Trichuris suis terapia de vulos para la rinitis alrgica: un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo ensayo

clnico.
ANTECEDENTES
las infecciones por helmintos parsitos puede proteger contra la inflamacin de las vas alrgica en modelos experimentales y se han asociado con un menor riesgo de atopia y de un curso reducido de asma en algunos estudios observacionales. A pesar de no existe evidencia clnica para apoyar el uso de terapia de helmintos de una enfermedad alrgica, el Trichuris suis helmintos ha demostrado su eficacia para el tratamiento de enfermedad inflamatoria intestinal.

OBJETIVO
Determinar la eficacia del tratamiento para la rinitis alrgica por helmintos.

MTODOS
Se realiz una doble ciego, controlado con placebo, ensayo de grupos paralelos, en el que 100 sujetos de edad de 18 a 65 aos con el polen de hierba inducida por la rinitis alrgica fueron asignados aleatoriamente a ingerir un total de 8 dosis en vivo con 2500 vulos T suis o placebo con un intervalo de 21 das. El resultado primario fue un cambio en la puntuacin media diaria total de los sntomas de secrecin nasal, picor de nariz, estornudos (cambio mximo, 9,0) o en porcentaje de das sanos durante la temporada de polen de gramneas.

RESULTADOS
El tratamiento con T vulos suis (N = 49) comparado con placebo (N = 47) causados diarrea transitoria alcanzando un mximo de 41 das en el 33% de los participantes (placebo, 2%), y el aumento de eosinfilos (p <.001) y T suis-IgE especfica (P <.05), IgG (P <.001), IgG (4) (p <0,003), e IgA (p <.001), mientras que no hubo cambios significativos en las puntuaciones de los sntomas ( 0,0; IC del 95%, -0,5 a 0,4, P = 0,87), das y 3% (IC 95%, -9% a 14%, p = 0,63), histamina total (P = 0,44), la hierba -IgE especfica (P = .76), o el dimetro de la reaccin de roncha en las pruebas de puncin cutnea con pasto (P = 0,85) o 9 otros alergenos.

CONCLUSIN
El tratamiento repetido con la suis helmintos T induce una respuesta clnica e inmunolgica importante como evidencia de la infeccin, pero no tuvo ningn efecto teraputico en la rinitis alrgica.

La epidemia de alergia en los pases ricos permanece en gran medida sin explicacin. 1 , 2 terapias Hasta el momento, no existe cura eficaz para la alergia se ha identificado, y disponibles tienen efectos secundarios. 3 Un nuevo enfoque teraputico ha sido sugerido en diferentes modelos experimentales de

