PROTOCOLO DE LA ATENCIN PARA LEUCEMIA LINFOBLSTICA.

GUA CLNICA Y ESQUEMA DE TRATAMIENTO

FUENTE: INSTITUTO NACIONAL DE SALUD PBLICA, VALIDADO POR EL CONSEJO DE SALUBRIDAD GENERAL, LOS INSTITUTOS NACIONALES DE SALUD Y LA COMISIN NACIONAL DE PROTECCIN SOCIAL EN SALUD. * Todos los medicamentos y esquemas de tratamiento se revisarn en forma peridica.
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NDICE

Definicin Epidemiologa en Mxico y el mundo Factores de riesgo Prevencin Manifestaciones clnicas Signos y sntomas de la leucemia infantil Diagnstico Estudios por imgenes Tratamiento Mantenimiento Seguimiento Costo efectividad Referencias Apndice

Definicin.

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La leucemia linfoblstica aguda infantil, llamada tambin leucemia linfoctica aguda (LLA), es una enfermedad que se caracteriza por una proliferacin desordenada de clulas inmaduras de la lnea linfoide (blastos) que surgen de la clula madre (stem cell) en la mdula sea. El crecimiento desordenado de las clulas blancas en la mdula sea, bloquea el desarrollo normal de las clulas rojas y las plaquetas. La clula madre desarrolla dos tipos diferentes de glbulos blancos: Linfocitos y Neutrofilos Hay dos tipos de linfocitos: Linfocitos T. Linfocitos B. Figura 1. Los cuatro tipos principales de leucemia son: 1. 2. 3. 4. linfoctica aguda. (LLA) Mielocitica aguda (LMA). Linfocitica crnica (LLC) Mielocitica crnica. (LMC)

La proliferacin desordenada de blastos en la mdula sea puede extender la presencia de blastos en la sangre, los ganglios linfticos, el bazo, el hgado, el sistema nervioso central, los testculos u otros rganos. La leucemia linfoblstica aguda es la neoplasia ms comn en nios, y constituye el 25 % de todos los cnceres en la edad peditrica y aproximadamente el 75 % de todos los casos de leucemia en la infancia.

Epidemiologa en Mxico y el mundo.

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Cada ao aparecen en los pases occidentales entre 60 y 100 nuevos casos de leucemia por cada milln de habitantes. La leucemia es el cncer ms comn en los nios y adolescentes y representa aproximadamente la tercera parte de todos los casos de cncer en nios menores de 15 aos y la cuarta parte de los casos de cncer que ocurren antes de los 20 aos. La Sociedad Americana del Cncer pronostica que cerca de 2,700 nios sern diagnosticados con leucemia en los Estados Unidos durante el ao 2003. De los 2,700 nios con leucemia, cerca de 2,200 (81.5 %) sern diagnosticados con leucemia linfoctica aguda, y del 18.5 % restante muchos sern diagnosticados con leucemia mielgena aguda. Las leucemias crnicas son muy raras en los nios. La leucemia linfoctica aguda es ms comn en la infancia temprana, y alcanza su mayor incidencia entre las edades de 2 a 3 aos (> 80 por milln por ao), con tasas que disminuyen a 20 por milln entre nios de 8 a 10 aos de edad. La incidencia de LLA en pacientes de 2 a 3 aos de edad es aproximadamente 4 veces mayor que entre nios menores de 2 aos y casi 10 veces mayor que entre los de 19 aos de edad.

La leucemia mielgena aguda es ms comn durante los primeros dos aos de vida y menos comn en nios de ms edad. Los casos de leucemia mielgena aguda comienzan a aumentar nuevamente durante la adolescencia, y luego este tipo de leucemia se convierte en la ms comn en los adultos mayores de 55 aos. La leucemia linfoctica aguda es ligeramente ms comn entre los nios de raza blanca que en los de raza negra y asiticos, y en los varones que en las nias. La leucemia mielgena aguda es igualmente rara entre los nios y nias de todas las razas. La relacin de casos de leucemias agudas en nuestro medio, entre linfocticas y no linfocticas es de 6:1 en favor de las agudas. El nmero general de egresos hospitalarios por leucemia para el ao 2001 fue de 13.558 personas con una tasa de 13,4 por 100.000 habitantes. Las defunciones registradas en Mxico para el ao 2001 en el grupo de edad de 1 a 4 aos ocurrieron 232 muertes para una tasa de 2.69 por 100.000 habitantes, para el grupo de 5 a 14 aos el nmero demuertes por leucemias fue de 588 para una tasa de 2.60 por 100.000 habitantes. (SSA, 2001) (Tabla 1, 2 y 3)

Factores de riesgo

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Genticos. Ciertas enfermedades genticas hacen que los nios nazcan con un sistema inmunolgico anormal o deficiente. Adems del contagio de serias infecciones debido a las bajas defensas inmunolgicas, estos nios tambin tienen una mayor tendencia a contraer leucemia. Aunque estas deficiencias congnitas inmunolgicas pueden ser transmitidas a los hijos, los adultos sobrevivientes de leucemia que no han tenido esas enfermedades hereditarias no transmiten un mayor riesgo de leucemia a sus hijos. El sndrome de Li-Fraumeni. Es una condicin poco frecuente que aumenta el riesgo de la persona de contraer leucemia, sarcomas de los huesos o de los tejidos blandos, cncer del seno (mama) y tumores del cerebro. El sndrome de Down. Estos nios tienen un mayor riesgo de contraer leucemia, tienen 15 veces ms probabilidades que otros nios. El sndrome se asocia tambin con una enfermedad parecida a la leucemia dentro del primer mes de vida, la cual puede resolverse por s misma sin usar la quimioterapia. Tienen un riesgo cumulativo de desarrollar leucemia de 2.1% al llegar a los 5 aos de edad, y de 2.7% al llegar a los 30 aos. Aproximadamente dos tercios de los casos de leucemia aguda en nios con sndrome de Down son LLA. El sndrome de Klinefelter. Este sndrome est asociado tambin con un mayor riesgo de contraer leucemia. Otros trastornos genticos como la neurofibromatosis, la ataxia telangiectasia, el Sndrome de Wiscott-Aldrich y la anemia de Fanconi tambin llevan consigo un mayor riesgo de contraer leucemia, pero ms comnmente dan lugar al linfoma no Hodgkin y a otros tipos de cncer. El hermano de un gemelo idntico que contrae la leucemia linfoctica aguda o la leucemia mielgena aguda antes de los 6 aos de edad tiene de un 20% a un 25% de probabilidad de contraer leucemia. Los gemelos fraternos (que no son idnticos) y otros hermanos y hermanas tienen una probabilidad ligeramente mayor (de 2-4 veces) de contraer leucemia. Ambientales. Los factores de riesgo ambientales son: La radiacin y exposicin a productos

qumicos. Una lesin grave a causa de la radiacin es un factor de riesgo ambiental de peso en el origen de la leucemia infantil. Los sobrevivientes japoneses de la bomba atmica tuvieron un riesgo 20 veces mayor de contraer la leucemia mielgena aguda, por lo general en un perodo de 6 a 8 aos despus de la exposicin. La exposicin prenatal a los rayos X, La exposicin del feto a una radiacin intensa dentro de los primeros meses de desarrollo tambin puede implicar un riesgo hasta 5 veces mayor de contraer leucemia linfoctica aguda. La exposicin postnatal a altas dosis de radiacin como las que se usaban previamente en la radioterapia de la tinea capitis y el agrandamiento del timo. Los pacientes tratados con radioterapia y quimioterapia por otros tipos de cncer tienen un ligero riesgo de contraer un segundo cncer, generalmente una leucemia mielgena aguda, ms tarde en la vida. Los agentes alquilantes, un tipo de medicamento quimioteraputico que incluye la ciclofosfamida y las epipodofilotoxinas tienen ms probabilidades de estar asociados con un segundo cncer que otros medicamentos quimioteraputicos. Estas leucemias, por lo general, se originan dentro de los primeros 5 a 8 aos despus del tratamiento y tienden a ser difciles de tratar. Los pacientes que reciben tratamiento intensivo para suprimir su funcin inmunolgica (sobre todo los pacientes con trasplantes de rganos) tienen mayor riesgo de contraer cncer, especialmente del sistema linfoide. Esto incluye la leucemia linfoctica aguda. Los productos qumicos, como el benceno, pueden causar leucemia mielgena aguda en los adultos y, en raros casos, en los nios. La leucemia linfoctica aguda no ha sido asociada con ninguno de los productos qumicos que causan cncer. Otros factores que han sido estudiados como posible asociacin con la leucemia linfoctica aguda incluyen la exposicin a insecticidas; la edad de la madre; el uso, por parte de la madre, de bebidas alcohlicas, cigarrillos, dietiletilbestrol o anticonceptivos; la exposicin ocupacional del padre a productos qumicos y diluyentes; y la contaminacin qumica de las aguas subterrneas. No se ha establecido una relacin definida de estos factores con la leucemia linfoctica aguda.

Prevencin.

