Genoma humano

De Wikipedia, la enciclopedia libre Saltar a navegacin, bsqueda El genoma humano es el genoma (del griego ge-o: generar, que genera, y -ma: accin) del Homo sapiens, es decir, la secuencia de ADN contenida en 23 pares de cromosomas en el ncleo de cada clula humana diploide. De los 23 pares, 22 son cromosomas autosmicos y un par determinante del sexo (dos cromosomas X en mujeres y uno X y uno Y en hombres). El genoma haploide (es decir, con una sola representacin de cada par) tiene una longitud total aproximada de 3200 millones de pares de bases de ADN (3200 Mb) que contienen unos 20.000-25.000 genes1 (las estimaciones ms recientes apuntan a unos 20.500). De las 3200 Mb unas 2950 Mb corresponden a eucromatina y unas 250 Mb a heterocromatina. El Proyecto Genoma Humano produjo una secuencia de referencia del genoma humano eucromtico, usado en todo el mundo en las ciencias biomdicas. La secuencia de ADN que conforma el genoma humano contiene codificada la informacin necesaria para la expresin, altamente coordinada y adaptable al ambiente, del proteoma humano, es decir, del conjunto de las protenas del ser humano. Las protenas, y no el ADN, son las principales biomolculas efectoras; poseen funciones estructurales, enzimticas, metablicas, reguladoras, sealizadoras..., organizndose en enormes redes funcionales de interacciones. En definitiva, el proteoma fundamenta la particular morfologa y funcionalidad de cada clula. Asimismo, la organizacin estructural y funcional de las distintas clulas conforma cada tejido y cada rgano, y, finalmente, el organismo vivo en su conjunto. As, el genoma humano contiene la informacin bsica necesaria para el desarrollo fsico de un ser humano completo. El genoma humano presenta una densidad de genes muy inferior a la que inicialmente se haba predicho, con slo en torno al 1,5%2 de su longitud compuesta por exones codificantes de protenas. Un 70% est compuesto por ADN extragnico y un 30 % por secuencias relacionadas con genes. Del total de ADN extragnico, aproximadamente un 70% corresponde a repeticiones dispersas, de manera que, ms o menos, la mitad del genoma humano corresponde a secuencias repetitivas de ADN. Por su parte, del total de ADN relacionado con genes se estima que el 95% corresponde a ADN no codificante: pseudogenes, fragmentos de genes, intrones, secuencias UTR...
Contenido en genes y tamao del genoma de varios organismos3

Especie

Tamao del genoma (Mb) 0,58 2,2

Nmero de genes 500 2300

Mycoplasma genitalium Streptococcus pneumoniae

Escherichia coli Saccharomyces cerevisiae Caenorhabditis elegans Arabidopsis thaliana Drosophila melanogaster (mosca)

4,6 12 97 125

4.400 5.800 19.000 25.500

180

13.700

Oryza sativa (arroz)

466

4555.000 29.000 27.000

Mus musculus (ratn) Homo sapiens (ser humano)

2500 2900

Contenido
[ocultar] 1 Componentes o 1.1 Cromosomas o 1.2 ADN intragnico 1.2.1 Genes 1.2.1.1 Genes de ARN 1.2.1.2 Distribucin de genes 1.2.1.3 Secuencias reguladoras 1.2.1.4 Elementos ultraconservados 1.2.2 Pseudogenes o 1.3 ADN intergnico 1.3.1 ADN repetido en tndem 1.3.1.1 Satlites 1.3.1.2 Minisatlites 1.3.1.3 Microsatlites 1.3.2 ADN repetido disperso 1.3.2.1 SINE 1.3.2.2 LINE 1.3.2.3 HERV 1.3.2.4 Transposones de ADN 2 Variabilidad

2.1 SNPs 2.2 Variacin estructural 3 Enfermedades genticas o 3.1 Mutaciones 3.1.1 Trastornos de un slo gen 3.1.2 Trastornos polignicos y multifactoriales o 3.2 Alteraciones cromosmicas 3.2.1 Numricas 3.2.2 Estructurales 4 Evolucin o 4.1 Genmica comparada entre distintas especies o 4.2 Genmica comparada entre genomas humanos 5 Genoma mitocondrial 6 Vase tambin 7 Referencias 8 Enlaces externos o 8.1 En espaol
o o o

8.2 En ingls

[editar] Componentes
[editar] Cromosomas
El genoma humano (como el de cualquier organismo eucariota) est formado por cromosomas, que son largas secuencias continuas de ADN altamente organizadas espacialmente (con ayuda de protenas histnicas y no histnicas) para adoptar una forma ultracondensada en metafase. Son observables con microscopa ptica convencional o de fluorescencia mediante tcnicas de citogentica y se ordenan formando un cariotipo. El cariotipo humano normal contiene un total de 23 pares de cromosomas distintos: 22 pares de autosomas ms 2 cromosomas sexuales que determinan el sexo del individuo. Los cromosomas 1-22 fueron numerados en orden decreciente de tamao en base al cariotipo. Sin embargo, posteriormente pudo comprobarse que el cromosoma 22 es en realidad mayor que el 21.

Representacin grfica del cariotipo humano normal.(Imagen 1). Las clulas somticas de un organismo poseen en su ncleo un total de 46 cromosomas (23 pares): una dotacin de 22 autosomas procedentes de cada progenitor y un par de cromosomas sexuales, un cromosoma X de la madre y un X o un Y del padre. (Ver imagen 1). Los gametos -vulos y espermatozoides- poseen una dotacin haploide de 23 cromosomas.

[editar] ADN intragnico

[editar] Genes Un gen es la unidad bsica de la herencia, y porta la informacin gentica necesaria para la sntesis de una protena (genes codificantes) o de un ARN no codificante (genes de ARN). Est formado por una secuencia promotora, que regula su expresin, y una secuencia que se transcribe, compuesta a su vez por: secuencias UTR (regiones flanqueantes no traducidas), necesarias para la traduccin y la estabilidad del ARNm, exones (codificantes) e intrones, que son secuencias de ADN no traducidas situadas entre dos exones que sern eliminadas en el procesamiento del ARNm (ayuste).

Este diagrama esquemtico muestra un gen en relacin a su estructura fsica (doble hlice de ADN) y a un cromosoma (derecha). Los intrones son regiones frecuentemente

encontradas en los genes de eucariotas, que se transcriben, pero son eliminadas en el procesamiento del ARN (ayuste) para producir un ARNm formado slo por exones, encargados de traducir una protena. Este diagrama es en exceso simplificado ya que muestra un gen compuesto por unos 40 pares de bases cuando en realidad su tamao medio es de 20.000-30.000 pares de bases). Actualmente se estima que el genoma humano contiene entre 20.000 y 25.000 genes codificantes de protenas, estimacin muy inferior a las predicciones iniciales que hablaban de unos 100.000 genes o ms. Esto implica que el genoma humano tiene menos del doble de genes que organismos eucariotas mucho ms simples, como la mosca de la fruta o el nematodo Caenorhabditis elegans. Sin embargo, las clulas humanas recurren ampliamente al splicing (ayuste) alternativo para producir varias protenas distintas a partir de un mismo gen, como consecuencia de lo cual el proteoma humano es ms amplio que el de otros organismos mucho ms simples. En la prctica, el genoma tan slo porta la informacin necesaria para una expresin perfectamente coordinada y regulada del conjunto de protenas que conforman el proteoma, siendo ste el encargado de ejecutar la mayor parte de las funciones celulares. Con base en los resultados iniciales arrojados por el proyecto ENCODE4 (acrnimo de ENCyclopedia Of DNA Elements), algunos autores han propuesto redefinir el concepto actual de gen. Las observaciones ms recientes hacen difcilmente sostenible la visin tradicional de un gen, como una secuencia formada por las regiones UTRs, los exones y los intrones. Estudios detallados han hallado un nmero de secuencias de inicio de transcripcin por gen muy superior a las estimaciones iniciales, y algunas de estas secuencias se sitan en regiones muy alejadas de la traducida, por lo que los UTR 5' pueden abarcar secuencias largas dificultando la delimitacin del gen. Por otro lado, un mismo transcrito puede dar lugar a ARN maduros totalmente diferentes (ausencia total de solapamiento), debido a una gran utilizacin del splicing alternativo. De este modo, un mismo transcrito primario puede dar lugar a protenas de secuencia y funcionalidad muy dispar. En consecuencia, algunos autores han propuesto una nueva definicin de gen,:5 6 la unin de secuencias genmicas que codifican un conjunto coherente de productos funcionales, potencialmente solapantes. De este modo, se identifican como genes los genes ARN y los conjuntos de secuencias traducidas parcialmente solapantes (se excluyen, as, las secuencias UTR y los intrones, que pasan a ser considerados como "regiones asociadas a genes", junto con los promotores). De acuerdo con esta definicin, un mismo transcrito primario que da lugar a dos transcritos secundarios (y dos protenas) no solapantes debe considerarse en realidad dos genes diferentes, independientemente de que estos presenten un solapamiento total o parcial de sus transcritos primarios. Las nuevas evidencias aportadas por ENCODE, segn las cuales las regiones UTR no son fcilmente delimitables y se extienden largas distancias, obligaran a reidentificar nuevamente los genes que en realidad componen el genoma humano. De acuerdo con la definicin tradicional (actualmente vigente), sera necesario identificar como un mismo gen a todos aquellos que muestren un solapamiento parcial (incluyendo las regiones UTR y los intrones), con lo que a la luz de las nuevas observaciones, los genes incluiran mltiples protenas de secuencia y funcionalidad muy diversa. Colateralmente se reducira el nmero de genes que componen el genoma humano. La definicin propuesta, en cambio, se fundamenta en el producto funcional del gen, por lo que se mantiene una relacin ms coherente entre un gen y una funcin biolgica. Como

consecuencia, con la adopcin de esta nueva definicin, el nmero de genes del genoma humano aumentar significativamente.
[editar] Genes de ARN

Adems de los genes codificantes de protenas, el genoma humano contiene varios miles de genes ARN, cuya transcripcin reproduce ARN de transferencia (ARNt), ARN ribosmico (ARNr), microARN (miARN), u otros genes ARN no codificantes. Los ARN ribosmico y de transferencia son esenciales en la constitucin de los ribosomas y en la traduccin de las protenas. Por su parte, los microADN tienen gran importancia en la regulacin de la expresin gnica, estimndose que hasta un 20-30% de los genes del genoma humano puede estar regulado por el mecanismo de interferencia por miARN. Hasta el momento se han identificado ms de 300 genes de miARN y se estima que pueden existir unos 500.
[editar] Distribucin de genes

A continuacin se muestran algunos valores promedio del genoma humano. Cabe advertir, sin embargo, que la enorme heterogeneidad que presentan estas variables hace poco representativos a los valores promedio, aunque tienen valor orientativo. La densidad media de genes es de 1 gen cada 100 kb, con un tamao medio de 20-30 kb, y un nmero de exones promedio de 7-8 por cada gen, con un tamao medio de 150 nucletidos. El tamao medio de un ARNm es de 1,8-2,2 kb, incluyendo las regiones UTR (regiones no traducidas flanqueantes), siendo la longitud media de la regin codificante de 1,4 kb.