la enfermedad alrgica que muestran que parasitarias helmintos puede proteger contra la reactividad alrgica por helmintos inducida por las clulas T reguladoras y las citocinas. 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 A diferencia de la alergia, infecciones parasitarias son comunes en los pases de bajos ingresos y con frecuencia son asintomticos durante aos. 21 Una hiptesis interesante es que el sistema inmune puede haber evolucionado para silenciar las infecciones parasitarias, y ha ido mal en su ausencia en los pases ricos. 22 , 23 , 24 , 25 En lnea con esta hiptesis, las enfermedades alrgicas son T H 2 mediada por citoquinas, patologas, mientras que las infecciones con helmintos exhiben modificada T H 2 respuestas de citoquinas en que la patologa es suprimida, posiblemente, por las clulas T reguladoras y las citocinas antiinflamatorias IL-10 y TGF-. 26 La hiptesis ha ganado el apoyo de los estudios transversales que muestran reactividad reducida piel alergeno asociado con helmintos muy diferentes, tales comoTrichuris trichiura , 27 , 28 , 29 Schistosoma spp, anquilostomiasis y Ascaris lumbricoides infecciones. 30 , 31 Sin embargo, la confusin por otras exposiciones sigue siendo un posible sesgo en muchos de estos estudios. 31 Para hacer frente a estas posibilidades, el efecto del control de parsito de la prevalencia de enfermedades alrgicas en las poblaciones infectadas por helmintos se ha investigado. Un estudio de la terapia antihelmntica en 375 nios venezolanos, 32antihelmntico un ensayo ciego simple en 317 nios en Gabn, 33 y una individual aleatorizado y controlado con placebo antihelmntico entre 1566 nios de las escuelas vietnamitas 31 , 34 informaron de un aumento significativo en la sensibilizacin a alrgenos piel despus tratamiento antihelmntico. Sin embargo, no afecta a la atopia se demostr despus de la escuela-al azar el tratamiento antihelmntico en 2372 los nios ecuatorianos. 35 Una conclusin general de estos estudios es complicada por los efectos de las sustancias de helmintos muertas, coinfecciones con otros parsitos, la duracin inicial de la infeccin, y el gusano variable de cargas. Sin embargo, en estudios que incluyeron slo los sujetos con asma, la esquistosomiasis infectados los sujetos mostraron tener un curso reducido de asma y reactividad cutnea a los caros del polvo domstico asociados con la IL-10. 36 , 37 , 38 En la dcada de 1990, 3 estudios clnicos mostraron que la ingesta de 2500 huevos en vivo de Trichuris suis , un helminto intestinal de los cerdos, era una terapia efectiva, tanto para el T H 1 mediada por la enfermedad de Crohn y la T H 2 mediada por la colitis ulcerosa. 39 , 40 , 41 Posteriormente, los autores demostraron en modelos de roedores de colitis que helmintos inducida por las clulas T reguladoras y las citoquinas podran explicar este efecto teraputico. 42 , 43 , 44 El mecanismo de accin es por lo tanto compatible con los resultados en experimentos de helmintos utilizando modelos de enfermedad de las vas respiratorias alrgicas . 4 , 5 , 6 , 8 , 9 , 10 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 19 , 20 , 45 Adems, los pacientes con alergia a someterse eficaz especfica de alrgeno terapia inmune tambin exhiben regulador proliferacin de clulas T y el aumento IL-10 niveles. 46 , 47 , 48 Para evaluar las perspectivas de la terapia con helmintos para las alergias en los seres humanos, se inici un ensayo clnico de T suis vulos (TSO) en la enfermedad alrgica ms comn en los pases ricos: Hierba polen inducida por rinitis alrgica. Nuestro principal objetivo era poner a prueba una demanda de eficacia de TSO define como una reduccin estadsticamente significativa en la puntuacin total diaria de secrecin nasal, picazn estornudos, o en el porcentaje de das y durante la temporada de hierba. Para apoyar este tradicional auto-reporte de los resultados, 49 se realizaron mediciones de la reactividad alrgeno piel, los anticuerpos especficos de hierba, basfilos y eosinfilos clulas y la inflamacin eosinoflica de las vas respiratorias. Volver al resumen del artculo

Mtodos
Sujetos

El estudio se realiz de conformidad con la Declaracin de Helsinki 50 y Buena Prctica Clnica (BPC) y fue aprobado por un comit de revisin independiente de los Comits de tica de Dinamarca (N H-KF2006-4100). Por escrito el consentimiento informado se obtuvo antes de la inscripcin. Los voluntarios fueron reclutados en la zona de la capital de Dinamarca (rea de estudio) a travs de publicidad en los medios pblicos. Durante cinco meses antes de la temporada de Dinamarca polen de hierba en el ao 2008, ciento sesenta y dos voluntarios fueron reclutados y seleccionados para optar (enero 14 a abril 30), y 100 sujetos reclutados (marzo 10 a mayo 15) en el Neumologa Clnica y Alergia de Copenhague. Los sujetos eran hombres o mujeres en edad frtil no potencial, entre 18 y 65 aos, que tenan sntomas de hierba inducida por el polen rinitis alrgica en las estaciones de polen ltimos 2 o ms, un dimetro de ppula 3 mm en las pruebas cutneas con alergenos hierba , un determinado nivel de IgE contra alergenos hierba 0,7 kilo antgeno unidades por litro (kUA / L), un espiromtrico FEV 1 70%

de lo previsto, y sin asma significativa. Los criterios de elegibilidad detallados se muestran en este artculo de la tabla E1 en el repositorio en lnea en www.jacionline.org .

