Arterosclerosis y Trombosis

UNIVERSIDAD NACIONAL SAN LUIS GONZAGA DE ICA FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Daniel Alcides Carrin
Bioqumica y Nutricin
Dra. Carmen lvarez Chinchay
SEMINARIO DE ATEROSCLEROSIS Y TROMBOSIS
ATEROSCLEROSIS
La ateroesclerosis es un sndrome caracterizado por el depsito e infiltracin de sustancias lipdicas en las paredes de las arterias de mediano y grueso calibre. Es la forma ms comn de arteriosclerosis. Provoca una reaccin inflamatoria y la multiplicacin y migracin de las clulas musculares lisas de la pared, que van produciendo estrechamientos de la luz arterial. Los engrosamientos concretos son denominados placa de ateroma.
Etimologa y ortografa
El trmino "ateroesclerosis" proviene de los vocablos griegos athero (pasta) y skleros (duro, piedra). No proviene de arteros (arteria). La Real Academia Espaola, en su Diccionario panhispnico de dudas, cambio como adjetivo propone nicamente ateroesclertico. Pero en el idioma espaol hay una norma usual: cuando a una palabra que comienza por s lquida se le antepone un prefijo terminado en vocal, suele aadirse una e intermedia.
Placas de ateroma
Las placas de ateroma o ateromas son lesiones focales que se inician en la capa ntima de una arteria.
Morfologa
Presentan un ncleo central blando, grumoso y amarillento, formado por lpidos (colesterol y sus steres), cubierto por una capa fibrosa. Normalmente slo se presentan ocupando una parte de la circunferencia de la pared arterial, en forma de parches, variables a lo largo del vaso. Inicialmente esparcidos, pero aumentan en nmero a medida que la enfermedad avanza.
prefiere aterosclerosis en vez de ateroesclerosis (algo menos frecuente). En
En los casos avanzados, se observa un proceso de calcificacin de las placas que aumenta el riesgo de cambio agudo en la placa:
se puede producir la ruptura de la placa, su ulceracin o erosin, que provoca la exposicin de agentes trombognicos y puede generar la aparicin de un trombo y bloquear un vaso situado por delante de la zona de la placa, lo que producira una carencia de aporte sanguneo en la zona irrigada por la arteria correspondiente (isquemia), que puede ser mortal si el bloqueo tiene lugar en una arteria coronaria o en una arteria cerebral. se puede producir una hemorragia en el interior de la placa, por ruptura de los capilares existentes en su interior, que puede dar lugar a un hematoma y favorecer la ruptura de la placa; la vasoconstriccin de la zona afectada puede tambin favorecer la
Los procesos clave de la ateroesclerosis son el engrosamiento de la ntima y la acumulacin de lpidos.
Localizacin
Las placas de ateroma presentan una distribucin caracterstica, ya que se presentan fundamentalmente en las grandes arterias, en zonas de flujo sanguneo turbulento, sobre todo:

La aorta abdominal, con mayor frecuencia que la aorta torcica; sobre todo en el orificio de origen (ostium) de las ramas arteriales mayores; en orden descendiente (despus de la aorta abdominal), los vasos afectados con ms frecuencia son: las arterias coronarias; las cartidas internas;
ruptura de la placa.
los vasos del polgono de Willis, un conjunto de arterias que suministran sangre al cerebro; normalmente, los vasos de las extremidades superiores no estn afectados, as como las arterias mesentricas (superior e inferior) y las arterias renales (con excepcin de sus ostia respectivos); en el mismo individuo suelen coexistir varias lesiones en diferentes estadios de evolucin.
Factores de riesgo
Esta enfermedad es la principal causa de muerte de los pases occidentales, desarrollados o del primer mundo, es decir, Norteamrica, Europa y Australia, asociada a un estilo de vida poco saludable. Los factores de riesgo para el desarrollo de ateroesclerosis se pueden agrupar en dos categoras, segn la posibilidad de actuar sobre ellos. No modificables
Edad. La edad tiene una influencia dominante. Las tasas de fallecimiento por enfermedades isqumicas cardacas (por ejemplo, infarto de miocardio) aumentan con cada dcada de vida, incluso a edad avanzada. La ateroesclerosis no es evidente normalmente hasta la mitad de la vida o despus, cuando las lesiones arteriales provocan daos en los rganos. Entre los 40 y los 60 aos la incidencia de infarto de miocardio se multiplica por cinco. Hormonas sexuales. Las hormonas masculinas son aterognicas, mientras que los estrgenos protegen de la ateroesclerosis, por eso en las mujeres la tasa de enfermedades relacionadas con ateroesclerosis aumenta despus de la menopausia. Antecedentes familiares y alteraciones genticas. La predisposicin familiar a ateroesclerosis y enfermedades isqumicas cardiacas est bien definida y es probablemente polignica (es decir, intervienen
varios genes). Normalmente, la propensin gentica est asociada a otros factores de riesgo, como la hipertensin o la diabetes, y con menos frecuencia a alteraciones en el metabolismo de las lipoprotenas, que producen altos niveles lipdicos en sangre, como ocurre en la hipercolesterolemia familiar. Modificables
Hiperlipidemia o aumento del nivel de lpidos en la sangre. Es el mayor factor de riesgo para la ateroesclerosis. La mayora de las evidencias se refieren a la hipercolesterolemia, es decir, los niveles de colesterol en sangre. El principal componente del colesterol del suero asociado con un aumento del riesgo son las lipoprotenas de baja densidad o LDL, que tienen un papel fisiolgico fundamental en el transporte de colesterol hacia los tejidos perifricos. Sin embargo, las lipoprotenas de alta densidad o HDL protegen de la ateroesclerosis, pues retiran el colesterol de los tejidos y los ateromas para llevarlo al hgado, donde se excreta con la bilis. Por eso se denomina al HDL como "buen colesterol": cuanto ms alto el nivel de HDL, menor es el riesgo, y viceversa para las LDL. El ejercicio y un consumo moderado de alcohol aumentan el nivel de HDL, mientras que la obesidad y el tabaquismo lo disminuyen. Una dieta rica en colesterol y cidos grasos saturados (presentes en la yema de huevo, grasas animales y mantequilla) aumenta los niveles de LDL. A la inversa, una dieta baja en colesterol y baja en la relacin entre cidos grasos saturados e insaturados, provoca una reduccin de los niveles de LDL. Es ms, los cidos grasos de tipo omega-3, abundantes en los aceites de pescado, son probablemente beneficiosos, mientras que grasas transaturadas producidas por hidrogenacin artificial de aceites vegetales (utilizadas en productos horneados y margarinas) pueden afectar negativamente los niveles de colesterol. Las drogas denominadas estatinas disminuyen los niveles de colesterol circulante, al
inhibir una enzima clave de la biosntesis de colesterol en el hgado, la HMG-CoA reductasa.
Hipertensin arterial (HTA), uno de los principales factores de riesgo a cualquier edad, responsable por s solo de un incremento del 60% de riesgo de enfermedad cardiovascular. La HTA es la causa principar de hipertrofia ventricular, relacionada con el fallo cardaco. Hombres entre 45 y 62 aos cuya presin arterial (Pa) est por encima de 169/95 mmHg tienen cinco veces ms riesgo de accidente cardiovascular que aquellos con una Pa de 140/90 mmHg o menor. Tanto un aumento de la presin sistlica como de la diastlica son importantes en el incremento de riesgo. Un incremento de la Pa provoca fuerzas de cizallamiento que rompen el frgil endotelio que recubre la superficie interior de las arterias. Los tratamientos antihipertensivos reducen la incidencia de enfermedades relacionadas con la ateroesclerosis, como los derrames Tabaquismo. Las sustancias txicas que contiene el tabaco como la nicotina tienen un efecto txico directo sobre la pared de las arterias, provocando una respuesta inflamatoria. Fumar un paquete de cigarrillos o ms al da dobla la tasa de fallecimiento por enfermedad cardiovascular. significativa. Dejar de fumar disminuye el riesgo de forma cerebrales y los accidentes cardiovasculares.
Diabetes mellitus. La diabetes induce hipercolesterolemia, y un aumento de la predisposicin a la ateroesclerosis. La incidencia de infarto de miocardio es el doble en los diabticos, y se observa un aumento de 100 veces en la frecuencia de gangrena de las extremidades inferiores inducida por la ateroesclerosis.
Los factores antes citados son responsables del 80% de las enfermedades cardiovasculares. El resto se atribuye a otros factores menores:
Inflamacin. La presencia de inflamacin est ntimamente ligada al desarrollo de la ateroesclerosis, siendo uno de los principales agentes
causales de la patogenia. Por ello, la determinacin de la presencia de inflamacin sistmica se ha convertido en un elemento importante de la estratificacin del riesgo. Uno de los mtodos ms simples y sensibles es la determinacin de los niveles de protena C reactiva (CRP, por las siglas en ingls). Esta es una protena de la fase aguda sintetizada primariamente en el hgado, producida al final de las cascadas de diferentes procesos inflamatorios. En el caso de la ateroesclerosis, se sintetiza por las clulas endoteliales daadas, y los niveles de CRP en sangre predicen con exactitud el riesgo de infarto de miocardio, derrame cerebral, enfermedad arterial perifrica o fallecimiento cardaco repentino, incluso en individuos en buena salud aparente. Aunque todava no hay evidencia directa de que la reduccin de los niveles de CRP reduce el riesgo cardiovascular, dejar de fumar, la prdida de peso y el ejercicio reducen los niveles de CRP; aismismo, el Homocisteinemia. Muchos estudios clnicos muestran una fuerte tratamiento con estatinas tambin reducen CRP.
asociacin entre los niveles sricos de homocistena y enfermedad cardiovascular, derrame cerebral y trombosis venosa. Una disminucin en la ingestin de folato y vitamina B12 puede producir niveles elevados de homocistena en sangre, aunque no est claro si el aumento de la ingestin de folato y vitamina B12 disminuye el riesgo cardiovascular. La homocisteinuria es una enfermedad gentica rara que causa elevados niveles sricos de homocistena en recin nacidos y enfermedad vascular prematura.
Sndrome metablico, caracterizado por un conjunto de anormalidades asociadas con la resistencia a la insulina. Adems de intolerancia a la glucosa, los pacientes presentan hipertensin y obesidad. En conjunto, se induce hiperlipidemia, que genera dao endotelial. Lipoprotena (a), una forma alterada de LDL que contiene un fragmento de la apolipoprotena B-100 de la LDL unida a la apolipoprotena A. Los niveles de lipoprotena (a) estn asociados con riesgo coronario y
cerebrovascular, colesterol o LDL.
independientemente
de
los
niveles
totales
de
Factores que afectan la hemostasis. Algunos marcadores de la funcin hemosttica o fibrinoltica (como un nivel elevado de inhibidor del activador cerebral. del La plasmingeno) trombina, y los tanto son predictivos de sucesos como son ateroesclerticos mayores, como infarto de miocardo o derrame como derivados procoagulante de plaquetas, proinflamatorio, factores
contribuyentes fundamentales de la patologa vascular. Otros factores, con un efecto menos pronunciado o ms difcil de cuantificar, incluyen:
Vida sedentaria, con poco ejercicio fsico, ya que ste modifica muchos factores de riesgo, y en ltima instancia disminuye la respuesta inflamatoria en la pared de las arterias. Estrs, asociado a un estilo de vida competitivo (personalidad "tipo A"). Obesidad, a menudo asociada con hipertensin, diabetes, hipertrigliceridemia y niveles bajos de HDL.
Infecciones por Chlamydia pneumoniae.
Patogenia
La ateroesclerosis es un proceso inflamatorio crnico en la pared de las grandes arterias que ocurre en respuesta a una agresin sobre el endotelio. El desarrollo de este proceso tiene lugar fundamentalmente en la capa ntima arterial donde se desarrolla la placa de ateroma. Los agresores pueden ser uno o varios factores en un mismo individuo: tabaco, hipertensin arterial, diabetes mellitus, hiper-homocisteinemia, lipoprotenas, cidos grasos libres o ciertas infecciones (Helicobacter Pylori, Chlamydia pneumoniae) La placa de ateroma tiene su origen en la placa lipdica que se observa ya al nacimiento en las grandes arterias y se transforma con el transcurso del tiempo en la placa
de ateroma, que inicialmente no provoca sntomas, pero que suele manifestarse por las enfermedades del sndrome ateroescleroso cuando se asocian los factores de riesgo de la ateroesclerosis. Los factores de riesgo provocan desgarros en la luz de las arterias de mediano y grueso calibre, en los que se depositan sustancias grasas, inflamacin y finalmente estrechamiento de la luz de las arterias y obstruccin al flujo sanguneo. El colesterol (LDL) se deposita dentro de las placas de ateroma cuando las concentraciones de las liproprotenas de baja densidad o LDL son altas. Las clulas de la pared arterial interpretan este depsito como una invasin y excitan al sistema inmune que provoca una inflamacin. Las clulas inmunitarias excitadas son los monocitos circulantes que penetran en la pared de la arteria, se transforman en macrfagos y comienzan a fagocitar partculas LDL, convirtindose en clulas espumosas. La inflamacin forma tambin una avanza la placa de ateroma, se produce un estrechamiento o estenosis de la arteria, inicialmente parcial, hasta evolucionar a una completa obstruccin. Adems la placa de ateroma es frgil y puede romperse, sangrar y formar un trombo o desprenderse de la pared de la arteria y provocar una embolia de colesterol. Las venas disminuyen su dimetro debido a la acumulacin de sustancias grasas, aumento de la fragilidad y endurecimiento de las arterias. Esto provoca un aumento de la presin sangunea y si ocurre en el corazn o en el cerebro podra provocar la muerte. De forma esquemtica, los elementos centrales de la patognesis de la ateroesclerosis son los siguientes: 1. Dao crnico del endotelio, que se produce habitualmente de forma sutil y progresiva, hasta terminar con la disfuncin del mismo, lo que genera un aumento de la permeabilidad, la adhesin de los leucocitos circulantes (inicialmente monocitos) y aparicin de un potencial trombognico. cpsula de tejido fibroso entre la placa de ateroma y la arteria. Conforme
2. Acumulacin de lipoprotenas, fundamentalmente LDL, con alto contenido en colesterol, en la pared del vaso sanguneo afectado (generalmente, en la capa ntima de una gran arteria). 3. Modificacin de las lipoprotenas acumuladas en la lesin por oxidacin. 4. Adhesin de los monocitos sanguneos (y otros leucocitos) al endotelio, seguido por su migracin hacia la ntima y su transformacin en macrfagos y en clulas espumosas. 5. Adhesin de las plaquetas. 6. Liberacin de factores por las plaquetas activadas, los macrfagos o las clulas vasculares, que causan la migracin de las clulas musculares lisas de la capa media de la arteria hacia la capa ntima. 7. Proliferacin de las clulas musculares lisas en la ntima; estas clulas se modifican y elaboran componentes de la matriz extracelular, como la cubierta fibrosa de la placa de ateroma. 8. Aumento en la acumulacin de lpidos, tanto intracelularmente (en los macrfagos y en las clulas musculares lisas) como extracelularmente. 9. Las placas de ateroma pueden permanecer estables, con una densa capa fibrosa y un componente inflamatorio y lipdico poco importante. Estas placas, aunque pueden reducir de forma considerable la luz del vaso, generalmente no producen una lesin aguda. 10. Una placa puede devenir inestable (con tendencia a la ruptura) si presenta una capa fibrosa fina, un gran ncleo lipdico y un proceso inflamatorio importante. La ruptura de la placa puede generar un trombo. Dao crnico del endotelio Las causas especficas de la disfuncin endotelial en la ateroesclerosis temprana an no se comprenden en su totalidad. Posibles culpables incluyen la hipertensin, la hiperlipidemia, las toxinas del humo del tabaco, la colgeno y proteoglicanos, que se acumulan en la ntima, generando
homocistena y agentes infecciosos. Sin embargo, las dos causas principales de disfuncin endotelial son la hipercolesterolemia y las perturbaciones hemodinmicas. En cuanto a las perturbaciones hemodinmicas, una observacin frecuente es que las placas de ateroma se acumulan en los orificios de entrada de los vasos (ostia), en las zonas de ramificacin y en la pared posterior de la aorta abdominal, sitios donde se observa un flujo sanguneo turbulento. Estudios in vitro han mostrado que la presencia de un flujo laminar induce la expresin de genes protectores frente a la ateroesclerosis (por ejemplo, la enzima antioxidante superxido dismutasa). Los lpidos se transportan en la sangre asociados a apoprotenas especficas, formando complejos lipoproteicos. Una dislipoproteinemia puede generarse bien a causa de una mutacin que modifica una lipoprotena o un receptor de sta, o bien a causa de otras enfermedades que afectan los niveles circulantes de lpidos (como el sndrome nefrtico, el alcoholismo, el hipotiroidismo o la diabetes). Alteraciones comunes en las lipoprotenas son: aumento en los niveles de colesterol-LDL, disminucin en los niveles de colesterol-HDL o aumento en los niveles de lipoprotena.
Los mecanismos por los que la hiperlipidemia contribuye a la aterognesis incluyen:
la hiperlipidemia crnica (sobre todo hipercolesterolemia), puede inducir directamente la disfuncin endotelial, al aumentar la produccin local de especies reactivas de oxgeno (ERO); los radicales libres del oxgeno pueden daar los tejidos y acelerar la desaparicin del xido ntrico (NO), reduciendo su actividad vasodilatadora; en la hiperlipidemia crnica, las liprotenas se acumulan dentro de la ntima. Estos lpidos se oxidan por efecto de los ERO generados por los macrfagos o las clulas endoteliales. Los LDL oxidados son detectados por los receptores "scavenger" (traduccin literal: "carroero"), diferentes de los receptores para LDL, son ingeridos por stos y se acumulan en los fagocitos, que pasan a denominarse "clulas espumosas". Los LDL oxidados, adems, estimulan la liberacin de factores de crecimiento, citoquinas y quimioquinas por las clulas endoteliales, que reclutan ms monocitos a la lesin. Finalmente, los LDL oxidados son txicos para las funcionamiento anormal. clulas endoteliales y clulas musculares lisas, y pueden inducir su
Por otro lado, aunque existen evidencias de que las infecciones pueden desencadenar el proceso inflamatorio subyacente en la ateroesclerosis, esta hiptesis an tiene que probarse de forma concluyente. En placas ateroesclerticas (pero no en arterias normales) se pueden detectar herpesvirus, citomegalovirus o Chlamydia pneumoniae, y estudios epidemiolgicos han detectado niveles ms altos de anticuerpos contra clamidia en pacientes con ateroesclerosis severa. Sin embargo, puede deberse al hecho de que la bronquitis por Chlamydia pneumoniae es frecuente en fumadores, una poblacin de riesgo de enfermedad cardiovascular. Proliferacin de las clulas musculares lisas La proliferacin de las clulas musculares lisas y la deposicin de una matriz extracelular por parte de stas convierten una lnea de grasa (la lesin inicial) en un ateroma maduro, lo que contribuye a la progresin de la enfermedad. Las clulas musculares lisas pueden provenir de la capa media de la arteria, pero tambin de precursores circulantes, con una capacidad de proliferacin y de sntesis diferente. factores de crecimiento implicados en la proliferacin de las clulas musculares lisas y la sntesis de la matriz extracelular incluyen PDGF (liberado por las clulas endoteliales, los macrfagos y las clulas musculares lisas), FGF y TGF-. Las clulas musculares lisas reclutadas secretan sobre todo colgeno, que estabiliza la placa. Sin embargo, las clulas inflamatorias activadas de los ateromas pueden inducir la apoptosis de las clulas musculares lisas (liberndose as el calcio acumulado en su interior, favoreciendo la calcificacin de la placa) y aumentar el catabolismo de la matriz extracelular, lo que aumentara la inestabilidad de la placa.
Enfermedades ateroesclerticas
Las enfermedades que forman el sndrome de ateroesclerosis y que se caracterizan por afectacin de las arterias por placas de ateroma y en
consecuencia obstruccin al flujo sanguneo o isquemia son, dependiendo de la arteria del rgano afectado:
Cardiopata isqumica, con su mximo representante el infarto agudo de miocardio, en el corazn.
Accidente Vascular cerebral, en forma de ictus o trombosis cerebral o hemorragia cerebral, en el sistema nervioso central. Claudicacin intermitente, con su mxima gravedad de isquemia arterial aguda de miembros inferiores. Disfuncin erctil: Es la principal causa de impotencia en personas mayores de 40 aos. Colitis isqumica, es un rea de inflamacin (irritacin e hinchazn) causada por interferencia con el flujo sanguneo al colon (intestino grueso), en las arterias de los intestinos. Aneurisma de aorta, con su mxima gravedad en la diseccin de aorta.
Tratamiento
Consiste en la prevencin:
Prevencin primaria: Evitando que aparezcan los factores de riesgo como la hipercolesterolemia o la hipertensin arterial. Para ello se debe promover estilos de vida saludables como una dieta correcta o dieta
mediterrnea, aumentar la actividad fsica y evitar el consumo de tabaco.
Prevencin secundaria: Consiste en la administracin de frmacos o volver a un estilo de vida saludable cuando los factores de riesgo han aparecido. Entre los medicamentos utilizados para el tratamiento de la ateroesclerosis tenemos. estatinas: molculas que inhiben la HMG-CoA reductasa, y por tanto la sntesis de colesterol endgeno.
colestiramina: inhibe la absorcin intestinal de las sales biliares, lo que desinhibe la conversin heptica del colesterol en sales biliares
gemfibrozil: de las
activa
el
factor aumento
de de
transcripcin la lipoprotena
PPAR-, lipasa,
modificando la expresin de genes implicados en el metabolismo lipoprotenas: disminucin de la secrecin heptica de VLDL. cido nicotnico: hipolipemiante (disminuye sobre todo los triglicridos). ezetimibe: inhibe la absorcin intestinal de colesterol. orlistat (Xenical): inhibidor de las lipasas, inhibe la absorcin intestinal de las grasas (con lo que las heces se vuelven grasas, segn el rgimen); no se absorbe.
cido ursodeoxiclico: solubiliza los clculos de colesterol, disminuye la concentracin de colesterol en las vas biliares.
Prevencin terciaria: Es el tratamiento especfico de cada una de las enfermedades que provoca el sndrome de ateroesclerosis.
TROMBOSIS
La trombosis es un cogulo en el interior de un vaso sanguneo y uno de los causantes de un infarto agudo de miocardio. Tambin se denomina as al
propio proceso patolgico, en el cual, un agregado de plaquetas o fibrina ocluye un vaso sanguneo. Las causas son:
alteracin en los vasos sanguneos; arteriosclerosis ruptura traumtica trombina, protrombina disminucin de la Protena C, Protena S, llamadas estas ltimas trombofilias.
alteracin en los factores de la coagulacin; -
Tipos de trombosis Las trombosis pueden clasificarse segn el nivel de oclusin que alcanzan y el lugar en el que se originan. Segn el grado de oclusin, podemos diferenciar entre trombos ocluyentes y murales. Los primeros son aquellos en los que el vaso queda completamente
obstruido por la afeccin, mientras que en los murales, el resultado es una obstruccin parcial. Dependiendo de la ubicacin, las trombosis se clasifican segn tres tipos: por precipitacin, hialina o por coagulacin.
Trombosis por precipitacin: producida principalmente en arterias o el corazn, se deben principalmente al desprendimiento de plaquetas. Son principalmente de carcter mural. Trombosis hialina: producida en vnulas o capilares. Suelen ser provocadas por el desprendimiento de plaquetas y fibrinas.
Trombosis por coagulacin: producida en las venas suelen ser de naturaleza oclusiva y deberse a una mezcla de plaquetas y fibrinas, apareciendo estas ltimas en una mayor proporcin que las primeras.
Esta situacin es de extrema gravedad, pues el territorio ms all del trombo deja de recibir irrigacin sangunea, producindose inicialmente isquemia y luego muerte de las estructuras. Se puede producir la parlisis de los msculos si se encuentran en El trombo que se ubica en una vena. Dependiendo de la ubicacin de la vena estas trombosis pueden ser graves (trombosis del seno
cavernoso), de mediana gravedad (trombosis venosa profunda) o leves tromboflebitis superficial.
Diferencia entre Trombosis y Embolia