Isocoros. Frecuencia y riqueza en G+C y genes, en el genoma humano. El genoma humano se caracteriza por presentar una gran heterogeneidad en su secuencia. En particular, la riqueza en bases de guanina (G) y citosina (C) frente a las de adenina (A) y timina (T) se distribuye heterogneamente, con regiones muy ricas en G+C flanqueadas por regiones muy pobres, siendo el contenido medio de G+C del 41%, menor al tericamente esperado (50%). Dicha heterogeneidad esta correlacionada con la riqueza en genes, de manera que los genes tienden a concentrarse en las regiones ms ricas en G+C. Este hecho era conocido ya desde hace aos gracias a la separacin mediante centrifugacin en gradiente de densidad de regiones ricas en G+C (que recibieron el nombre de iscoros H; del ingls High) y regiones ricas en A+T (iscoros L; del ingls Low).
[editar] Secuencias reguladoras

El genoma tiene diversos sistemas de regulacin de la expresin gnica, basados en la regulacin de la unin de factores de transcripcin a las secuencias promotoras, en mecanismos de modificacin epigentica (metilacin del ADN o metilacin-acetilacin de histonas) o en el control de la accesibilidad a los promotores determinada por el grado de condensacin de la cromatina; todos ellos muy interrelacionados. Adems hay otros sistemas de regulacin a nivel del procesamiento, estabilidad y traduccin del ARNm, entre otros. Por lo tanto, la expresin gnica est intensamente regulada, lo cual permite desarrollar los mltiples fenotipos que caracterizan los distintos tipos celulares de un organismo eucariota multicelular, al mismo tiempo que dota a la clula de la plasticidad necesaria para adaptarse a un medio cambiante. No obstante, toda la informacin necesaria para la regulacin de la expresin gnica, en funcin del ambiente celular, est codificada en la secuencia de ADN al igual que lo estn los genes. Las secuencias reguladoras son tpicamente secuencias cortas presentes en las proximidades o en el interior (frecuentemente en intrones) de los genes. En la actualidad, el conocimiento sistemtico de estas secuencias y de cmo actan en complejas redes de regulacin gnica, sensibles a seales exgenas, es muy escaso y est comenzando a desarrollarse mediante estudios de genmica comparada, bioinformtica y biologa de sistemas. La identificacin de secuencias reguladoras se basa en parte en la bsqueda de regiones no codificantes evolutivamente conservadas.7 Por ejemplo, la divergencia evolutiva entre el ratn y el ser humano ocurri hace 70-90 millones de aos.8 Mediante estudios de genmica comparada, alineando secuencias de ambos genomas pueden identificarse regiones con alto grado de coincidencia, muchas correspondientes a genes y otras a secuencias no codificantes de protenas pero de gran importancia funcional, dado que han estado sometidas a presin selectiva.
[editar] Elementos ultraconservados

Reciben este nombre regiones que han mostrado una constancia evolutiva casi total, mayor incluso que las secuencias codificantes de protenas, mediante estudios de genmica comparada. Estas secuencias generalmente se solapan con intrones de genes implicados en la regulacin de la transcripcin o en el desarrollo embrionario y con exones de genes relacionados con el procesamiento del ARN. Su funcin es generalmente poco conocida, pero probablemente de extrema importancia dado su nivel de conservacin evolutiva, tal y como se ha expuesto en el punto anterior. En la actualidad se han encontrado unos 500 segmentos de un tamao mayor a 200 pares de bases totalmente conservados (100% de coincidencia) entre los genomas de humano, ratn y rata, y casi totalmente conservados en perro (99%) y pollo (95%).9 [editar] Pseudogenes En el genoma humano se han encontrado asimismo unos 19.000 pseudogenes, que son versiones completas o parciales de genes que han acumulado diversas mutaciones y que generalmente no se transcriben. Se clasifican en pseudogenes no procesados (~30%) y pseudogenes procesados (~70%)10

Los pseudogenes no procesados son copias de genes generalmente originadas por duplicacin, que no se transcriben por carecer de una secuencia promotora y

haber acumulado mltiples mutaciones, algunas de las cuales sin sentido (lo que origina codones de parada prematuros). Se caracterizan por poseer tanto exones como intrones. Los pseudogenes procesados, por el contrario, son copias de ARN mensajero retrotranscritas e insertadas en el genoma. En consecuencia carecen de intrones y de secuencia promotora.

[editar] ADN intergnico

Como se ha dicho, las regiones intergnicas o extragnicas comprenden la mayor parte de la secuencia del genoma humano, y su funcin es generalmente desconocida. Buena parte de estas regiones est compuesta por elementos repetitivos, clasificables como repeticiones en tndem o repeticiones dispersas, aunque el resto de la secuencia no responde a un patrn definido y clasificable. Gran parte del ADN intergnico puede ser un artefacto evolutivo sin una funcin determinada en el genoma actual, por lo que tradicionalmente estas regiones han sido denominadas ADN "basura" (Junk DNA), denominacin que incluye tambin las secuencias intrnicas y pseudogenes. No obstante, esta denominacin no es la ms acertada dado el papel regulador conocido de muchas de estas secuencias. Adems el notable grado de conservacin evolutiva de algunas de estas secuencias parece indicar que poseen otras funciones esenciales an desconocidas o poco conocidas. Por lo tanto, algunos prefieren denominarlo "ADN no codificante" (aunque el llamado "ADN basura" incluye tambin transposones codificantes) o "ADN repetitivo". Algunas de estas regiones constituyen en realidad genes precursores para la sntesis te microARN (reguladores de la expresin gnica y del silenciamiento gnico).

Frecuencia de las diversas regiones intergnicas e intragnicas del cromosoma 22. Adaptado de: Dunham, I., et al., 1999. The DNA sequence of human chromosome 22, Nature 402(6761):489495.

Estudios recientes enmarcados en el proyecto ENCODE han obtenido resultados sorprendentes, que exigen la reformulacin de nuestra visin de la organizacin y la dinmica del genoma humano. Segn estos estudios, el 15% de la secuencia del genoma humano se transcribe a ARN maduros, y hasta el 90% se transcribe al menos a transcritos inmaduros en algn tejido:6 As, una gran parte del genoma humano codifica genes de ARN funcionales. Esto es coherente con la tendencia de la literatura cientfica reciente a asignar una importancia creciente al ARN en la regulacin gnica. Asimismo, estudios detallados han identificado un nmero mucho mayor de secuencias de inicio de transcripcin por gen, algunas muy alejadas de la regin prxima a la traducida. Como consecuencia, actualmente resulta ms complicado definir una regin del genoma como gnica o intergnica, dado que los genes y las secuencias relacionadas con los genes se extienden en las regiones habitualmente consideradas intergnicas. [editar] ADN repetido en tndem Son repeticiones que se ordenan de manera consecutiva, de modo que secuencias idnticas, o casi, se disponen unas detrs de otras.
[editar] Satlites

El conjunto de repeticiones en tndem de tipo satlite comprende un total de 250 Mb del genoma humano. Son secuencias de entre 5 y varios cientos de nucletidos que se repiten en tndem miles de veces generando regiones repetidas con tamaos que oscilan entre 100 kb (100.000 nucletidos) hasta varias megabases. Reciben su nombre de las observaciones iniciales de centrifugaciones en gradiente de densidad del ADN genmico fragmentado, que reportaban una banda principal correspondiente a la mayor parte del genoma y tres bandas satlite de menor densidad. Esto se debe a que las secuencias satlite tienen una riqueza en nucltidos A+T superior a la media del genoma y en consecuencia son menos densas. Hay principalmente 6 tipos de repeticiones de ADN satlite9 1. Satlite 1: secuencia bsica de 42 nucletidos. Situado en los centrmeros de los cromosomas 3 y 4 y el brazo corto de los cromosomas acrocntricos (en posicin distal respecto al cluster codificante de ARNr). 2. Satlite 2: la secuencia bsica es ATTCCATTCG. Presente en las proximidades de los centrmeros de los cromosomas 2 y 10, y en la constriccin secundaria de 1 y 16. 3. Satlite 3: la secuencia bsica es ATTCC. Presente en la constriccin secundaria de los cromosomas 9 e Y, y en posicin proximal respecto al cluster de ADNr del brazo corto de los cromosomas acrocntricos. 4. Satlite alfa: secuencia bsica de 171 nucletidos. Forma parte del ADN de los centrmeros cromosmicos. 5. Satlite beta: secuencia bsica de 68 nucletidos. Aparece en torno al centrmero en los cromosomas acrocntricos y en la constriccin secundaria del cromosoma 1. 6. Satlite gamma: secuencia bsica de 220 nucletidos. Prximo al centrmero de los cromosomas 8 y X.

[editar] Minisatlites

Estn compuestas por una unidad bsica de secuencia de 6-259 nucletidos que se repite en tndem generando secuencias de entre 100 y 20.000 pares de bases. Se estima que el genoma humano contiene unos 30.000 minisatlites. Diversos estudios han relacionado los minisatlites con procesos de regulacin de la expresin gnica, como el control del nivel de transcripcin, el ayuste (splicing) alternativo o la impronta (imprinting). Asimismo, se han asociado con puntos de fragilidad cromosmica dado que se sitan prximos a lugares preferentes de rotura cromosmica, translocacin gentica y recombinacin meitica. Por ltimo, algunos minisatlites humanos (~10%) son hipermutables, presentando una tasa media de mutacin entre el 0.5% y el 20% en las clulas de la lnea germinal, siendo as las regiones ms inestables del genoma humano conocidas hasta la fecha. En el genoma humano, aproximadamente el 90% de los minisatlites se sitan en los telmeros de los cromosomas. La secuencia bsica de seis nucletidos TTAGGG se repite miles de veces en tndem, generando regiones de 5-20 kb que conforman los telmeros. Algunos minisatlites por su gran inestabilidad presentan una notable variabilidad entre individuos distintos. Se consideran polimorfismos multiallicos, dado que pueden presentarse en un nmero de repeticiones muy variable, y se denominan VNTR (acrnimo de Variable number tandem repeat). Son marcadores muy utilizados en gentica forense, ya que permiten establecer una huella gentica caracterstica de cada individuo, y son identificables mediante Southern blot e hibridacin.
[editar] Microsatlites

Estn compuestos por secuencias bsicas de 2-4 nucletidos, cuya repeticin en tndem origina frecuentemente secuencias de menos de 150 nucletidos. Algunos ejemplos importantes son el dinucletido CA y el trinucletido CAG. Los microsatlites son tambin polimorfismos multiallicos, denominados STR (acrnimo de Short Tandem Repeats) y pueden identificarse mediante PCR, de modo rpido y sencillo. Se estima que el genoma humano contiene unos 200.000 microsatlites, que se distribuyen ms o menos homogneamente, al contrario que los minisatlites, lo que los hace ms informativos como marcadores. [editar] ADN repetido disperso Son secuencias de ADN que se repiten de modo disperso por todo el genoma, constituyendo el 45% del genoma humano. Los elementos cuantitativamente ms importantes son los LINEs y SINEs, que se distinguen por el tamao de la unidad repetida. Estas secuencias tienen la potencialidad de autopropagarse al transcribirse a una ARNm intermediario, retrotranscribirse e insertarse en otro punto del genoma. Este fenmeno se produce con una baja frecuencia, estimndose que 1 de cada 100-200 neonatos portan una insercin nueva de un Alu o un L1, que pueden resultar patognicos por

mutagnesis insercional, por desregulacin de la expresin de genes prximos (por los propios promotores de los SINE y LINE) o por recombinacin ilegtima entre dos copias idnticas de distinta localizacin cromosmica (recombinacin intra o intercromosmica), especialmente entre elementos Alu.
Frecuencias y tipos de repeticiones dispersas en el genoma de varios organismos9

Tipo repeticin LINE,SINE LTR/HERV

Homo Drosophila sapiens melanogaster 33,4% 8,1% 0,7% 1,5% 0,7% 3,1%

Caenorhabditis Arabidopsis elegans thaliana 0,4% 0% 5,3% 6,5% 0,5% 4,8% 5,1% 10,4%