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Se desconoce la causa de la mayora de los casos de LLA en nios y por consiguiente se desconoce la prevencin, pero evitar al mximo la exposicin a toxinas, irradiacin, qumicos, etc., pueden disminuir el riesgo. Aunque muchos tipos de cncer de adultos pueden ser prevenidos mediante cambios en el estilo de vida que disminuyan ciertos factores de riesgo, en la actualidad no se conoce ninguna forma de prevenir la mayora de los tipos de cncer infantil. Adems, la mayora de los adultos y nios con leucemia no tienen factores de riesgo conocidos y, actualmente, no hay forma de evitar el origen de la leucemia. Los nios con un mayor riesgo conocido de contraer leucemia debido al sndrome de Li-Fraumeni o al sndrome de Down, por ejemplo debern hacerse exmenes mdicos cuidadosos peridicamente. La frecuencia de la leucemia en los nios con estos sndromes, aunque es mayor que en la poblacin general, contina muy baja. Se observ una asociacin protectora entre la suplementacin con hierro o folato (cido flico) durante el embarazo y el riesgo de leucemia linfoblstica aguda en el nio. El anlisis en cuanto al tiempo de suplementacin no mostr variaciones de este efecto protector. Los autores del estudio concluyeron que sus resultados son inesperados pero sugieren que la suplementacin de folato o cido flico en el embarazo reduce el riesgo de leucemia linfoblstica

aguda en la infancia.

Manifestaciones clnicas. Signos y sntomas de la leucemia infantil.

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Las manifestaciones clnicas de la leucemia depende del grado de insuficiencia de la mdula sea debido a la proliferacin de blastos, para producir los glbulos rojos, glbulos blancos y plaquetas de manera normal, por otro lado la sintomatologa depende tambin de las repercusiones por la infiltracin de stas a otros rganos como el hgado. Las manifestaciones clnicas que generalmente se presentan son:

Fatiga. Disnea. Dolores articulares (cadera, rodilla, tobillo, hombro, codo, mueca) Dolor seo. Anorexia. Fiebre asociada a alguna infeccin o de origen tumoral.

En el examen fsico se puede encontrar: Palidez. Prdida de peso. Agrandamiento del hgado, bazo. Linfoadenopata. Hemorragias a nivel de piel con aparicin de equimosis o petequias o sangrados mucosos como nasales, digestivos, genitales o urinarios. Inflamacin de las encas.

Cualquier rgano puede ser infiltrado por las clulas tumorales, pero esto es ms frecuente en el hgado, el bazo y los ganglios linfticos; con mucha menor frecuencia se afecta el sistema nervioso central, piel, mucosas entre otros.

Diagnstico.

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La mayora de los sntomas de la leucemia no son nicos. Algunos de estos sntomas tambin pueden ser causados por otros problemas, tales como las infecciones. Por estas razones, se necesita un diagnstico exacto, y la mejor manera de lograrlo es tomando muestras de la sangre y de la mdula sea del nio. (Figura 2.) Recuento y examen de las clulas sanguneas: Los cambios en el nmero de los diferentes tipos de clulas en la sangre y del aspecto de stas bajo el microscopio sugieren en gran medida la presencia de una leucemia. La mayora de los nios con leucemia aguda (leucemia linfoctica aguda o leucemia mielgena aguda) tendrn demasiados glbulos blancos en la sangre e insuficientes glbulos rojos y/o insuficientes plaquetas. Adems, muchos de los glbulos blancos en la sangre de estos nios sern blastos, un tipo de

clula que se encuentra normalmente en la mdula sea, pero no en la sangre circulante. Aunque estos hallazgos aumentan la sospecha del mdico de que una leucemia est presente, por lo general la enfermedad no puede diagnosticarse con seguridad sin obtener una muestra de clulas de la mdula sea. El diagnostico se basa en la observacin de una blastosis medular que iguale o supere el 30 % de la totalidad celular. Biopsia y aspiracin de la mdula sea Aspirar la mdula sea implica extraer un pequeo fragmento cilndrico de hueso y de mdula sea. Por lo general, se extrae de la parte posterior del hueso de la cadera; ambas muestras se toman al mismo tiempo. Estas pruebas se utilizan para el diagnstico inicial y se repiten despus para saber si la leucemia est respondiendo al tratamiento. Otras pruebas de sangre A los nios con leucemia se les harn pruebas para poder evaluar si el hgado y los riones estn funcionando bien. Estas pruebas no se usan para diagnosticar la leucemia. No obstante, ayudan a detectar problemas del hgado y de los riones, debidos al dao causado por la propagacin de las clulas leucmicas o a los efectos secundarios de ciertos medicamentos quimioteraputicos. Tambin se pueden realizar pruebas para detectar la propagacin de infecciones al torrente sanguneo del nio. El diagnstico y tratamiento temprano y preciso de las infecciones son importantes para los nios con leucemia, ya que su sistema inmunolgico debilitado permite que las infecciones se propaguen rpidamente.

Biopsia de ganglio linftico Este procedimiento es importante para el diagnstico de los linfomas, pero raramente es necesario para los nios con leucemia. Puncin lumbar Para averiguar si hay clulas leucmicas y para administrar medicamentos quimioteraputicos en el lquido cefalorraqudeo a fin de evitar o tratar la propagacin de la leucemia a la mdula espinal y al cerebro. Pruebas de laboratorio usadas para diagnosticar y clasificar la leucemia Histoqumica. Los grnulos de la mayora de las clulas de la leucemia mielgena aguda aparecen como manchas negras bajo el microscopio, las clulas de la leucemia linfoctica aguda no cambian de color. Citometra de flujo. Esta tcnica se usa algunas veces para examinar las clulas de la mdula sea, los ganglios linfticos y las muestras de sangre. Es muy precisa para determinar el tipo exacto de leucemia. Las clulas examinadas son tratadas con anticuerpos especiales y pasadas frente a un rayo lser. Cada anticuerpo se adhiere solamente a ciertos tipos de clulas leucmicas. Si la muestra contiene estas clulas, el rayo lser har que emitan una luz que es medida y analizada por una computadora. La citometra de flujo tambin se usa para estimar la cantidad de ADN en las clulas leucmicas. Las clulas de la leucemia linfoctica aguda que contienen ADN en cantidades de ms del 16% por encima de lo normal son ms sensibles a la quimioterapia. Inmunocitoqumica. Las clulas de la aspiracin de mdula sea o la muestra de la biopsia se tratan con anticuerpos especiales de laboratorio. Sin embargo, en lugar de usar un rayo lser y una

computadora para el anlisis, la muestra se trata de modo que ciertos tipos de clulas cambien de color. El cambio de color se puede detectar mediante el microscopio. Al igual que la citometra de flujo, es til para diferenciar los distintos tipos de leucemia entre s y de otras enfermedades. Citogentica. Las clulas humanas normales contienen 46 cromosomas (fragmentos de ADN y de protena que controlan el crecimiento y el metabolismo de las clulas). En ciertos tipos de leucemia, parte de un cromosoma puede unirse a una parte de un cromosoma diferente. Este cambio, llamado translocacin, por lo general se puede detectar bajo el microscopio. El reconocimiento de esas translocaciones ayuda a identificar ciertos tipos de leucemia linfoctica aguda y leucemia mielgena aguda, y es importante en la determinacin del pronstico. Algunos tipos de leucemia tienen un nmero anormal de cromosomas. Por ejemplo, las clulas de la leucemia linfoctica aguda con ms de 50 cromosomas son ms sensibles a la quimioterapia, y aquellas que tienen menos de 46 son ms resistentes. Estudios genticos moleculares. Ciertas sustancias, llamadas receptores de antgenos, se encuentran en la superficie de los linfocitos. Son importantes para iniciar la respuesta del sistema inmunolgico. Las clulas linfoides normales tienen muchos receptores de antgenos diferentes que ayudan al cuerpo a responder a muchos tipos de infeccin. Sin embargo, las leucemias linfocticas, tales como la leucemia linfoctica aguda, comienzan a partir de un solo linfocito anormal, de modo que todas las clulas de la leucemia del paciente tienen el mismo receptor de antgenos. Las pruebas de laboratorio de las secuencias de ADN que contienen informacin sobre los receptores de antgenos de cada clula constituyen una manera muy sensible de diagnosticar la leucemia linfoctica aguda. Debido a que los diferentes subtipos de clulas de leucemia linfoctica aguda tienen caractersticas diferentes del receptor de antgenos, esta prueba resulta til a veces en la clasificacin de la leucemia linfoctica aguda. Sin embargo, la prueba es muy compleja y costosa, y no es necesaria en la mayora de los casos. Las pruebas de ADN de las clulas leucmicas pueden tambin detectar la mayora de las translocaciones que son visibles bajo el microscopio en las pruebas citogenticas. Las pruebas de ADN, como la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) o la hibridacin in situ fluorescente (HISF), tambin pueden detectar algunas translocaciones que afectan partes de cromosomas demasiado pequeas para poderse ver bajo el microscopio con las pruebas citogenticas usuales. Estas pruebas sofisticadas son tiles en la clasificacin de la leucemia, porque muchos de los subtipos de la leucemia linfoctica aguda y de la leucemia mielgena aguda tienen translocaciones caractersticas. La informacin acerca de estas translocaciones puede ser til para pronosticar la respuesta al tratamiento.