Diseo del estudio

El estudio fue un grupo paralelo, doble ciego, controlado con placebo, de un solo centro de ensayo. El patrocinador electrnicamente sujetos aleatorizados 1 a 1 en bloques de 10 para recibir 8 tratamientos de placebo o TSO con un intervalo de 21 das. El ensayo consisti en 9 visitas incluidas 8 visitas de tratamiento, de las cuales 3 fueron de muestreo visitas y una visita final 21 das despus del ltimo tratamiento. El perodo de seguimiento se desarroll entre 10 marzo-30 octubre 2008. Intervencin El agente activo (TSO) se aisl de T suis inoculado barrera de raza Gttingen minipigs (cerdos enanos) por las tecnologas de Parasite A / S, Copenhague, Dinamarca, y se procesa a viales por Ovamed GmbH, Barsbttel, Alemania, de acuerdo con buenas prcticas de fabricacin (GMP) para los ensayos de fase II. Viales con TSO y placebo fueron entregados en cajas separadas con los Servicios de Farmacia, Copenhague, Dinamarca, que los datos estn sujetos asignados al etiquetar viales de acuerdo con una lista de empaque recibido del patrocinador. Los viales se trasladaron despus a la clnica ensayo. T suis vulos se suministra como una suspensin estril acuosa que contiene 2500 viable, purificado, TSO embrionados en 15 mL de sulfato de estabilizado con 0,05 mol / LH 2 SO 4 (pH 1,0) contenida en viales de 60 mL de violeta oscuro resistente hidroltica (DIN ISO 719) de tipo III de vidrio y se sellaron con tapones de rosca negro con polietileno junta (Rosa Heinz GmbH, Fahrenzhausen-Grossnbach, Alemania). El placebo se suministra de forma idntica y formulado excepto que no contena TSO. El periodo de validez de TSO de 2 a 8 C fue probado y demostrado durante 6 meses. Mensual vida til de pruebas comenz 2 meses antes del primer tratamiento, y mediante el uso de 5 suministro oportuno del lote de ensayo en Alemania, todos los tratamientos se realizaron antes de la expiracin. La temperatura de almacenamiento vial se registran diariamente y se mantuvo a 2 a 8 C durante todo el ensayo. La infectividad del lote de ensayo se prob en cinco helmintos sin minipigs cada inoculados oralmente con 2000 TSO. En la necropsia 21 das despus, 49% de los huevos inoculados se recupera como las larvas de los intestinos de cerdo, lo que demuestra una alta infectividad de TSO. Administracin se realiz por neutralizacin del cido sulfrico con 400 mg ( 50) NaHCO 3 en polvo (lote 102713; Statens Serum Institut, Copenhague, Dinamarca), y al beber directamente del vial. El sabor, el olor y el aspecto de TSO y placebo fueron similares. La administracin se realiza ya sea por 2 enfermeras juicio sobre las visitas o la administracin segn lo programado casa permitidos despus del primer tratamiento si la estancia prevista no era una de las visitas de muestreo.Para la administracin a casa, los sujetos recibieron una taza de 330 ml de acero trmico con aislamiento de temperatura 6 horas, que contena 1 vial, NaHCO 3 en polvo, un folleto, y las cartas de autorizacin de los viajes al extranjero. La recoleccin de datos por temas de seguridad y vigilancia Los sujetos recibieron un diario del paciente y un medidor de flujo espiratorio mximo (Piko-1; nSpire Health Inc, Longmont, Colorado). La seguridad fue monitoreado para las visitas o por va telefnica e incluy registros diarios de FEV 1 , asma, diarrea, flatulencia, prurito anal, y los informes espontneos de eventos adversos con la codificacin MedDRA versin 2.02 de la Federacin Internacional de Fabricantes y Asociaciones Farmacuticas, Ginebra, Suiza. Definicin de la temporada de polen de hierba Los conteos de polen de gramneas en Copenhague se obtuvieron del dans Asma Alergia Sociedad. La fecha de inicio de la temporada de hierba en el ao 2008 se defini como el primer da de 3 das consecutivos con recuentos de polen 10 / m 3 (28 de mayo). 51 El ltimo da de la temporada de hierba se defini como el primer da (despus de la fecha de la cuenta de pico, 9 de junio), seguido por 3 das consecutivos con recuentos de <10 polen / m 3 (27 de julio). 51 Plan de muestreo Las visitas 3 de muestreo incluy pruebas de puncin cutnea, la medicin del xido ntrico exhalado (NO), y / o extraccin de sangre. Las visitas se programan a la inscripcin (prueba de puncin cutnea [SPT], NO, muestras de sangre), entre la fecha pico y final de la temporada de hierba (SIN muestras de sangre,), y en la visita final despus de la temporada de hierba (SPT, NO , muestras de sangre). La sangre extrada se analiz en 24 horas para hematologa y total de histamina, mientras que el plasma se congel para el anlisis de anticuerpos posteriores. Puntuaciones de los sntomas y la medicacin para la rinitis alrgica