Transposones ADN 2,8% Total

[editar] SINE

44,4%

Acrnimo del ingls Short Interspersed Nuclear Elements (Elementos nucleares dispersos cortos). Son secuencias cortas, generalmente de unos pocos cientos de bases, que aparecen repetidas miles de veces en el genoma humano. Suponen el 13% del genoma humano,9 un 10% debido exclusivamente a la familia de elementos Alu (caracterstica de primates). Los elementos Alu son secuencias de 250-280 nucletidos presentes en 1.500.0009 de copias dispersas por todo el genoma. Estructuralmente son dmeros casi idnticos, excepto que la segunda unidad contiene un inserto de 32 nucletidos, siendo mayor que la primera. En cuanto a su secuencia, tienen una considerable riqueza en G+C (56%),9 por lo que predominan en las bandas R, y ambos monmeros presentan una cola poliA (secuencia de adeninas) vestigio de su origen de ARNm. Adems poseen un promotor de la ARN polimerasa III para transcribirse. Se consideran retrotransposones no autnomos, ya que dependen para propagarse de la retrotranscripcin de su ARNm por una retrotranscriptasa presente en el medio.
[editar] LINE

Esquema simplificado del mecanismo de retrotransposicin de un elemento LINE y un SINE. Un elemento LINE es transcrito produciendo un ARNm que sale del ncleo celular. En el citoplasma se traduce en sus dos marcos de lectura abiertos generando ambas protenas (vase el texto), que para simplificar se han representado como ORF1p y ORF2p. Ambas permiten retrotranscribir el ARNm del LINE y de otros retrotransposones no autnomos, como SINEs y pseudogenes procesados. Durante la retrotranscripcin la nueva secuencia de ADN se integra en otro punto del genoma. Acrnimo del ingls Long Interspersed Nuclear Elements (Elementos nucleares dispersos largos). Constituyen el 20% del genoma humano. La familia de mayor importancia cuantitativa es LINE-1 o L1 que es una secuencia de 6 kb repetida unas 800.000 veces de modo disperso por todo el genoma, aunque la gran mayora de las copias es incompleta al presentar el extremo 5' truncado por una retrotranscripcin incompleta. As, se estima que hay unas 5.000 copias completas de L1, slo 90 de las cuales son activas,9 estando el resto inhibidas por metilacin de su promotor. Su riqueza en G+C es del 42%,9 prxima a la media del genoma (41%) y se localizan preferentemente en las bandas G de los cromosomas. Poseen adems un promotor de la ARN polimerasa II. Los elementos LINE completos son codificantes. En concreto LINE-1 codifica dos protenas: 1. Protena de unin a ARN (RNA-binding protein): codificada por el marco de lectura abierto 1 (ORF1, acrnimo del ingls Open reading Frame 1) 2. Enzima con actividad retrotranscriptasa y endonucleasa: codificada por el ORF2. Por lo tanto, se consideran retrotransopsones autnomos, ya que codifican las protenas que necesitan para propagarse. La ARN polimerasa II presente en el medio transcribe el LINE, y este ARNm se traduce en ambos marcos de lectura produciendo una retrotranscriptasa que acta sobre el ARNm generando una copia de ADN del LINE,

potencialmente capaz de insertarse en el genoma. Asimismo estas protenas pueden ser utilizadas por pseudogenes procesados o elementos SINE para su propagacin. Diversos estudios han mostrado que las secuencias LINE pueden tener importancia en la regulacin de la expresin gnica, habindose comprobado que los genes prximos a LINE presentan un nivel de expresin inferior. Esto es especialmente relevante porque aproximadamente el 80% de los genes del genoma humano contiene algn elemento L1 en sus intrones.9
[editar] HERV

Acrnimo de Human endogenous retrovirus (retrovirus endgenos humanos). Los retrovirus son virus cuyo genoma est compuesto por ARN, capaces de retrotranscribirse e integrar su genoma en el de la clula infectada. As, los HERV son copias parciales del genoma de retrovirus integrados en el genoma humano a lo largo de la evolucin de los vertebrados, vestigios de antiguas infecciones retrovirales que afectaron a clulas de la lnea germinal. Algunas estimaciones establecen que hay unas 98.00011 secuencias HERV, mientras que otras afirman que son ms de 400.000.9 En cualquier caso, se acepta que en torno al 5-8% del genoma humano est constituido por genomas antiguamente virales. El tamao de un genoma retroviral completo es de en torno a 6-11 kb, pero la mayora de los HERV son copias incompletas. A lo largo de la evolucin estas secuencias sin inters para el genoma hospedador han ido acumulando mutaciones sin sentido y deleciones que los han inactivado. Aunque la mayora de las HERV tienen millones de aos de antigedad, al menos una familia de retrovirus se integr durante la divergencia evolutiva de humanos y chimpancs, la familia HERV-K(HML2), que supone en torno al 1% de los HERV.
[editar] Transposones de ADN

Bajo la denominacin de transposones a veces se incluyen los retrotransposones, tales como los pseudogenes procesados, los SINEs y los LINEs. En tal caso se habla de transposones de clase I para hacer referencia a los retrotransposones, y de clase II para referirse a transposones de ADN, a los que se dedica el presente apartado. Los transposones de ADN completos poseen la potencialidad de autopropagarse sin un intermediario de ARNm seguido de retrotranscripcin. Un transposn contiene en gen de una enzima transposasa, flanqueado por repeticiones invertidas. Su mecanismo de transposicin se basa en cortar y pegar, moviendo su secuencia a otra localizacin distinta del genoma. Los distintos tipos de transposasas actan de modo diferente, habiendo algunas capaces de unirse a cualquier parte del genoma mientras que otras se unen a secuencias diana especficas. La transposasa codificada por el propio transposn lo extrae realizando dos cortes flanqueantes en la hebra de ADN, generando extremos cohesivos, y lo inserta en la secuencia diana en otro punto del genoma. Una ADN polimerasa rellena los huecos generados por los extremos cohesivos y una ADN ligasa restablece los enlaces fosfodister, recuperando la continuidad de la secuencia de ADN. Esto conlleva una duplicacin de la secuencia diana en torno al transposn, en su nueva localizacin.

Se estima que el genoma humano contiene unas 300.000 copias9 de elementos repetidos dispersos originados por transposones de ADN, constituyendo un 3% del genoma. Hay mltiples familias, de las que cabe destacar por su importancia patognica por la generacin de reordenaciones cromosmicas los elementos mariner, as como las familias MER1 y MER2.

[editar] Variabilidad
Si bien dos seres humanos del mismo sexo comparten un porcentaje elevadsimo (en torno al 99,9%)9 de su secuencia de ADN, lo que nos permite trabajar con una nica secuencia de referencia, pequeas variaciones genmicas fundamentan buena parte de la variabilidad fenotpica interindividual. Una variacin en el genoma, por sustitucin, delecin o insercin, se denomina polimorfismo o alelo gentico. No todo polimorfismo gentico provoca una alteracin en la secuencia de una protena o de su nivel de expresin, es decir, muchos son silenciosos y carecen de expresin fenotpica.

[editar] SNPs
La principal fuente de variabilidad en los genomas de dos seres humanos procede de las variaciones en un slo nucletido, conocidas como SNPs (Single nucleotide polimorphisms), en las cuales se han centrado la mayor parte de los estudios. Dada su importancia, en la actualidad existe un proyecto internacional (International HapMap Project) para catalogar a gran escala los SNPs del genoma humano. En este contexto, la denominacin de SNP frecuentemente se restringe a aquellos polimorfismos de un slo nucletido en los que el alelo menos frecuente aparece en al menos el 1% de la poblacin. Los SNP son marcadores tetrallicos, dado que en teora en una posicin puede haber cuatro nucletidos distintos, cada uno de los cuales identificara un alelo; sin embargo, en la prctica suelen presentar slo dos alelos en la poblacin. Se estima que la frecuencia de SNPs en el genoma humano es de un SNP cada 500-100 pares de bases,9 de los que una parte relevante son polimorfismos codificantes, que causan la sustitucin de un aminocido por otro en una protena. Gracias a su abundancia y a que presentan una distribucin aproximadamente uniforme en el genoma, han tenido gran utilidad como marcadores para los mapas de ligamiento, herramienta fundamental del Proyecto Genoma Humano. Adems son fcilmente detectables a gran escala mediante el empleo de chips de ADN (comnmente conocidos como microarrays).

[editar] Variacin estructural

Este tipo de variaciones se refiere a duplicaciones, inversiones, inserciones o variantes en el nmero de copias de segmentos grandes del genoma (por lo general de 1000 nuclotidos o ms). Estas variantes implican a una gran proporcin del genoma, por lo que se piensa que son, al menos, tan importantes como los SNPs.12 A pesar de que este campo de estudio es relativamente nuevo (los primeros estudios a gran escala se publicaron en los aos 2004 y 2005), ha tenido un gran auge, hasta el

punto de que se ha creado un nuevo proyecto para estudiar este tipo de variantes en los mismos individuos en los que se bas el Proyecto HapMap. Aunque an quedan dudas acerca de las causas de este tipo de variantes, cada vez existe ms evidencia a favor de que es un fenmeno recurrente que todava continua moldeando y creando nuevas variantes del genoma. Este tipo de variaciones han potenciado la idea de que el genoma humano no es una entidad esttica, sino que se encuentra en constante cambio y evolucin.

[editar] Enfermedades genticas

La alteracin de la secuencia de ADN que constituye el genoma humano puede causar la expresin anormal de uno o ms genes, originando un fenotipo patolgico. Las enfermedades genticas pueden estar causadas por mutacin de la secuencia de ADN, con afectacin de la secuencia codificante (produciendo protenas incorrectas) o de secuencias reguladoras (alterando el nivel de expresin de un gen), o por alteraciones cromosmicas, numricas o estructurales. La alteracin del genoma de las clulas germinales de un individuo se transmite frecuentemente a su descendencia. Actualmente el nmero de enfermedades genticas conocidas es aproximadamente de 4.000, siendo la ms comn la fibrosis qustica. El estudio de las enfermedades genticas frecuentemente se ha englobado dentro de la gentica de poblaciones. Los resultados del Proyecto Genoma Humano son de gran importancia para la identificacin de nuevas enfermedades genticas y para el desarrollo de nuevos y mejores sistemas de diagnstico gentico, as como para la investigacin en nuevos tratamientos, incluida la terapia gnica.

[editar] Mutaciones
Las mutaciones gnicas pueden ser:

Sustituciones (cambios de un nucletido por otro): Las sustituciones se denominan transiciones si suponen un cambio entre bases del mismo tipo qumico, o transversiones si son un cambio purina (A, G)pirimidina (C, T) o pirimidinapurina. Deleciones o inserciones: son respectivamente la eliminacin o adicin de una determinada secuencia de nucletidos, de longitud variable. Las grandes deleciones pueden afectar incluso a varios genes, hasta el punto de ser apreciables a nivel cromosmico con tcnicas de citogentica. Inserciones o deleciones de unas pocas pares de bases en una secuencia codificante pueden provocar desplazamiento del marco de lectura (frameshift), de modo que la secuencia de nucletidos del ARNm se lee de manera incorrecta.

Las mutaciones gnica pueden afectar a:

ADN codificante: Si el cambio en un nucletido provoca en cambio de un aminocido de la protena la mutacin se denomina no sinnima. En caso

contrario se denominan sinnimas o silenciosas (posible porque el cdigo gentico es degenerado). Las mutaciones no sinnimas asimismo se clasifican en mutaciones con cambio de sentido (missense) si provocan el cambio de un aminocido por otro, mutaciones sin sentido (non-sense) si cambian un codn codificante por un codn de parada (TAA, TAG, TGA) o con ganacia de sentido si sucede a la inversa.