Estudios por imgenes:

Radiografas Durante el curso del diagnstico y la evaluacin de un nio con leucemia, frecuentemente se toman radiografas del trax y de los huesos. stas pueden mostrar una masa en el trax o evidencia de que la leucemia ha causado cambios en los huesos o, en raros casos, en las articulaciones. Ecografa. Esta prueba utiliza ondas sonoras que, al ser reflejadas por los rganos, permiten que se identifique una masa o se detecten otras anomalas. Es til para determinar si la leucemia ha afectado los riones, el bazo o el hgado. Tomografa computarizada. Este es un procedimiento radiogrfico especial, en el cual los rayos X se mueven alrededor del cuerpo, tomando fotografas desde diferentes ngulos. Una computadora

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combina esas imgenes para producir una imagen detallada de un corte transversal del interior del cuerpo. Imgenes por resonancia magntica. Este examen se usar cuando haya duda acerca de si la leucemia est afectando al cerebro. Gammagrafa con galio y gammagrafa sea. Para este procedimiento, el radilogo inyecta una sustancia qumica radiactiva que se acumula en las reas de cncer o de infeccin en el cuerpo. Esta rea puede ser vista mediante una cmara especial. Estas pruebas son tiles cuando un paciente tiene dolores en los huesos que puedan deberse a una infeccin sea o a un cncer que afecta a los huesos. Si se conoce el diagnstico de leucemia, es posible que no se requiera de este estudio. En este momento, no hay pruebas especiales recomendadas para la deteccin temprana de la leucemia. La mejor estrategia para un diagnstico temprano es la rpida atencin a los signos y sntomas de esta enfermedad. Es importante un seguimiento cuidadoso de los nios con anormalidades genticas conocidas que pueden aumentar su riesgo de desarrollar la leucemia, de los que han sido tratados por otro tipo de cncer con quimioterapia, o con quimioterapia y radioterapia combinadas, y los que han recibido trasplantes de rganos y estn tomando medicamentos supresores del sistema inmunolgico. Estadificacin La leucemia no se clasifica como la mayora de los tipos de cncer. La leucemia, por definicin, es un cncer de las clulas de la mdula sea que forman los glbulos blancos, los cuales representan, por lo menos, el 25% de todas las clulas normales de la mdula sea. No hay necesidad de clasificar la leucemia en etapas, como se hace con otros tipos de cncer, porque la leucemia ya afecta la mdula de la mayora de los huesos en el cuerpo y las clulas leucmicas estn circulando por todo el cuerpo a travs del torrente sanguneo. En muchos casos, algunas clulas leucmicas se han comenzado a acumular en rganos, tales como el hgado, el bazo, los ganglios linfticos, los testculos y el sistema nervioso central. Los nios con leucemia linfoctica aguda se clasifican en dos grupos de riesgo: Alto riesgo. Bajo riesgo. La parte ms importante de las pruebas de laboratorio para las leucemias se centra en determinar el tipo de leucemia y los factores pronsticos Los factores pronsticos Se agrupan en las siguientes categoras: Indicadores clnicos y de laboratorio al momento del diagnostico. Respuesta inicial al tratamiento. Entre los indicadores clnicos y de laboratorio al momento del diagnostico relacionados con los resultados, tenemos los siguientes:

Edad. Los nios menores de un ao y los nios mayores de 10 aos se consideran pacientes de alto riesgo, por lo tanto se emplea un tratamiento ms agresivo con el fin de mejorar los resultados. Los nios de 1 a 9 aos tienen un resultado ms favorable.

Sexo. Las nias tienen mayores probabilidades de curarse que los nios; esto se debe en parte a los episodios de recadas testiculares y adems los nios tienen mayor riesgo de recadas en la medula sea debido a factores que no se comprenden en su totalidad. Raza. Los nios de raza negra y los nios hispanos con leucemia linfoctica aguda tienen una tasa de cura ms baja que los nios de otras razas, se desconocen las razones, pero no pueden ser explicadas en base a factores pronsticos conocidos. Nivel de glbulos blancos. Los pacientes con conteo alto, se clasifican como de alto riesgo y generalmente necesitan tratamiento ms intensivo. Generalmente se utiliza un conteo de 50,000 3 clulas por mm como umbral operacional entre un mejor o peor pronostico: a pesar de que la relacin entre un conteo de glbulos blancos elevado est relacionado a otros factores pronsticos de alto riesgo como desplazamientos cromosmicos. Morfologa celular. Para el estudio morfolgico se toman en cuenta los criterios de la morfologa Franco-Americo-Britnica (FAB) que clasifica a la LLA como L1, L2 y L3 en base a las caractersticas morfolgicas de la clula leucmica, entre el 70 y 85 % de los pacientes peditricos cursan con LLA L1. Este sistema clnicamente no es muy importante, ya que no ayuda a planificar el tratamiento. ( Campbell K, 2001) Inmunofenotipo de las clulas leucmicas. Se basa en identificar la lnea de linfocitos afectada, esto es los linfocitos T B. Es el criterio ms importante, junto a la caracterizacin de las anormalidades cromosmicas en predecir la respuesta al tratamiento. Los nios con leucemia aguda de clulas pre B o Pre B tempranas reaccionan mejor que los que tienen leucemia de clulas T o de clulas B maduras. Citogentica: Es ms probable que los pacientes se curen si sus clulas leucmicas tienen un mayor nmero de cromosomas (hiperdiploides), especialmente si hay un cromosoma 4,10, 17 y 18 adicional. Los nios cuyas clulas leucmicas tienen menos cromosomas (hipodiploides) tienen menos probabilidades de curarse. Los nios con una translocacin entre los cromosomas 12 y 21 tambin tienen mayores probabilidades de curarse. Los nios con una translocacin entre los cromosomas 9 y 22, o entre el 1 y el 19, tienen una tasa de cura ms baja. Los nios con una translocacin que afecte a los cromosomas 4 y 11 o todas las translocaciones q23 tambin tienen una tasa de cura menor. Los desplazamientos cromosmicos. se pueden detectar en un nmero substancial de casos de LLA peditrica, y algunos de estos desplazamientos segn se describen ms adelante, tienen importancia pronostica. TEL-AML1 (t(12;21) desplazamiento crptico): La fusin del gen TEL (ETV6) en el cromosoma 12, a el gen AML1 (CBFA2) en el cromosoma 21 se puede detectar en el 20 al 25% de los casos de LLA de precursor B, pero raras veces observado en LLA de clulas T. Los nios con desplazamiento crptico t(12;21) que resulta en fusin TEL-AML1 generalmente tienen de 2 a 9 aos de edad. Los pacientes con fusin TEL-AML1 tienen muy buenos resultados, a pesar de que existe polmica en cuanto a si la tasa de curacin final es realmente superior a la de otros pacientes con LLA de precursor B, o si la tasa de curacin final es similar pero el tiempo en que acontece la recada es significativamente posterior en aquellos pacientes con fusin TEL-AML1 en comparacin con otros pacientes con LLA de precursor B. El cromosoma Filadelfia. t(9;22) est presente aproximadamente en el 4% de los LLA peditricos y confiere un pronstico desfavorable, sobre todo cuando se relaciona ya sea con un conteo alto de GB o una respuesta inicial lenta al comenzar la terapia. El LLA positivo al cromosoma Filadelfia es ms comn entre los pacientes mayores con LLA de precursor B y un conteo alto de GB. El desplazamiento relacionado con el gen MLL (11q23) se presenta en alrededor del 6% de los

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nios con casos de LLA peditrico, y generalmente estn ligados a un aumento en el riesgo de no responder al tratamiento. El t(4;11) es el desplazamiento ms comn relacionado con el gen MLL en nios con LLA y se presenta aproximadamente en el 4% de los casos. Los pacientes con t[4;11] generalmente presentan durante la infancia un conteo alto de GB y estn ms propensos que otros nios con LLA a desarrollar enfermedad del SNC y responder precariamente a la terapia inicial. Si bien tanto los adultos como los nios menores de 2 aos con presencia de t(4;11) corren un riesgo alto de no responder al tratamiento, los nios con t(4;11) parecen tener un mejor resultado que los nios menores de dos aos o los adultos, aunque esta observacin no es consistente entre los diferentes informes. Otro desplazamiento relacionado con el gen MLL en los nios con LLA es el t(11;19) que se presenta en aproximadamente el 1% de los casos tanto de precursores B, como de LLA de clulas T. Los resultados en nios con t(11;19) es precario, pero el resultado parece relativamente favorable para los nios con LLA de clulas T y el desplazamiento t(11;19). El desplazamiento t(1;19) se presenta en el 5% al 6% de los casos de LLA peditrico, y consta de la fusin del gen E2A en el cromosoma 19 a el gen PBX1 en el cromosoma 1. El t(1;19) podra presentarse ya sea como un desplazamiento balaceado o sin balance, y se relaciona principalmente con LLA pre-B (inmunoglobulina citoplsmica positiva). Su presencia fue inicialmente relacionada con un resultado inferior en el contexto de una terapia basada en los antimetabolito. Los estudios demuestran que el pronstico precario relacionado con el t(1;19) puede ser vencido en gran medida aplicando una terapia ms intensiva. Sin embargo, la mejora en los resultados, parece ser primordialmente para los pacientes con t(1;19) no balanceado (aproximadamente tres cuartos de todos los casos de t(1;19), Los pacientes con t(1;19) balanceado permanecen teniendo un mayor riesgo de no responder al tratamiento. Enfermedad extramedular: Si las clulas leucmicas se encuentran en el lquido cefalorraqudeo o si los testculos estn agrandados debido a la acumulacin de clulas leucmicas, la probabilidad de cura es ms baja. Respuesta al tratamiento La rapidez con la que son eliminadas la clulas leucmicas despus de iniciado el tratamiento, tambin est relacionada con el tratamiento. Se han utilizado varias formas de evaluar la forma en que responden las clulas leucmicas al tratamiento entre las que tenemos: La respuesta de la mdula sea en el sptimo y catorceavo da: Los pacientes con una reduccin rpida de clulas leucmicas en su mdula sea en un plazo de 7 o 14 das despus de iniciarse una quimioterapia multifrmaca, tienen un pronstico ms favorable que los pacientes que desechan las clulas leucmicas de la mdula sea ms lentamente. Este factor pronstico "respuesta al tratamiento", es utilizado por el Children Cncer Group para estratificar los pacientes en categoras pronsticos antes de ser asignados a un tratamiento. Respuesta sangunea perifrica a la prefase esteroide: Los pacientes con una reduccin del conteo de blastos de menos de 1000/mm3 despus de una prefase de induccin de 7 das con prednisona y una dosis de metotrexato intratecal (buena respuesta a la prednisona) tienen un pronstico ms favorable que los pacientes cuyo conteo de blastos perifrico permanece por encima de 1000/mm3 (respuesta precaria a la prednisona). La estratificacin de tratamientos para los protocolos del Grupo de Ensayos Clnicos Alemn BFM, se basa en la respuesta inicial a la prefase de induccin de 7 das a la prednisona. Los pacientes cuyo conteo de blastos es menos de 1,000/mm3 al momento del diagnstico, tienen unos resultados ligeramente mejor, comparado con otros que responden bien a la prednisona.

