t3 Sustitucion Nucleofilica

Qumica Orgnica Avanzada Jos Luis Ravelo Socas
Tema 3
Sustitucin Nucleoflica a carbono saturado. Usos sintticos.
3.1
MECANISMO Y ESTEREOQUMICA.
Todas las reacciones que encajan en esta clasificacin se caracterizan por la presencia de un nuclefilo que reemplaza a un sustituyente (grupo saliente) sobre un tomo saturado.
Nu:
- + R-L
R-Nu
L:
Las principales variables mecansticas estn asociadas con los cambios en el tiempo de estos dos procesos. Son imaginables tres vas:
1) Reaccin en dos etapas: Ruptura del viejo enlace y formacin del nuevo.
2) Reaccin en dos etapas: Formacin del nuevo enlace y ruptura del viejo.
3) Reaccin en una etapa: Formacin y ruptura simultneas o concertadas.
Hay que destacar que la primera y la tercera son posibles a carbono saturado.
(1) R-X (2) Nu:

-
R+ + R
+
+ XNu-R
S N1
Etapa determinante de la velocidad es la ionizacin del sustrato, la formacin del carbocatin
Nu:-
R-X
[Nu....R....X]=
estado de transicin
Nu-R
X- SN2 Reaccin concertada, no hay intermedios
En la segunda no es posible cuando hablamos de carbono saturado, ya que tiene su capa electrnica completa y para formar un nuevo enlace, primero tiene que producirse una ruptura, pero este proceso puede darse en el caso del boro trivalente.
Nu:
BR2L
Nu-BR2L
Nu-BR2
L:
Mecanismo SN1.
Un buen ejemplo sera la siguiente solvlisis :
(CH3)3C Cl (CH3)3C+ + H2O:
(CH3)3C+
Cl(CH3)3C OH + HCl
SN1
v = K1 [t-Bu-Cl]
La reaccin se dice que es SN1 es decir sustitucin nucleoflica unimolecular, reaccin de primer orden, reaccin en dos pasos: ionizacin y adicin.
Mecanismo SN2.
Un buen ejemplo sera la solvlisis del cloruro de etilo, es necesario en presencia de NaOH.
Cl+ (CH3)3C OH2
: :
HO: + H3CH2C Cl
H3CH2C
OH
Cl
S N2
v = K2 [Et-Cl] [OH]
La velocidad de reaccin depende de la concentracin de cloruro de etilo y de sosa lo que indica que la reaccin es de segundo orden. Si el sustrato de partida es pticamente activo, cuando la reaccin se produce sobre el tomo de carbono asimtrico, tres cursos estereoqumicos son posibles: retencin, inversin o racemizacin.
Nu: + Y
X Y Z
Nu +
L:-
Retencin
Nu: + Y
L Z
Nu Z
X Y + L:Inversin
Nu: + Y
L Z
X Y Z
Nu +
Nu Z
X Y + L:- Racemizacin
(1:1)
En la SN2 la reaccin es concertada lo que implica que en el estado de transicin la formacin y ruptura son simultneas y por lo tanto son altamente estereoselectivas y van con inversin de configuracin predominante.
Nu: + Y
L Nu Z
Y L Z
Nu Z
X Y + L:Inversin
SN2
En la SN1 la reaccin es en dos etapas, en las que intervienen carbocationes como intermedios. No siempre el curso estereoqumico es racemizacin.
Ejemplos:
H 3C H
O H + Cl O2S
CH3
Py t.a.
H 3C H
: :
: :
O SO2
CH3 + N + ClH
CH2
(S)-1-fenil-2-propanol
CH2
Tosilato de (S)-2-fenil-1-metil-etilo
: :
K+ O O
: :
O K
CH2
(R)-1-fenil-2-propanol
CH2
Acetato de (R)-2-fenil-1-metil-etilo
H Br -Br+ CH3OH CH3

(exceso)
: :
: :
H3C H
H CH3
H -H
+
: :
OCH3 H3CO + CH3

(1:1)
CH3
SN1
Racemizacin
carbocatin solvatado simtricamente
73%
H Br + CH3OH CH3
: :
: :
H3C H
H O
:Br:-
-H
H3CO
CH3
CH3 27%
SN 1
Inversin
carbocatin solvatado asimtricamente
H 3C
+ H O
CH3 H
: :
KOH H C 3 H2O/
: :
CH3 O O
SN2
CH3 H
Inversin
+ K+ O Ts
H CH3
3.2
REACTIVIDAD RELATIVA.
El curso de la sustitucin nucleoflica sobre un carbono saturado se ve afectado por muchos factores: La naturaleza del nuclefilo o del grupo saliente, el medio de reaccin (disolvente) las condiciones (temperatura, concentracin,) pueden determinar a menudo la distribucin de productos y el mecanismo por el cual transcurre la reaccin.
a) El grupo saliente. Los mejores grupos salientes son los ms capaces de acomodar los electrones enlazantes originales. Ejemplo las bases conjugadas de cidos fuertes (pKa<5), muy estables, son los mejores grupos salientes. En las SN1, donde el tomo de oxgeno pertenece al grupo saliente, este se compleja primero con un protn o cido de Lewis, con lo que el grupo saliente es neutro.
Grupo Saliente buenos