ADN no codificante: Pueden afectar a secuencias reguladoras, promotoras o implicadas en el ayuste (splicing). Estas ltimas pueden causar un errneo procesamiento del ARNm, con consecuencias diversas en la expresin de la protena codificada por ese gen.

[editar] Trastornos de un slo gen Son enfermedades genticas causadas por mutacin en un slo gen, que presentan una herencia de tipo mendeliano, fcilmente predecible. En la tabla se resumen los principales patrones de herencia que pueden mostrar, sus caractersticas y algunos ejemplos.

Patrn hereditario

Descripcin

Ejemplos

Autosmico dominante

Enfermedades que se manifiestan en individuos heterocigticos. Es suficiente con una mutacin en una de las dos copias (recurdese que cada individuo posee un par de cada cromosoma) de un gen para que se manifieste la enfermedad. Los individuos enfermos generalmente tienen uno de sus dos progenitores enfermos. La probabilidad de tener descendencia afectada es del 50% dado que cada progenitor aporta uno de los cromosomas de cada par. Frecuentemente corresponden a mutaciones con ganancia de funcin (de modo que el alelo mutado no es inactivo sino que posee una nueva funcin que provoca el desarrollo de la enfermedad) o por prdida de funcin del alelo mutado con efecto de dosis gnica tambin conocido como haploinsuficiencia. Frecuentemente son enfermedades con baja penetrancia, es decir, slo una parte de los individuos que portan la mutacin desarrollan la enfermedad.

Enfermedad de Huntington, Neurofibromatosis 1, Sndrome de Marfan, Cncer colorrectal hereditario no polipsico

Autosmico recesivo

La enfermedad slo se manifiesta en individuos homocigticos recesivos, es decir, aquellos en los que ambas copias de un gen estn mutadas. Son mutaciones que causan prdida de funcin, de modo que la causa de la enfermedad es la ausencia de la accin de un gen. La mutacin slo en una de las dos copias es compensada por la existencia de la otra (cuando una sola copia no es suficiente se origina haploinsuficiencia, con herencia autosmica dominante). Habitualmente un individuo enfermo tiene ambos progenitores sanos pero portadores de la mutacin (genotipo heterocigtico: Aa). En tal caso un 25% de la descendencia estar afectada.

Fibrosis qustica, Anemia falciforme, Enfermedad de TaySachs, Atrofia muscular espinal

Dominante ligado al X

Las enfermedades dominantes ligadas al cromosoma X estn causadas por mutaciones en dicho cromosoma, y presentan un patrn hereditario especial. Slo unas pocas enfermedades hereditarias presentan este patrn. Las mujeres tienen mayor prevalencia de la enfermedad que los hombres, dado que reciben un cromosoma X de su madre y otro de su padre, cualquiera de los cuales puede portar la mutacin. Los varones en cambio siempre reciben el cromosoma Y de su padre. As, un varn enfermo (xY) tendr todos sus hijos varones sanos (XY) y todas las hijas enfermas (Xx), mientras que una mujer enferma (Xx) tendr un 50% de su descendencia enferma, independientemente del sexo. Algunas de estas enfermedades son letales en varones (xY), de modo que slo existen mujeres enfermas (y varones con Sndrome de Klinefelter, XxY).

Hipofosfatemia, Sndrome de Aicardi

Recesivo ligado al X

Las enfermedades recesivas ligadas al X tambin estn causadas por mutaciones en el cromosoma X. Los varones estn ms frecuentemente afectados. Un varn portador siempre ser enfermo (xY) dado que slo posee un cromosoma X, que est mutado. Su descendencia sern varones sanos (XY) e hijas portadoras (Xx). Una mujer portadora, tendr una descendencia compuesta por un

Hemofilia A, Distrofia Muscular de Duchenne, Daltonismo, Distrofia muscular Alopecia andrognica

50% de hijas portadoras y un 50% de varones enfermos.

Ligado a Y

Son enfermedades causadas por mutacin en el cromosoma Y. En consecuencia, slo puede manifestarse en varones, cuya descendencia ser del 100% de hijas sanas y el 100% de hijos varones enfermos. Dadas las funciones del cromosoma Y, frecuentemente estas enfermedades slo causan infertilidad, que a menudo puede ser superada teraputicamente.

Infertilidad hereditaria

masculina

Mitocondrial

Enfermedades causadas por mutacin en genes del genoma mitocondrial. Dadas la particularidades de dicho genoma, su transmisin es matrilineal (el genoma mitocondrial se transfiere de madres a hijos). La gravedad de una mutacin depende del porcentaje de genomas afectados en la poblacin de mitocondrias, fenmeno denominado heteroplasmia (en contraste con heterocigosis), que vara por segregacin mittica asimtrica.

Neuropata hereditaria (LHON)

de

ptica Leber

[editar] Trastornos polignicos y multifactoriales Otras alteraciones genticas pueden ser mucho ms complejas en su asociacin con un fenotipo patolgico. Son las enfermedades multifactoriales o polignicas, es decir, aquellas que estn causadas por la combinacin de mltiples alelos genotpicos y de factores exgenos, tales como el ambiente o el estilo de vida. En consecuencia no presentan un patrn hereditario claro, y la diversidad de factores etiolgicos y de riesgo dificulta la estimacin del riesgo, el diagnstico y el tratamiento. Algunos ejemplos de enfermedades multifactoriales con etiologa parcialmente gentica son:

autismo enfermedad cardiovascular hipertensin diabetes obesidad cncer

[editar] Alteraciones cromosmicas

Las alteraciones genticas pueden producirse tambin a escala cromosmica (cromosomopatas), causando severos trastornos que afectan a mltiples genes y que en muchas ocasiones son letales provocando abortos prematuros. Frecuentemente estn provocadas por un error durante la divisin celular, que sin embargo no impide su conclusin. Las alteraciones cromosmicas reflejan una anormalidad en el nmero o en la estructura de los cromosomas, por lo que se clasifican en numricas y estructurales. Provocan fenotipos muy diversos, pero frecuentemente presentan unos rasgos comunes:

Retraso mental y retraso del desarrollo. Alteraciones faciales y anomalas en cabeza y cuello. Malformaciones congnitas, con afectacin preferente de extremidades, corazn, etc.

[editar] Numricas
Frecuencias de aneuploidas por cada 1000 nacidos vivos.9

Aneuploida

Frecuencia (/1000) 1,5 0,12 0,07 0,4 1,5 1,5

Sndrome

Trisoma 21 Trisoma 18 Trisoma 13 Monosoma X XXY XYY

de Down de Edwards de Patau de Turner de Klinefelter del XYY

Es una alteracin del nmero normal de cromosomas de un individuo, que normalmente presenta 23 pares de cromosomas (46 en total), siendo cada dotacin cromosmica de un progenitor (diploida). Si la alteracin afecta a un slo par de cromosomas se habla de aneuploida, de manera que puede haber un slo cromosoma (monosoma) o ms de dos (trisoma, tetrasoma...). Un ejemplo de gran prevalencia es la trisoma 21, responsable del Sndrome de Down. Si por el contrario la alteracin afecta a todos los cromosomas se habla de euploidas, de manera que en teora el individuo tiene una sola dotacin cromosmica (haploida, 23 cromosomas en total) o ms de dos dotaciones (triploida: 69 cromosomas; tetraploida: 92 cromosomas...). En la prctica las

euploidas causan letalidad embronaria (abortos) siendo muy pocos los nacidos vivos, y fallecen muy tempranamente. Las aneuploidas son mayoritariamente letales, salvo las trisomas de los cromosomas 13, 18, 21, X e Y (XXY, XYY), y la monosoma del cromosoma X. En la tabla se muestran las frecuencias de nacidos vivos con estas alteraciones. [editar] Estructurales Se denominan as las alteraciones en la estructura de los cromosomas, tales como las grandes deleciones o inserciones, reordenaciones del material gentico entre cromosomas... detectables mediante tcnicas de citogentica.

Deleciones: eliminacin de una porcin del genoma. Algunos trastornos conocidos son el Sndrome de Wolf-Hirschhorn por delecin parcial del brazo corto del cromosoma 4 (4p), y el Sndrome de Jacobsen o delecin 11q terminal. Duplicaciones: una regin considerable de un cromosoma se duplica. Un ejemplo es la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A, que puede ser causada por duplicacin del gen codificante de la protena mielnica perifrica 22 (PMP22) en el cromosoma 17. Translocaciones: cuando una porcin de un cromosoma se transfiere a otro cromosoma. Hay dos tipos principales de translocaciones: la translocacin recproca, en la que se intercambian segmentos de dos cromosomas distintos, y la translocacin Robertsoniana, en la que dos cromosomas acrocntricos (13, 14, 15, 21, 22) se fusionan por sus centrmeros (fusin cntrica). Inversiones: una parte del genoma se rompe y se reorienta en direccin opuesta antes de reasociarse, con lo que dicha secuencia aparece invertida. Pueden ser paracntricas (si afectan slo a una brazo) o pericntricas (si la secuencia invertida incluye el centrmero). Cromosomas en anillos: una porcin del genoma se rompe y forma un anillo por circularizacin. Esto puede ocurrir con prdida de material o sin prdida de material. Isocromosomas: cromosomas simtricos, con sus dos brazo idnticos por delecin de uno de los brazos y duplicacin del otro. El ms habitual es el isocromosoma X, en el que se pierde el brazo corto del cromosoma X, originando fenotipos de Sndrome de Turner.

Los sndromes de inestabilidad cromosmica son un grupo de trastornos caracterizados por una gran inestabilidad de los cromosomas, que sufren con gran frecuencia alteraciones estructurales. Estn asociados con un aumento de la malignidad de neoplasias.

[editar] Evolucin

Los estudios de genmica comparada se basan en comparacin de secuencias genmicas a gran escala, generalmente mediante herramientas bioinformticas. Dichos estudios permiten ahondar en el conocimiento de aspectos evolutivos de escala temporal y espacial muy diversa, desde el estudio de la evolucin de los primeros seres vivos hace miles de millones de aos o las radiaciones filogenticas en mamferos, hasta el estudio de las migraciones de seres humanos en los ltimos 100.000 aos, que explican la actual distribucin de las distintas razas humanas.