Una trombosis es una obtrusin de un vaso sanguneo, que generalmente es producida por una placa de aterosclerosis que crece en la pared de dicho vaso. Si la placa se desprende, se denomina mbolo y puede ir hacia diversos lugares del organismo, en mayor medida al pulmn. Pero los mbolos pueden ser de material diverso, no solamente trombos, tambin mbolos infecciosos, de cristales de colesterol, etc.
FISIOPATOLOGA DE LA ATEROSCLEROSIS La aterosclerosis puede considerarse como un proceso multifactorial, en el que intervienen factores ambientales y genticos. El conocimiento acerca de sus manifestaciones clnicas ha evolucionado rpidamente en los ltimos aos; cualquier hiptesis para explicar la patogenia de la aterosclerosis se modificar, sin embargo, al disponer en el futuro de mayor informacin al
respecto. Desde 1852 Von Rokitansky propuso la hiptesis de la incrustacin, modificada por Duguid un siglo despus.2 Describieron las alteraciones como un engrosamiento de la ntima arterial por depsito de fibrina, como una organizacin fibroblstica y la acumulacin secundaria de lpidos. En 1856, Virchow, propuso la hiptesis de la induccin lipdica que seala que los lpidos se adhieren a la pared arterial con formacin de complejos mucopolisacridos cidos, con la distorsin del proceso cicatricial vascular. En 1976 las dos hiptesis anteriormente descritas fueron fusionadas en una por Ross quien le llam la hiptesis de la respuesta a la lesin, actualmente considerada vigente para explicar la iniciacin del proceso ateroscleroso.4 Para comprender mejor en donde se lleva a efecto el proceso ateroscleroso, revisaremos brevemente, los componentes vasculares normales. ANATOMA ARTERIAL CORONARIA La pared arterial est formada de adentro hacia afuera, por un delgado revestimiento endotelial que se adosa finamente a una membrana basal, debajo de la cual est el espacio subendotelial, sitio en el cual se lleva a cabo el proceso ateroscleroso. Esta capa es conocida como la ntima la cual termina hacia afuera en la lmina elstica interna; como caracterstica anatmica presenta fenestraciones que permiten el paso de macromolculas y clulas entre la ntima y la capa media, esta ltima constituida por clulas musculares lisas, cuya funcin principal es la contraccin; est limitada hacia afuera por la lmina elstica externa, la cual es rodeada, por la capa ms externa conocida como adventicia.
LESIN VASCULAR
La lesin vascular desde el punto de vista anatomo-fisiopatolgico se puede dividir, de acuerdo con la severidad del dao, en tres categoras: Tipo I. Alteraciones funcionales del endotelio, sin cambios morfolgicos substanciales. Tipo II. Denudacin endotelial, con dao en la ntima, que no afecta a la lmina elstica interna. Tipo III. Denudacin endotelial con dao en la capa ntima y en la media.
FIGURA 7. Estructura de una arteria normal. En el espacio subendotelial es donde se lleva a efecto el proceso ateroscleroso. (Modificada de la referencia 4).
La disfuncin endotelial es regional, lo que explica por qu unos segmentos del rbol arterial coronario se afectan y otros permanecen intactos. La anormalidad funcional del endotelio puede alterarse an ms por la presencia de hipercolesterolemia, por las aminas vasoactivas circulantes, por los complejos inmunes, por las infecciones y por algunos compuestos qumicos del
tabaco, que sumados a la susceptibilidad del sujeto, explican el inicio del proceso ateroscleroso. En la lesin tipo I, hay acumulacin lipdica y celular, los monocitos se transforman al principio del proceso en macrfagos. Los macrfagos junto con las plaquetas liberan factores de crecimiento que estimulan la migracin y la proliferacin de las clulas musculares lisas con la formacin de la lesin fibrontima, con cpsula en una lesin lipdica, conocida como tipo II. La lesin lipdica rodeada por una cpsula delgada, fcilmente puede presentar fisuras con la consiguiente formacin de un trombo que generalmente es pequeo pero posteriormente llega a organizarse contribuyendo as al crecimiento de la placa; sta es la lesin considerada como tipo III. Cuando el trombo es grande y oclusivo puede producir un sndrome coronario agudo. El proceso aterognico espontneo progresa de un tipo I a un tipo III, es ateroscleroso acelerado en el que predominan las lesione s II y III como en los pacientes trasplantados del corazn, en pacientes con puentes aortocoronarios con vena safena o despus de una angioplasta transluminal percutnea. Stary clasific las lesiones aterosclerosas en cinco tipos de acuerdo con los estudios de autopsia practicados a pacientes jvenes. El tipo I no revela alteraciones macroscpicas, pero al microscopio se observan macrfagos, clulas espumosas y retencin lipdica en la ntima, estas lesiones se observan en el 45% de los infantes despus de los ocho meses de edad; en los adolescentes se observ mayor cantidad de macrfagos, de clulas espumosas y de clulas de msculo liso con gotitas de lpidos, adems de lpidos extracelulares dispersos; a este tipo de lesiones, Stary las consider dentro del tipo II (Stary II) que podra evidenciarse microscpicamente con tincin Sudan IV, como estra grasa. En las lesiones tipo III y IV de Stary se acumulan grandes cantidades de lpidos sin cpsula fibrtica que en la tercera dcada de la vida se convierten en fibromusculares o fibrolipdicas,
multifactorial y dependiente del tiempo. Puede observarse un proceso
caracterizadas por una capa de clulas musculares lisas y colgena que rodean un centro lipdico de diversa magnitud, lesiones que Stary las incluy en el tipo V (Stary V). Es bien sabido que antes de los 30 aos de edad es muy importante la deteccin de factores de riesgo aterognico, ya que an en presencia de lesiones aterosclerosas no hay sntomas. Despus de los 30 aos, y an ms despus de los 40 interviene un mayor nmero de factores de riesgo trombognico que colaboran en la progresin de la aterosclerosis que tambin suelen no dar sntomas, aunque es frecuente que se desencadene un sndrome coronario agudo, un infarto del miocardio, angina inestable o an muerte sbita.
Las lesiones podran resumirse en: Estra grasaEngrosamiento de la ntimaPlaca fibrosa. A continuacin se revisan los elementos participantes en este proceso lesional.
ELEMENTOS CELULARES QUE PARTICIPAN EN EL DESARROLLO DE LA ATEROGNESIS
Endotelio
Est presente en todo el rbol arterial como una fina capa celular, de superficie continua y representa la principal barrera entre los elementos celulares sanguneos y la pared arterial. El endotelio posee una importante capacidad selectiva en su permeabilidad, su superficie es no trombtica, tiene tambin una elevada actividad metablica por lo que sintetiza sustancias vasoactivas. Su actividad procoagulante se observa solamente cuando sufre una lesin. El endotelio puede transportar tambin varias sustancias por endocitosis hacia el torrente sanguneo o hacia la pared vascular.9 El transporte ms activo en ambas direcciones, se produce en las uniones de las clulas endoteliales. La fina capa endotelial est en estrecha relacin con una membrana basal constituida principalmente por colgena tipo IV y proteoglicanos. En el endotelio existen as mismo receptores para lipoprotenas de baja su recepcin y transporte a travs del endotelio, mediante un proceso de oxidacin, para que puedan ser reconocidas por un receptor especfico en el macrfago. El endotelio sintetiza sustancias vasodilatadoras como las prostaciclinas (PGI2) y el factor relajante derivado del endotelio (EDRF), que es un derivado del xido ntrico (ON) y se considera como el factor ms potente. Estas sustancias son importantes ya que sirven para mantener el equilibrio con las vasoconstrictoras, como la endotelina, la enzima convertidora de la angiotensina y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas. Este equilibrio le permite al vaso arterial mantener un buen flujo sanguneo con baja resistencia. Las clulas endoteliales inducen la formacin de dos molculas de adhesin, la molcula celular de adhesin vascular (VCAM-1) y la molcula-1 de adhesin intercelular. Estas molculas favorecen la adhesin de monocitos y de linfocitos T en el endotelio disfuncionante, a travs de algunos receptores. Es as que el endotelio, en condiciones normales, produce sustancias
densidad (LDL) y para factores del crecimiento. Las LDL se modifican durante
vasodilatadoras como el ON y las PGI2 que son secretadas hacia la luz vascular. Tiene tambin propiedades antitrombticas, al impedir el contacto de los elementos celulares de la sangre con los factores V, VII y de Von Willebrand y fibrinolticas gracias al activador tisular del plasmingeno y de la urocinasa.
El endotelio, cuando se lesiona pierde su capacidad productora de estas sustancias y secreta hacia la luz arterial el inhibidor del activador del plasmingeno (PAI-1) y de la interleucina (IL-1), adems de secretar sustancias al espacio subendotelial, como el PDGF, el factor de crecimiento y el de la transformacin beta (TGF), as como el factor de crecimiento epidrmico (EGF), sustancias todas que favorecen y perpetan la lesin aterosclerosa.13 El estudio del xido ntrico endotelial, ha tenido una gran relevancia en los ltimos aos y se ha descubierto que es el principal factor involucrado en la anti-aterognesis.
El ON inhibe, in vitro, el desarrollo de la aterosclerosis al impedir la adhesin de monocitos, leucocitos y plaquetas. El ON disminuye la permeabilidad endotelial y reduce el tono vascular, adems de impedir el flujo de lipoprotenas a la pared vascular. Tambin se ha demostrado que inhibe las clulas musculares lisas al impedir su proliferacin y su migracin. Se ha demostrado por eso en estudios experimentales, que al inhibir la produccin de ON mediante el bloqueo enzimtico de la sintetasa de xido ntrico III (SON III), se produce aterosclerosis acelerada.14 Los factores de riesgo que disminuyen la actividad del ON son: la hipercolesterolemia, la diabetes mellitus, la hipertensin arterial sistmica y el tabaquismo. Recientemente se ha propuesto que la SON III tiene un doble papel en la patognesis de la aterosclerosis. En condiciones normales genera ON y probablemente peroxinitrato a bajas concentraciones, el cual produce leucocitaria a la pared vascular, adems tiene un papel citoprotector y puede actuar como donador de ON. Pero el peroxidonitrato aumenta su concentracin en la hiperlipidemia y en la aterosclerosis por lo que en lugar de ofrecer beneficios, es muy txico y contribuye al estrs oxidativo, en la placa aterosclerosa. vasodilatacin, disminuye la agregacin plaquetaria, reduce la adhesin
Clulas musculares lisas Existe suficiente informacin, acerca del papel que juegan las clulas musculares lisas como formadoras de la capa media arterial; se les han identificado dos fenotipos, en base a los filamentos de miocina que las
conforman y a la formacin de retculo endoplsmico rugoso y al aparato de Golgi. Por lo tanto pueden corresponder a un fenotipo contrctil o bien a otro de tipo sinttico; el fenotipo contrctil responde a sustancias vasoconstrictoras, como la endotelina, la angiotensina II, las catecolaminas, o bien puede relajarse como respuesta al estmulo de las prostaciclinas, ON, los neuropeptidos, y los leucotrienos. Cuando la clula muscular lisa es rica en retculo sarcoplsmico rugoso y en complejo de Golgi, su funcin ser de sntesis y expresar genes para citocinas y molculas de regulacin del crecimiento. En condiciones normales el fenotipo predominante es el contrctil y solamente se expresa en el fenotipo sinttico, siempre y cuando la clula muscular lisa migre hacia el espacio subendotelial, cuya funcin primordial es fibroproliferativa en la lesin aterosclerosa.
Macrfagos Los macrfagos a nivel de la ntima de la pared vascular, se forman a partir de los monocitos circulantes. Los macrfagos funcionan primordialmente como barredores de los productos de la lesin vascular junto con la lipoproten a de baja densidad oxidada (LDLox). Existen ciertos factores que tienen influencia en la permanencia, en la replicacin y en la apoptosis (muerte celular programada); tales factores determinan la permanencia del macrfago en la lesin aterosclerosa en todas sus etapas. Los macrfagos son capaces de secretar varias sustancias, incluyendo algunos quimiotcticos como los leucotrienos B4 y la interleucina I y otros metabolitos del oxgeno como el anin superxido, los cuales pueden ser txicos. Los macrfagos tienen capacidad para secretar al menos seis factores de crecimiento, tales como: 1. El factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). 2. La interleucina-1 (IL-1) inductora de PDGF en los fibroblastos
3. El factor de crecimiento del fibroblasto (FGF), mitgeno para el endotelio e importante agente angiognico. 4. El factor de crecimiento epidrmico (EGF), que estimula a las clulas epiteliales mediadas por un receptor especfico. 5. El factor de crecimiento beta (FGF) el cual, mediante un proceso sinrgico con los dems factores de crecimiento, favorecen la proliferacin celular tisular. 6. El factor estimulante de colonias monocito-macrfagos (M-CSF). El macrfago es la clula responsable de la produccin de tejido conectivo, comnmente asociado a una respuesta inflamatoria crnica, por su capacidad de barredor y por su cualidad para secretar factores del crecimiento. El macrfago y la clula del msculo liso son los precursores en la formacin de las clulas espumosas.
Plaquetas Cuando las plaquetas circulantes se ponen en contacto con los substratos que inducen su adhesin, agregacin y degranulacin, contribuyen a la vasoconstriccin y a la trombosis. Las plaquetas secretan PDGF, el FGF, el EGF y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF ). La presencia de la actividad plaquetaria en la lesin aterosclerosa, se expresa por la observacin de microtrombos plaquetarios murales.
Linfocitos T Los linfocitos T, junto con los macrfagos y las clulas de msculo liso conforman los elementos que se localizan en la lesin aterosclerosa. Se pueden encontrar principalmente en la capa fibromuscular y conforman aproximadamente el 20% de la poblacin celular total. An se desconoce su
papel especfico en esta patologa, aunque se sabe que intervienen en un proceso inmunolgico como parte de la patogenia de la aterosclerosis.
EVOLUCIN DEL PROCESO ATEROGNICO Cuando el endotelio se lesiona se echa a andar un proceso de tipo inflamatorio en el que los monocitos de la sangre circulante se adhieren a las clulas endoteliales disfuncionantes, y son transportados hacia la ntima; este proceso se facilita debido a la participacin de molculas de adhesin de los leucocitos y de factores quimiotcticos; una vez que se sitan en la ntima, los monocitos se convierten en macrfagos y acumulan steres de colesterol a travs de receptores de alta afinidad para lipoprotenas anormales, cuyo mecanismo principal es la oxidacin de las lipoprotenas en la pared arterial, como resultado de la peroxidacin de los cidos grasos poli-insaturados de los endotelio o en la capa ntima.21 La oxidacin de las lipoprotenas es solamente uno de los diversos mecanismos mediante los cuales se generan lipoprotenas anormales en la pared arterial. Los macrfagos secretan proteasas y partculas txicas de oxgeno con lo que se producen lipoprotenas anormales. Los macrfagos secretan tambin citocinas que pueden estimular receptores de adhesin leucocitaria en el endotelio que aumentan la actividad celular endotelial procoagulante, los factores quimiotcticos de los monocitos y los factores estimulantes e inhibidores del crecimiento. La acumulacin precoz de los macrfagos puede ser benfica ya que, en un principio puede limpiar la ntima de los restos acumulados, aunque de persistir el proceso inflamatorio crnico su efecto ser perjudicial. La lesin conocida como estra grasa con el tiempo provoca la migracin de clulas de msculo liso de la capa media hacia la ntima y facilita su proliferacin. Este proceso es promovido por los macrfagos en el que tambin colaboran el endotelio y las clulas de msculo liso.22 Las clulas de msculo lpidos de las lipoprotenas durante su paso de LDL y de VLDL a travs del
liso acumulan en la ntima steres de colesterol y se convierten as en clulas espumosas. Las clulas de msculo liso que no acumulan lpidos, forman una base fibromuscular y modulan la formacin de la capa aterosclerosa al producir tejido conectivo como la colgena, los proteoglicanos y la elastina, y tambin funcionan como fibroblastos en la lesin aterosclerosa. El mecanismo por el cual las clulas de msculo liso se transforman en clulas espumosas no se conoce ya que no tienen receptores para lipoprotenas anormales, por lo que su inclusin lipdica parecera ser secundaria a un proceso fagoctico, probablemente liberado de las clulas espumosas de macrfagos necrticos.23 En la cpsula fibromuscular se observan linfocitos T por lo que se infiere un mecanismo inmunolgico. Cuando la lesin aterosclerosa progresa, produce dao endotelial consistente en la exposicin de sitios de adhesin y de agregacin plaquetaria con la consiguiente formacin de pequeos trombos que se incorporan a la capa fibrosa, lo que un buen nmero de clulas de msculo liso por el PDGF. Estas alteraciones se manifiestan clnicamente con angina de pecho, aunque pueden no dar sntomas si existe una suficiente circulacin colateral. Puede propiciar tambin, como se describe en otra parte del captulo, la aparicin de un sndrome coronario agudo, cuando el trombo es grande y ocluye el vaso en su totalidad despus de la ruptura de una placa vulnerable. propicia una mayor disminucin de la luz del vaso arterial al proliferar adems
LA ATEROSCLESIS COMO ENFERMEDAD INFLAMATORIA Recientemente Ross describi a la aterosclerosis como una enfermedad inflamatoria. 3 Seala el autor que al parecer existe previamente una disfuncin endotelial secundaria a la presencia de LDL modificada y propiciada por la presencia de radicales libres en casos de tabaquismo, por la diabetes, por alteraciones genticas, por homocistena plasmtica elevada,