p-CH3--SO3-
pKa del cido conjugado <0
R2S F3C-CO2H2PO4H3C-CO2-
<0 0.2 2 4.8
R O H - BX3
La catalisis electroflica aumenta enormemente la velocidad de ionizacin lo que favorece la SN1, (por ejemplo la ionizacin de alcoholes y teres por cidos de Lewis, ionizacin de haluros por uso de catin plata).
: :
R Br + Ag+
SN1
R+ + BrAg
H2O
<0
R O H
: :
I Br Cl
<0
H R +O H
+
SN1 SN1
R+ + H2O R+ + X3B OH
b) El nuclefilo.
Los buenos nuclefilos son buenos dadores de electrones y por lo tanto buenas bases de Lewis. La nucleofilidad y la basicidad van unidas dentro de la misma fila del sistema peridico.
I-> Br- > Cl- >> F- ; RS- > RO- Disminucin de la reactividad.
Ejemplo: El oxgeno es ms bsico y el azufre es ms nucleoflico.
+H -
: : :
H O S O O H O S -
H O S O O O -
: :
O R H
H O S O
in ambidentado
La correlacin de nucleoflia con basicidad no es exacta, son dos reacciones distintas:
Basicidad, es un fenmeno de equilibrio que mide la reactividad frente a los protones (en H2O).
Nucleoflia, es un fenmeno de velocidad de reaccin con un tomo de carbono (cintica), generalmente en disolventes no acuosos.
El tamao y forma es otra variable importante.
H3C C O CH3
t-butxido
En el ejemplo, el primero es un mal nuclefilo ya que es voluminoso y se producen interacciones estricas en la sustitucin nucleoflica.
: :
H3 C O
metxido
: :
CH3
: :
CHR
c) El lugar de la sustitucin.
Haciendo un estudio de las velocidades de reaccin, los resultados indican que las reacciones SN1 estn favorecidas sobre sustratos terciarios ya que el paso determinante de la reaccin es la formacin del carbocatin. O por efectos de resonancia donde las reacciones SN2 estn favorecidas sobre sustratos primarios ya que los efectos estricos son importantes. Si el tomo de carbono sobre el que va a ocurrir la reaccin, forma parte de un compuesto cclico, hay que tener en cuenta, tambin factores conformacionales.
Ejemplo: SN1 SN2 sobre anillos de tres o cuatro miembros, se ven ms desfavorecidos que sobre los anlogos sustratos acclicos, ya que aumenta la tensin angular.
En anillos de cinco miembros: La SN2, idem a los anlogos acclicos, mintras que la SN1, estn favorecidas ya que al formar un carbocatin sobre el anillo, el ngulo de enlace aumenta a 120, y disminuyen las interacciones.
En anillos de seis miembros: La SN1, idem a anlogos acclicos, el anillo esta exento de tensin. En la SN2, esta desfavorecida, el acercamiento del nuclefilo, aumenta las interacciones no enlazantes.
En anillos de siete a diez miembros: La SN2, idem a anlogos acclicos. En la SN1, esta favorecido al marcharse el grupo saliente por lo que disminuye las interacciones no enlazantes intramoleculares.
d) Efectos del disolvente.
La polaridad del disolvente indicar la facilidad del medio para acomodar cargas.
Las SN1 se ven favorecidas en disolventes polares, que estabilizan el carbocatin intermedio. En la SN2 la polaridad tambin influye sobre el mecanismo, ya que se pueden dar: a) Sustrato neutro y nuclefilo cargado, en el estado de transicin se dispersa la carga y por lo tanto disminuye la polaridad del disolvente lo que favorece la reaccin. 7
b) Sustrato y nuclefilo neutros lo que implica estado de transicin cargado por lo que el disolvente ms polar favorece la reaccin.
c) Nuclefilo y sustrato cargados, es decir se destruye carga en el estado de transicin por lo que hay una disminucin de la polaridad y favorece la reaccin.
El que un disolvente sea prtico o aprtico infuye en la reactividad:
a) Los disolventes prticos (MeOH, EtOH,..) complejan a travs del oxgeno, cationes; y a travs del hidrgeno, aniones por formacin de puentes de hidrgeno, ya que solvatan mejor al nuclefilo, y ser ms difcil que se libere de parte de la esfera de solvatacin para reaccionar.
b) Disolventes aprticos (DMSO, DMF, HMPT,..), solvatan iones pero no forman puentes de hidrgeno con aniones o bases de Lewis, es decir que el nuclefilo esta ms libre para reaccionar, al estar menos solvatado se ven favorecidas las reacciones de sustitucin nucleoflica.
Mecanismo Cintica Nucleofilia del reactivo Estructura del C saturado
R-L
R+
Nu:-
R-Nu SN1
R-L + Nu:-
R-Nu + L:- SN2
Primer Orden No afecta a la velocidad Estabilizacin por resonancia 3 > 2 > 1
Segundo orden Afecta a la velocidad Impedimento estrico desfavorable 1 > 2 > 3 Polaridad afecta poco. El enlace por puente de H inhibe el Nu Inversin Generalmente bsicas Eliminacin
Disolvente
Favorecida por disolventes polares
Estereoqumica Condiciones de reaccin Reacciones competitivas
Racemizacin Generalmente cidas Eliminacin y transposicin
3.3
PARTICIPACIN DE GRUPOS VECINOS Y CICLACIONES.
Si existe un segundo grupo funcional presente en la molcula sustrato, puede participar en la reaccin de sustitucin siempre que cumpla dos requerimientos: El grupo debe poseer un par de electrones (Nu:), y el tomo que porta el par de electrones debe estar a una distancia favorable del carbono donde ocurra la sustitucin nucleoflica: tres, cinco o seis tomos.
C
(a) ciclacin
Z: C
SN1 SN2
+ L:
+Nu:
Z: C
Nu
(b) SN1 SN2
3,5,6
eliminaciones, transposiciones
El par de electrones del grupo funcional interno acta de nuclefilo, para producir una sustitucin nucleoflica intramolecular. En los siguientes casos podemos observar que en dos de ellos, la reaccin transcurre con inversin, en otro la reaccin no ocurre, mientras que en el cuarto caso, la reaccin transcurre con retencin, ya que tienen lugar dos sustituciones nucleoflicas consecutivas, ambas obligadas geomtricamente a ser inversiones.
OOC Br
trans
SN2
Br
Br -O OOC
SN2
Br
cis
HO H R
H R HO- HBr Br H R
O H R
H R - Br
O H O R
SN2
HO-
H R
O Br
2-bromo-propionato
S N2
O OH
lactato
2 inversiones = 100% retencin