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 Respuesta sangunea perifrica a la terapia de induccin multifrmaca: Los pacientes con circulacin persistente de clulas leucmicas despus de 7 a 10 das despus de iniciada la quimioterapia multifrmaca, corren un riesgo mayor de recada en comparacin a los pacientes que desechan los blastos perifricos a la semana de iniciado el tratamiento. Se ha determinado que la tasa de eliminacin de los blastos perifricos Tienen importancia pronostica en las LLA tanto de linaje T como B. Enfermedad residual mnima: Los pacientes en remisin clnica despus de una terapia de induccin podran presentar enfermedad residual mnima, p.ej., clulas leucmicas que solo pueden detectarse mediante tcnicas sumamente sensitivas como la de la cadena de reaccin de la polimerasa (PCR) o citometra de flujo especializada. Numerosos grupos han informado de la relacin existente entre la enfermedad residual mnima y los resultados. Una ausencia temprana de enfermedad residual mnima se relaciona con mejores resultados, mientras que la presencia de enfermedad residual mnima est relacionada con resultados precarios.

Tratamiento

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Aspectos Generales. Las asignaciones de tratamiento en base al riesgo es la principal estrategia teraputica que se utiliza en nios con (LLA). Este enfoque permite que los nios quienes histricamente han obtenido muy buenos resultados con una terapia modesta, librndose de esa manera de las terapias ms intensivas y txicas , a la vez que le permite a los nios que histricamente han tenido menos probabilidades de supervivencia a largo plazo, el recibir terapias ms intensivas que puedan aumentar sus probabilidades de curacin. Segn vimos en la seccin Clasificacin Celular y Variables Pronosticas de esta gua, un nmero de cualidades clnicas y de laboratorio han mostrado tener valor pronstico. Un subconjunto de los factores pronsticos conocidos p. Ej., edad, recuento de glbulos blancos (GB) al momento del diagnstico, presencia de anormalidades citogenticas especficas se usan en la estratificacin inicial de los nios con LLA en grupos de tratamiento que constan con varios grados de riesgo de fracasar ante el tratamiento. Las tasas de supervivencia entre nios que tienen riesgo favorable el criterio edad y GB excede el 80%, mientras que los nios con criterio de "alto riesgo" las tasas de sper-vivencia son de aproximadamente de 70% o ms. La aplicacin de factores biolgicos como p. Ej., desplazamientos cromosmicos especficos puede identificar grupos de pacientes con una tasa de supervivencia de resultados esperados que vara de menos del 40% a ms del 85%. Generalmente existen ensayos clnicos a nivel nacional disponibles para nios con LLA, con protocolos especficos diseados tanto para nios con un riesgo de fracasar al tratamiento considerado estndar o (bajo) como para aquellos con riesgo alto de fracasar al tratamiento. Los ensayos clnicos para nios con LLA estn generalmente diseados para comparar la terapia que en ese momento se considera estndar para un grupo de riesgo particular, con un enfoque de tratamiento potencialmente mejor que podra mejorar los resultados en cuanto a supervivencia o disminuir la toxicidad relacionada con el rgimen de tratamiento estndar. Muchos de los avances teraputicos que han dado como resultado un aumento en la tasa de supervivencia de nios con LLA, han sido logrados a travs de ensayos clnicos a nivel nacional, y resulta apropiado el ofrecerle tanto a nios como adolescentes con LLA, que participen en estos ensayos. Adems, se requiere planificar un tratamiento que conste de un equipo multidisciplinario de especialistas en cncer peditrico con experiencia y habilidad en el tratamiento de las leucemias peditricas para determinar e implementar el mejor tratamiento. El mejor lugar para llevar a cabo este tratamiento es en un centro oncolgico peditrico.

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El xito en el tratamiento de la leucemia linfoblstica aguda infantil (LLA) requiere el control de la enfermedad sistmica (de la mdula, el hgado y el bazo, los ndulos linfticos, etc.) as como el tratamiento (o prevencin) de la enfermedad extramedular, particularmente en el sistema nervioso central (SNC). Slo el 3% de los pacientes tienen comprometido el SNC mediante el criterio aceptado al momento del diagnstico (>/= 5 GB/mm3 con presencia de clulas de linfoblastos), sin embargo, a menos que se administre una terapia dirigida especficamente al SNC (administracin intratecal de medicamentos, irradiacin craneal, quimioterapia sistmica de dosis elevada con metotrexate o citarabina), de un 50 a un 70% o ms de los nios padecer tarde o temprano leucemia manifiesta del SNC. Por lo tanto, todos los nios con LLA deberan recibir quimioterapia de combinacin sistmica y profilaxis del SNC. Los pacientes con leucemia establecida en el SNC en el momento del diagnstico requieren la administracin de terapia intratecal seguida de irradiacin craneal con o sin radiacin espinal. El tratamiento de los nios con LLA se divide en etapas: . . . Induccin a la remisin, Tratamiento post-remisin o consolidacin Terapia de mantenimiento continuacin.

Dada una de estas etapas del tratamiento son esenciales para un resultado exitoso. En todos los pacientes se lleva a cabo una fase de intensificacin de la terapia despus de una induccin a la remisin. La intensidad, tanto de la terapia de induccin como postinduccin se determina mediante factores de pronsticos clnicos y biolgicos que se utilizan para las asignaciones de tratamiento basadas en el riesgo. La duracin media de la terapia de mantenimiento en los nios con LLA, vara entre 2 y 3 aos. Los subgrupos de pacientes con pronstico precario bajo la terapia estndar del momento, podran requerir tratamiento diferente. Por ejemplo, los nios con LLA representan una categora distintiva de nios cuyo riesgo de que el tratamiento fracase es ms alto, teniendo el pronstico ms precario aquellos con redespliegues del gen MAL. Estos nios son generalmente tratados con regmenes diseados especficamente para nios menores de dos aos. Los regmenes actuales para nios menores de dos aos de edad con LLA, emplean enfoques de tratamientos intensificados y podran ofrecer control de la enfermedad, comparados con los enfoques menos intensivos utilizados previamente, pero se desconocen los resultados a largo plazo as como su toxicidad. Ciertos nios con LLA mayores de un ao de edad, tambin tienen menos del 50% de probabilidades de remisin a largo plazo con la terapia actual (p. ej., t(9;22) LLA positivo al cromosoma Filadelfia y pacientes con linfoblastos hipodiploides). En estos pacientes se podra tomar en cuenta el llevar a cabo un transplante de mdula sea alognica de un hermano con el mismo antgeno de histocompatibilidad a la primera remisin. Sin embargo, los transplantes entre donantes hermanos con el mismo antgeno de histocompatibilidad, no han demostrado ser beneficiosos en pacientes que han sido catalogados como de alto riesgo solamente por su conteo de GB, gnero y edad. Ya que la mielosupresin y la inmunosupresin generalizada es una consecuencia prevista tanto de la leucemia como de su tratamiento con quimioterapia, es imperativo que los pacientes sean vigilados cuidadosamente durante el tratamiento. Debe haber instalaciones adecuadas inmediatamente disponibles tanto para apoyo hematolgico como para el tratamiento de complicaciones infecciosas en todas las fases del tratamiento a la leucemia.

