enantiomeros disponibles 100% ee garantido excelentes ee excelentes ee econmicos, reciclables Desventaja mximo R 50% solo 1 enantiomero disp. pasos extra para introducir el aux. muy particular (enzimas, etc.) pocas reacciones realmente exitosas

Resolucin Racmica mtodo industrialmente importante

RACEMATOS

1 Recristalizacin preferencial

2 Resolucin cintica

3 Cristalizacin de diastereoismeros

1 Recristalizacin preferencial a) El 90% de todos los racematos, son obtenidos como compuestos racmicos. En este caso, el cristal racmico consiste en un arreglo perfectamente ordenado de molculas R y S (1:1) y los cristales individuales contienen igual cantidad de ambos enantimeros.

b) Existe otro tipo de racemato llamado conglomerado y consiste en una mezcla mecnica de cristales de ambos enantimeros en igual cantidad; si bien en forma macro un conglomerado es pticamente inactivo, los cristales individuales contienen un solo enantimero

R/S R S R

R/S S b) Conglomerado

a) Compuesto racmico

En un conglomerado el diagrama de fases es simplemente un eutctico, teniendo por lo tanto por definicin un punto de fusin menor que cualquiera de los enantimeros puros, debido a que cada enantimero disminuye el punto de fusin del otro. Pueden purificarse por Recristalizacin preferencial, Ej. cloranfenicol, -metildopa.

Ejemplo de resolucin por cristalizacin preferencial

OH O2N OH NCHOCHCl2

DL -treo cloranfenicol base

31.5 Kg DL-base y 141.4 mol HCl en 300 L de H2O 5 Kg D-base cristales

10 Kg D-base cristales

10.75 Kg D, 15.75 Kg L (soluc.) 10 Kg DL-base

10 Kg L-base cristales

10.75 Kg L, 15.75 Kg D (soluc.) etc.....

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3 Recristalizacin Diasteromrica Un racemato generalmente es un compuesto verdadero (esto es una fase slida homognea de dos enantimeros que co-existen en la misma celda unidad) y no puede ser separado por cristalizacin preferencial. En este caso, la cristalizacin de disteremeros puede ser utilizada. En general una solucin de la mezcla racmica se hace reaccionar con otro compuesto enantimericamente puro (el agente de resolucin), formndose una mezcla de diateroismeros que pueden ser separados por cristalizacin.

Se utilizan habitualmente, reacciones cido base debido a la reversibilidad de la misma.

(DL)-RCOOH + (L)-R1NH2 racemato agente de resolucin (D)-RCOOH (L)-R1NH2 + (L)-RCOOH (L)-R1NH mezcla de sales diateromricas

Criterios de seleccin para el agente de resolucin: * Centro asimtrico lo mas cerca posible del grupo funcional que forma la sal * Sal diasteromrica con estructura rgida (muchos grupos polares) * cidos y Bases fuertes * Qumica y pticamente estables en las condiciones del proceso * Ambos enatimeros disponibles * Fcilmente recuperables * Bajo peso molecular.

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Agentes de resolucin cidos naturales y sintticos

COOH H OH HO H COOH cido tartrico

COOH H OH H H COOH cido mlico

SO3H O

H COOH OH
cido mandlico

cido campfor sulfnico

Agentes de resolucin bsicos naturales y sintticos

H H CH3 OHNHCH3
Efedrina

H H N H H

OH

H C CH3 NH2
-Metilbencilamina

N
Quinidina (X= OMe) Cinconidina (X= H)

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Mtodos para reciclar el ismero no deseado

1 cidos: medio bsico fuerte
R2 R1 H COOH Base, Fuerte R2 R1 H+ COOR2 R1 H COOH

2 aminas: con base de Schiff

R2 R1 H NH2 R3CHO -H2O R2 R1 H N CHR3 R2 R1 N CH2R3

R2 R1

H NH2

H2O -R3CHO

R2 R1

H N CHR3

3 racemasas
R2 R1 H X-H M R2 R1 X + MH2

R2 R1

H XH

X= O, NR, etc.