Participacin de un tomo de la misma molcula da lugar a una participacin de grupos vecinos o asistencia anquimrica.
Et
: :
Et-S H H
H H - ClCl H H
S+ H H
Et-S H H
:
H H OH H2O SN2 con asistencia anquimrica = 100% retencin
+ : :
H H Et
CH3 - Br
Br
H Et
H 2O H CH3
Et
+ H H OH CH3 Et HO SN2 con asistencia anquimrica
H CH3
10
3.4
REACCINES COMPETITIVAS.
Junto con la sustitucin nucleoflica pueden darse reacciones adicionales: eliminacin y transposicin.
H Nu: + L
-
Nu-H + H Nu
+ L:- eliminacin
+ L:- sustitucin
La eliminacin, es una reaccin que compite con la sustitucin, ocurre si el sustrato tiene en al grupo saliente un hidrgeno lbil y adems el nuclefilo, tiene mucho carcter bsico, o el impedimento estrico favorece esta reaccin frente al desplazamiento.
EtO:- Na+ + CH3 Br
CH3 EtOH t.a.
H H3 C CH3 + H2C Br 21% CH3
Las reacciones tipo SN1 frecuentemente dan reagrupamientos, debido a consideraciones termodinmicas.
CH3 H3C CH2-I CH3

Ioduro de neopentilo
CH3 -IAg AcOAg H C CH2-I-Ag 3 AcOH CH3
CH3 H3C CH2 CH3 T
CH3 3 CH3 AcO H3C CH2CH3 H3C CH2CH3 O CH3 O

Acetato de t-amilo
11
H3C H3C CH2 Cl

-Cl
-
CH2
H2O -H
+
H 3C
CH2 OH
alcohol crotilo
cloruro de crotilo
H3C HC
+
CH2
+ H3C HC OH
CH2
1-buten-3-ol
3.5
USOS SINTTICOS: FORMACIN DE ENLACES C-O y C-S
Cuando se utilizan para la sustitucin nucleoflica, tomos de oxgeno o azufre como nuclefilos, sobre tomos de carbono saturado, abrimos una va sinttica hacia la obtencin de alcoholes (R-OH), teres (R-OR), steres (R-O-COR), tioles (R-SH), sulfuros (R-S-R), y otros compuestos.
Sustitucin por H2O.
Mtodos para obtener ROH: - Reduccin de carbonilos. -Adicin de organometlicos a carbonilos. - Adicin de H2O a dobles enlaces. Tambin podra considerarse sustitucin nucleoflica por H2O de grupos salientes como: -X; SO3R, -COR (pero como estos derivan de los alcoholes, no tienen mucha utilidad). Industrialmente slo se usan en la hidrlisis de haluros de alquilo que se preparan de forma barata de los hidrocarburos correspondientes.
C6H5 CH3 + Cl2