[editar] Genmica comparada entre distintas especies

Los estudios de genmica comparada con genomas de mamferos sugieren que aproximadamente el 5% del genoma humano se ha conservado evolutivamente en los ltimos 200 millones de aos; lo cual incluye la gran mayora de los genes y secuencias reguladoras. Sin embargo, los genes y las secuencias reguladoras actualmente conocidas suponen slo el 2% del genoma, lo que sugiere que la mayor parte de la secuencia genmica con gran importancia funcional es desconocida. Un porcentaje importante de los genes humanos presenta un alto grado de conservacin evolutiva. La similitud entre el genoma humano y el del chimpanc (Pan troglodytes) es del 98,77%. En promedio, una protena humana se diferencia de su ortloga de chimpanc en tan slo dos aminocidos, y casi un tercio de los genes tiene la misma secuencia. Una diferencia importante entre los dos genomas es el cromosoma 2 humano, que es el producto de una fusin entre los cromosomas 12 y 13 del chimpanc13 Otra conclusin de la comparacin del genoma de distintos primates es la notable prdida de genes de receptores olfativos que se ha producido paralelamente al desarrollo de la visin en color (tricrmica) durante la evolucin de primates.14

[editar] Genmica comparada entre genomas humanos

Mapa de las migraciones humanas creado a partir de genmica comparada con los genomas mitocondriales de individuos actuales. Los nmeros de la leyenda representan miles de aos antes del presente. La lnea azul rayada delimita el rea cubierta de hielo o de tundra durante la ltima glaciacin. Las letras englobadas por crculos indican los

halogrupos de ADN mitocondrial; los halogrupos se usan para definir subpoblaciones genticas, que frecuentemente tienen una correlacin geogrfica. Los principales halogrupos de ADNmt son: Africa: L, L1, L2, L3. Oriente prximo: J, N. Europa meridional: J, K. Europa (general): H, V. Europa septentrional: T, U, X. Asia: A, B, C, D, E, F, G (en el dibujo: M est compuesta por C, D, E, y G). Nativos Americanos: A, B, C, D y a menudo X. Vase el artculo: Haplogrupos de ADN mitocondrial humano. Durante dcadas las nicas evidencias que permitan profundizar en el conocimiento del origen y la expansin del Homo sapiens han sido los escasos hallazgos arqueolgicos. Sin embargo, en la actualidad, los estudios de genmica comparada a partir de genomas de individuos actuales de todo el mundo, estn aportando informacin muy relevante. Su fundamento bsico consiste en identificar un polimorfismo, una mutacin, que se asume que se origin en un individuo de una poblacin ancestral, y que ha heredado toda su descendencia hasta la actualidad. Adems, dado que las mutaciones parecen producirse a un ritmo constante, puede estimarse la antigedad de una determinada mutacin en base al tamao del haplotipo en el que se sita, es decir, el tamao de la secuencia conservada que flanquea la mutacin. Esta metodologa se ve complicada por el fenmeno de recombinacin entre los pares de cromosomas de un individuo, procedentes de sus dos progenitores. Sin embargo, hay dos regiones en las que no existe dicho inconveniente porque presentan una herencia uniparental: el genoma mitocondrial (de herencia matrilineal), y el cromosoma Y (de herencia patrilineal). En las ltimas dcadas, los estudios de genmica comparada basada en el genoma mitocondrial, y en menor medida en el cromosoma Y, han reportado conclusiones de gran inters. En diversos estudios se ha trazado la filogenia de estas secuencias, estimndose que todos los seres humanos actuales comparten un antepasado femenino comn que vivi en frica hace unos 150.000 aos. Por su parte, por razones an poco conocidas, la mayor convergencia del ADN del cromosoma Y establece que el antepasado masculino comn ms reciente data de hace unos 60.000 aos. Estos individuos han sido bautizados como Eva mitocondrial e Y-cromosoma Adan. La mayor diversidad de marcadores genticos y en consecuencia, los haplotipos de menor longitud, se han hallado en frica. Todo el resto de la poblacin mundial presenta slo una pequea parte de estos marcadores, de modo que la composicin genmica del resto de la poblacin humana actual es slo un subconjunto de la que puede apreciarse en frica. Esto induce a afirmar que un pequeo grupo de seres humanos (quiz en torno a un millar) emigr del continente africano hacia las costas de Asia occidental, hace unos 50.000-70.000 aos, segn estudios basados en el genoma mitocondrial. Hace unos 50.000 aos alcanzaron Australia y hace en torno a 40.00030.000 aos otras subpoblaciones colonizaron Europa occidental y el centro de Asia. Asimismo, se estima que hace 20.000-15.000 aos alcanzaron el continente americano a travs del estrecho de Bering (el nivel del mar era menor durante la ltima glaciacin, o glaciacin de Wrm o Wisconsin), poblando Sudamrica hace unos 15.000-12.000 aos. No obstante, estos datos slo son estimaciones, y la metodologa presenta ciertas limitaciones. En la actualidad, la tendencia es combinar los estudios de genmica comparada basados en el ADN mitocondrial con anlisis de la secuencia del cromosoma Y.

[editar] Genoma mitocondrial

Es el genoma propio de las mitocondrias de clulas eucariotas. La mitocondria es un orgnulo subcelular esencial en el metabolismo aerobio u oxidativo de las clulas eucariotas. Su origen es endosimbionte, es decir, antiguamente fueron organismos procariotas independientes captados por una clula eucariota ancestral, con la que desarrollaron una relacin simbitica. Las caractersticas de su genoma, por tanto, son muy semejantes a las de un organismo procariota actual, y su cdigo gentico es ligeramente distinto al considerado universal. Para adaptarse al nicho intracelular y aumentar su tasa de replicacin, el genoma mitocondrial se ha ido reduciendo sustancialmente a lo largo de su coevolucin, presentando en la actualidad un tamao de 16.569 pares de bases. As, la gran mayora de las protenas localizadas en las mitocondrias (~1500 en mamferos) estn codificadas por el genoma nuclear (al que hacen referencia todos los apartados anteriores), de modo que muchos de estos genes fueron transferidos de la mitocondria al ncleo celular durante la coevolucin de la clula eucariota. En la mayora de mamferos, slo la hembra transmite al zigoto sus mitocondrias, por lo que presentan, como ya se ha dicho, un patrn hereditario matrilineal. En general una clula humana media contiene 100-10.000 copias del genoma mitocondrial por cada clula, a razn de unas 2-10 molculas de ADN por mitocondria.

Diagrama simplificado del genoma mitocondrial. Pueden apreciarse los 37 genes y la secuencia origen de replicacin no codificante. En este esquema no se seala la cadena ligera y la pesada. El genoma mitocondrial posee 37 genes:9

13 genes codificantes de protenas: codifican 13 polipptidos que forman parte de los complejos multienzimticos de la fosforilacin oxidativa (sistema OXPHOS). Son 7 subunidades del Complejo I (NADH deshidrogenasa), una subunidad del complejo III (citocromo b), 3 subunidades del Complejo IV (citocromo oxidasa) y 2 subunidades del Complejo V (ATPsintasa). 2 genes ARNr, que codifican las dos subunidades del ARN ribosmico de la matriz mitocondrial. 22 genes ARNt, que codifican los 22 ARN transferentes necesarios para la sntesis proteica en la matriz mitocondrial.

Al contrario de lo que suceda con el genoma nuclear, donde slo el 1,5% era codificante, en el genoma mitocondrial el 97% corresponde a secuencias codificantes. Es una nica molcula de ADN doble hebra circular. Una de las hemihebras recibe el nombre de cadena pesada o cadena H, y contiene 28 de los 37 genes (2 ARNr, 14 ARNt y 12 polipptidos). La hemihebra complementaria (cadena ligera o L) codifica los 9 genes restantes. En ambas cadenas, los genes de los ARNt aparecen distribuidos entre dos genes ARNr o codificantes de protenas, lo cual es de gran importancia para el procesamiento del ARN mitocondrial.

Proyecto Genoma Humano

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Representacin grfica del cariotipo humano normal. El Proyecto Genoma Humano (PGH) fue un proyecto internacional de investigacin cientfica con el objetivo fundamental de determinar la secuencia de pares de bases qumicas que componen el ADN e identificar y cartografiar los aproximadamente 20.000-25.000 genes del genoma humano desde un punto de vista fsico y funcional. El proyecto, dotado con 90.000 millones de dlares, fue fundado en 1990 en el Departamento de Energa y los Institutos Nacionales de la Salud de los Estados Unidos, bajo la direccin de James D. Watson, con un plazo de realizacin de 15 aos. Debido a la amplia colaboracin internacional, a los avances en el campo de la genmica, as como los avances en la tecnologa computacional, un borrador inicial del genoma fue terminado en el ao 2001 (anunciado conjuntamente por el ex-presidente Bill Clinton y el ex-primer ministro britnico Tony Blair el 26 de junio de 2001), finalmente el genoma completo fue presentado en abril del 2003, dos aos antes de lo esperado. Un proyecto paralelo se realiz fuera del gobierno por parte de la Corporacin Celera. La

mayora de la secuenciacin se realiz en las universidades y centros de investigacin de los Estados Unidos, Canad, Nueva Zelanda y Gran Bretaa. El genoma humano es la secuencia de ADN de un ser humano. Est dividido en 24 fragmentos, que conforman los 23 pares de cromosomas distintos de la especie humana (22 autosomas y 1 par de cromosomas sexuales). El genoma humano est compuesto por aproximadamente entre 25000 y 30000 genes distintos. Cada uno de estos genes contiene codificada la informacin necesaria para la sntesis de una o varias protenas (o ARN funcionales, en el caso de los genes ARN). El "genoma" de cualquier persona (a excepcin de los gemelos idnticos y los organismos clonados) es nico. Conocer la secuencia completa del genoma humano puede tener mucha relevancia en cuanto a los estudios de biomedicina y gentica clnica, desarrollando el conocimiento de enfermedades poco estudiadas, nuevas medicinas y diagnsticos ms fiables y rpidos. Sin embargo descubrir toda la secuencia gnica de un organismo no nos permite conocer su fenotipo. Como consecuencia, la ciencia de la genmica no podra hacerse cargo en la actualidad de todos los problemas ticos y sociales que ya estn empezando a ser debatidos. Por eso el PGH necesita una regulacin legislativa relativa al uso del conocimiento de la secuencia genmica, pero no tendra por qu ser un impedimento en su desarrollo, ya que el saber en s, es inofensivo. Antes de los ochenta ya se conoca la secuencia de genes sueltos de algunos organismos, como tambin se conocan los genomas de entidades subcelulares, tales como virus y plsmidos. As pues, no fue hasta 1986 cuando el Ministerio de Energa (DOE), concret institucionalmente el Proyecto Genoma Humano (PGH) durante un congreso en Santa Fe. El PGH contaba con una buena suma econmica y sera utilizado para estudiar los posibles efectos de las radiaciones sobre el ADN. Al siguiente ao, en el congreso de bilogos en el Laboratorio de Cold Spring Harbor, el Instituto Nacional de la Salud (NIH) quiso participar del proyecto al ser otro organismo pblico con mucha ms experiencia biolgica, si bien no tanta en la organizacin de proyectos de esta magnitud. El debate pblico que suscit la idea capt la atencin de los responsables polticos, no solo porque el Proyecto Genoma Humano era un gran reto tecnocientfico, sino por las tecnologas de vanguardia que surgiran, as como porque el conocimiento obtenido asegurara la superioridad tecnolgica y comercial del pas. Antes de dar luz verde a la iniciativa del PGH se necesit por un lado el informe de 1988 de la Oficina de Evaluacin Tecnolgica del Congreso (OTA) y el del Consejo Nacional de Investigacin (NRC). Ese ao se inaugur HUGO (Organizacin del Genoma Humano) y James D. Watson fue nombrado alto cargo del proyecto. Sera reemplazado por Francis Collins en abril de 1993, en gran parte por su enemistad con Bernadine Healy que era su jefe por aquel entonces. Tras esto el nombre del Centro cambi a Instituto Nacional de Investigaciones del Genoma Humano (NHGRI). En 1990 se inaugur definitivamente el Proyecto Genoma Humano calculndose quince aos de trabajo. Sus objetivos principales en una primera etapa eran la elaboracin de mapas genticos y fsicos de gran resolucin, mientras se ponan a punto nuevas tcnicas de secuenciacin, para poder abordar todo el genoma. Se calcul que el PGH americano necesitara unos 3000 millones de dlares y terminara en 2005. En 1993 los fondos pblicos aportaron 170 millones de dlares, mientras que la industria gast

aproximadamente 80 millones. Con el paso de los aos, la inversin privada cobr relevancia y amenaz con adelantar a las financiaciones pblicas.