Cada da, los sujetos anotaron sus sntomas de rinitis alrgica en una escala de 0 a 3 (0, sin sntomas, 1, leve, moderado, 2, 3 y severos). Los sntomas de la rinitis alrgica se anot la secrecin nasal, picazn en la nariz, la nariz estornudos, congestin nasal, ojos rojos / con picazn y lagrimeo. Bien da de la rinitis alrgica se define como da con una puntuacin total de los sntomas no mayor de 2 y sin uso de medicacin de rescate contra la rinitis alrgica. 52 En el caso de los sntomas alrgicos, los sujetos tenan libre acceso a la medicacin de rescate en forma escalonada en funcin de la persistencia y gravedad de los sntomas. Medicacin de rescate fue evaluado de acuerdo a criterios predeterminados en este artculo de la tabla E2 en el repositorio en lnea en www.jacionline.org . 51 , 52 La escala de puntuacin no fue vista por los sujetos. Evaluacin de los sujetos de la mejora general de los sntomas de la alergia al polen en comparacin con la temporada del ao pasado fue dicotomizada como mejorado (mucho mejor, mejor) o no mejorado (el mismo peor, mucho peor). La prueba cutnea prick Las pruebas cutneas se realiz de acuerdo a las directrices europeas (Academia Europea de Alergia e Inmunologa Clnica) medio de 1-mm lancetas (ALK-Abell A / S, Hrsholm, Dinamarca). Todas las pruebas se realizaron por duplicado por ensayo 2 enfermeras capacitados para asegurar la reproducibilidad. Soluprick SPT (ALK-Abell) soluciones con los alergenos se utilizaron los siguientes: abedul, hierba, artemisa, caballo, perro, gato, Dermatophagoides pteronyssinus ,Dermatophagoides farina , Alternaria alternata y Cladosporium , el control positivo, el cloruro de histamina, control negativo, solucin salina isotnica . Reacciones en la piel ronchas se registraron despus de 10 minutos, marcados con un marcador de punta rodillo, y una impresin transferidos por Magic Tape (3M Corp, St Paul, Minn) a la hoja de registro. La mayor roncha en cada doblete se midi de forma independiente por dos asistentes con una especial regla SPT tamao de ppula (ALK-Abell). La diferencia media entre la medicin de los 2 asistentes fue de 0,3 mm (Q1, 0,0; Q3, 0,0). Ttulos de anticuerpos sricos Suero hierba IgE especfica y T suis -especfico IgE, IgG, IgG 4 , e IgA se midieron por ImmunoCAP (ISO 13485; Phadia AB, Uppsala, Suecia). T suis de excrecin-secrecin (ES) los productos fueron aislados in vitro de adulto gusanos incubaron en medio RPMI 1640 con 1% de glucosa, penicilina (500 U / ml), estreptomicina (500 mg / mL), y anfotericina B (1,25 g / ml) durante 24 horas a 38 C en 5% de CO 2 . Despus de la centrifugacin (50 g , 5 minutos), el sobrenadante que contiene los productos ES se filtr a travs de una membrana de 0,45-m y se almacen a -80 C. Para ImmunoCAP, los productos ES se concentraron en una membrana de 10.000 Cat D Ultra filtro no. PBGC06210;. Millipore Corporation, Billerica, Mass bajo presin (60 psi) 53 En 14 donantes sanos no atpicos, los normales T suis ttulos fueron de 5,062 mg T suisanticuerpos especficos por litro de suero (mgA / L; SD 2,059) para IgG y 0,0623 mgA / l (DE 0,0753) para la IgG 4 (Phadia AB). Total de histamina Histamina total se midi como un proxy para el nmero de basfilos en la sangre. El contenido total de histamina en las clulas se determin mediante lisis de las clulas con cido perclrico (7% HClO 4 ), y la cantidad de histamina se midi espectrofluoromtricamente acuerdo con el mtodo de microfibra de vidrio (Reflab ApS, Copenhague, Dinamarca). 54 Hematologa Anlisis hematolgicos incluyeron recuentos de hemoglobina y diferencial de leucocitos y eritrocitos realizadas por el Laboratorio de Copenhague GP, Copenhague, Dinamarca (ISO 17025). NO exhalado NO exhalado se midi como indicador de la inflamacin eosinoflica en las vas respiratorias. Las mediciones se realizaron en un rango de caudal controlado visualmente el nivel de 10 a 330 ml / s utilizando un Aerocrine NIOX Flex FlexFlow (CE 0413, la FDA KO21133; IntraMedic A / S, Copenhague, Dinamarca).