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Leucemia linfoblastica aguda infantil No tratada Quimioterapia de induccin . El rgimen de induccin con tres frmacos (vincristina, prednisona/dexametasona y Lasparaginasa) adems de terapia intratecal (IT), ha dado resultados en las tasas de remisin completa de ms del 95%. En pacientes considerados de alto riesgo, un rgimen de induccin ms intenso (con 4 5 agentes) da un mejor resultado de supervivencia libre de eventos; y los pacientes de "alto riesgo" generalmente reciben terapia de induccin que incluye una antraciclina (p.ej., daunomicina) adems de la vincristina, prednisona/dexametasona y L-asparaginasa. Para los pacientes que tienen un bajo riesgo o un riesgo promedio de no responder a la terapia, el aadir una antraciclina a una terapia de induccin de 3 frmacos no parece ser necesario para obtener unos resultados favorables, siempre y cuando se administre una terapia intensificada postremisin adecuada. Debido a las probabilidades de que ocurra un incremento en la toxicidad cuando se aade una antraciclina a una terapia de induccin de 3 frmacos, la mayora de los centros tratan a sus pacientes promedios o de bajo riesgo con prednisona/dexametasona, vincristina and L-asparaginasa y reservan el uso de los regmenes de induccin que usan 4 o ms agentes para paciente de mayor riesgo. Se prefiere la dexametasona sobre la prednisona en pacientes ms jvenes con leucemia linfoblstica aguda (LLA) esto, segn datos obtenidos en un estudio del Children's Cncer Group (CCG, por sus siglas en ingls), en el cual se compar la dexametasona con la prednisona en nios de 1 a 9 aos de edad con LLA de bajo riesgo (Bostron B, 1998) Los pacientes que fueron aleados para recibir dexametasona tuvieron significativamente menos recadas del SNC, y significativamente una mejor tasa de supervivencia libre de recadas. Si existe algn beneficio en usar dexametasona en la terapia de induccin entre adolescentes es algo que requiere investigacin, debido a un aumento en el riesgo de una necrosis asptica inducida por esteroides en el grupo comprendido en esta edad. La dexametasona debe emplearse con cuidado en aquellos pacientes que reciben terapia de induccin intensiva (de ms de 3 frmacos) ya que su uso parece aumentar la frecuencia y severidad de complicaciones infecciosas. Existen varias formas de L-asparaginasa disponibles para usarse en el tratamiento de los nios con LLA, la L-asparaginasa E. coli es la ms usada. La pegaspargasa representa una forma alternativa de la L-asparaginasa en la que la enzima E. coli est modificada por el adjunto covalente glicol polietileno. La pegaspargasa tiene una vida media srica mucho ms larga que la L-asparaginasa E. coli nativa, lo cual le permite propiciar una reduccin de la asparagina con una administracin menos frecuente. Una dosis nica intramuscular de pegaspargase administrada conjuntamente con vincristina y prednisona durante la terapia de induccin, parece tener una actividad y toxicidad similar a la de 9 dosis de L- asparaginasa E. coli intramuscular (3 veces a la semana por 3 semanas). En general, los pacientes lograrn una remisin completa en las primeras 4 semanas. Los pacientes que requieren ms de 4 semanas para lograr una remisin tienen un pronstico precario. El resultado tambin es menos favorable para los pacientes que muestran ms del 25% de blastos en la mdula sea o blastos persistentes en la sangre perifrica despus de 1 semana de terapia de induccin intensiva, los protocolos del Children's Cancer Group (CCG) basan su decisin de tratamiento en la respuesta de la mdula sea en el 7mo da (para protocolos de alto riesgo) o en la respuesta de la mdula sea en el 14avo da (para protocolos de riesgo promedio). Terapia santuario del sistema nervioso central La institucin temprana de una terapia santuario del SNC adecuada, es crtica para prevenir la recada del SNC. La meta actual del diseo de la terapia contra LLA es lograr una terapia santuario

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eficaz del SNC reduciendo la neurotoxicidad al mnimo. Todo paciente con LLA recibe quimioterapia intratecal con metotrexato ms citarabina e hidrocortisona. La terapia intratecal podra tambin tener un efecto sistmico significativo que podra resultar en una disminucin en la tasa de recada medular. No se registr un control significativo de la recada de la mdula sea, hasta que se instituy una terapia santuario en el SNC. De manera contraria, el tipo de extensin de intensificacin sistmica tambin parece influir en la eficacia de la terapia santuario del SNC. Los medicamentos que se administran de forma sistmica como la dexametasona, L-asparaginasa, metotrexato de alta dosis, y el Ara-C de alta dosis podran proveer cierto grado de proteccin al SNC. Por ejemplo, en un reciente estudio del CCG para pacientes con riesgo estndar de LLA, la dexametasona disminuy la tasa de recada del SNC en un 50% en comparacin con los pacientes que recibieron predinisona (los pacientes recibieron metotrexato IT solo como profilaxis del SNC). La quimioterapia intratecal podra ser la nica forma de terapia presintomtica del SNC, o podra combinarse con una sistmica moderada a infusiones de alta dosis de metotrexato con leucovorina de rescate y\o radiacin craneal (1200-1800 cGy). La terapia sistmica apropiada combinada con la quimioterapia IT, dan como resultado una tasa de recada del SNC de menos del 5% en nios con riesgo estndar de LLA. Ya sea que los pacientes con alto riesgo de sufrir una recada del SNC (por ejemplo, una edad mayor o igual a 10 aos, presencia de hiperleucocitosis o LLA de clulas T) continen requiriendo irradiacin craneal adems de terapia intratecal prolongada, resulta polmico, aunque los pacientes que han sido designados como de alto riesgo, generalmente reciben radiacin craneal como parte de la terapia santuario del SNC. Sin embargo, los pacientes de alto riesgo, con una respuesta temprana rpida, parecen tener una profilaxis del SNC adecuada, solo con la terapia intratecal. Los nios con LLA que presentan enfermedad del SNC al momento del diagnstico (definido como mayor o igual a 5 glbulos 3 blancos por mm en el lquido cerebroespinal con presencia de linfoblastos) generalmente recibe radiacin craneal con o sin radiacin espinal concurrente, adems de la quimioterapia sistmica e intratecal apropiada. Los efectos txicos de la terapia dirigida al SNC para el LLA infantil, se puede dividir en dos grupos amplios. Toxicidad aguda-subaguda. La cual incluye convulsiones, derrames, sndrome de somnolencia y parlisis ascendente. Toxicidad crnica. Incluye la leucoencefalopata y una variedad de trastornos conductuales, neuropsicolgicos y neuroendocrinos. Durante aos se ha reconocido los efectos nocivos que a largo plazo ocasiona la irradiacin craneal, cuando esta se utiliza como profilaxis del SNC sobre todo cuando las dosis sobrepasan los 1800 cGy. Los nios que recibieron estas irradiaciones de altas dosis, tuvieron un riesgo significativo de presentar una secuela de trastornos neurocognitivos y neuroendocrinos. Los pacientes peditricos que recibieron 1800 cGy de irradiacin craneal, corrieron un riesgo menor de toxicidad neurolgica que aquellos que recibieron 2400 cGy, aunque se ha observado

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efectos neurocognocitivos y neuroendocrinos durante esta dosis bajas. En los estudios alemanes BFM,(Schrappe M, 2000) muchos pacientes solo reciben 1200 cGy de radiacin al sistema nervioso central. Se necesita de un proceso de seguimiento mayor para determinar si 1200 cGy estara relacionado con una menor incidencia de secuela neurolgica. Los nios ms jvenes (por ejemplo, menores de cuatro aos) corren un mayor riesgo de disminucin neurocognitiva, y otras secuelas despus de someterse a radiacin craneal. Parece ser que las nias corren un riesgo mayor que los nios de presentar una secuela de trastornos neuropsicolgicos y neuroendocrinos inducidos por la radiacin. En general, no se recomienda la administracin de altas dosis de metotrexato despus de la radiacin craneal. La toxicidad ms frecuente relacionada con la terapia intratecal sola, en ausencia de radiacin craneal, suele ser convulsiones. Aproximadamente del 5% al 10% de los pacientes con LLA presentarn al menos una convulsin durante la terapia. A los pacientes con LLA que desarrollan convulsiones en el transcurso del tratamiento y que requieren de tratamiento anticonvulsivo, no se les recomienda el uso de fenobarbital o dilantin como tratamiento anticonvulsivo, ya que estos frmacos podran aumentar la eliminacin del sistema, de algunos frmacos quimioteraputicos. El cido valproco o la gabapentina constituyen anticonvulsivos alternativos con menos capacidad de induccin enzimtica. En general, los pacientes que reciben terapia intratecal sin radiacin craneal como profilaxis del SNC, parecen presentar una baja incidencia de secuela neurocognitiva, y el dficit que surge, representa disminuciones relativamente modestas en un nmero limitado de dominios del funcionamiento neuropsicolgico. Sin embargo, los regmenes que utilizan un horario quincenal de 12 dosis de metotrexato intravenoso de alta dosis con rescate de leucovorina y quimioterapia intratecal durante la semana libre, ha sido relacionado con toxicidad neurolgica excesiva. El hecho de si los pacientes que reciben dexametasona corren riesgo de experimentar trastornos neurocognitivos es an polmico. Leucemia linfoblstica aguda infantil - en remisin, Consolidacin, intensificacin Una vez lograda una remisin, le sigue un perodo de tratamiento sistmico en conjuncin con el sistema nervioso central (SNC) le sigue la terapia santuaria. La intensidad de la quimioterapia postinduccin inmediata vara de manera considerable, pero todos los pacientes reciben cierta forma de "intensificacin" despus de lograda la remisin y antes de comenzar la terapia de mantenimiento continua. La intensificacin podra constar con el uso de metotrexato intermedio o de alta dosis, el uso de frmacos similares a los usados para lograr la remisin, el uso de combinaciones diferentes de frmacos de resistencia cruzada poco conocida hacia la combinacin de frmacos utilizada en la terapia de induccin, el uso extendido de altas dosis de L- asparginasa, o combinaciones de las arriba mencionadas. En los nios con enfermedad de riesgo promedio, se ha hecho un intento de limitar la exposicin a frmacos, tales como la antraciclinas y agentes alquilantes, los cuales estn relacionados con un aumento en el riesgo de desarrollar efectos txicos tardos. Por ejemplo, se han usado regmenes con un nmero limitado de cursos de metotrexato intermedio o de alta dosis en nios con leucemia linfoblstica