Contenido
[ocultar] 1 Historia 2 Objetivos o 2.1 Identificacin de los genes en el genoma humano o 2.2 Determinacin de la secuencia de las bases nitrogenadas que forman el ADN humano o 2.3 Mantenimiento a resguardo de la informacin anterior creando bases de datos de acceso pblico o 2.4 Aprovisionamiento de herramientas multimedia para el anlisis de datos o 2.5 Transferencia de tecnologa relacionada con el tema al sector privado o 2.6 Supervisin de los temas ticos, legales y sociales derivados del Proyecto 3 Mtodos de estudio 4 Donantes de genoma 5 Ventajas o 5.1 Conocer las bases moleculares de las enfermedades hereditarias o 5.2 Diagnsticos de enfermedades posibles gracias al PGH o 5.3 Terapia gnica, terapia farmacolgica y medicina predictiva 6 Aspectos ticos y controversia o 6.1 ELSI o 6.2 Declaracin Universal sobre el Genoma Humano y los Derechos Humanos o 6.3 Discriminacin gentica y patente de genes 6.3.1 Discriminacin gentica 6.3.2 Patente de genes 7 Y ahora qu: el proyecto proteoma humano 8 Cifras y datos 9 Referencias 10 Vase tambin

11 Enlaces externos

[editar] Historia
En 1984 comenzaron las actividades propias del PGH, coincidiendo con la idea de fundar un instituto para la secuenciacin del genoma humano por parte de Robert Sanshheimerm, en ese momento Rector de la Universidad de California. De forma independiente el Departamento de Energa de Estados Unidos (DOE) se interes por el proyecto, al haber estudiado los efectos que las actividades de sus programas nucleares producan en la gentica y en las mutaciones.

En su comienzo, el Proyecto Genoma Humano, enfrent a dos clases de cientficos: de un lado, los bilogos moleculares universitarios y del otro, bilogos de institutos de investigacin del Instituto Nacional de Salud, organismo estatal que perciba grandes sumas econmicas federales destinadas a la investigacin. Si bien el enfrentamiento se bas en la preocupacin de ambos cientficos por la magnitud y los costos de la empresa a llevar a cabo, existan sobre todo discrepancias para definir las vas ms adecuadas a la hora de lograr los objetivos fijados. Solo debemos observar los 28.2 millones de dlares destinados al periodo 88-89 para ubicarnos materialmente. Por su parte, los Estados Unidos se comprometieron a destinar parte de los fondos econmicos del proyecto al estudio de los aspectos ticos y sociales del PGH. James Watson asumi en 1988 la direccin ejecutiva de la Investigacin del Genoma Humano en el NIH (Instituto Nacional de Salud). Al asumir el cargo, firm un acuerdo de cooperacin con el DOE mediante el cual ambas instituciones se ayudaran mutuamente. De esta forma el PGH comenz con el liderazgo del NIH en lugar del DOE. El inters internacional por el proyecto creci de forma notable, motivado fundamentalmente por no quedar por detrs de Estados Unidos en un tema de tanta importancia. Para evitar repeticiones y solapamientos en los logros, se cre HUGO (Organizacin del Genoma Humano) para coordinar los trabajos de investigacin. En 1994 Craig Venter funda, con un financiamiento mixto, el Instituto para la Investigacin Gentica (TIGR) que se dio a conocer pblicamente en 1995 con el descubrimiento de la secuencia nucleotdica del primer organismo completo publicado, la bacteria Haemophilus influenzae con cerca de 1740 genes (1.8 Mb). En mayo de 1998 surgi la primera empresa relacionada con el PGH llamada Celera Genomics. La investigacin del proyecto se convirti en una carrera frentica en todos los laboratorios relacionados con el tema, ya que se intentaba secuenciar trozos de cromosomas para rpidamente incorporar sus secuencias a las bases de datos y atribuirse la prioridad de patentarlas. El 6 de abril de 2000 se anunci pblicamente la terminacin del primer borrador del genoma humano secuenciado que localizaba a los genes dentro de los cromosomas. Los das 15 y 16 de febrero de 2001, las dos prestigiosas publicaciones cientficas americanas, Nature y Science, publicaron la secuenciacin definitiva del Genoma Humano, con un 99.9% de fiabilidad y con un ao de antelacin a la fecha presupuesta. Sucesivas secuenciaciones condujeron finalmente al anuncio del genoma esencialmente completo en abril de 2003, dos aos antes de lo previsto.1 En mayo de 2006 se alcanz otro hito en la culminacin del proyecto al publicarse la secuencia del ltimo cromosoma humano en la revista Nature.2

[editar] Objetivos
Desde el principio de la investigacin, se propuso desarrollar el PGH a travs de dos vas independientes, pero relacionadas y ambas esenciales:

Secuenciacin: se trataba de averiguar la posicin de todos los nucletidos del genoma (cada una de las cuatro posibles bases nitrogenadas tpicas del ADN). Cartografa o mapeo gentico: consista en localizar los genes en cada uno de los 23 pares de cromosomas del ser humano.

[editar] Identificacin de los genes en el genoma humano

El Genoma humano est compuesto por aproximadamente 30.000 genes, cifra bastante prxima a la mencionada en el borrador del proyecto, publicado en el ao 2000, ocasin en la que las genes oscilaban entre 26.000 y 38.000. Otra peculiaridad del PGH es que la cifra de genes humanos es solo dos o tres veces mayor que la encontrada en el genoma de Drosophila, y cualitativamente hablando, existen genes comunes a los de bacterias y que no han sido hallados en nuestros ancestros.

[editar] Determinacin de la secuencia de las bases nitrogenadas que forman el ADN humano
Los humanos poseen un nmero de bases nitrogenadas - alrededor de 3 millones y cerca de 3.000 megabases - similar al de otros vertebrados como las ratas.

[editar] Mantenimiento a resguardo de la informacin anterior creando bases de datos de acceso pblico
En estos momentos son una realidad las bases de datos donde se almacena toda la informacin surgida del Proyecto Genoma Humano. Si accedemos a Internet podremos conocer libremente aspectos de alto inters en la comparacin entre genomas de distintas especias de animales y plantas. Gracias al uso libre de este conocimiento es posible determinar la funcin de los genes, as como averiguar cmo las mutaciones influyen en la sntesis de protenas.

[editar] Aprovisionamiento de herramientas multimedia para el anlisis de datos

Se ha inducido un gran desarrollo tecnolgico a partir de la creacin de herramientas de anlisis de datos generadas en el Proyecto Genoma Humano. Este desarrollo facilitar y har posible definir los temas de estudio futuros con vistas a las tareas pendientes. Entre las tecnologas beneficiadas gracias al PGH figuran las de manejo computacional de datos, las que permiten la generacin de las anteriores, tcnicas de biologa molecular relacionadas con la secuenciacin de trozos de ADN automticamente y aquellas que permiten ampliar la cantidad de material gentico disponible como la PCR.

[editar] Transferencia de tecnologa relacionada con el tema al sector privado

Se ha producido una importante corriente de liberacin de derechos que anteriormente estaban en manos del Estado, en relacin a la transferencia de tecnologas al sector privado. Esta medida ha suscitado aplausos y criticas. Por un lado se ampla el acceso libre a los datos del Proyecto con lo que muchas ms personas pueden seguir estudiando este campo, pero por otro esto puede suponer el incremento de poder de ciertos sectores que a su vez, aumentaran su influencia en la sociedad.

[editar] Supervisin de los temas ticos, legales y sociales derivados del Proyecto

Para terminar, se puede afirmar que el objetivo relacionado con el estudio de la tica del PGH es un tema de gran controversia actual, y ha necesitado de grandes sumas de dinero estatales as como de un importante trabajo de laboratorios e investigadores. Todo esto ha provocado un deterioro del apoyo a otros proyectos de investigacin no menos importantes, que se han visto muy afectados o incluso cancelados.

[editar] Mtodos de estudio

Existen dos tcnicas de cartografa gentica principales: el ligamiento o cartografa gentica, que intenta averiguar el orden de los genes; y la cartografa fsica, que se encarga de estudiar la distancia de los genes en el interior del cromosoma. Las dos tcnicas utilizan marcadores genticos, que son caractersticas moleculares o fsicas que se heredan, y son detectables y distintas para cada individuo. Thomas Hunt Morgan desarroll en la dcada de 1900 la cartografa mediante ligamiento al estudiar la frecuencia con la que ciertas caractersticas se heredaban unidas en moscas de la fruta. As lleg a la conclusin de que algunos genes deban estar ligados en los cromosomas. Los mapas de ligamiento humano se han creado estudiando pautas de herencia de familias muy extensas y con varias generaciones conocidas. Aunque al principio se limitaban a los rasgos fsicos heredables, fcilmente reconocibles, actualmente hay tcnicas ms elaboradas que permiten crear mapas de ligamiento comparando la posicin de genes diana en comparacin con el orden de los marcadores genticos o de partes conocidas del ADN. La cartografa fsica es capaz de medir la distancia real entre puntos de los cromosomas. Las tcnicas ms avanzadas combinan robtica, informtica y uso de lser para calcular la distancia entre marcadores genticos conocidos. Para conseguirlo, se fragmenta el ADN de los cromosomas humanos aleatoriamente. A continuacin se duplican muchas veces para estudiar en los clones, que son las secuencias duplicadas, la ausencia o presencia de marcas genticas identificables. Los clones que comparten varias marcas provienen de segmentos solapados normalmente. Estas regiones pueden utilizarse despus para determinar el orden de las marcas en los cromosomas y su secuencia. Para obtener la secuencia real de nucletidos hacen falta mapas fsicos altamente detallados que recogen el orden de las piezas clonadas con exactitud. En el Proyecto Genoma Humano se utiliz un mtodo de secuenciacin desarrollado por Frederick Sanger, bioqumico britnico y dos veces premio Nobel. Este mtodo replica piezas especficas de ADN y las modifica de modo que acaben en una forma fluorescente. Actualmente se detecta el nucletido modificado del extremo de las cadenas con modernos secuenciadores de ADN automticos. Estos determinan los nucletidos que hay exactamente en la cadena. A continuacin se combina esta informacin de manera informatizada, y as se reconstruye la secuencia de pares de bases del ADN original. Un aspecto muy importante es duplicar rpidamente y con exactitud el ADN, tanto para despus cartografiarlo como para secuenciarlo. Al comienzo de la investigacin en este campo se clonaba el material gentico introducindolo en organismos unicelulares de rpida divisin, pero en la dcada de los ochenta se generaliz el uso de la PCR (reaccin en cadena de polimerasa). Esta tcnica se puede automatizar fcilmente y es

capaz de copiar una sola molcula de ADN muchos millones de veces en poco tiempo. Kary Mullis obtuvo el Premio Nobel de Qumica por idearla, en 1993.

[editar] Donantes de genoma

El PGH e IHGSC internacional (sector pblico) recogieron el semen de hombres y la sangre de mujeres de muchos donantes diferentes, pero solo unas pocas de estas muestras fueron estudiadas despus realmente. As se garantiz que la identidad de los donantes estuviera salvaguardada de modo que nadie supiera qu ADN sera el secuenciado. Tambin han sido utilizados clones de ADN de varias bibliotecas, la mayora de las cuales fueron creadas por el Dr. J. Pieter de Jong. Se comunic de manera informal, pero es bien conocido por la comunidad en general, que gran parte del ADN secuenciado provena de un nico donante annimo de Buffalo, Nueva York, su nombre en clave era RP11. Los cientficos encargados utilizaron principalmente los glbulos blancos de dos hombres y dos mujeres elegidos al azar.