Cegador

La asignacin del tratamiento fue cegado a todo el personal de la clnica de prueba, los sujetos, y el personal de gestin de datos para la duracin del ensayo. El protocolo estadstico se complet antes de desenmascaramiento. Resultados de anticuerpos se recibieron en el da de desenmascaramiento y la ejecucin de los anlisis.

Mtodos estadsticos
Las diferencias en los resultados entre el GRT y el grupo placebo fueron estimadas y evaluadas por camiseta pruebas para las variables continuas y mediante regresin logstica para variables binarias. Para puntuaciones de los sntomas y la medicacin y los das as, la media durante la temporada de hierba (28 mayo a 27 julio, 2008) era el resultado utilizada en los anlisis. Los valores perdidos se tuvieron en cuenta. Como anlisis de sensibilidad, las camisetas se complementaron con pruebas no paramtricas de Wilcoxon. Las estimaciones fueron realizadas por PROC GENMOD y PROCNPAR1WAY en SAS (versin 9.1.3; Cary, NC), y todas las pruebas fueron de 2 caras utilizando un nivel de significacin de 5%. Volver al resumen del artculo

Resultados

Un total de 100 sujetos fueron aleatorizados y completado el primer tratamiento. En total, 98 sujetos fueron seguidos, y 96 sujetos recibieron 2 a 5 tratamientos mediana (3), antes de que el mximo observado de la temporada de hierba. El flujo de estudio se presenta en la Fig. 1 , A, y el cumplimiento del tratamiento en la figura 1 , B . En total, 98% de los tratamientos y 100% de las visitas de muestreo se realizaron segn lo programado. Los sujetos se encuentra dentro de la zona de estudio, en promedio, 87% (Q1, 82%; Q3, 100%) de das en la temporada de hierba. En general, caractersticas de los sujetos fueron similares entre los grupos de tratamiento

Tabla I. Caractersticas de los sujetos por grupo de tratamiento en 100 pacientes con polen de hierba inducida por la rinitis alrgica en un ensayo clnico aleatorizado de TSO, Dinamarca, 2008
TSO N = 50

Placebo N = 50

Sexo, n (%)

Masculino

48 (96)

47 (94)

Femenino

2 (4)

3 (6)

Edad (aos)

La media (SD)

35 (10)

39 (10)

Masculino

34 (9)

38 (10)

Femenino

60 (3)

51 (13)

Mnimo-mximo

20-61

19-63

Caucsico, n (%)

50 (100)

50 (100)

Los sntomas de la rinitis alrgica, * n (%)

Persistente

49 (98)

48 (96)

Intermitente

1 (2)

2 (4)

TSO N = 50

Placebo N = 50

Gravedad de la rinitis alrgica, * n (%)

Moderada-grave

47 (94)

41 (82)

Leve

3 (6)

9 (18)

Aos con hierba significativa inducida por el polen

rinitis alrgica los ltimos 4 y, n (%)

4y

46 (92)

48 (96)

1-3 y

4 (8)

2 (4)

Duracin de la rinitis alrgica, y (SD)

20 (11)

24 (12)

Se admiten a la vez en el hogar, n (%)

28 (56)

33 (66)

* La rinitis alrgica se clasificaron de acuerdo con la Rinitis Alrgica y su Impacto en el informe del Asma taller 62 mediante el uso de una entrevista de seleccin estndar en la inscripcin sobre los sntomas en el pasado. Los sntomas fueron clasificados como intermitente (presentes menos de 4 das a la semana o durante menos de 4 semanas) o persistente (ms actual de 4 das a la semana, y durante ms de 4 semanas), y la gravedad se clasific como moderada-grave si uno de los siguientes elementos estuvieron presentes durante perodos de sntomas y suave como si fueran ausente: alteraciones del sueo, deterioro de las actividades cotidianas, de ocio, y / o el deporte, deterioro de la escuela o el trabajo, o sntomas molestos.