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aguda estndar (LLA) con buenos resultados. Otro enfoque de tratamiento para reducir los efectos tardos de la terapia, utiliza antraciclinas y agentes alquilantes, pero limita la dosis cumulativa a una cantidad no relacionada con una toxicidad substancial a largo plazo. Un ejemplo de este enfoque es el uso de la "intensificacin tarda," en la que los pacientes reciben un rgimen de reinduccin basado en la antraciclina y una reconsolidacin que contiene ciclofosfamida, aproximadamente 3 meses despus de lograda la remisin. El uso de intensificacin tarda mejora los resultados en nios con LLA de riesgo promedio, en comparacin con la lograda sin la fase de intensificacin. Dos bloques de intensificacin retardada podran mejorar el resultado para algunos pacientes con un ALL de riesgo estndar, aunque se necesita llevar acabo ms estudios para determinar cuales son los pacientes que se benefician de una terapia adicional. En los pacientes de alto riesgo, se ha usado un sin nmero de enfoques de eficacia comparable. El tratamiento de pacientes de alto riesgo, generalmente incluye bloques de terapia intensificada, tales como las de bloques de intensificacin tarda (reinduccin/reconsolidacin) usada por el Children's Cancer Group (CCG) y por el grupo alemn Berln-Frankfurt-Munster (BFM). Para los pacientes de alto riesgo, con una respuesta lenta a la terapia temprana (M3 medular al 7mo da de la terapia de induccin), la terapia BFM aumentada parece mejorar los resultados. El rgimen de BFM aumentado, utiliza dos cursos de intensificacin tarda mientras tambin intensifica la terapia con cursos repetidos de metotrexato intravenoso (sin rescate de leucovorin) administrado con vincristina y asparginasa. El rgimen de BFM aumentado, est siendo evaluado ahora en otros grupos de pacientes de alto riesgo. La incidencia de osteonecrosis, aumenta con mediante el uso de esteroides en este enfoque de tratamiento.

Mantenimiento

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La espina dorsal de la terapia de mantenimiento en la mayora de los protocolos incluye mercaptopurina diaria oral y metotrexato semanal de forma oral. Si el paciente no ha tenido irradiacin craneal, generalmente se le administra quimioterapia intratecal para la terapia santuaria del SNC, durante la terapia de Mantenimiento. Los ensayos clnicos generalmente indican el administrar mercaptopurina en la noche, esta prctica est respaldada por pruebas que indican que mejora la supervivencia libre de enfermedades. Es imperativo el vigilar cuidadosamente a los nios que se encuentran bajo terapia de mantenimiento, tanto para la toxicidad relacionada con el medicamento, como para asegurarse que el paciente cumpla con las indicaciones estipuladas en los agentes quimioteraputicos orales usados durante la terapia de mantenimiento. Es importante que los mdicos a cargo del tratamiento, reconozcan el hecho de que algunos pacientes podran desarrollar toxicidad hematopoytica severa, cuando reciben dosis convencionales de mercaptopurina, debido a una deficiencia heredada de S-tiopurina metiltransferasa, una enzima que inactiva la mercaptopurina. Estos pacientes solo pueden tolerar la mercaptopurina si se les administran dosis mucho menores que las administradas convencionalmente. Los pacientes que son heterozigticos a este gen enzimtico mutante, generalmente toleran la mercaptopurina sin desarrollar toxicidad excesiva, pero requieren de dosis

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reducidas con ms frecuencia que los pacientes que son homocigotos de los alelos normales, debido a la toxicidad hematopoytica. Con frecuencia se agregan pulsos de vincristina y prednisona/dexametasona al rgimen de mantenimiento estndar. Un ensayo aleatorio del CCG mostr una mejora en los resultados de los pacientes que recibieron pulsos de vincristina/prednisona, y un metaanlisis en el que se combinaron datos de 6 ensayos clnicos mostr ventajas en cuanto a la supervivencia libre de enfermedades en los pulsos de vincristina/prednisona. Se prefiere la dexametasona sobre la prednisona en los pacientes jvenes con LLA en base a los datos obtenidos en el estudio CCG, en el que se compar la dexametasona con la prednisona en nios de 1 a 9 aos de edad con LLA de bajo riesgo. Los pacientes que fueron aleados para recibir dexametasona tuvieron mucho menor cantidad de recadas del SNC y una tasa de supervivencia libre de enfermedades significativamente mejor. Se requiere de ms investigacin para determinar si existe algn beneficio en usar dexametasona en los adolescentes, debido a un aumento en el riesgo de una necrosis asptica inducida por esteroides y una mayor incidencia de fracturas seas en el grupo comprendido en esta edad. La quimioterapia de mantenimiento generalmente contina hasta los 2 o 3 aos de remisin completa continua. El extender la duracin de la terapia de mantenimiento a 5 aos, no mejora los resultados.(Richards S, 1996) El papel del transplante de mdula sea para el LLA positivo al cromosoma Filadelfia El transplante de mdula sea (BMT, por sus siglas en ingls) en el que se usa un hermano con el mismo antgeno de histocompatibilidad como donante, parece mejorar las probabilidades de supervivencia libre de enfermedad en los LLA positivos al cromosoma Filadelfia. Los resultados de un transplante de mdula sea en los que se usa un donante no emparentado y slo parcialmente apareado, es inferior a la quimioterapia. Opciones de tratamiento bajo evaluacin clnica Una de las estrategias teraputicas ms importantes, que se utilizan en los nios con LLA, lo constituye el asignar el tratamiento, en base al riesgo, y los protocolos se disean para poblaciones especficas de pacientes con diferentes grados de riesgo ante el fracaso del tratamiento. La seccin de este sumario sobre clasificacin celular y variables pronosticas describe las propiedades clnicas y de laboratorio utilizadas en la estratificacin inicial de los nios con LLA, en grupos de tratamiento basados en el riesgo. Nios con riesgo de recada promedio o bajo: El Grupo de Oncologa Peditrica (GOP) est evaluando si el metotrexato en alta dosis, se puede administrar de forma ms conveniente en un infusin de 4 horas, en vez de la infusin estndar de 24 horas, tambin se encuentra evaluando si la intensificacin tarda con un rgimen multiagente mejora los resultados cuando se le agrega a la parte principal del tratamiento que incluye cursos secuenciales con altas dosis de metotrexato. El protocolo CCG para pacientes de riesgo promedio, Est comparando el metotrexato oral versus metotrexato intravenoso sin rescate de leucovorina, en dosis escaladas, despus de una terapia de induccin a la remisin. El protocolo tambin enfoca las interrogantes de si 2 cursos de intensificacin tarda, mejora los resultados cuando se le compara con un solo curso.

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Nios con alto riesgo de recada: . El GPO est evaluando el rgimen aumentado del BFM en comparacin a la terapia que utilizaron con anterioridad en nios con LLA con alto riesgo de recada. . . El protocolo CCG para nios con alto riesgo de recada est estratificado en base a si el paciente tiene una respuesta rpida o lenta a los primeros 7 das de terapia de induccin. En los nios con una respuesta temprana rpida, la primera interrogante de la terapia es, determinar si los componentes del rgimen BFM aumentado, un rgimen identificado previamente como eficaz en nios con una respuesta temprana lenta a la terapia de induccin, puede mejorar los resultados en comparacin a la terapia estndar con intensificacin tarda. En los nios con una respuesta temprana lenta a la terapia de induccin, la primera interrogante de la terapia es, si la intensificacin de la terapia con idarubicina y ciclofosfamida puede mejorar los resultados en comparacin al tratamiento con el rgimen BFM aumentado. Nios con LLA de clulas T: El CCG da tratamiento a los nios con LLA de clulas T, bajo el mismo protocolo que los nios con LLA de precursores B. Los protocolos y las asignaciones de tratamiento se basan en las caractersticas clnicas del paciente (p. ej., edad y GB)y su respuesta a la terapia inicial. El POG da tratamiento a los nios con LLA de clulas T de manera distinta que a los nios con LLA de precursores B. El protocolo de tratamiento GPO para pacientes con LLA de clulas T estuvo designado para evaluar el papel que juega el metotrexato en alta dosis y el papel del cardioprotector dexrazoxane. La espina dorsal de esta quimioterapia de multifrmaco se basa en un rgimen eficaz de leucemia desarrollado en el instituto de Cncer Dana Farber (ICDF)la cual produjo una tasa de supervivencia de 5 aos sin complicaciones, tasa de 79% en un nmero relativamente pequeo de nios con LLA de clulas T(n=29).(Silverman, 2001) Los resultados de un anlisis interino del protocolo GPO llev a los investigadores a concluir que el aadir metotrexato de alta dosis a la quimioterapia basada en un rgimen ICDF, da como resultado una mejora significativa en la sobrevida debido en gran medida a una disminucin en la tasa de recadas del SNC. El estudio GPO es el primer ensayo clnico que provee pruebas convincentes de que las dosis altas de metotrexato pueden mejorar los resultados en nios con LLA de clulas T, y en base a estos resultados, todo paciente que entre ahora a participar en el protocolo GPO, recibe metotrexato de altas dosis. Nios menores de dos aos con LLA: Estos nios, debido a sus distintivas caractersticas biolgicas y su alto riesgo a sufrir de recadas leucmicas, son sometidos a tratamiento bajo protocolos estrictamente diseados para esta poblacin de pacientes. . En la actualidad se encuentra bajo evaluacin, el papel de la induccin intensiva y la quimioterapia de consolidacin, incluyendo el metotrexato de alta dosis. . Se encuentra bajo evaluacin el papel que juega el transplante de mdula sea con donantes emparentados o no, apareados con HLA, para los nios menores de dos aos con LLA, cuyas clulas leucmicas tienen anormalidades del cromosoma 11q23, y quienes por consiguiente corren un alto riesgo de fracasar ante el tratamiento. Leucemia linfoblastica aguda infantil - recurrente El pronstico para un nio con leucemia linfoblstica aguda (LLA) cuya enfermedad recurre depende del momento y el sitio en que ocurri la recidiva. Si la recidiva ocurre ya sea durante la terapia de primera lnea o poco despus de cesar la terapia