tolueno
C6H5 CH2Cl
H2O
SN
C6H5 CH2OH
alcohol benclico
La SN2 de halogenuros de alquilo primarios con H2O es muy lenta.
H3C-H2C-H2C-H2C Cl + H2 O
SN2
H3C-H2C-H2C-H2C OH2 + Cl-
H2O
H3C-H2C-H2C-H2C OH + H3O+Cl-
12
Nuclefilos como el ion hidrxido en vez del agua, dan sustituciones nucleoflicas ms rpidas, pero al ser buena base, compite la eliminacin:
H3C-H2C-H2C-H2C Cl
NaOH H 2O
H3C-H2C-H2C-H2C OH + CH2-CH2-CH=CH2 E2 (5%) SN 2
La SN1de halogenuros de alquilo terciarios con agua dan competencia de SN / eliminacin. Con ion hidrxido dan prcticamente eliminacin.
H 2O CH3 CH3-CH2-C CH3 Br CH3 CH3-CH2-C+ CH3 + BrHOH2 O
CH3 CH3-CH2-C CH3

64% 1% 36% 99%
CH2 OH + CH3-CH2-C CH3
Sustitucin por ROH.
Mtodos de obtencin de teres. Aunque la reaccin con ROH como nuclefilo, en condiciones neutras, suele ser satisfactoria, generalmente es preferible el uso de alcoxido sdico como nuclefilo, los cuales se forman fcilmente del alcohol con sodio metlico. El tratamiento de halogenuro de alquilo con alcxido sdico da lugar de manera irreversible al correspondiente ter, Sntesis de Williamson.
H3C-H2C-H2C O-Na+ CH3
H3C-H2C I O
n-PrOH
H3C-H2C-H2C O CH2-CH3 CH3
(70%)
CH3-C O-Na+ + H3C-O S OCH3 CH3 O
DMSO
CH3-C OCH3 (78%) CH3
13
Los disolventes polares aprticos: DMSO, DMF,., aumentan la nucleofilidad y aumentan el rendimiento de la sustitucin nucleoflica.
H3C-(H2C)5-H2C OSO2C6H5
CH3O-Na+
H3C-(H2C)5-H2C OCH3 (90%) H3C-(H2C)5-H2C OC(CH3)3 (65%)
H3C-(H2C)5-H2C OSO2C6H5 + (CH3)3CO-Na+
+ CH3-(CH2)4-CH=CH2
(20%)
Para obtener teres fenlicos, no es necesario bases fuertes, con una dbil es suficiente, dado que los fenoles son ms cidos que los alcoholes.
C6H5OH + H3C OSO2OCH3
Na2CO3
C6H5O-CH3 (92%)
Para obtener teres simtricos se utiliza la deshidratacin de alcoholes en medio cido y calor.
2 C2H5OH
H2SO4
C2H5-O-C2H5 + H2O (>95%) OH

p-TsOH 200C
HO-CH2-CH2-CH(OH)-CH2OH
+ H 2O O
(88%)
Mecanismo:
EtOH + H2SO4 EtOH + Et-OH2

+
EtOH2 + HSO4Et-O-Et + H2O
Los teres son muy estables, por eso reaccionan slo: Con HI o HBr concentrado y calor.
OCH3 + HBr OH
OCH3 + BrH OH
OH + CH3Br OH
14
Forman acetales y cetales (grupos protectores de carbonilos estables en medio bsico, y eliminables en medio cido).
O + HO OH H+
Sustitucin por R-COO-. Mtodo de obtencin de steres. Alquilacin de la sal del carboxlico con RX R-OSO3R.
O CH3-COO-K+ + CH3(CH2)2CH2-Br
DMF 200C
CH3-C
(98%) OCH2(CH2)2CH3 + KBr
Se utilizan disolventes polares aprticos.
Para obtener steres metlicos se utiliza el diazometano a partir del correspondiente cido.
H 2C C6H5COOH +
N N
: :
ter 0C
C6H5COO- + H3C
N N
C6H5COOCH3 + N2
H 2C
N N
Alquilacin del carboxilato en presencia de sales de plata, mediante SN1.
CH3-CH2-Br + Ag+
:
+
CH3-CH2-Br-Ag
CH3COO-
CH3-CH2-O-COCH3 + BrAg
Sustitucin por nuclefilos de azufre. 15
Los tioles (R-SH) son buenos nuclefilos para preparar sulfuros mediante una reaccin similar a la de Williamson.
CH3-CH2-CH2-SH + CH3-CH2-CH2-Br EtONa