Tabla II. Sntomas de rinitis alrgica y uso de medicamentos reportados en el diario * durante la temporada de hierba por grupo de tratamiento en 96 pacientes con polen de hierba inducida por la rinitis alrgica en un ensayo clnico aleatorizado de TSO, Dinamarca, 2008
TSO Placebo

La media (SD) N 49 =

La media (SD) N 47 =

Diferencia (IC del 95%) en promedio durante la temporada de hierba entre TSO y placebo

Pvalor

La media de puntuacin de los sntomas a diario

1.4 (1.2)

1.4 (1.1)

0,0 (-0,5, 0,4)

.87

Bueno das (das)%

36 (29)

33 (27)

3 (-9, 14)

.63

TSO

Placebo

La media (SD) N 49 =

La media (SD) N 47 =

Diferencia (IC del 95%) en promedio durante la temporada de hierba entre TSO y placebo

Pvalor

La media de puntuacin de medicacin diaria

4.0 (2.8)

5.1 (3.8)

-1,1 (-2,5, 0,2)

.11

El uso de medicamentos (das)%

Tablets

31 (29)

45 (35)

-14 (-27, -1)

.04

Los aerosoles nasales

22 (27)

25 (30)

-3 (-14, 9)

.63

Gotas para los ojos

23 (25)

25 (28)

-2 (-12, 9)

.74

* Los 96 sujetos completaron su diario de puntuaciones de los sntomas y el uso de medicacin para la rinitis alrgica en promedio de 98% (Q1, 98%; Q3, 98%) de la duracin de 51-da de la temporada de hierba. Los P valores se basan en t pruebas. Complementarias Pruebas no paramtricas de Wilcoxon apoyado a los mismos resultados, salvo que el uso de las tabletas se convirti en no significativa ( P = .06). Adems, los resultados fueron los mismos cuando se incluyen todos los sujetos eran das en el ensayo. La percepcin subjetiva de la medicacin en los diarios representaron el uso de un promedio estimado de 92% de las pastillas (Q1, el 82%, Q3, 100%), el 85% de spray nasal de dosis (Q1, el 64%, Q3, 98%), y 110% de gotas para los ojos (Q1, 65%; Q3, 104%) que cada sujeto recibi de la clnica de ensayo. Para ms detalles, vase este artculo de la tabla E3 en el repositorio en lnea enwww.jacionline.org .

La Tabla III presenta medidas subclnicos de reactividad alrgica. No hubo diferencias entre los grupos de tratamiento en el nmero medio de ronchas cutneas con 0 mm de dimetro en las pruebas de prick con 9 alergenos excluyendo hierba ( P= 0,85) al comparar las pruebas cutneas tras el ltimo tratamiento y el momento del reclutamiento. Tampoco hubo ninguna diferencia en el cambio desde la inscripcin en el dimetro de la roncha en reaccin a un alergeno de hierba despus del ltimo tratamiento ( P = 0,85), ni en los ttulos de hierba-IgE durante la temporada de hierba ( P = .40) y despus de la ltima tratamiento ( P = .76). El cambio en la cantidad de histamina total en sangre y de NO exhalado no fue diferente entre los grupos de tratamiento en cualquier punto de muestreo durante el ensayo. Entre todos los temas, el valor medio de la hierba-IgE, histamina total, y el NO aument de inscripcin a la temporada de pasto ( P <.0001, P = .007, P<.0001, respectivamente), y un aumento similar se observ por separado en el grupo de placebo, as como en el grupo de TSO.

Tabla III. Medidas subclnicas de la reactividad alrgica medidos en las visitas de muestreo diferentes por grupo de tratamiento en 96 pacientes con polen de hierba inducida por la rinitis alrgica en un ensayo clnico aleatorizado de TSO, Dinamarca, 2008
TSO Placebo

La media (SD) N 49 =

La media (SD) N 47 =

Diferencia (IC del 95%) entre TSO y el placebo en el cambio desde la inscripcin

Pvalor*

Nmero de ronchas de la piel de 0 mm de dimetro

TSO

Placebo

La media (SD) N 49 =

La media (SD) N 47 =

Diferencia (IC del 95%) entre TSO y el placebo en el cambio desde la inscripcin

Pvalor*

en las pruebas de prick con 9 alergenos excluyendo hierba

Al inicio del estudio

6.0 (1.9)

5.1 (2.4)

Despus del ltimo tratamiento

6.0 (2.0)

5.6 (2.4)

-0,4 (-0,9, 0,0)

0,07

El dimetro de la roncha piel en las pruebas de pinchazo con alergeno de hierba (mm)

Al inicio del estudio

9.3 (2.6)

8.7 (2.8)

Despus del ltimo tratamiento

9.8 (2.7)

9.9 (2.5)

-0,1 (-1,2, 1,0)

0,85

Grass-especfico IgE srica (KUA / L)

Al inicio del estudio

16.5 (19.0)

13.9 (15.5)

Durante la temporada de hierba

23.9 (28.5)

24.2 (26.8)

-2,7 (-8,9, 3,6)