por infecciones debidas a virus del herpes o por Chlamydia pneumoniae o por la asociacin de stos u otros factores. Se produce por la inflamacin y por un engrosamiento de la pared vascular, pero sin cambios en el dimetro de los vasos por un mecanismo vasodilatador compensatorio, que se conoce como remodelacin vascular. Pocas veces existe granulocitosis en el proceso aterognico. Si la inflamacin se mantiene, se produce un aumento en el nmero de macrfagos y de linfocitos cuya activacin dentro de la lesin vascular libera enzimas hidrolticas, citocinas, factores de crecimiento que inducen ms dao y pueden producir necrosis focal.25 Es as que la migracin mononuclear, la proliferacin de clulas musculares lisas y la formacin de tejido fibroso, provocan una lesin vascular en la cual se reconoce un centro lipdico y necrosis tisular, cubierto por una capa fibrosa, que se considera como una lesin avanzada o complicada. vasodilatacin compensadora y se consolida una placa que obstruye la luz vascular y produce un cuadro clnico de angina crnica estable. Se ha descubierto que en la aterosclerosis juegan un papel importante varios marcadores genticos, que explica por qu, siendo una enfermedad inflamatoria, se desarrolla no solamente por la acumulacin de lpidos, ya que solamente 50% de los pacientes con aterosclerosis coronaria presentan hipercolesterolemia. Se debe tener presente, por eso, que al modificar selectivamente los mecanismos inflamatorios que inciden sobre el proceso de aterosclerosis coronaria, estaremos resaltando el desarrollo de la placa ateromatosa en el otro 50% de pacientes que no tienen hipercolesterolemia. El vaso coronario en tales condiciones, ya no responde a los mecanismos de
TROMBOSIS EN LA ATEROSCLEROSIS La relacin entre la aterosclerosis y la trombosis se ha reconocido desde los muy tempranos anlisis patolgicos de von Rokitansky;1 sin embargo es hasta hace poco tiempo que se conoce la clave de los mecanismos por los cuales estos dos procesos patolgicos se asocian. A mediados de este siglo algunos
investigadores consideraban que los elementos del trombo servan como estmulo para la aterognesis a travs de la induccin de una respuesta inflamatoria en la pared del vaso. Se crea que esta metamorfosis del trombo mural hacia el ateroma ocurra a travs de los efectos combinados de conversin de fibrina a elementos fibrosos en las placas y a la fagocitosis por macrfagos de plaquetas ricas en colesterol, lo que traera como consecuencia la formacin de las clulas espumosas. Sin embargo, a pesar de la abundante evidencia patolgica y experimental que apoyaban estos conceptos, la importancia de la trombosis en la aterognesis fue subestimada por los investigadores y trada a la luz hasta aos muy recientes. Tres importantes factores contribuyeron a este resurgimiento: 1) se encontr que los sndromes coronarios agudos estaban asociados con atero-trombo en la gran mayora de los casos. identificar el antgeno relacionado a la fibrina en ateromas silentes lo cual dio informacin valiosa para concluir que estos antgenos estn ntimamente ligados con el desarrollo del ateroma en el estadio preclnico de la lesin. 3) fueron identificados factores de riesgo protrombticos independientes, previamente ignorados, que tenan que ver con el desarrollo de enfermedad vascular aterosclertica, tales como el factor VIIa, el fibringeno y el inhibidor del activador de plasmingeno. PRINCIPALES FACTORES TROMBTICOS Y SUS ASOCIACIONES CONOCIDAS EN LA ATEROSCLEROSIS La plaqueta La plaqueta ha sido reconocida como el principal contribuyente celular de la hemostasis primaria, y como el elemento fundamental en la enfermedad vascular aterotrombtica, desde las primeras observaciones de Bizzozero al final del ao 1800. 2) se desarrollaron abordajes inmunolgicos cada vez ms efectivos para
Posteriormente Hand y Chandler3 reafirmaron la importancia de estas clulas anucleares cuando en un modelo de aterosclerosis en conejos, informaron que las plaquetas fagocitadas podran servir como recurso de lpidos en la formacin de las estras grasas. Esta observacin fue confirmada ms recientemente por Kruth,14 al apoyar la idea que las plaquetas daban lugar a la formacin de clulas espumosas (foam cells) en cultivos de clulas musculares lisas de la aorta. Ms tarde Mendelsohn y Loscalzo15 descubrieron el papel de las plaquetas como donadoras de colesterol para las clulas mononucleares y demostraron que en ausencia de cualquier otro recurso de aqul, los agregados de plaquetas con colgena producan partculas ricas en lpidos, las cuales son engullidas vidamente por monocitos/macrfagos en cultivos de tejidos, que cuando se les provee de cidos grasos (oleato), el colesterol se esterifica y se induce as la formacin de las clulas espumosas. Se ha visto, por otro lado, que la deplecin de plaquetas causa una reduccin en la respuesta mitognica en la pared del vaso despus de una lesin mecnica,16 sto generado presumiblemente por la reduccin en la liberacin local de citocinas y factores de crecimiento (que incluyen al factor de crecimiento derivado de las plaquetas [FCDP], al factor de crecimiento fibroblstico [FCF] y al factor de crecimiento de clula endotelial derivado de las plaquetas [FCEDP]), todos ellos contenidos en la plaqueta. Finalmente es conocida la asociacin del factor de von Willebrand con el desarrollo de una trombosis oclusiva aguda, al ser esta glicoprotena un factor importante en la adhesin de las plaquetas al endotelio lesionado. Elementos indispensables en el proceso de aterosclerosis como son los macrfagos y las clulas espumosas derivadas de los macrfagos constituyen un recurso transitorio de factor activador de plaquetas (FAP) en sitios de inflamacin de la ntima de las arterias donde este mediador fosfolipdico ejerce potentes efectos proaterognicos y protrombticos. Las plaquetas activadas estimulan la expresin de receptores de trombina en las clulas
musculares lisas por lo tanto potencian las acciones mitognicas y vasoconstrictoras de esta sustancia (trombina). Trombina El papel de la trombina en la gnesis de la aterosclerosis es ms complicado que el de la plaqueta y an no es bien entendido. La trombina es una proteasa srica que tiene una variedad de funciones, algunas de las cuales parecen ser autorregulatorias. Adems de su bien conocido papel protrombtico en la formacin de fibrina y en la agregacin plaquetaria, la trombina activa al anticoagulante natural que es la protena C cuando la proteasa se une a la trombomodulina en la superficie endotelial; la protena C activada, a su vez, inactiva a los factores Va y VIIa.18 La trombina tambin estimula al endotelio normal para liberar factor relajante derivado del endotelio (FRDE), el cual no solamente induce vasodilatacin, sino tambin, inhibidor de la funcin plaquetaria. Por otro lado, la liberacin del activador tisular de plasmingeno (t-PA) y del inhibidor tipo 1 del activador tisular del plasmingeno (PA-1) es generada por la trombina, bajo circunstancias normales pero con relaciones dosis-respuesta diferentes.21 Tanto la activacin de las plaquetas, como la elaboracin de polmeros de fibrina y de fragmentos de fibrinopptidos A y B por la trombina pueden producir efectos adversos, es decir, consecuencias aterognicas en terrenos vasculares; otros efectos de la trombina sobre un endotelio disfuncional que exhibe un ateroma en formacin tambin contribuyen al progreso de la aterognesis. Por ejemplo, las clulas endoteliales disfuncionales generan menos prostaciclina22 y, como ya se ha demostrado23-25 menos factor relajante derivado del endotelio (FRDE) que el endotelio normal; conjuntamente con un aumento en la expresin de factor tisular (FT) en la superficie endotelial;26 estas propiedades alteradas promueven en la un ambiente de aterognico trombina y o las hipercolesterolmico formacin como ha sido demostrado por algunos investigadores,19,20 es un potente
consecuencias aterognicas esperadas mediadas por fibrina y plaquetas.
La trombina tambin puede inducir la produccin de interleucina-1 por el macrfago,27 la cual es una citocina con propiedades potentes y mltiples que incluyen la induccin en la proliferacin de clulas musculares lisas y la expresin de una gran variedad de molculas de adhesin leucocitaria en la superficie de las clulas endoteliales.28,29 Es por lo tanto explicable, la cantidad de mecanismos de amplificacin patolgica que existen y que sostienen los efectos adversos de los determinantes protrombticos en la aterognesis.
Productos de degradacin de fibringeno y fibrina Se ha sealado previamente el papel aterognico directo del fibringeno y de sus productos de degradacines proteolticas una vez demostrado desde el punto de vista patolgico el depsito de pptidos relacionados al fibringeno Se cree que el fibringeno contribuye a la aterognesis a travs de mltiples mecanismos. Estos incluyen la induccin de la migracin y desorganizacin de las clulas endoteliales30,31 con la consecuente alteracin en las propiedades de permeabilidad del endotelio, la provisin de una superficie de absorcin para el acmulo de LDL extracelular,32 el estmulo para la proliferacin de las clulas de msculo liso vascular,33 la alteracin en la sntesis de prostaciclina por las clulas endoteliales34 y la induccin de la migracin de las mismas clulas.35 Los productos de degradacin del fibringeno liberados por la accin de la plasmina (y trombina) tambin contribuyen a la aterognesis por su habilidad para aumentar la permeabilidad vascular, adems de que inducen retraccin y desorganizacin del endotelio y de que estimulan la proliferacin de clulas vasculares. Los niveles elevados de fibringeno constituyen un factor determinante de riesgo independiente para la aparicin de un infarto del miocardio40 y para la reestenosis postangioplasta41 lo que demuestra la importancia de ste en los procesos aterognicos ya anotados. en el ateroma en evolucin (preclnico).
Enzimas fibrinolticas As como los productos proteolticos de degradacin del fibringeno son producidos en forma importante por la accin de la plasmina, hay otros determinantes de la actividad de la misma en la pared del vaso, que pueden ser tambin importantes en el efecto neto de la aterognesis. Los principales activadores del plasmingeno endgeno, [el activador tisular de plasmingeno (t-PA) y el activador de plasmingeno tipo uroquinasa (uPAs)], convierten al plasmingeno inactivo (zimgeno) en plasmina, la cual es una proteasa srica de amplia especificidad. La plasmina es responsable principalmente de mediar en la fibrinolisis, sin embargo, otra funcin importante de la misma es que puede proveer un factor de unin ms entre la aterosclerosis y la trombosis, mediante su habilidad para destruir los as como activar las colagenasas latentes (metaloproteinasas de la matriz, o MMPs). Adems, los factores que regulan la accin del activador del plasmingeno tanto tisular como tipo uroquinasa, es decir los inhibidores tipos 1 y 2 (PA-1 y PA2), pueden gobernar el grado al cual se forman los productos de degradacin del fibringeno mediados por plasmina, con el consecuente efecto aterognico. Las clulas endoteliales y las plaquetas, as como las clulas musculares lisas en cultivo pueden producir PA-1, el cual forma complejos irreversibles con t-PA y u-Pas. El Atherosclerosis Risk in Communities Study45 (estudio ARIC) demostr una correlacin entre los niveles plasmticos de PA-1, t-PA y la progresin de aterosclerosis. El European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study,46 demostr que, en pacientes con angina de pecho, los niveles plasmticos de fibringeno, el factor de von Willebrand y la t-PA fueron predictores independientes de muerte sbita y de infarto del miocardio. Niveles elevados de PA-1 en pacientes con hiperlipidemia tipo IIa, IIb y IV componentes de la matriz extracelular y directamente la membrana basal42
correlacionaron con niveles de triglicridos, de apo B y de colesterol total. Estas correlaciones fueron dependientes de apolipoprotena B y por lo tanto pueden reflejar la correlacin entre PA-1 y VLDL; sto muestra que la hipercoagulabilidad en combinacin con hipofibrinolisis puede explicar la tendencia protrombtica en pacientes hiperlipidmicos.47 Se ha observado que los niveles de PA-1 en las paredes arteriales aumentan significativamente durante la progresin de: vaso normal va estra grasa- a placas aterosclerosas complejas. En zonas enfermas, el PA-1 estuvo presente junto con su protena de unin, la vitronectina; en cambio, el t-PA mostr la tendencia opuesta, siendo escasa su presencia en las placas complejas. Es por eso que se ha sugerido que la alteracin en el balance del sistema fibrinoltico, al favorecerse su inhibicin, puede predisponer a la progresin de las lesiones aterosclerticas. Regulacin de la trombosis por citocinas y factores de crecimiento Se ha reconocido la importancia de las citocinas y los factores de crecimiento en la aterognesis desde hace ya casi dos dcadas. Muchos de estos reguladores de la funcin celular modulan la elaboracin de protenas y enzimas a partir de las clulas vasculares, las cuales van a establecer un balance entre trombosis y fibrinolisis. As por ejemplo, la interleucina-1 estimula a las clulas endoteliales para producir PA-1,51 as como las plaquetas liberan factor beta de crecimiento (TGF-), ambos regulan a su vez la sntesis de PA-1 por las clulas musculares lisas; de una manera complementaria la interleucina-4 induce a los monocitos a producir t-PA. Finalmente el factor de necrosis tumoral (TNF) y el factor de crecimiento epidrmico, al igual que la trombina, inducen tanto la produccin de t-PA como de PA-1 a partir de las clulas endoteliales de la microvasculatura.
Homocistena La homocistena est asociada a la aterosclerosis y a la trombosis arterial.
Aumenta
la
actividad
del
factor
tisular
de
las
clulas
endoteliales
probablemente en sinergia con la lipoprotena (a), inhibe la expresin de la trombomodulina en la superficie de la clula endotelial, la cual es el cofactor de trombina responsable de la activacin de la protena C e inhibe la actividad de unin de la antitrombina III a los proteoglicanos endoteliales, por lo tanto reduce la actividad anticoagulante del endotelio.52 La homocistena induce tambin la aterosclerosis de la aorta en ratas normotensas as como tambin en ratas hipertensas, cuando se intenta exacerbar aquella con la administracin de colesterol.
Lipoprotena (a) Como un aspecto nico final y probablemente el ms importante que permite unir la aterosclerosis con la trombosis est la lipoprotena (a) [Lp(a)]. Esta lipoprotena plasmtica fue descubierta por Kare Berg54 en los 60s como de una partcula de LDL unida por un puente disulfdico a una apoprotena, la apo (a). La asociacin entre los niveles plasmticos de Lp(a) y las enfermedades vasculares aterosclerticas se document ampliamente en los siguientes y ltimos 20 aos. Se considera ahora definitivamente a la lipoprotena (a) como un factor independiente de riesgo para enfermedad vascular aterosclertica. Con base en la estructura homloga de la apolipoprotena (a) con el plasmingeno se ha propuesto la hiptesis que seala que la lipoprotena (a) inhibe la fibrinolisis. Tanto la lipoprotena (a) como el LDL compiten con la unin del plasmingeno a la matriz extracelular y el grado de inhibicin es dependiente del donador de lipoprotena como tambin del donador de la matriz extracelular.57 Por otro lado se ha demostrado que la lipoprotena (a) induce la proliferacin de clulas musculares lisas y estimula la sntesis y la liberacin del inhibidor tisular del plasmingeno tipo 1 (PA-1). un antgeno nico entre las partculas de LDL y se encontr estar compuesta
Las lesiones de la aterosclerosis-trombosis
De acuerdo con el criterio del Comit sobre Lesiones Vasculares de la American Heart Association, la progresin de la placa puede ser subdividida en cinco fases, las cuales se muestran en la figura 10.59,60. La Fase 1 consiste en una pequea lesin del tipo comnmente presente en personas por debajo de los 30 aos. Estas lesiones pueden progresar en cierto nmero de aos y se han categorizado en tres tipos. Las lesiones de tipo I consisten en clulas espumosas derivadas de macrfagos, que contienen glbulos de lpidos. Las lesiones tipo II consisten tanto de macrfagos como de clulas musculares lisas, con depsitos extracelulares de lpidos y rodeadas por tejido conectivo. La Fase 2 consiste en una placa que, aunque no necesariamente estentica, est propensa a romperse debido a su alto contenido de lpidos. Esta lesin est categorizada morfolgicamente como una de dos variantes. Las placas extracelular y tejido fibroso entremezclado, mientras que el tipo Va posee un ncleo lpido extracelular cubierto por un delgado capuchn fibroso. Las lesiones en Fase 2 pueden evolucionar hacia lesiones agudas en Fase 3 y 4 y cualquiera de stas hacia lesiones en Fase 5, fibrticas. La Fase 3 involucra a las lesiones agudas complicadas tipo VI. Esto es, la ruptura de una lesin tipo IV Va da lugar a la formacin de un trombo mural el cual puede o no, ocluir completamente la arteria. Los cambios en la geometra de la placa rota, y la organizacin del trombo mural por tejido conectivo, da lugar a las lesiones tipo Vb o Vc que son lesiones ms oclusivas y ms fibrticas y que constituyen la Fase 5. Tales lesiones (Vb Vc) pueden causar angina, sin embargo debido a la estenosis y a la isquemia precedentes, es factible el desarrollo de circulacin colateral protectora y por lo tanto una oclusin final puede ser silenciosa o clnicamente inaparente. Las lesiones agudas complicadas de tipo VI correspondientes a la Fase 4, ms que estar caracterizadas por un pequeo trombo mural (como en Fase 3), consisten en un trombo oclusivo y finalmente causan un evento coronario de tipo IV consisten en confluentes celulares con un gran contenido de lpido
agudo. Tanto la Fase 3, como la Fase 4 pueden desarrollar lesiones oclusivas y fibrticas tipo Vb y Vc de Fase 5. Trombosis aguda Como fue recientemente publicado,61 la ruptura de una placa inestable o vulnerable con un cambio subsecuente en la geometra de la placa y trombosis, da como resultado una lesin tipo VI o lesin complicada. Este rpido cambio en la placa aterosclertica genera una oclusin aguda o una suboclusin con manifestaciones clnicas de angina inestable o de otro sndrome coronario agudo.62 Sin embargo, estos rpidos cambios, de manera ms frecuente parecen resultar en trombo mural sin sntomas clnicos evidentes, los cuales por auto-organizacin, se convierten en un elemento significativo en la progresin de la aterosclerosis.59,62 Especficamente, al momento de la ruptura de la placa coronaria, un buen nmero de factores formacin del trombo (Cuadro 4)62-64 lo cual causa que dicho trombo pueda ser, ya sea parcialmente lisado o reemplazado en el proceso de organizacin dado por la respuesta de reparacin vascular. locales y trombognicos pueden influenciar el grado y la duracin de la
Trombosis dependiente de sustrato Con respecto a la composicin de las placas aterosclerosas humanas, hay una significativa heterogeneidad, an en el mismo individuo y la ruptura de la placa expone diferentes componentes de la pared del vaso a la sangre.61 Se ha evaluado la trombogenicidad de las placas aterosclerticas humanas al exponerlas al flujo sanguneo a elevadas frecuencias de friccin.
Se une a la fibrina y atena la activacin de plasmingeno generada por ella
Se une a los receptores de plasmingeno en la superficie celular y atena la activacin de plasmingeno que sucede en ese sitio
Estimula la sntesis y liberacin del inhibidor tipo 1 (PA-1) del activador tisular de plasmingeno
Factores locales