Resolucin cintica

Puede ser definido como el proceso por el cual un enantimero de una mezcla racmica, reacciona ms rpidamente que el otro. Involucra selectividad del sustrato. El proceso es Enantioselectivo

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2 Resolucin cintica de intermediario del Diltiazem

O MeO
+ condenzacin de MeO Darzens

Cl

O OMe CO2Me
Lipasa, H2O

CHO

MeO O H H CO2H
+

MeO O H CO2Me trans (2R, 3S) ca. 100% de H

el ismero se saponifica, (descomposicion espontnea)

Intermediario clave

MeO CH2CHO
+ CO2 + MeOH

Matsamae, H. et all. Production of optically active 3-phenylglycidic acid ester by lipasa from Serratia marcecescens on a hollow-fibre membrane reactor. J Ferment. Bioemg, 78, 59(1994) y Matsamae, H. et all. J Ferment. Bioemg, 75, 59(1993)

Factores que afectan el costo precio de un producto 1- Costo del sustrato: sntesis asimtrica vs resolucin cintica 2- Costo del agente para resolver vs biocatlisis 3- Facilidad para racemizar el ismero no deseado 4- Nmero totales de pasos 5- Posicin de la resolucin en la sntesis total ( cuanto mas temprana la etapa mejor)

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Caras diastereotopicas reaccionan diferente por impedimento estrico o por interacciones de puente de H.
caras diastereotopicas

RCO3H reacciona por esta cara

caras diastereotopicas
RCO3H reacciona por esta cara

2. Pool quiral La utilizacin de productos naturales enantiomericamente puros es una manera econmica de sintetizar un solo isomero compuestos opticamente activos.

(S)-(-)-Ipsenol Feromona de escarabajo

diazotacin

2da inversion

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3. Sntesis asimtrica
Reacciones que proporcionan exclusivamente 1 de los 2 enantimeros Ataque nucleofilico sobre una cetona en un ambiente aquiral
Ejemplo:
O

Las dos caras del carbonilo son PhLi enantiotpicas, por lo tanto el estado de Ph OH transicin tambin lo es.

Enantimeros producidos en igual cantidad Dos reacciones competitivas cuyos estados de transicin (ET) sean enantimeros proceden a la misma velocidad. Slo habr diferencia si los ET son diastereoismeros.

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ataque ecuatorial favorecido

ataque axial no favorecido

Enantimeros producidos en cantidades distintas

Debe existir quiralidad para lograr que los ET sean diastereoismeros.

Diferentes mtodos de sntesis asimtrica 1.- Mtodos controlados por el sustrato 1era Generacin. un grupo de la molcula sustrato de la reaccin es quiral e induce transformacin estereoselectiva de la otra parte de la molcula.

2.- Mtodos controlados por un grupo auxiliar 2a G. Incorporacin temporal al sustrato de un fragmento quiral (auxiliar quiral) que es eliminado despus de la reaccin.

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3.- Mtodos controlados por reactivo quiral 3a G. La induccin asimtrica procede de uno de los reactivos utilizados.

4.- Mtodos controlados por un catalizador quiral 4a G. Utilizan catalizadores quirales, permite preparar grandes cantidades productos quirales a partir de pequeas cantidades de compuesto quiral. Durante mucho tiempo las nicas reacciones catalticas viables han sido las enzimticas. En la actualidad se han desarrollado catalizadores asimtricos no enzimticos.

Reaccin Estereoselectiva: la que produce un estereoismero preferentemente frente a otro posible Ej.
O Me S H + 8.5% MgI Me HOS H Me + 91.5% Me HO R H Me

Reaccin Estereoespecfica: la que en su mecanismo exige una determinada estereoqumica del producto final, hay un solo producto posible, no se puede hablar de seleccin.

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SN2: estereoespecificas con inversion de la configuracion

E2 son estereoespecificas via ET antiperiplanar

Adicin:
dibromuro

anti

dibromuro

syn

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