0,40

Despus del ltimo tratamiento

25.3 (28.6)

23.6 (24.5)

-0,9 (-6,2, 4,5)

0,76

Histamina total (ng / mL)

Al inicio del estudio

122.0 (64.9)

117.3 (63.8)

Durante la temporada de hierba

147.6 (74.8)

138.6 (59.5)

4.3 (-29,4, 37,9)

.81

Despus del ltimo tratamiento

114.0 (57.9)

104.0 (51.9)

11,6 (-17,5, 40,7)

.44

NO exhalado (partes por bilion en volumen)

Al inicio del estudio

30.4 (39.3)

24.3 (15.5)

Durante la temporada de hierba

52.1 (43.0)

44.1 (31.0)

1,8 (-16,4, 20,0)

.85

Despus del ltimo tratamiento

27.4 (12.4)

26.3 (11.7)

-7,7 (-20,6 A 5,1)

.24

TSO

Placebo

La media (SD) N 49 =

La media (SD) N 47 =

Diferencia (IC del 95%) entre TSO y el placebo en el cambio desde la inscripcin

Pvalor*

* Los P valores se basan en t pruebas. Complementarias Pruebas no para

Discusin
Repetir el tratamiento de los seres humanos con vulos de cerdo parsito T suis induce una respuesta inmunolgica a nivel clnico e sistmica como evidencia de infeccin. Sin embargo, la infeccin no tuvo ningn efecto teraputico en la rinitis alrgica. La respuesta clnica al TSO consisti principalmente de la diarrea. Comenz aproximadamente 30 das despus de la primera exposicin al TSO y alcanz su punto mximo en la incidencia en el da 41. La diarrea en el grupo TSO probablemente refleja el resultado del dao superficial de la mucosa intestinal por T suis larvas despus de la eclosin. 55, 56 dao de la mucosa de los adultos T suis gusanos o infeccin persistente es poco probable, ya que, como se revisa en otro lugar, 57 T suis tiene un ciclo de vida muy limitada en los seres humanos. No hay efectos secundarios intestinales se documentaron en los estudios previos de T. suis vulos como terapia para la enfermedad inflamatoria del intestino. 39 , 40 ,41 Durante la temporada de hierba, los sujetos mostraron un aumento esperado en las puntuaciones de sntomas, el uso de medicacin de rescate, hierba especfica de IgE, eosinfilos y basfilos, eosinfilos y la inflamacin de las vas respiratorias. Sin embargo, no hubo diferencias entre los grupos de tratamiento en cualquiera de estos parmetros, excepto el recuento de eosinfilos, y no haba prdida significativa de la reactividad de la piel a los alrgenos despus de los 6 meses de tratamiento. La observacin de un aumento de eosinfilos en el grupo TSO es un fenmeno comn en las infecciones por helmintos. Tabletas antihistamnicas se usaron da un poco menos por los sujetos en TSO, y esta observacin podra ser el resultado de T suis diarrea inducida por afectar a la ceguera de una minora de los sujetos. Logramos un perodo de tratamiento de 6 preestacional a 15 semanas el 77% de los sujetos (3-5 tratamientos) y 3 semanas a 5 para el 23% de los sujetos (2 tratamientos). En un estudio previo de la enfermedad de Crohn, el uso de la misma dosis de intervalo, y la duracin del tratamiento dio como resultado en remisin de la enfermedad en 66% de los pacientes despus de 12 semanas y en el 72% despus de 24 semanas. 41 Otros dos estudios en T suis tratamiento en la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa utiliza evaluaciones enfermedades ms frecuentes y refiri respuestas despus de 4 a 6 semanas de tratamiento. 39 , 40 Por lo tanto, a pesar de las diferentes enfermedades en estudio en comparacin con la rinitis alrgica, la duracin de nuestro tratamiento preestacional era prxima a la ptima para la deteccin de un efecto .Adems, los resultados fueron los mismos en los anlisis de los sujetos tratados 6 a 15 semanas versus 3 a 5 semanas antes del pico de la temporada de hierba. El hallazgo de contraste de una falta de efecto de suis T sobre la rinitis alrgica observados en este estudio y el efecto sobre la enfermedad inflamatoria intestinal observada en estudios anteriores es de particular inters. 39 , 40 , 41 Una interpretacin general es que los efectos anti-inflamatorios de T suis se limita al intestino. En consecuencia, los efectos beneficiosos de los suis T en la enfermedad inflamatoria intestinal podra ser slo el resultado de las interacciones locales de clulas epiteliales y las respuestas inmunes de clulas epiteliales que afectan a la produccin de moco, la liberacin de defensinas, y la funcin de barrera. 58 Nuestros resultados son compatibles con esta interpretacin, ya que se observ una respuesta persistente de eosinfilos y la respuesta de anticuerpos a suis T , pero ningn efecto sobre la reactividad alrgica en la sangre, las vas respiratorias y la piel despus de 6 meses. En los estudios experimentales que apoyan nuestra razn del tratamiento, 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 ,18 , 19 , 20 7 helmintos se estudiaron