Grado de ruptura de la placa (erosin, lcera) Grado de estenosis (cambio en geometra) Sustrato tisular (placa rica en lpidos) Superficie de trombo residual Vasoconstriccin (plaquetas, trombina)
Factores sistmicos

Colesterol, lp(a) Catecolaminas (tabaquismo, estrs, cocana) Fibringeno, trastorno en fibrinolisis (p.ej. Pai-1), plaquetas activadas Infecciones (Chlamydia pneumoniae, citomegalovirus, Helicobacter pylori)?
Las placas articas evaluadas incluyeron tanto endotelio normal (libre de enfermedad), como estras grasas, placas esclerticas, placas fibrolipdicas y placas ateromatosas con ncleo rico en lpidos. El ncleo lipdico abundante en steres de colesterol fue el que mostr la ms grande trombogenicidad.
Trombosis dependiente de factor tisular
Como se seal previamente, el factor tisular, la glicoprotena de bajo peso molecular, inicia la va extrnseca de la cascada de la coagulacin y es considerado el mayor regulador de la coagulacin, de la hemostasis y de la trombosis.61 Este factor tisular (FT) forma un complejo de alta afinidad con los factores de coagulacin VII/VIIa; una vez formado el complejo FT/VIIa se activarn los factores IX y X y por lo tanto se generar trombina. El antgeno del FT est presente normalmente solamente en la adventicia de las arterias, sin embargo, cada uno de los tipos celulares mayores presentes en las placas (clulas musculares lisas, macrfagos y clulas endoteliales) son capaces de expresar FT,67 por lo tanto el antgeno del FT se encuentra en las clulas de las placas aterosclerosas y a nivel extracelular en el ncleo lpido y en la matriz fibrosa. Varios investigadores han examinado el papel del FT en la trombogenicidad de diferentes tipos de placas aterosclerosas.68 In vitro se demostr que el depsito de plaquetas fue significativamente mayor en los la misma manera se demostr que estos ncleos ricos en lpidos exhibieron el mayor contenido de FT cuando se compararon con otros componentes arteriales. Esta observacin establece que el factor tisular es un determinante importante de la trombogenicidad de las lesiones aterosclerticas humanas despus de una ruptura espontnea o mecnica de la placa. ncleos ateromatosos ricos en lpidos, que en cualquier otro sustrato.66,68 De
Por otro lado el anlisis de especmenes obtenidos por aterectoma direccional de pacientes con angina inestable ha demostrado una fuerte relacin entre FT y el contenido de macrfagos (Fig. 11). Finalmente, se ha observado una
relacin positiva entre el contenido de antgeno de FT y el nivel de actividad en el tejido de la placa de la arteria coronaria humana.70 Es as que, como resultado de estas investigaciones recientes, parece ser que el contenido de FT y la actividad en la pasta aterosclerosa depende de los macrfagos, lo que sugiere que la trombogenicidad est mediada celularmente al romperse la placa en pacientes con sndromes coronarios agudos. Conclusin Con tal evidencia se demuestra que los procesos de trombosis y aterosclerosis estn claramente interrelacionados (Fig. 12) y que los mecanismos que gobiernan esta interrelacin pueden entenderse dentro del cuadro operacional de la biologa vascular contempornea, generando informacin que necesariamente tendr que formar parte del armamentario del cardilogo actual.
La lesin endotelial est asociada con la induccin de molculas de adhesin para monocitos y plaquetas y con la inhibicin de la produccin de xido ntrico (ON) y prostaciclina (PGI2). Las plaquetas pueden ser esenciales para el reclutamiento de monocitos en el subendotelio bajo estrs de friccin. Los macrfagos inducen an ms adhesin leucocitaria, pueden oxidar las LDL y
aumentan la inestabilidad de la placa. Las plaquetas activadas pueden ser un recurso de lpidos para la formacin de clulas espumosas y contribuyen a la modificacin oxidativa de las LDL, infiltrando as la pared arterial. Las LDL oxidadas no slo contribuyen a la formacin de clulas espumosas sino disminuyen la actividad anticoagulante del endotelio al impedir la liberacin del inhibidor del factor tisular (IFT) e inhibir la actividad de la trombomodulina (TM) as como aumentan la adhesin plaquetaria al interactuar con el ON y la PGI2 y aumentan tambin la proliferacin de las clulas musculares lisas al inducir la sntesis del factor de crecimiento fibroblstico bsico (FCFb). Aunque la fibrinolisis puede proteger contra la aterognesis al degradar las citocinas que contienen los microtrombos, puede contribuir a la extravasacin de clulas inflamatorias al inducir el factor activador de las plaquetas (FAP) y la sntesis de P-selectina y generar la ruptura de la placa ya sea directa o indirectamente al activar las metaloproteinasas. La sobreexpresin del depuracin de trombina e inhibir la migracin de las clulas musculares lisas. CE, clula endotelial; FAP, factor de activacin plaquetaria; Plasmg, plasmingeno;PS, protena S; PC, protena C; PCa, protena C activada; FT, factor tisular; IFT, inhibidor de factor tisular; FCDP, factor de crecimiento derivado de las plaquetas; ON, xido ntrico; PQM, protena de quimioatraccin de monocitos; VCAM-1, molcula de adhesin de clula vascular; ICAM-1, molcula de adhesin intercelular; FLPA2, fosfolipasa A2; vWF, factor de von Willebrand. inhibidor de plasmingeno tipo 1 (PAI-1) puede ser protector al estimular la
Definicin: Grupo de entidades caracterizadas por la elevacin anormal del colesterol y/o triglicridos en el plasma. Es uno de los problemas ms comunes que enfrenta el clnico en su prctica diaria. La relevancia clnica de estos desrdenes radica en la asociacin entre hipercolesterolemia y ateroesclerosis y entre hipertrigliceridemia y pancreatitis. La ateroesclerosis y sus consecuencias estn entre las principales causas de muerte en diversos pases. El incremento del colesterol srico es el principal factor de riesgo modificable para enfermedad de arterias coronarias, habindose demostrado que su reduccin puede disminuir la morbilidad y mortalidad por esta causa. La disminucin del colesterol HDL tambin es un factor de riesgo para enfermedad de arterias coronarias. Las hiperlipidemias pueden ocurrir a causa de desrdenes genticos primarios o como resultados de costumbres dietticas, del estilo de vida, o la combinacin de ambas. Existen algunas enfermedades que secundariamente pueden resultar en hiperlipidemias secundarias, entre ellas diabetes mellitus, uremia crnica y dilisis, alcoholismo, hipotiroidismo, sndrome nefrtico. Son problemas cuyo manejo tiene impacto como medida de prevencin primaria y secundaria. Se llama prevencin primaria a aquella que se realiza con fin de evitar la aparicin de la enfermedad coronaria, y prevencin secundaria a que se realiza en paciente que ya ha tenido un evento coronario, para evitar el progreso de la enfermedad coronaria. Causas Las causas pueden incluir:

Antecedentes familiares de hiperlipidemia Una dieta con alto contenido en grasas totales, grasas saturadas o colesterol Obesidad
Ciertas afecciones, por ejemplo:

o o o o o
Diabetes Hipotiroidismo Problemas renales Enfermedad heptica Sndrome de Cushing Hormonas o anticonceptivos orales Betabloqueantes Algunos diurticos Medicamentos con cortisona Isotretinoina(para el acn) Algunos medicamentos contra el VIH
Algunos medicamentos, por ejemplo:

o o o o o o
Estos factores aumentan la probabilidad de desarrollar esta afeccin. Informe al mdico si presenta alguno de los siguientes factores de riesgo:

Edad avanzada Sexo: masculino Pos menopausia Falta de ejercicio Tabaquismo Estrs Abuso de alcohol
Evaluacin y Diagnstico: Historia: En la historia clnica de un paciente con hiperlipidemia no existen sntomas directamente debidos a este desorden. Sin embargo, hay algunos datos que
Factores de riesgo
pueden ser tiles, por ejemplo la historia familiar de infarto de miocardio o accidente cerebro vascular. Examen Fsico: Las hiperlipidemias no suelen producir manifestaciones clnicas por si mismas, salvo en algunos pacientes con hipercolesterolemia familiar, que pueden tener xantelasma o xantomas sobre los tendones de aquiles, patelar o extensores de las manos, o halo senil. Muchas veces la primera manifestacin clnica de la existencia de la hiperlipidemia es el infarto de miocardio o enfermedad cerebral vascular. Exmenes Auxiliares: 1. El diagnstico de las hiperlipidemias se hace fundamentalmente por a. Dosaje de colesterol srico total. b. Colesterol HDL. c. Dosaje de triglicridos. 2. Es recomendable que toda persona mayor de 20 aos tenga un dosaje inicial. Estas pruebas no deben pedirse durante episodios de estrs o enfermedad aguda (p.ej., infarto de miocardio, accidente cerebro vascular, embarazo, trauma, prdida de peso). 3. De encontrarse niveles de colesterol srico total o HDL elevados, debe determinarse todas las fracciones de colesterol. SINTOMAS En general, la hiperlipidemia no provoca sntomas. Tener un nivel muy alto de lpidos o triglicridos puede provocar:
Acumulacin de grasa en la piel o los tendones (xantomas)
pruebas de laboratorio:
Dolor, aumento de tamao o inflamacin de los rganos como el hgado, el bazo o el pncreas (pancreatitis) Obstruccin de los vasos sanguneos del corazn y el cerebro
Si no se trata, el nivel elevado de lpidos puede provocar:

Infarto de miocardio ACV y arterioesclerosis.
TIPOS HIPERLIPIDEMIA TIPO I En este tipo de alteracin se produce una acumulacin de quilomicrones (QM) con el consiguiente aumento de los triglicridos plasmticos. La causa ms siendo normal participa en la depuracin plasmtica de las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) y de los QM. Entre las manifestaciones es posible mencionar los xantomas eruptivos y la lipaemia retinalis. El tratamiento diettico y farmacolgico est dirigido a la prevencin de los eventos de pancreatitis y del riesgo de trombosis vascular. HIPERLIPIDEMIA TIPO IIA En esta afeccin se produce una importante acumulacin de lipoprotenas de baja densidad (LDL) y en consecuencia de colesterol. La causa de este desorden es una alteracin gentica en el receptor de LDL. Son frecuentes los depsitos atpicos de colesterol a nivel de crnea y prpados, y tendones extensores de manos y piernas. Siendo el objetivo primordial la reduccin del colesterol plasmtico, el tratamiento se basar en la prescripcin diettica y la medicacin hipolipemiante adecuada para el caso. HIPERLIPIDEMIA TIPO IIB frecuente de tal incremento es un defecto de la enzima lipoproten lipasa, que
Est caracterizada por la acumulacin combinada de LDL y/o VLDL, la que lleva al aumento de colesterol y triglicridos plasmticos. Esta condicin ha sido encontrada como la forma gentica ms comn en parientes de pacientes que han sufrido infarto de miocardio. An hoy, la causa de esta afeccin permanece desconocida. La hiperlipidemia tipo IIb se halla asociada al desarrollo de aterosclerosis. Los lineamientos clsicos tendientes a restituir el colesterol y los triglicridos sricos a valores compatibles con una mejora de la salud son: 1)Si el paciente es obeso, reducir el peso corporal. 2)Prescribir dietas con bajo contenido en grasas animales ricas en colesterol. 3)Prescribir medicacin hipolipemiante. 4)Realizar el seguimiento del paciente con controles peridicos de los lpidos plasmticos a los fines de evaluar el curso del tratamiento. HIPERLIPIDEMIA TIPO III La hiperlipidemia tipo III presenta una acumulacin atpica de una lipoprotena de densidad intermedia (IDL), debido al metabolismo anormal de la VLDL de la cual deriva. De esta manera, se produce la acumulacin de colesterol y triglicridos. Caracterizan a este desorden, los xantomas tuberosos y planos a nivel de codos y palmas, respectivamente. Esta patologa es sumamente aterognica, por lo cual es importante instituir una rpida teraputica a partir de su diagnstico. La mayora de los casos responden a dietas estrictas. HIPERLIPIDEMIA TIPO IV Est signada por la acumulacin de VLDL y por lo tanto de triglicridos y colesterol. Existe una predisposicin gentica que se combina con factores dietticos, el colesterol srico aumenta levemente, pero los triglicridos lo hacen en forma moderada a marcada. La causa de la alteracin sera el aumento de la sntesis heptica de VLDL y/o un dficit de la depuracin de
VLDL por parte de otros tejidos. La enfermedad se destaca por el depsito de lpidos a nivel de la unin esclero-corneal, y los xantomas eruptivos. Debido al potencial aterognico y por ende la necesidad de proteger al sistema cardiocirculatorio, es una patologa que requiere un tratamiento enrgico. HIPERLIPIDEMIA TIPO V En este tipo de alteracin, el exceso de triglicridos obedece a una gran acumulacin plasmtica de VLDL y QM. El factor precipitante suele ser, frecuentemente, la existencia de diabetes (DBT) mellitus no controlada en un individuo previamente predispuesto al desarrollo de hipertrigliceridemia. Los xantomas eruptivos, la lipaemia retinalis y las trombosis vasculares retinianas constituyen signos que, sustentados por factores secundarios como la DBT mellitus y datos de laboratorio positivos para la afeccin, confirman el hallazgo de este tipo de hiperlipidemia. Tratamiento: El tratamiento es preventivo y tiene como finalidad llevar la concentracin srica del o los lpidos anormales a cifras deseables. Se debe tener en cuenta si lo que se est haciendo prevencin primaria o secundaria, y la presencia de determinados factores de riesgo. La dieta es parte fundamental del manejo de los pacientes, adems debe complementarse con la supresin de los factores de riesgo evitables. Las personas que tienen colesterol total menos de 200 mg/dl y colesterol HDL mayor de 35 mg/dl se les recomienda un dosaje nuevo de colesterol en 5 aos y brindarles educacin para reduccin de hbitos, conductas inadecuadas y factores de riesgo.
Tabla 1. Interpretacin de los resultados
Valor (mg/dl) Colesterol total < 200 200 - 240 > 240 Colesterol LDL < 130 130 - 160 > 160 Colesterol HDL > 60 35-59
Interpretacin Deseable Limite alto Alto Deseable Limite alto
Factor de proteccin Normal
< 35
Factor de riesgo
Triglicridos
< 200
Normal
200 a 399
Normal alto
400 a 1000
Alto
> 1000
Muy alto
Alto
En aquellos que tienen colesterol total entre 200 y 240 mg/dl y colesterol HDL menor de 35 mg/dl se recomienda nueva evaluacin en 1 ao, as como educacin para poder reducir hbitos, conductas inadecuadas y los factores de riesgo. Se debe iniciar intervencin en quienes tienen colesterol total mayor de 240 mg/dl y colesterol HDL menor de 35 mg/dl, teniendo en cuenta el colesterol LDL, factores de riesgo y enfermedad coronaria u otra manifestacin de ateroesclerosis. Las metas de la intervencin se fijan por medio del colesterol LDL, las recomendaciones figuran en la tabla 2. Tabla 2. Recomendaciones para el tratamiento de hipercolesterolemia.
Categora paciente
del
Nivel inicio tratamiento
de del
Tratamiento
Meta a llevar el
Menos factores riesgo,
de
dos de sin
160 189
Dieta
< 160
190
Dieta y Frmacos
enfermedad Coronaria. Dos factores riesgo, enfermedad coronaria. Con enfermedad 100 129 Dieta <100 o ms de sin 160 Dieta y Frmacos 130 159 Dieta < 130
colesterol LDL al
colesterol LDL
coronaria u otra manifestacin ateroesclertica
130
Dieta y Frmacos
. Una vez iniciada la intervencin, se debe evaluar su efectividad y adherencia en 46 semanas, mediante el dosaje del colesterol total. Se estima que cuando se alcanza una cifra de colesterol total de 240 mg/dl, el colesterol LDL ser 160, y para 200 le corresponde 130 de LDL. Cuando se ha alcanzado la meta, se hace la determinacin de colesterol LDL. Debe controlarse luego cuatro veces en el primer ao, y despus dos veces al ao. Tratamiento General: 1. Dieta: Es fundamental para tratamiento, se debe mantener durante todo el tratamiento, incluso cuando se hace uso de frmacos. a. En un primer paso, se debe intentar disminuir la ingesta de colesterol a menos de 300 mg por da, disminuyendo la ingesta de grasas de manera que no excedan el 30% del total de caloras, con solo 8%-10% de las caloras provenientes de grasas saturadas. b. En un segundo paso, ms enrgico, se limita la ingesta de colesterol a 200 mg al da, las grasas deben ser menos del 30% del total de caloras y las grasas saturadas no deben ser mas de 7%. Farmacolgico: 1. Debe ser individualizado. Aparte del nivel de colesterol, se toma en cuenta la concurrencia de otros factores de riesgo para enfermedad coronaria. La duracin del tratamiento es de por vida.
2. Existen muchos frmacos efectivos para disminuir el colesterol srico. Los estudios haciendo uso de Simvastatina y Pravastatina muestran que estos son eficaces para disminuir la tasa de eventos coronarios. Se estima que los otros frmacos tienen similar efecto. 3. Los frmacos para el tratamiento de la hipercolesterolemia son mostrados en la Tabla 3. Tabla 3. Frmacos usados para el tratamiento de hipercolesterolemia.
Nombre
Forma presentacin
de
Dosis en el adulto
Lovastatina
Tabletas 20mg
de
10
20 80mg/da.
Simvastatina
Tabletas de 10, 20 y 40mg
10 80mg/da.
Atorvastatina
Tabletas 20mg
de
10
10 40mg/da.
Pravastatina
Tabletas 20mg
de
10
10 40mg/da.
Fluvastatina
Cpsulas 40mg
de
20
40mg/da.
Gemfibrozil
Tabletas 20mg
de
10
900 1500mg/da.
Bezafibrato
Tabletas de 400 mg
400mg/da.
4. No est establecido de modo indudable que el beneficio de tratamiento de la hipertrigliceridemia sea de gran impacto. Sin embargo, la mayora de veces este desorden se halla asociado a disminucin del colesterol HDL. En esta circunstancia, el tratamiento en un inicio es mediante dieta. Los fibratos han demostrado ser tiles para reducir los niveles de triglicridos cuando el desorden es solo hipertrigliceridemia.
CONSIDERACIONES FARMACOLGICAS
RECOMENDACIONES NUTRICIONALES RECOMENDACIONES PARA PREVENIR LA OBESIDAD Y EL SOBREPESO Y MANTENER UN BUEN ESTADO NUTRICIONAL 1. Realiza una alimentacin planificada y
equilibrada procurando evitar la excesiva cantidad de bocadillos, refrescos, dulces, etc. y en cambio aumentar la oferta de frutas, verduras, lcteos, legumbres y cereales de grano entero. 2. Haz ejercicio fsico regular mediante algn tipo de prctica deportiva. Pasear o practicar algn deporte con tus amigos o familia puede ser una buena manera de estimular la actividad fsica. 3. Respeta los horarios de comida. Evita comer entre horas alimentos ricos en grasa y azcares, aportan nutrientes te quitan las ganas de comer alimentos mucho ms nutritivos 4. No te olvides de los lcteos. Son muy importantes para que tus huesos tengan todo el calcio que necesitan. Si tiendes al sobrepeso selecciona los desnatados o semidesnatados. ya que esto caloras tiene y dos pocos inconvenientes: muchas
5.
No olvides que los hidratos de carbono son nuestra principal fuente de energa. Los puedes encontrar en: los cereales: arroz, avena, maz, trigo y sus derivados; harinas y productos elaborados con ellos como pan, pastas, galletas. las legumbres (guisantes, garbanzos, lentejas, etc.). Estos tambin nos aportan fibra que es importante para regular el funcionamiento de nuestro intestino y prevenir enfermedades.
6.
Precaucin con la comida rpida, -engorda mucho y alimenta poco-.
7.
Es importante comer despacio y sin distracciones (TV, videojuegos,etc.) Ms de 2 horas frente a la televisin favorecen la obesidad.
8.
Se debe comer con moderacin y variedad: un poco de cada cosa y no mucho de una sola.
9.
Haz participar a tu familia y amigos en la prctica de los buenos hbitos alimentarios. Una alimentacin sana es saludable para todos ellos, tengan o no sobrepeso.
10.
La adolescencia es una etapa de cambios psicolgicos importantes que pueden afectar la actitud hacia la comida, apareciendo rechazo por la imagen corporal y trastornos en la conducta alimentara, en ese caso: consulta a tu mdico.
11.
Es peligroso que hagas dietas o tomes frmacos para la obesidad sin consultar antes a tu mdico.
Estilo de vida Este trmino engloba una serie de cambios en la forma de vivir del paciente, ya que algunos de sus hbitos pueden ser causa o concausa de la enfermedad. Este cambio de hbitos de vida incluye la modifi cacin de una serie de conductas o costumbres, por lo cual debe realizarse con apoyo profesional y familiar para lograr el xito. Las medidas ms importantes son: - Dejar de fumar. El nico hbito (o adiccin) predictor de mortalidad, categorizado como factor de riesgo mayor, es el tabaquismo; adems, es el nico factor de riesgo totalmente erradicable. Los pacientes deben evitar incluso ser fumadores pasivos, es decir que deben evitar el humo del tabaco que tienen los que respiran involuntariamente el humo del tabaco de otras personas. Los fumadores no deben reemplazar el cigarrillo con cigarros o pipa, ya que el uso de estos ltimos tambin conlleva la administracin inahalatoria o mucosa de nicotina y otros productos. El fumador debe saber que no hay sustituto para el tabaco. La nica manera de evitar el dao que provoca es abandonarlo definitivamente. La familia debe conocer el inmenso valor que tiene dejar de fumar para el paciente cardiovascular o en categora de alto riesgo, ya que la contencin y colaboracin familiar es crucial, especialmente cuando el paciente denota adiccin a la nicotina. En este ltimo caso pueden adoptarse medidas farmacolgicas para tratar las manifestaciones de abstinencia. Ms adelante, en el captulo Tabaquismo se brinda ms informacin sobre este punto. Organizaciones de salud internacional, como la Organizacin Mundial de la Salud, han publicitado pautas de conducta frente al tabaco recomendadas para los profesionales de la salud. Algunos de estos puntos se amplan ms ajeno, ya que hay informacin muy fidedigna que revela el riesgo aumentado
adelante. En la Repblica Argentina el ejemplo mdico es un problema serio ya que muchos mdicos fuman, incluso dentro de las instituciones donde se atienden pacientes coronarios. Hay que insistir en que los mdicos no fumen para que la indicacin de 'no fumar' recupere autoridad moral frente al paciente fumador (el Estudio TYM '98 hall alrededor del 30% de fumadores entre los mdicos argentinos). - Alimentacin adecuada. Todos los pacientes deben recibir consejo nutricional, por escrito, como primera medida de tratamiento nofarmacolgico: alimentacin reducida en grasas saturadas, colesterol, alcohol y sal. Estas Recomendaciones se acompaan de un Anexo I con recomendaciones nutricionales. Estos consejos deben ser proporcionados al paciente cuando se detecta enfermedad cardiovascular aterosclertica o alto riesgo de padecerla. Aqu tambin es esencial el rol de la familia que debe colaborar adhiriendo a y de toda la familia dado que muchas de las causas de enfermedad cardiovascular son metablicas, de orden familiar y/o hereditario, como las dislipidemias, la diabetes, la obesidad, la hipertensin arterial, etc. Los pacientes deben ser pesados en sus primeras visitas e instruidos sobre los conceptos de obesidad y peso ideal, buscando metas paulatinas y progresivas para alcanzar y mantener el peso ideal. No es necesario alcanzar el peso ideal para obtener los beneficios; perder algunos kilos puede ser suficiente para observar mejoras en lpidos, glucemia, valores de tensin arterial, etc. Puede consultarse el captulo Obesidad para ampliar estos conceptos. - Actividad fsica. Todos los pacientes deben tratar de lograr un objetivo de 3 a 6 horas semanales, como mnimo, de actividad aerbica moderada (caminar, nadar o andar en bicicleta), no slo por el efecto que el ejercicio tiene sobre el entrenamiento cardiovascular y pulmonar, sino tambin por su repercusin favorable sobre el metabolismo glucdico y lipdico, el peso, la presin arterial y la sensacin de bienestar. En este aspecto tambin debe colaborar la familia, los hbitos de alimentacin sana, lo cual redundar en beneficio del paciente
acompaando un estilo de vida saludable. La actividad fsica debe ser adecuada al estado funcional del paciente, fijando un plan de trabajo para lograr metas en forma ms paulatina si es necesario. El sedentarismo afecta a la mayora de la poblacin en riesgo; en prevencin primaria de alto riesgo el porcentaje de sedentarios llega al 80% (segn informe del Programa de Prevencin del Primer Infarto de FAC). - Mejorar factores psicosociales desfavorables. Los factores psicosociales pueden acompaar y/o agravar la situacin de otros factores de riesgo y ser causa desencadenante de eventos coronarios o cerebrovasculares. En pacientes con enfermedad coronaria un episodio de 'enojo' intenso puede desencadenar un evento isqumico tanto como lo hara el consumo de cigarrillos, y la frecuencia cardaca puede aumentar en forma equivalente a la producida por una actividad fsica intensa. Por lo tanto, es importante tratar de modificar los efectos desfavorables que provocan los factores psicosociales Por otra parte, las respuestas humanas a los ambientes que provocan estrs incluyen hostilidad y depresin, y pueden llevar a estilos de vida que, por incluir tabaquismo, alimentacin inadecuada y falta de actividad fsica, provoquen o agraven otros factores de riesgo modificables como el tabaquismo, la hipercolesterolemia, la obesidad, la diabetes y el sedentarismo. GEMFIBROZIL nocivos.
El gemfibrozil es una sustancia derivada del cido fbrico, que se utiliza para disminuir los niveles de triglicridos en sangre. Al igual que otros fibratos activa el factor de transcripcin PPAR-. Esto promueve la oxidacin de cidos grasos y estimula la actividad LPL, lo que
reduce los TG, y au menta la sntesis de apoprotenas de las HDL, lo que incrementa las cifras de cHDL. En promedio, los fibratos reducen los TG un 36% y aumentan el cHDL un 8%.
Farmacocintica El gemfibrozil es un inhibidor in vitro de las isoenzimas CYP2C9 y CYP2C8 del citocromo p450, con ms intensidad la primera que la segunda. Sin embargo in vivo se aprecia una elevada actividad sobre la CYP2C8. Segn recientes estudios, esto se debe a la aparicin de un metabolito activo fruto de la glucuronidacin interacciones Se absorbe heptica: el gemfibrozil 1-O-cerivastatina, gastrointestinal, glucuronido. Este fenmeno tendr implicaciones a la hora de valorar posibles con otros sustratos del rpida y CYP2C8 como la en el tracto repaglinida, rosiglitazona y la pioglitazona. completamente producindose una reduccin en presencia de alimento. Su unin a protenas plasmticas es de aproximadamente de 95%. La eliminacin de bezafibrato es rpida y se realiza por va renal en un 95% y una pequea parte por las heces. La vida media es de hora y media.
Mecanismo de accin Los PPAR son receptores nucleares que unen ligandos naturales o sintticos, forman heterodmeros con otro receptor nuclear y de esta forma regulan, es decir, aumentan o inhiben, la expresin de ciertos genes. Existen PPAR alfa, beta y gamma y los fibratos se unen especficamente a los alfa, salvo el que se une a los tres. La estimulacin de los PPAR-alfa:
Inhibe la expresin de la APOC3, que a su vez inhibe la LPL responsable de la hidrlisis intravascular de los triglicridos (TG). Por tanto, aumenta la actividad de la LPL.
Los fibratos ms modernos como el bezafibrato y el gemfibrozil reducen en general las LDL, al estimular no slo la LPL, sino la lipasa heptica. Lleva a un aumento de la sntesis de Apo A1 y de la APOA2, en consecuencia, del HDL. Efectos extralipdicos: los fibratos reducen la expresin de endotelina 1, que es un potente vasoconstrictor, lo que determina una mejora de la funcin endotelial. Tambin por este mecanismo, los fibratos reducen la expresin de citoquinas, especialmente de la IL-1 y la IL-6, de modo que tambin se podra atribuir a estos frmacos un efecto antiinflamatorio. Se sabe, adems, que, mediante PPAR alfa, algunos fibratos pueden reducir la expresin del fibringeno; de esta manera podran ejercer un efecto antitrombtico. Algunos fibratos aumentan la excrecin de colesterol por la bilis, lo cual puede favorecer la litognesis.
Indicaciones Trastornos del metabolismo lipdico (triglicridos, colesterol, o ambos) junto con medidas no farmacolgicas.