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inicial, el pronstico de supervivencia a largo plazo en pacientes con recurrencia medular es precario, con menos de un 10% a 20% de probabilidad de supervivencia a largo plazo cuando se usa la quimioterapia sola. Sin embargo, si la recidiva ocurre ms de un ao despus de la suspensin de la terapia inicial, el pronstico es mejor. En este caso entre el 30% y el 45% de los pacientes pueden lograr supervivencia a largo plazo libre de enfermedad con terapia agresiva de rescate. Los nios con LLA de clulas T que tienen recadas, tambin tienen una tasa de supervivencia de menos de 20%. Existen datos preliminares que indican que el estatus de la enfermedad residual mnima (ERM) despus de inducirse a una segunda remisin es de significado pronstico en pacientes con enfermedad recurrente tarda. La seleccin de terapia para el nio cuya enfermedad recurre durante o poco antes de la terapia depende de varios factores entre los cuales se encuentran el tratamiento previo, si la recidiva es medular o extramedular y las consideraciones individuales de cada paciente. Los enfoques agresivos, incluyendo el trasplante de mdula sea, son apropiados y deben considerarse seriamente para pacientes con recidiva medular durante el tratamiento o antes de pasar 6 meses desde el fin de la terapia, o recidiva medular tarda de alta carga tumoral indicada por medio de un recuento de 10,000 blastos o ms por microlitro en el recuento de blastos perifricos. En los pacientes con recidiva de mdula sea temprana, el trasplante alognico de un hermano(a) con HLA idntico o un donante no familiar que ha sido debidamente pareado llevado a cabo durante una segunda remisin ha dado como resultado una supervivencia libre de leucemia, ms larga que un enfoque quimioteraputico. Un estudio retrospectivo de control de control de caso indica que los regmenes acondicionadores de transplantes que incluyen irradiacin corporal total (ICT) producen tasas de curacin ms altas que los regmenes preparativos de quimioterapia sola. Los efectos neurotxicos potenciales del ICT deben ser tomados en cuenta especialmente cuando se trata de pacientes muy jvenes. Para los pacientes con relapso medular tardo se debe considerar un enfoque de quimioterapia principalmente, reservando el trasplante de mdula para un relapso medular subsecuente. Se est investigando el valor del trasplante de clulas madres apareadas, no relacionadas en la terapia de nios con LLA recurrente. Con el xito optimizado en el tratamiento de la LLA, la incidencia de recidivas extramedulares aisladas se ha reducido. Actualmente la incidencia de ambos relapsos aislados del sistema nervioso central (SNC) y la de relapsos testiculares es menos del 10%. Aunque el pronstico para los nios con relapsos aislados del SNC haba sido bastante precario en el pasado, la terapia agresiva sistmica e intratecal combinada con irradiacin craneoespinal ha mejorado el panorama, particularmente para pacientes que no recibieron irradiacin craneal durante su primera remisin. En los nios cuya remisin inicial fue de 18 meses o ms, se ha observado durante esta estrategia una tasa de supervivencia a 4 aos (EFS) de aproximadamente 80%, en comparacin con una tasa de sobrevivencia de 45% en nios con recadas del SNC dentro de los 18 meses despus del diagnstico. Los resultados del tratamiento de relapso testicular aislado dependen del momento en que ocurre el relapso. La supervivencia libre de eventos a 3 aos en los nios con relapso testicular manifiesto durante la terapia es aproximadamente un 40%, y de aproximadamente 85% en los nios con recada testicular tarda. Un estudio que examin la biopsia testicular al finalizar la terapia, no logr demostrar ventaja en cuanto a la supervivencia en aquellos pacientes en que hubo deteccin temprana de enfermedad

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oculta. (Trigg ME, 2000) Opciones de tratamiento bajo evaluacin clnica: En el presente existen ensayos clnicos que investigan nuevos agentes y combinaciones teraputicas que deben ser tomadas en cuenta en los nios con LLA recurrentes. Se estn desarrollando terapias especficas para la LLA, como la terapia monoclonal basada en los anticuerpos y la utilizacin de medicamentos que inhiben las seales de los conductos transductales que son necesarios para el crecimiento y desarrollo de las clulas leucmicas.

Seguimiento

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Los pacientes que entran en remisin continan siendo examinados regularmente por el mdico. Una vez inducida la remisin y completada la terapia posterior a ella, es necesario seguir con una cuidadosa evaluacin peridica del estado de salud del paciente, hacer recuentos de las clulas sanguneas y, si es necesario, trasplantes de mdula. Con el transcurso del tiempo, las evaluaciones pueden hacerse ms espaciadas pero debern continuar indefinidamente. Si bien la terapia actual para la leucemia linfoctica aguda puede curar a la mayora de los nios, la terapia puede tener consecuencias a largo plazo, incluyendo efectos sobre el crecimiento, el desarrollo psicolgico y otros. Debido a estos posibles efectos secundarios, es importante continuar el seguimiento por largo tiempo y con asesora mdica a largo plazo. Es importante un seguimiento cuidadoso de los nios con anormalidades genticas conocidas que pueden aumentar su riesgo de desarrollar la leucemia, de los que han sido tratados por otro tipo de cncer con quimioterapia, o con quimioterapia y radioterapia combinadas, y los que han recibido trasplantes de rganos y estn tomando medicamentos supresores del sistema inmunolgico.

Costo - efectividad.

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En pacientes peditricos con LLA en remisin completa, se realizo un estudio de casos y controles para comparar resultados clnicos y de costos entre dos tratamientos: 1. trasplante de medula sea 2. Uso de clulas progenitoras de sangre perifrica (10 microgaramos/kg da por 4 das consecutivos. Las variables clnicas de resultados resultado fueron el nmero de muertes, periodo libre de enfermedad a los 100 das, 1 y 2 aos y otros resultados mdicos adversos pro el tratamiento; las variables de resultado de los costos fueron lo relacionado con el costo de los antibiticos, las transfusiones de hemoderivados, la alimentacin parenteral, estudios de laboratorio y rayos x, tiempo de hospitalizacin y otros. Las conclusiones clnicas del estudio fueron que el tratamiento con clulas progenitoras de sangre perifrica es tan seguro como el tratamiento de trasplante de medula sea y que los pacientes que fueron tratados con clulas progenitoras de sangre perifrica se recuperaron ms rpidamente y las compilaciones medicas no fueron peores que los tratados con trasplante de medula sea; las conclusiones de los costos en trminos generales fue que el costo del tratamiento con clulas progenitoras de sangre perifrica fue mejor que el tratamiento con trasplante de medula sea. (Madero L, 2000) El uso del factor estimulante de granulocitos para reducir la severidad de la neutropenia en nios que han recibido tratamiento con trasplante de medula sea con el propsito de reducir el riego de infecciones intrahospitalarias. Hay varios estudios que demuestran la eficacia del uso del factor estimulante de los granulocitos en restaurar los niveles de neutrofilos en pacientes adultos. Con este propsito se realizo un ensayo no aleatorizado con controles histricos para evaluar la eficacia del uso del factor de estimulacin de granulocitos, en pacientes peditricos que haban recibido

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trasplante de medula sea, un grupo recibi el factor estimulante de granulocitos y el grupo control recibi los cuidados de rutina excluyendo el factor estimulante de granulocitos. Las variables de resultado fueron la tasa de recuperacin de neutrofilos y la ausencia de infecciones intrahospitalarias y alta satisfactoria. Las conclusiones clnicas fueron que no hubo diferencia en los resultados en los dos grupos. Los autores concluyeron que no hay diferencia en los costos de tratamiento en los dos grupos, pero los nios que se beneficiaron del factor estimulante obtuvieron mejor calidad de vida por haber logrado recupera en menor tiempo los niveles de neutrifilos lo que permiti que estos nios fueran sacados ms tempranamente de ambientes de aislamiento. (Duncan N, 1997)

Referencias.

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24

Figura 1. Lneas de divisin de la Clula Madre en la Medula sea.