EtOH
CH3-CH2-CH2-S-CH2-CH2-CH3 (85%)
Los sulfuros (R-S-R) son buenos nuclefilos para preparar sales de sulfonio (slidos).
CH 3-S-CH 3 + ICH 3
(CH 3)3S+I-
Los sulfuros (R-S-R) pueden oxidarse en presencia de H2O2 para dar sulfxidos o sulfonas.
CH3-S-CH3 + HO-OH
H+
(CH3)2-S-OH + H2O (CH3)2-S O
(CH3)2-S O
H+
O (CH3)2-S-OH + H2O
+
DMSO
DMSO + HO-OH
(CH3)2-S + H3O+ O Dimetil-sulfona
Nuclefilos inorgnicos de azufre dan sustitucin nucleoflica para generar compuestos orgnicos de azufre.
Na+-S-S-Na+ + 2 CH3-CH2-I
Disulfuro sdico
CH3-CH2-S-S-CH2-CH3
Disulfuro de dietilo
Na+-S-C N + (CH3)2CH-Br
Tiocianato sdico
(CH3)2CH-S-C N + BrNa
Tiocianato de isopropilo
Nuclefilos tales como el H2S en exceso se utilizan para preparar tioles (se pone exceso para evitar que el tiol resultante a su vez se alquile y de el sulfuro).
H2S (exceso) + CH3-CH2-Br
EtONa EtOH
CH3-CH2-SH
3.6
USOS SINTTICOS: FORMACIN DE ENLACES C-X.

16
+ H3 O+
: : :
: :
: :
+ 2 NaI
Existen tres mtodos de obtencin de halogenuros de alquilo (R-X):
o Sustitucin nucleoflica de alcoholes. o Adicin de halgenos (X2) o halogenuros de hidrgeno (HX) a dobles enlaces. o A partir de hidrocarburos (R-H) por halogenacin fotoqumica.
El nuclefilo es HX:
CH3-(CH2)2-CH2-OH + HBr (CH3)3-C-OH + HBr

-Br-
CH3-(CH2)2-CH2-OH2 + Br-
SN2
CH3-(CH2)2-CH2-Br (95%) + H 2O
+Br-
(CH3)3-C-OH2
SN1
(CH3)3-C + H2O
(CH3)3-C-Br
(35%)
Como el HCl es un cido ms dbil que el HBr, a menudo la reaccin de protonacin se acelera en presencia de un cido de Lewis.
CH3-(CH2)2-CH2-OH ZnCl2 + HCl
+ -ClCH3-(CH2)2-CH2-O-ZnCl2
CH3-(CH2)2-CH2-Cl (78%)
El nuclefilo es Cl2SO PX3. Para preparar RX desde ROH el primer paso consiste en la transformacin del ROH en un ster inorgnico y desplazamiento del mismo con el haluro.
CH3-(CH2)2-CH2-OH + PBr3
CH3-(CH2)2-CH2-O-PBr2 + HBr O
+Br-
CH3-(CH2)2-CH2-Br + O-PBr3
CH2-OH + SOCl2
C6 H 6
CH2-O
S Cl
CH2-Cl + SO2
(89%)
17
S 2 ROH (1 y 2) N RX (Inversin) S 1 ROH (3) N RX (Racemizacin)

Sin embargo, con Cl2SO, dependiendo de las condiciones de reaccin puede variar el curso estereoqumico.
H3 C C6H13 H
OH + SOCl2 H3 C C6H13 H
ter = Retencin SNinterna O S Cl
H 3C C6H13 H
Cl + SO2 + HCl
(R)-2-octanol
O + HCl(ter) -SO2
H3 C C6H13
(R)-2-cloro-octano +
Cl-
El ter es un disolvente poco polar, poco favorable a la separacin de cargas, y el carbocatin y el haluro se atraen formando un par inico.
H3 C C6H13 H
OH + SOCl2
Py = Inversin SN2 H 3C NH Cl + C6H13

+
-
Cl H
CH3 + C6H13 + SO2 + C5H5NHCl-
(R)-2-octanol
(S)-2-cloro-octano
O S H Cl O
En este ltimo caso, el cido clorhdrico est como cloruro de piridinio y atacar por la cara posterior del clorosulfito, dando lugar al producto de inversin.
18
3.7
USOS SINTTICOS: GENERACIN DE ENLACES C-N Y C-P.
Existen tres mtodos de obtencin de aminas:
o Sustitucin nucleoflica mediante NH3 u otras aminas. o Reduccin de amidas RCONH2. o Reduccin de nitrilos RCN.
El nuclefilo es NH3 y otras aminas. Para obtener aminas primarias:
NH3 + R-X
R-NH3 X-
NH3
R-NH2 + NH4 X -
Se aade un exceso para captar el HCl y evitar alquilacin posterior de la amina obtenida. Si no aadimos exceso, tendremos una mezcla de aminas primarias, secundarias y terciarias.
CH3NH2 + CH3-Cl (CH3)3N +
Puede obtenerse una amina concreta, sin mezclas, slo con poner en el medio una base que capte el exceso de cido.
: :
NH4Cl
(exceso)
(CH3)2NH2+ClNH3
NH3
(CH3)2NH +
CH3-Cl
NH4Cl
(CH3)3NH+Cl-
NH3 +
NH2-CH2-CH2-OH
NH2 + C6H5CH2Cl NaHCO3