diferentes, y la reduccin de todos IgE especfica de alergeno 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 11 , 15 , 17 ,19 , 20 y protegidos contra la inflamacin vas respiratorias alrgicas, asma, hiperreactividad de las vas respiratorias, anafilaxis, alergia a los alimentos o por la induccin de clulas T reguladoras o citoquinas. 4 , 5 , 6 , 8 , 9 , 10 , 12 , 13 , 14 , 15 ,16 , 19 , 20 , 45 En vista del papel cada vez ms importante de las clulas T reguladoras y citoquinas como una razn del tratamiento, 59 as como la seguridad preocupaciones asociadas a helmintos invasivos como la terapia, 60 , 61 , creamos que el juicio estaba en buena posicin. En los estudios experimentales, los helmintos se administraron principalmente antes o durante la sensibilizacin con el alrgeno, y podra, en todos los estudios han ejercido su efecto protector sobre la reactividad de las vas respiratorias despus de la sensibilizacin. En consecuencia, un efecto protector inducido nicamente por la exposicin helmintos entre la sensibilizacin a alrgenos y posterior desafo con el alergeno, se demostr mediante la inyeccin intravenosa de linfocitos mesentricos o esplnicos de ratones infectados por helmintos en ratones no infectados despus de la sensibilizacin ( Heligmosomoides polygyrus y modelo de la esquistosomiasis), 9, 14 y por inyeccin intraperitoneal de un compuesto ES helmintos despus de la sensibilizacin (cistatina filarial). 4 Sin embargo, los resultados positivos utilizando estos enfoques 2 se puede explicar por una alta exposicin sistmica a helmintos inducida por las clulas T reguladoras y citocinas, que pueden o pueden no ser alcanzables de una manera segura mediante el uso de la terapia de helmintos en seres humanos. En T suis terapia, un gradual de la dosis ms all de 2500 GRT podran estar a salvo. Sin embargo, es claramente necesario primero para abordar las limitaciones en la induccin y los efectos de las clulas T reguladoras y las citocinas. En conclusin, hemos demostrado que el tratamiento repetido con T suis induce una respuesta clnica sustancial e inmunolgicos como evidencia de infeccin, pero no tiene ningn efecto teraputico en la rinitis alrgica. Implicaciones clnicas Volver al resumen del artculo

El estudio fue iniciado por los investigadores y el apoyo de subvenciones de libre disposicin. Statens Serum Institut asumi el papel de GCP como (no comercial) patrocinador: Peter Bager, Director del estudio y autor del primer Dossier Investigacin Medicamento y el folleto del investigador para TSO que conduce a la autorizacin primer ensayo clnico de acuerdo con las normas del Comit Internacional para la Medicamentos Humanos (EudraCT 2007-006099-12 no,.. Agencia de Medicina dans no 2612-3.616), Mads Melbye, el Patrocinador; Hounsgaard Stella, Coordinador de Calidad, control de calidad de las BPM, clnica juicio y generacin electrnica de la secuencia de asignacin al azar por el Quality Assurance Department (bioestadstico Anders Morup Jensen), Jan Wohlfahrt, Data Manager, y Camilla Panduro Pretzmann, Oficial de Seguridad Regulador. John Arnved, MD (interna y neumologa), Director de la consulta juicio, y Steen Rnborg, MD (interna y neumologa), PhD, llev a cabo la seleccin, matrcula y las visitas clnicas en la Clnica de Neumologa y Alergia de Copenhague, y la enfermeras Eva Kondrup y Helle Arnved realiza la atencin al paciente invaluable durante 852 visitas. La unidad GCP del Hospital de la Universidad Nacional monitore el juicio clnico y la gestin de datos en el sitio del patrocinador. suis T antgeno fue proporcionado amablemente por el Dr Falk Pharma GmbH, Freiburg, Alemania.Agradecemos a los participantes que se inscribieron en este estudio