Clula Madre

Lnea Mieloide

Lnea Linfoide

Neutrofilos

Linfocitos T

Linfocitos B

Neutrofilos Linfocitos T Linfocitos B http://www.cancerbacup.org.uk/info/child-all.htm

25

Figura 2.Proceso Diagnostico de la Leucemia Infantil

Sospecha de leucemia.

Historia Clnica Completa

Estudio de laboratorio y gabinete Biometra hemtica. Aspirado de medula sea. Puncin lumbar.

Clasificacin: Morfolgica, Citoqumica Citogentica. Inmunologa.

Clasificacin de riesgo.

Tratamiento.

Seguimiento.

Vigilancia.

______________________________ Hospital General de Mxico. 2002

26

Tabla 1. Principales causas de egresos hospitalarios, 2001 Estados Unidos Mexicanos Sistema Nacional de Salud

Nm. de orden

Causas Total

1 2 3

5 6

Causas obsttricas directas (excepto aborto) Parto nico espontneo Traumatismos, envenenamientos y algunas otras consecuencias de causas externas - Fracturas Ciertas afecciones originadas en el perodo perinatal - Dificultad respiratoria del recin nacido y otros trastornos respiratorios originados en el perodo perinatal - Crecimiento fetal lento, desnutricin fetal y trastornos relacionados con la gestacin corta y el bajo peso al nacer Enfermedades del corazn - Enfermedades isqumicas del corazn Tumores malignos - Leucemias - Tumor maligno de la mama - Tumor maligno del cuello del tero Aborto Diabetes mellitus Colelitiasis y colecistitis Insuficiencia renal Hernia de la cavidad abdominal Enfermedades del apndice Enfermedades infecciosas intestinales

Criterio de Egresos Tasa % Agrupacin 000 4,127,06 4,086.3 100.0 0 160 739,297 732.0 17.9 161 166 166A 163 163I 514,994 306,703 138,006 183,644 40,670 509.9 303.7 136.6 181.8 40.3 12.5 7.4 3.3 4.5 1.0

163C

29,512

29.2

0.7

097 097C 049 0494 049M 049O 159 061 126 139 120 119 001

129,326 49,381 127,687 13,558 12,886 12,367 126,461 118,786 110,766 101,743 84,183 81,110 76,019

128.0 48.9 126.4 13.4 12.8 12.2 125.2 117.6 109.7 100.7 83.4 80.3 75.3 65.3 58.5 54.3 50.3 37.7 36.9 34.9 0.0 60.0

3.1 1.2 3.1 0.3 0.3 0.3 3.1 2.9 2.7 2.5 2.0 2.0 1.8 1.6 1.4 1.3 1.2 0.9 0.9 0.9 0.0 1.5

7 8 9 10 11 12 13 14 15

Influenza y Neumona 105 65,963 Malformaciones congnitas, deformidades 165 59,133 y anomalas cromosmicas 16 Infecciones respiratorias agudas 104 54,820 17 Leiomioma uterino 053 50,827 18 Bronquitis crnica y la no especificada, 110 38,120 enfisema y asma 19 Enfermedades cerebrovasculares 098 37,220 20 Enfermedades del hgado 125 35,296 Paro cardaco 997 0 Sntomas, signos y hallazgos anormales 998 60,630 clnicos y de laboratorio no clasificados en otra parte Las causas que aparecen indentadas corresponden a desgloses de las 10

27

primeras causas y no se acumulan en el total del porcentaje Tasa por 100,000 habitantes Tabla 2 Principales

causas

de

mortalidad

en

edad

preescolar

(de

aos),

2001.

Estados Unidos Mexicanos Orden Clave CIE 10a. Rev. Descripcin Defunciones Tasa 1/ 76.57 7.42 6.67 5.05 4.61 4.31 3.62 2.69 1.39 1.17 1.01 0.93 0.92 0.85 0.82 0.74 0.67 0.58 0.43 0.37 0.34 %

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

A00-Y98 A00-A09 J10-J18, J20-J22 2/ Q20-Q24 W65-W74 E40-E46 C91-C95 X85-Y09, Y87.1 G40-G41 D50-D64 J45-J46 W00-W19 X00-X09 N00-N19 Q90 X40-X49 Q05, Q07.0 J00-J06 A39, G00, G03 F01, F03, G30-G31.1, G31.8-G31.9, G91

Total Enfermedades infecciosas intestinales Infecciones respiratorias agudas bajas Accidentes de trfico de vehculo de motor Malformaciones congnitas del corazn Ahogamiento y sumersin accidentales Desnutricin calrico protica Leucemia Agresiones (homicidios) Epilepsia Anemia Asma Cadas accidentales Exposicin al fuego, humo y llamas Nefritis y nefrosis Sndrome de Down Envenenamiento accidental Espina bfida Infecciones respiratorias agudas altas Meningitis Demencia y otros trastornos degenerativos y hereditarios del Sist. Nervioso Central Causas mal definidas Las dems

6,606 640 575 436 398 372 312 232 120 101 87 80 79 73 71 64 58 50 37 32 29

100.0 9.7 8.7 6.6 6.0 5.6 4.7 3.5 1.8 1.5 1.3 1.2 1.2 1.1 1.1 1.0 0.9 0.8 0.6 0.5 0.4

R00-R99

133 2,627

1.54 30.45

2.0 39.8

28

/ Tasa por 100,000 habitantes Los totales no incluyen defunciones de residentes en el extranjero / V02-V04 (.1, .9), V09.2-V09.3, V09.9, V12-V14 (.3-.9), V19.4-V19.6, V20-V28 (.3-.9), V29-V79 (.4.9), V80.3-V80.5, V81.1, V82.1, V83-V86 (.0-.3), V87.0-V87.8, V89.2, V89.9 , Y85.0 Fuente: Elaborado a partir de la base de datos de defunciones INEGI/Secretara de Salud.Direccin General de Informacin en Salud. CONAPO, 2002. Proyecciones de la Poblacin de Mxico, 2000 - 2050. Tabla 3 Principales causas de mortalidad en edad escolar (de 5 a 14 aos), 2001. Estados Unidos Mexicanos Orden Clave CIE 10a. Rev. A00-Y98 1 2/ Descripcin Defunciones Tasa 1/ %

Total Accidentes de trfico de vehculo de motor Leucemia Ahogamiento sumersin accidentales Agresiones (homicidios) y

7,088 1,028

31.31 4.54

100.0 14.5

2 3

C91-C95 W65W74 X85Y09, Y87.1 N00-N19 Q20Q24 J10-J18, J20-J22 X60X84, Y87.0 A00-A09

588 349

2.60 1.54

8.3 4.9

296

1.31

4.2

5 6

10 11 12 13

E40-E46 W00W19 G40G41 D50-D64

Nefritis y nefrosis Malformaciones congnitas del corazn Infecciones respiratorias agudas bajas Lesiones autoinfligidas intencionalmente (suicidios) Enfermedades infecciosas intestinales Desnutricin calrico protica Cadas accidentales Epilepsia Anemia

201 192

0.89 0.85

2.8 2.7

180

0.80

2.5

140

0.62

2.0

124

0.55

1.8

122 107 104 102

0.54 0.47 0.46 0.45

1.7 1.5 1.5 1.4

29

14 15 16 17 18 19

C81-C90 X40-X49 I60-I69 J45-J46 K35-K37 X00-X09

20

E10E14 R00-R99

Linfomas y mieloma mltiple Envenenamiento accidental Enfermedad cerebrovascular Asma Apendicitis Exposicin al fuego, humo y llamas Diabetes mellitus Causas definidas Las dems mal

91 68 61 44 42 42

0.40 0.30 0.27 0.19 0.19 0.19

1.3 1.0 0.9 0.6 0.6 0.6

41 116

0.18 0.51

0.6 1.6

3,050

13.47

43.0

100,000 habitantes Los totales no incluyen defunciones de residentes en el extranjero / V02-V04 (.1, .9), V09.2-V09.3, V09.9, V12-V14 (.3-.9), V19.4-V19.6, V20-V28 (.3-.9), V29-V79 (.4.9), V80.3-V80.5, V81.1, V82.1, V83-V86 (.0-.3), V87.0-V87.8, V89.2, V89.9 , Y85.0 Fuente: Elaborado a partir de la base de datos de defunciones INEGI/Secretara de Salud.Direccin General de Informacin en Salud. CONAPO, 2002. Proyecciones de la Poblacin de Mxico, 2000 - 2050.

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APNDICE.

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Leucemia Linfocitica Aguda en Nios

ACCIONES RECURSOS PRIMER NIVEL DE ATENCION
Prevencin primaria. Evitar radiaciones a la mam durante el embarazo. Evitar radiaciones en el producto durante el periodo neonatal. Vigilancia de crecimiento y desarrollo. Referencia. Equipo multidisciplinario de promocin de la salud. Mdico general.

SEGUNDO NIVEL DE ATENCION

Equipo multidisciplinario de atencin de salud
Mdicos especialistas. Laboratorio. Rayos X. Ultrasonido

Prevencin primaria. Vigilancia de crecimiento y desarrollo, Pruebas de laboratorio. Biometra hemtica completa. Rayos X. Histoqumica de lquido cefalo raqudeo. Referencia

TECER NIVEL DE ATENCION

Diagnstico. Tratamiento. Contrarreferencia. Personal de salud subespecializado. Laboratorio para pruebas especiales Tomografa

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