H2 O
C6H5CH2-NH
(87%)
19
Sntesis de Gabriel, permite obtener aminas primarias puras.
O NH DMF O O
KNH2
O N:-K+ O OK + NH2-CH2-CH2 OK O
C6H5CH2-CH2-Br DMF
O N-CH2-CH2 O
KOH/H2O (97%)
+ BrK
Aminas primarias aromticas, tienen una importancia capital en la reaccin de Sandmeyer, que
implica la formacin de las sales de diazonio para posteriormente producir reacciones de sustitucin nucleoflica aromtica.
Aminas 1 + HNO2
Ar
N N
Aminas 2 + HNO2 R4N+X- Sal de amonio cuaternaria
R2 N N O
Nitrosoamina
Sal de diazonio
Aminas 3 + RX
Aminas secundarias, dan lugar a nitrosoaminas, que son compuestos cancergenos. Aminas terciarias pueden tambin actuar como nuclefilos frente a halogenuros de alquilo para generar sales de amonio cuaternarias, slidas y neutras.
Grasa animal
NaOH
n-C17H35CO2H NH3
n-C17H35CONH2
3 CH3Cl
- H2O
n-C17H35C N
H2/Ni presin
n-C17H35CH2N(CH3)3
Jabn catinico
n-C17H35CH2NH2
Existen otros compuestos con Nitrgeno, en los que este puede actuar como nuclefilo:
Azida: Es una base dbil y buen nuclefilo puede reaccionar con RX y generar aminas primarias sin mezclas y sin competencia de la eliminacin. 20
Azida + RX
+ - MeOH CH2-OTs + Na+ N N N
SN
Aminas 1 CH2-N3
1) LiH4Al 2) H3O+
: :
: :
CH2-NH2
(94%)
Hidrazina: Se alquila con facilidad y controlando las cantidades de reactivo, podemos controlar el producto de alquilacin.
NH2-NH2 + CH3-(CH2)2-I
(exceso)
Na2CO3
CH3-(CH2)2-NH-NH2
Isocianato. Me permite la obtencin de metil-aminas secundarias.
CH3-CH2-I + Na+ N C O : :
CH3-CH2-N C O
1) LiH4Al 2) H3O+
: :
: :
CH3-CH2-NH-CH3
(78%)
Fosfinas y fosfitos tricoordinados aromticos. Son buenos nuclefilos y dan por sustitucin nucleoflica sales de fosfonio tiles para la reaccin de Wittig.
(C6H5)3P +
Si el fosfito es de alquilo se generaran fosfonatos.
: CH2-Br
SN 2
+
(C6H5)3P-H2C
Sal de fosfonio
Br-
O (C2H5O)3P + CH3-I (C2H5O)2P O CH3 CH2-CH3 ISN 2 : (C2H5O)2P

Fosfonato
+ Et-I CH3
In fosfonio
3.8
USOS SINTTICOS: FORMACIN DE ENLACES C-H.
Consistira en la obtencin de hidrocarburos, al final de una secuencia sinttica por desplazamiento de un RX, ROTs, u otro grupo saliente, con hidruro.
21
Hidruro de aluminio y litio (H4AlLi). Es excelente fuente de hidruros y el proceso implica una va SN2 con inversin de la configuracin.
Li+ H Al H + R-L H
ter THF
AlH3 + H-R + Li+L-
L= X, OTs...
SN2 O LiAlH4 +
1) Et2O 2) H3O+
OH
(59%)
Si existe en la molcula varios grupos que podran reducirse, no es selectivo.
Borohidruro sdico (BH4Na). Es una fuente menos reactiva y por tanto, ms selectiva, til para halogenuros benclicos y halogenuros terciarios.
(C6H5)3C-Cl + NaBH4 C N Br
DME/H2O NaOH
(C6H5)3C-H
(96%)
+ LiBH4/LiH
(RX impedidos) (88%)
C N
CH3(CH2)5-CH-CH3 + LiEt3BH/THF OTs