Dislipidemia mixta. Hipercolesterolemia primaria.
ESTATINA
En
farmacologa,
se
conoce
como
estatinas a un grupo de frmacos usados para disminuir el colesterol en sus distintas formas, elevado desarrollar en pacientes que lo y de tienen que sufrir (hipercolesterolemia) ateroesclerosis y
presentan, por tanto, un mayor riesgo de
episodios de patologa cardiovascular. Desde el punto de vista farmacolgico, se encuadran dentro de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, aunque de forma genrica y coloquial son ms conocidas por el primer nombre. Es precisamente esta inhibicin enzimtica la que justifica la disminucin del algunas fracciones del colesterol en el organismo y explica su importancia: su intervencin positiva sobre los factores de riesgo cardiovascular, que conducen a numerosas patologas cardiovasculares, y que son la principal causa de muerte en el mundo desarrollado. 1 A pesar de su corta historia (menos de 40 aos), son muchos miles de estudios los que se han realizado en torno a las estatinas y cientos de miles los pacientes que han tomado estos medicamentos. Esto ha dado lugar a un amplio conocimiento de las caractersticas de estos frmacos que ha conducido a la sntesis de nuevas sustancias que mejoraran las propiedades de las anteriores, lnea en la que an se mueve una parte de la investigacin farmacutica. BAY X 2678, an en fase de investigacin preclnica. Sin embargo, tambin ha dado pie a conocer de forma amplia el verdadero perfil toxicolgico de cada sustancia. Los estudios de fase IV han desvelado los riesgos del uso de estas sustancias durante largos perodos o en determinadas condiciones basales, lo que ha llevado, entre otras cosas, a la retirada del mercado de algn miembro de la familia debido a su mayor incidencia de efectos secundarios graves. Como consecuencia de la variabilidad en su origen, las caractersticas farmacocinticas de las estatinas presentan grandes diferencias. Sin embargo, sus similitudes farmacodinmicas permiten agruparlas para su estudio conjunto de forma natural y til. En efecto, en cuanto al mecanismo de accin y efectos de las estatinas, y, sobre todo, en lo referente a las consecuencias clnicas de su uso, existe una importante congruencia de grupo, que ha sido ampliamente estudiada. Baste para ello, conocer la existencia de sustancias como la Crilvastatina o la
Componentes del grupo Se han estudiado numerosas molculas con propiedades inhibidoras de la HMG-CoA reductasa. Hasta el 2008, las estatinas que han ido pasando los diferentes filtros de investigacin son:

Atorvastatina. Cerivastatina, retirada del mercado en el 2001 por el laboratorio fabricante (Bayer) debido a su asociacin con mayor frecuencia de graves efectos adversos. Fluvastatina. Lovastatina. Pitavastatina. Pravastatina. Simvastatina. Rosuvastatina.
Absorcin Artculo principal: Absorcin (farmacologa) Se absorben por va oral, en un margen variable desde el 30% la lovastatina hasta el 35% de la pravastatina. Como norma general las estatinas disminuyen su absorcin ante la presencia de alimentos en el estmago. Mecanismo de accin Las estatinas son inhibidoras de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMGCoA) reductasa. Esta enzima cataliza la conversin de la HMG-CoA a mevalonato, que es un metabolito clave en la biosntesis de colesterol. Su bloqueo se produce debido al gran parecido estructural que exhiben estos frmacos con el HMG-CoA. La afinidad de las estatinas por la enzima es de 1.000 a 10.000 veces la del sustrato natural. En el esquema adjunto puede observarse el nivel de bloqueo de las estatinas as como de otras sustancias en la biosntesis del colesterol. La reaccin concreta sera:
Todas ellas estn reconocidas por la FDA y la EMEA.
En la que una molcula de HMG-CoA se reduce mediante la actuacin de la HMG-CoA reductasa y la coenzima NADPH dando como resultado mevalonato y CoA. La inhibicin de las estatinas se realiza de forma competitiva, parcial y reversible. El bloqueo de la sntesis heptica del colesterol produce una activacin de las protenas reguladoras SREBP (sterol regulatory elements-binding proteins), que activan la transcripcin de protenas y, por tanto, producen una mayor expresin del gen del receptor de LDL y un aumento en la cantidad de receptores funcionales en el hepatocito.
Accin antiinflamatoria La aterosclerosis tiene un fuerte componente inflamatorio caracterizado por la presencia de monocitos, macrfagos y linfocitos T en la placa. Este proceso es inducido por citoquinas proinflamatorias, radicales libres y dficit de xido ntrico. Clnicamente los efectos de las estatinas conducen a una disminucin del riesgo cardiovascular, pudiendo, pues, decir que hay cinco mecanismos por los cuales las estatinas podran prevenir las enfermedades cardiovasculares: 1. Disminuyendo de forma directa los niveles de colesterol. 2. Mejorando la funcin endotelial 3. Modulando la respuesta inflamatoria 4. Estabilizando la placa de ateroma 5. Previniendo la formacin del trombo A manera de resumen, el siguiente diagrama explica los diferentes mecanismos por los que las estatinas ejercen sus efectos, y nos lleva desde los diferentes mecanismos de accin hasta los resultados clnicos de stos a travs de los diferentes efectos.
ASPIRINA Aspirina fue el nombre comercial acuado por los laboratorios Bayer para el comprimido fabricado con esta sustancia, convirtindose en el primer frmaco del grupo de los antiinflamatorios no esteroideos, AINE.
Descripcin El cido saliclico o salicilato, producto metablico de la aspirina, es un cido orgnico simple. Tanto la aspirina como el salicilato sdico son igualmente efectivos como antiinflamatorios, aunque la aspirina tiende a ser ms
Mecanismo de accin Estructura de una molcula de COX-2 inactivada por la Aspirina. En el sitio de accin de cada uno de los monmeros de la COX-2, la aspirina (la molcula gris ms pequea) ha acetilado a la serina de la posicin 530. Tambin en la imagen se ve el cofactor hemo con un tomo de hierro (la molcula gris con el hierro de color marrn). Los mecanismos biolgicos para la produccin de la inflamacin, dolor o fiebre son muy similares. En ellos intervienen una serie de sustancias que tienen un final comn. En la zona de la lesin se generan unas sustancias conocidas con el nombre de prostaglandinas. Se las podra llamar tambin "mensajeros del dolor". Estas sustancias informan al sistema nervioso central de la agresin y se ponen en marcha los mecanismos biolgicos de la inflamacin, el dolor o la fiebre. En 1971 el farmaclogo britnico John Robert Vane demostr que el cido acetilsaliclico acta interrumpiendo estos mecanismos de produccin de las prostaglandinas y tromboxanos. As, gracias a la utilizacin de la
eficaz como analgsico.
aspirina, se restablece la temperatura normal del organismo y se alivia el dolor. La capacidad de la aspirina de suprimir la produccin de prostaglandinas y tromboxanos se debe a la inactivacin irreversible de la ciclooxigenasa (COX), enzima necesaria para la sntesis de esas molculas proinflamatorias. La accin de la aspirina produce una acetilacin (es decir, aade un grupo acetilo) en un residuo de serina del sitio activo de la COX.
Proteccin cardiovascular La aspirina disminuye la incidencia de ataques isqumicos, la angina inestable, trombosis de una arteria coronaria con infarto agudo de miocardio y la trombosis secundaria a un bypass coronario. Algunas personas se ven menos afectadas que otras por el efecto antiplaquetario de la aspirina. Un estudio ha sugerido que las mujeres son ms resistentes a los efectos plaquetarios de la aspirina que los hombres y en otro la accin secundaria de la aspirina. En ciertas ocasiones, puede aparecer un ligero sangrado gastrointestinal, por lo general causado por una gastritis erosiva que, con el tiempo, puede producir una deficiencia de hierro. En su forma comercial, no se debe administrar en nios menores de 12 aos que padezcan gripe o varicela (por lo general se usa paracetamol en vez) y/o usar en conjunto con otros salicilatos, ya que puede conducir al Sndrome de Reye, enfermedad rara, pero muy grave. La administracin de aspirina durante un cuadro de dengue no se recomienda por razn de un aumento en el riesgo de hemorragias. La administracin de aspirina en madres antes del parto puede causar trastornos hemostsicos en recin nacidos, incluyendo petequias, hematuria, cefalohematoma, hemorragia conjuntival y sangrado durante o despus de una circuncisin. Por su parte, las madres pueden presentar con sangrado confinado al perodo intraparto o puerperio. Por ello, la administracin de aspirina debe ser evitada durante el embarazo y si se sospecha que la madre estudio, cerca de un 30% de los pacientes evaluados eran as de resistentes a
ha tomado aspirina en los cinco das antes del parto, el recin nacido debe ser evaluado para descartar sangrados.
Referencias 1. Lewis, H D; J W Davis, D G Archibald, W E Steinke, T C Smitherman, J E Doherty, H W Schnaper, M M LeWinter, E Linares, J M Pouget, S C Sabharwal, E Chesler, H DeMots (18 de agosto de 1983). Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men with unstable angina. Results of a Veterans Administration Cooperative Study. The New England journal of medicine 309 (7): pp. 396403. ISSN 00284793. 2. Julian, D G; D A Chamberlain, S J Pocock (24-09-1996). A comparison of aspirin and anticoagulation following thrombolysis for myocardial infarction (the AFTER study): a multicentre unblinded randomised clinical trial. BMJ (British Medical Journal) 313 (7070): pp. 14291431. PMID 8973228. http://www.bmj.com/cgi/content/full/313/7070/1429. 3. Krumholz, Harlan M.; Martha J. Radford, Edward F. Ellerbeck, John Kresowik, Stephen F. Jencks (15-11-1995). Aspirin in the Treatment of Acute Myocardial Infarction in Elderly Medicare Beneficiaries : Patterns of Use and Outcomes. Circulation 92 (10): Bibliografa 1. Comit de Epidemiologa y Prevencin de la Federacin Argentina de Cardiologa. Primer Simposio Federal Mdico-Bioqumico sobre Dislipidemias. Salta 1990. Rev Fed Arg Cardiol 20: 78, 1991. 2. Cneo CA: Prevencin Cardiovascular (Editorial). Rev Fed Arg Cardiol 27: 403, 1998. 3. Cneo C, Saavedra S, Lorenzatti A y col: TYM '98. Tabaco y Mdicos '98. XVIII 4. Congreso de la Federacin Argentina de Cardiologa 1999 (Abstract). Guzmn LA, Cneo C, Lorenzatti A y col: Prevencin de la enfermedad cardiovascular aterosclertica. Recomendaciones prcticas. Comit de pp. 28412847. PMID 7586250. http://circ.ahajournals.org/cgi/content/abstract/92/10/2841. Hennen, Thomas P. Meehan, Marcia Petrillo, Yun Wang, Timothy F.
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Arterosclerosis y Trombosis

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UNIVERSIDAD NACIONAL SAN LUIS GONZAGA DE ICA FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Daniel Alcides Carrin

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Cardiopata isqumica, con su mximo representante el infarto agudo de miocardio, en el corazn.

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mediterrnea, aumentar la actividad fsica y evitar el consumo de tabaco.

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