(Super-hidruro)
CH3(CH2)6-CH3
Hidrogenolisis. Implica la ruptura del enlace carbono-heterotomo por hidrgeno cataltico (no es en realidad una sustitucin nucleoflica, pero el resultado lo parece).
22
O CHCl2 CH3
H2/Pd-C MeOH/KOH
(>99%)
3.9
USOS SINTTICOS: FORMACIN DE ENLACES C-C.
La formacin de enlaces C-C es esencial en sntesis , y por tanto las reacciones de sustitucin nucleoflica son uno de los mejores mtodos.
Cuando el nuclefilo es un organometlico (RLi, RMgX).
-: Nu carbonados -: :
C N C C O C C :O:
:
O C6H5MgBr + C6H5 C6H5 OH
OMgBr
H3O+
:C C
Cuando el nuclefilo es cianuro, esto implica una extensin en un carbono de la cadena carbonada.
NaCN + C6H5-CH2-Cl
H2O
C6H5-CH2-C N
(90%) H3O+
H2/Ni
C6H5-CH2-CH2-NH2
(89%)
2 NaCN + Br-(CH2)3-Br H2O
CN-(CH2)3-CN
HO O O
OH
(85%)
Cuando el nuclefilo es acetiluro.
23
H C C H + NH2Na NH3
-30C
H C C: Na+
FeCl3/NH3
Br NH3/-30C
H C C CH2-CH2-CH3 + BrNa
(90%)
2 Na + 2 NH3
2 Na+NH2- + H2
Cuando el nuclefilo son iones enolato. Los carbaniones estabilizados por grupos atractores (o por resonancia) adyacentes son los reactivos sintticos ms tiles. Grupos que estabilizan carbaniones adyacentes:
O N O > + -
O C R >
O S R > O
O C OR C N> C C
O B: + H C C -
O :C C C C
:O:
+ BH
pKa=20; Base= NaH, Na NH2, LiNEt2, (C6H5)3CNa t-BuOK en DME, NH3 DMF
Si existen dos tomos de hidrgeno cidos implica la posibilidad de mono- o di-alquilacin, se logra con el control de los reactivos.
O H O B: H3C C C C OEt
O H :O: O H O H3C C C C OEt H3C C C C OEt -: O: H O H3C C C C OEt

: : :
C3H7-Br
pKa= 5-15; Base= EtONa RONa en EtOH ROH
O H O H3C C C C OEt
(70%)
C3H7
La descarboxilacin del producto alquilado abre una va sinttica an ms amplia.
24
O H O HCl/H2O H3C C C C OEt C3H7
O H3C C CH2 CH3 + CO2

(90%)
Obtencin de compuestos cclicos por dialquilacin.
O H O 1) EtONa/EtOH EtO C C C OEt 2) Br-(CH ) -Br 2 3 H
O H O EtONa EtO C C C OEt EtOH (CH2)3-Br
O EtO C
O C OEt (67%)
1) NaOH/H2O 2) +,
CO2H
(44%)
Si existen dos posiciones -adyacentes al grupo carbonilo aquella que posea el hidrgeno ms cido se enolizara ms rpidamente y ser la posicin preferente a la alquilacin.
O C6H5 H2C C CH3 1 2

(C6H5)3C:DME
C 6H 5
O H C C CH3 CH3I
C6H5
C6H5 H2C C CH2

:
O H C C CH3 (>93%) CH3 + O
C6H5 H2C C CH2 (<1%) CH3
En caso de un enolato altamente estable (-ceto-ester), ser necesario una base fuerte (KNH2) para convertir el compuesto en un dianin, el cual ahora podr alquilarse por el lado menos cido, ya que una vez formado ese enolato ser ms bsico, ms nucleoflico y reactivo. Ejemplo.
25
O
EtOH
H3C C CH2 C OEt EtONa 2 1 H H 2C C C

:
H H 3C C C
: O:
:
O C OEt : O:
:
C4H9-Br NH2K NH3
H H3 C C C C4 H 9 O
O C OEt
(70%)
: O:
:
O C OEt
:O:
:
H2C C C C OEt H
1) CH3I 2) H+
H2C C CH2 C OEt CH3 Mayoritario
C-alquilacin/O-alquilacin:
El anin enolato es ambidentado, la carga se acomoda entre dos tomos: oxgeno y carbono (oxgeno mayoritariamente por ser ms electronegativo).
O :C C C C
:O:
Por tanto, podra alquilarse por el oxgeno o por el carbono, existen distintos factores que justifican uno u otro curso de reaccin:
Carbono menos electronegativo implica que tiene sus electrones menos retenidos, los comparte ms fcilmente con otro tomo con el que forma enlace en la sustitucin nucleoflica.
Disolventes prticos implica C-alquilacin y por tanto solvatan mejor al oxgeno y pueden formar puentes de hidrgeno, dejando ms libre al carbono para actuar como nuclefilo.
Disolventes aprticos, polares da lugar a mezclas.
26
K O H H3 C C C
C4H9 O C OEt + C4H9-Br O H C OEt + H3C C C C4H9 O EtOH Acetona DMS 100% 90% 53% H H 3C C C 0% 10% 47% O O C OEt
Si el electrfilo es muy reactivo con aniones enolato entonces O-alquilacin preferentemente. Ejemplo el ClTMS reactivo usado para atrapar formas enlicas.
- + :O: Li O - + + [(CH3)2CH]2N: Li DME

:
ClTMS
OSi(CH3)3
O - + : Li
(80%)
C-alquilacin/N-alquilacin:
La enaminas son nuclefilos ambidentados de utilidad sinttica, son especies no cargadas:
N+ :C C C C
:N
La enamina se prepara de un compuesto carbonlico y una amina secundaria. La reaccin de la enamina con un agente alquilante, va seguida de una hidrlisis, para poder recuperar el carbonilo original. La enamina enmascara al carbonilo, al tiempo que lo activa para la sustitucin nucleoflica.
27
O +
H+
N + H2O
N H
N + Br-CH2-CO2Et
MeOH
N SN2
Br
O
H+
CH2-CO2Et
CH2-CO2Et +
(58%)
Br H
N H
28

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Qumica Orgnica Avanzada Jos Luis Ravelo Socas

Sustitucin Nucleoflica a carbono saturado. Usos sintticos.

3) Reaccin en una etapa: Formacin y ruptura simultneas o concertadas.

(1) R-X (2) Nu:

Etapa determinante de la velocidad es la ionizacin del sustrato, la formacin del carbocatin

X- SN2 Reaccin concertada, no hay intermedios

Qumica Orgnica Avanzada Jos Luis Ravelo Socas

Un buen ejemplo sera la siguiente solvlisis :

(CH3)3C Cl (CH3)3C+ + H2O:

Cl+ (CH3)3C OH2

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H Br -Br+ CH3OH CH3

OCH3 H3CO + CH3

carbocatin solvatado simtricamente

carbocatin solvatado asimtricamente

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Grupo Saliente buenos

pKa del cido conjugado <0

<0 0.2 2 4.8

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Ejemplo: El oxgeno es ms bsico y el azufre es ms nucleoflico.

La correlacin de nucleoflia con basicidad no es exacta, son dos reacciones distintas:

El tamao y forma es otra variable importante.

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d) Efectos del disolvente.

Qumica Orgnica Avanzada Jos Luis Ravelo Socas

El que un disolvente sea prtico o aprtico infuye en la reactividad:

Mecanismo Cintica Nucleofilia del reactivo Estructura del C saturado

R-Nu + L:- SN2

Primer Orden No afecta a la velocidad Estabilizacin por resonancia 3 > 2 > 1

Favorecida por disolventes polares

Estereoqumica Condiciones de reaccin Reacciones competitivas

Racemizacin Generalmente cidas Eliminacin y transposicin

Qumica Orgnica Avanzada Jos Luis Ravelo Socas

PARTICIPACIN DE GRUPOS VECINOS Y CICLACIONES.

Qumica Orgnica Avanzada Jos Luis Ravelo Socas

2 inversiones = 100% retencin

+ H H OH CH3 Et HO SN2 con asistencia anquimrica

Qumica Orgnica Avanzada Jos Luis Ravelo Socas

EtO:- Na+ + CH3 Br

CH3 EtOH t.a.

H H3 C CH3 + H2C Br 21% CH3

CH3 H3C CH2-I CH3

CH3 -IAg AcOAg H C CH2-I-Ag 3 AcOH CH3

CH3 H3C CH2 CH3 T

CH3 3 CH3 AcO H3C CH2CH3 H3C CH2CH3 O CH3 O

Qumica Orgnica Avanzada Jos Luis Ravelo Socas

H3C H3C CH2 Cl

USOS SINTTICOS: FORMACIN DE ENLACES C-O y C-S

Sustitucin por H2O.

C6H5 CH3 + Cl2

La SN2 de halogenuros de alquilo primarios con H2O es muy lenta.

H3C-H2C-H2C-H2C OH2 + Cl-

Qumica Orgnica Avanzada Jos Luis Ravelo Socas

H3C-H2C-H2C-H2C OH + CH2-CH2-CH=CH2 E2 (5%) SN 2

H 2O CH3 CH3-CH2-C CH3 Br CH3 CH3-CH2-C+ CH3 + BrHOH2 O

CH3 CH3-CH2-C CH3

CH2 OH + CH3-CH2-C CH3

Sustitucin por ROH.

H3C-H2C-H2C O-Na+ CH3

H3C-H2C-H2C O CH2-CH3 CH3

CH3-C O-Na+ + H3C-O S OCH3 CH3 O