[editar] Ventajas
El trabajo sobre la interpretacin de los datos del genoma se encuentra todava en sus etapas iniciales. Se prev que un conocimiento detallado del genoma humano ofrecer nuevas vas para los avances de la medicina y la biotecnologa. Por ejemplo, un nmero de empresas, como Myriad Genetics ha empezado a ofrecer formas sencillas de administrar las pruebas genticas que pueden mostrar la predisposicin a una variedad de enfermedades, incluyendo cncer de mama, los trastornos de la hemostasia, la fibrosis qustica, enfermedades hepticas y muchas otras. Adems, la etiologa de los cnceres, la enfermedad de Alzheimer y otras reas de inters clnico se consideran susceptibles de beneficiarse de la informacin sobre el genoma y, posiblemente, pueda a largo plazo conducir a avances significativos en su gestin. Hay tambin muchos beneficios tangibles para los bilogos. Por ejemplo, un investigador de la investigacin de un determinado tipo de cncer puede haber reducido su bsqueda a un determinado gen. Al visitar la base de datos del genoma humano en la World Wide Web, este investigador puede examinar lo que otros cientficos han escrito sobre este gen, incluyendo (potencialmente) la estructura tridimensional de su producto; su/s funcin/es; sus relaciones evolutivas con otros genes humanos, o genes de ratones, levaduras, moscas de la fruta; las posibles mutaciones perjudiciales; las interacciones con otros genes; los tejidos del cuerpo en el que este gen es activado; las enfermedades asociadas con este gen u otro tipo de datos. Adems, la comprensin ms profunda de los procesos de la enfermedad en el mbito de la biologa molecular puede determinar nuevos procedimientos teraputicos. Dada la importancia del ADN en biologa molecular y su papel central en la determinacin de la operacin fundamental de los procesos celulares, es probable que la ampliacin de los conocimientos en este mbito facilite los avances mdicos en numerosas reas de inters clnico que puede no haber sido posible por otros mtodos. El anlisis de las similitudes entre las secuencias de ADN de diferentes organismos es tambin la apertura de nuevas vas en el estudio de la evolucin. En muchos casos, las cuestiones de evolucin ahora se pueden enmarcar en trminos de biologa molecular y, de hecho, muchos de los grandes hitos evolutivos (la aparicin de los ribosomas y

orgnulos, el desarrollo de planes de embriones con el cuerpo, el sistema inmune de vertebrados) pueden estar relacionados a nivel molecular. Muchas de las preguntas acerca de las similitudes y diferencias entre los seres humanos y nuestros parientes ms cercanos (los primates, y de hecho los otros mamferos) se espera que sean iluminados por los datos de este proyecto. El Proyecto Diversidad del Genoma Humano (PDGH), derivado de investigaciones dirigidas a la asignacin del ADN humano - que vara entre los grupos tnicos - que se rumorea que ha sido detenido, realmente contina y hasta la fecha ha arrojado nuevas conclusiones. En el futuro, el PGH podra exponer nuevos datos en la vigilancia de las enfermedades, el desarrollo humano y la antropologa. El PGH podra desbloquear secretos y crear nuevas estrategias para combatir la vulnerabilidad de los grupos tnicos a ciertas enfermedades. Tambin podra mostrar cmo las poblaciones humanas se han adaptado a estas vulnerabilidades. Adems, el PGH tiene una consecuencia muy importante, y es que se pueden conocer la base molecular de ciertas enfermedades hereditarias y que se puede realizar un diagnstico de las mismas:

[editar] Conocer las bases moleculares de las enfermedades hereditarias

Una de las aplicaciones ms directas de conocer la secuencia de genes que componen el genoma humano es que se puede conocer la base molecular de muchas enfermedades genticas y se puede realizar un diagnstico adecuado. Algunas de estas enfermedades son las siguientes:

Enfermedad de Gaucher: esta enfermedad es producida por una mutacin recesiva en el gen que codifica la protena glucocerebrosidasa, que se localiza en el cromosoma 1. Esta enzima se encarga de metabolizar los glucocerebrsidos (un tipo de lpidos). En los enfermos de Gaucher, estos lpidos no pueden ser descompuestos y se acumulan principalmente en el hgado, en el bazo y en la mdula sea. Los sntomas de la enfermedad de Gaucher incluyen fuertes dolores, fatiga, ictericia, daos seos, anemia y muerte. Gracias al PGH se pudo realizar la primera terapia efectiva contra esta enfermedad, inyectndose la enzima sintetizada en escherichia coli en el torrente sanguneo de los enfermos. Esto detiene el avance de los sntomas y en muchos casos los revierte. Enfermedad de Alzheimer: Esta enfermedad es una enfermedad degenerativa que destruye el cerebro, haciendo que los enfermos pierdan la memoria y el juicio, y que finalmente impide que se puedan valer por s solos. El nico mtodo seguro para diagnosticar la enfermedad de Alzheimer se encuentra en la autopsia, pero se ha sabido que puede ser de origen gentico en un 20% de los casos. Gracias al PGH se han localizado marcadores para el Alzheimer de origen gentico en los cromosomas 1, 14, 19 y 21. Enfermedad de Huntington: Esta enfermedad es tambin una enfermedad degenerativa y conduce a un deterioro mental que termina en demencia. Normalmente comienza a aparecer entre los 30 y los 50 aos y presenta sntomas tales como cambios en la personalidad y en el estado de nimo, depresin y prdida gradual del control sobre los movimientos voluntarios, causando espasmos primero y grandes movimientos al azar posteriormente. Esta enfermedad presenta una herencia autosmica dominante, es decir, si uno de los

padres la posee, sus hijos tienen el 50% de probabilidad de padecerla tambin. La Enfermedad de Huntington no se salta generaciones. Si no se hereda el gen, no se puede transmitir a la descendencia. Del mismo, modo, si se hereda el gen, inevitablemente se padecer la enfermedad, ms tarde o ms temprano. En 1993 se consigui aislar el gen que provoca esta enfermedad, localizado en el cromosoma 4, y en lo que se han ido desarrollando las investigaciones posteriores, ha sido fundamentalmente en conocer las razones que hacen que la Enfermedad de Huntingnton se manifieste de forma tarda, y muchas lneas de investigacin estn dirigidas a encontrar un tratamiento y una cura. Sndrome de Marfan: Es una enfermedad congnita del tejido conectivo que afecta a numerosos rganos y sistemas, incluyendo el esqueleto, los pulmones, los ojos, el corazn y los vasos sanguneos. Esta enfermedad se caracteriza por un crecimiento anormal de las extremidades (especialmente de los dedos), una dislocacin parcial del cristalino (en el 50% de los pacientes), anormalidades cardiovasculares (la arteria aorta suele ser ms ancha y ms frgil que en las personas normales) y otras deformaciones. El sndrome de Marfan es tambin una enfermedad autosmica dominante, por lo que los descendientes de personas afectadas poseen el 50% de posibilidades de padecerla. La enfermedad est asociada al gen FBN1, localizado en el cromosoma 15. El FBN1 codifica una protena llamada fibrilina, que es esencial para la formacin de fibras elsticas del tejido conectivo. Sin el soporte estructural de las fibras elsticas, muchos tejidos presentan una debilidad que puede conducir los sntomas comentados anteriormente.

[editar] Diagnsticos de enfermedades posibles gracias al PGH

Estos son algunos ejemplos de enfermedades que se han podido diagnosticar gracias, de una u otra manera, al conocimiento de las secuencias genticas tras la secuenciacin del genoma por el Proyecto Genoma Humano. El diagnstico de cierta enfermedad, gracias al PGH se puede realizar de manera presintomtica y prenatal. El conocimiento de la base molecular de las enfermedades permite realizar el diagnstico presintomtico y gracias a l tomar medidas preventivas, como alteraciones en el estilo de vida, evitar la exposicin a factores de riesgo, realizar un seguimiento continuo del individuo o realizar intervenciones puntuales, para poder tratar la enfermedad aunque todava no haya aparecido. En cuanto al diagnstico prenatal, ste consiste en un conjunto de tcnicas que sirven para conocer la adecuada formacin y el correcto desarrollo del feto antes de su nacimiento, para poder conocer posibles malformaciones desde los primeros estadios de desarrollo del embrin. La tcnica ms comn de diagnstico prenatal es la amniocentesis, que consiste en el anlisis del lquido amnitico que rodea al feto durante el embarazo. Las clulas desprendidas del feto y que flotan en dicho lquido sirven para obtener un recuento exacto de cromosomas y para detectar cualquier estructura cromosmica anormal. El diagnstico prenatal conlleva una importante polmica. Las mujeres cuyo hijo se observe que presentan caractersticas de padecer cierta enfermedad o que presentan malformaciones en sus cromosomas, decidirn abortar, lo que para los detractores del aborto es una aberracin. La polmica est

tambin alimentada por el hecho de que se pueden conocer tanto enfermedades que se desarrollen desde el primer da de vida del individuo como enfermedades que pueden aparecer a su edad avanzada, como el Alzheimer, por ejemplo. En ese caso, abortaramos a un feto que puede presentar la Enfermedad de Alzheimer casi al final de su vida, privndole de una vida previa normal? Esto conlleva tambin a realizar un baremo de qu enfermedades podran considerarse suficientes para realizar el aborto, ponindose por ejemplo, el daltonismo. Por otra parte, y como consecuencia del desarrollo de las tcnicas de la fecundacin in vitro, hoy en da se puede realizar el conocido como diagnstico gentico preimplantacional (DGPI). ste permite testar los embriones desde un punto de vista gentico y cromosmico para as elegir el que se encuentre sano e implantarlo en el tero de la madre. El DGPI evita la gestacin de un nio afectado gentica o cromosmicamente, y conlleva la decisin de los padres de realizar, en su caso, un aborto teraputico.

[editar] Terapia gnica, terapia farmacolgica y medicina predictiva

Una vez que se conocen qu genes producen qu enfermedades, y las caractersticas para diagnosticar una enfermedad conociendo la secuencia de bases, es necesario realizar una terapia para acabar con esa enfermedad, ya que de ser de otra manera, el diagnstico de una enfermedad no es ms que una carga emocional que el paciente tiene que soportar de la mejor manera posible, conviviendo con la impotencia y la ansiedad que le puede suponer a un paciente el saber que en un determinado lapso de tiempo es posible que padezca una enfermedad. Una consecuencia, por tanto, del PGH es desarrollar terapias contra las enfermedades que ha diagnosticado. Se conocen la terapia gnica, la terapia farmacolgica y la medicina predictiva:

La terapia gnica es una consecuencia directa del PGH y supone la probabilidad de curar las enfermedades hereditarias cartografiadas por ste, insertando copias funcionales de genes defectivos o ausentes en el genoma de un individuo para tratar dicha enfermedad. Las tcnicas actuales de terapia gnica no pueden asegurar que el gen se inserte en un lugar apropiado del genoma, existe la posibilidad de que interfiera con el funcionamiento de un gen importante o incluso que active un oncogn, provocando as un cncer en el paciente. Sin embargo, estas tcnicas slo se utilizan con pacientes que ya corren peligro inminente de muerte, por lo que la posibilidad de contraer un cncer en un futuro incierto no constituye un impedimento muy grave para aceptar el tratamiento. El primer caso que se conoce de terapia gnica tuvo lugar en los NIH (National Institutes of Health. En espaol: Institutos Nacionales de la Salud), en Bethesda, Maryland. Consisti en la inoculacin de glbulos blancos genticamente modificados a una nia que padeca inmunodeficiencia severa combinada (deficiencia de adenosina-desaminasa o ADA). Esta enfermedad es una enfermedad rara, y la carencia de ADA se puede tratar con trasplantes de mdula sea. Sin embargo, el trasplante slo es posible si el paciente tiene un hermano que no est afectado por la enfermedad y que sea compatible. Otra posibilidad es

inyectar la protena directamente, pero las inyecciones no llegan inmediatamente al lugar necesario y constituyen un mal sucedneo de los sutiles mecanismos que controlan y dirigen la produccin de ADA en circunstancias normales. La operacin consisti en la extraccin de linfocitos T de la paciente, su modificacin gentica y su reimplantacin. Con esto las clulas comenzaron a producir la ADA. Cuando se realiz esta primera intervencin, los doctores de los NIH estudiaron las implicaciones ticas que poda tener esta operacin y llegaron a la conclusin de que no exista diferencia moral con respecto a cualquier tipo de trasplante de tejidos o de rganos. Esta comparacin resida en que los genes trasplantados slo afetaban a las clulas somticas del individuo, de modo que slo afectaban a la nia misma y que no lo haran por tanto a su descendencia. Podemos diferenciar entonces dos tipos de terapia gnica, en lnea somtica y en lnea germinal. Esta ltima consiste en introducir genes nuevos, biolgicamente funcionales, en clulas germinales (vulos y/o espermatozoides) antes de que se produzca la fecundacin. El embrin que surge tras la fecundacin partir de una nica clula modificada genticamente, por lo que todas sus clulas posteriores presentarn la misma modificacin, incluyendo las futuras clulas germinales que producir, pudiendo transmitir sus caractersticas a las generaciones futuras. Todos los estudios nacionales han rechazado la terapia en lnea germinal, de momento, ya que opinan que todava no se dispone de los suficientes conocimientos para evaluar los riesgos que supone este tipo de terapia y que es necesario realizar un estricto examen tico antes de comenzar a aplicarla, si esto se acabara produciendo. La terapia farmacolgica se ve tambin facilitada por el PGH ya que ste permite encontrar alteraciones en la secuencia del ADN de genes especficos y esto conlleva a que se realice el tratamiento con medicamentos de una manera dirigida, neutralizando las alteraciones y modificando favorablemente el curso de la enfermedad de forma ms efectiva que los tratamientos de la medicina actual, que estn generalmente dirigidos a aliviar los sntomas. El PGH permite adems, en relacin con la farmacologa, modificar los medicamentos para que se ajusten a las caractersticas genticas del paciente y as poder metabolizar el frmaco de la mejor manera posible, lo que en consecuencia, elimina o minimiza los efectos secundarios indeseables del mismo. Gracias al PGH el mdico tendr un perfil gentico del paciente antes de iniciar el tratamiento. La medicina predictiva permite diagnosticar enfermedades, gracias a los conocimientos del genoma, que an no se han desarrollado en el paciente. Se distinguen dos tipos de enfermedades que se pueden diagnosticar mediante la medicina predictiva. Las monognicas, que se pueden identificar fcilmente ya que se conocen perfectamente las leyes deterministas que las regulan; y las polignicas, para cuyo buen estudio es necesario realizar sondeos poblacionales. Por ejemplo se pueden encontrar los genes que regulan el nivel de colesterol en la sangre (unos veinte). Determinadas combinaciones de variedades de estos genes sitan al sujeto en un grupo de riesgo de padecer enfermedades tempranas de las arterias coronarias y ataques cardacos. Si adems el sujeto lleva una dieta rica en grasas animales y una vida sedentaria (tambin influyen por tanto agentes externos como puede ser el modo de vida y la alimentacin), es muy posible que muera de infarto antes de los cincuenta aos. La meta es conocer exactamente

qu combinaciones de genes son especialmente peligrosas y en esto tiene un papel muy importante el Proyecto Genoma Humano. La medicina predictiva tambin causa una importante controversia en la sociedad ya que los estudios poblaciones que se realizan para estudiar las enfermedades polignicas se pueden utilizar para discriminar a ciertas personas o grupos, lo que se llamara discriminacin gentica. Este tema se tratar en el apartado Aspectos ticos.

[editar] Aspectos ticos y controversia

Aunque la medicina proporciona la base para la evolucin de la biotica, actualmente somos testigos de su aplicacin a la investigacin cientfica relacionada. As pues, el PGH ha dado lugar a una de las reas de conocimiento biolgico con mayor crecimiento. Los conocimientos genmicos derivados del Proyecto Genoma Humano, se utilizan para mejores y ms rpidos diagnsticos basados en el anlisis directo del ADN, e incluso para el diagnostico prenatal en aqullos casos en los que se sospecha que el beb tenga alteraciones morfolgicas, funcionales o ponga en peligro la vida de su madre. Tambin es posible aplicar este conocimiento a personas asintomticas para averiguar si han heredado de algn progenitor una mutacin causal de una enfermedad gentica que pueda desarrollarse en el futuro. As planteado el tema, se percibe entonces una importante brecha entre la capacidad diagnstica y predictiva del conocimiento genmico por un lado, y la falta de intervenciones preventivas y teraputicas por otro, lo que lleva a conflictos ticos surgidos del Proyecto Genoma Humano. Adems hay determinadas reas como el asesoramiento a parejas en riesgo de transmitir enfermedades genticas a su descendencia, que han suscitado mucho inters y para las que se han dictado una serie de principios ticos:

Respeto a la dignidad individual y a la inteligencia bsica de las personas, as como a sus decisiones mdicas y reproductivas (libre eleccin de interrumpir o continuar un embarazo con riesgo). Informar objetivamente al paciente sin tener en cuenta los valores subjetivos del profesional mdico. Proteccin a la privacidad de la informacin gentica. Desmitificacin del Proyecto Genoma Humano, aclarando verdaderamente su alcance con acciones especficas en educacin.

Otro problema de gran importancia es la obtencin de patentes de genes por parte de compaas biotecnolgicas, gobiernos y centros de investigacin universitarios, para una posterior venta o explotacin comercial, sin tener en cuenta que parte de los fondos empleados en el PGH era de los contribuyentes. Tambin debemos observar el PGH contextualizado social e histricamente, atendiendo a la desigualdad social y econmica entre pases, que va a producir una inequidad en el acceso a los beneficios que se extraigan de la investigacin. Una solucin a todas estas tensiones podra ser la formacin de profesores de ciencias o la enseanza directa a estudiantes como una forma de abrir las mentes y aclarar

definitivamente el alcance del Proyecto Genoma Humano en la sociedad. Pero es imprescindible incorporar temas de biotica a los programas de enseanza. Tanto en Estados Unidos como en la Unin Europea se han desarrollado programas para contemplar las consecuencias ticas y sociales de la investigacin cientfica y que no se produzcan conflictos. En Estados Unidos se encuentra el ELSI y fuera de ellos se encuentra la Declaracin Universal sobre el Genoma Humano y los Derechos Humanos, promovida por la UNESCO

[editar] ELSI
El ELSI es el Programa tico, Legal y Social (Ethical, Legal and Social Implications Research Program, en ingls) que desarroll el NHGRI (National Humane Genome Research Institute, en ingls, o Instituto Nacional de Investigacin del Genoma Humano, de Estados Unidos) en 1990. Este programa permite un acercamiento a la investigacin cientfica teniendo en cuenta las implicaciones ticas, legales y sociales que sta supone, al mismo tiempo que se est investigando para, de esta manera, poder identificar los posibles futuros problemas y solucionarlos antes de que la informacin cientfica se extienda. El programa de investigacin ELSI tiene un papel muy importante en todo lo relacionado con el PGH, y se encarga de analizar las implicaciones ticas y sociales de la investigacin gentica de la siguiente manera:

Examinando las ediciones que rodean la terminacin de la secuencia humana del ADN y del estudio de la variacin gentica humana. Examinando las ediciones llevabas a cabo por la integracin de tecnologas e informacin gentica para el cuidado mdico y actividades de la salud pblica. Explorando las maneras en las cuales el nuevo conocimiento gentico puede actuar recprocamente con una variedad de perspectivas ticas, filosficas y teolgicas. Explorando cmo influyen en el uso e interpretacin de la informacin gentica, de la utilizacin de servicios genticos y del desarrollo de la poltica, los factores y los conceptos socioeconmicos de la raza y de la pertenencia tnica.

Para alcanzar estas metas, las actividades y la investigacin del programa de ELSI se centran en cuatro reas del programa: 1. Aislamiento e imparcialidad en el uso y la interpretacin de la informacin gentica. 2. Integracin clnica de las nuevas tecnologas genticas. 3. Ediciones que rodean la investigacin de la gentica. 4. Educacin pblica profesional. El ELSI tambin ha iniciado una serie de emprendimientos educacionales que estn dirigidos a entrenar a profesionales de la salud para que puedan interpretar los nuevos tests diagnsticos basados en el ADN que comenzarn a surgir ms y ms frecuentemente gracias a la informacin obtenida del PGH. Adems de esta formacin de profesionales de la salud tambin se necesita que los polticos y el pblico en general tengan un criterio suficiente sobre algunos asuntos crticos relacionados con las pruebas genticas. Por ello, es necesario extender la informacin gentica en las escuelas, los medios de comunicacin, alentar la discusin pblica sobre el tema y suministrar

tambin informacin a los polticos. Una de las iniciativas es el establecimiento de la Coalicin Nacional para la Educacin de los Profesionales de la Salud en Gentica (NCHPEG), tambin en EEUU, pero rpidamente se queda insuficiente ya que slo abarca a los profesionales de la Salud.

[editar] Declaracin Universal sobre el Genoma Humano y los Derechos Humanos

As como Estados Unidos tiene un programa para regular las implicaciones sociales y ticas que tienen las investigaciones cientficas para tratar de regularlas y que no haya conflictos, la UNESCO redact en 1997 la Declaracin Universal sobre el Genoma Humano y los Derechos Humanos, cuyo prefacio es el siguiente: La Declaracin Universal sobre el Genoma Humano y los Derechos Humanos, aprobada el 11 de noviembre de 1997 por la Conferencia General en su 29 reunin por unanimidad y por aclamacin, constituye el primer instrumento universal en el campo de la biologa. El mrito indiscutible de ese texto radica en el equilibrio que establece entre la garanta del respeto de los derechos y las libertades fundamentales, y la necesidad de garantizar la libertad de la investigacin. La Conferencia General de la UNESCO acompa esa Declaracin de una resolucin de aplicacin, en la que pide a los Estados Miembros que tomen las medidas apropiadas para promover los principios enunciados en ella y favorecer su aplicacin. El compromiso moral contrado por los Estados al adoptar la Declaracin Universal sobre el Genoma Humano y los Derechos Humanos es un punto de partida: anuncia una toma de conciencia mundial de la necesidad de una reflexin tica sobre las ciencias y las tecnologas. Incumbe ahora a los Estados dar vida a la Declaracin con las medidas que decidan adoptar, garantizndole as su perennidad. Federico Mayor, 3 de diciembre de 1997. Est compuesta por 25 artculos que se dividen en las siguientes reas, destacando en cada una de ellas un determinado artculo: 1. La dignidad humana y el genoma humano. Contiene los 4 primeros artculos y establece la base la declaracin y su objeto, el ser humano y el genoma humano. Cabe destacar el artculo 1: El genoma humano es la base de la unidad fundamental de todos los miembros de la familia humana y del reconocimiento de su dignidad intrnseca y su diversidad. En sentido simblico, el genoma humano es el patrimonio de la humanidad. 2. Derechos de las personas interesadas. Est compuesta por los artculos desde el 5 al 9 y presenta los derechos que tienen las personas como portadoras de los genes y sus consecuencias sociales. Cabe destacar el artculo 6 porque est relacionado con la discriminacin gentica, que ser tratada ms adelante: Nadie podr ser objeto de discriminaciones fundadas en sus caractersticas genticas, cuyo objeto o efecto sera atentar contra sus derechos humanos y libertades fundamentales y el reconocimiento de su dignidad. 3. Investigaciones sobre el genoma humano. Formada por los artculos 10, 11 y 12. Trata la imposicin de la dignidad humana sobre cualquier tipo de investigacin relativa al genoma humana, el derecho de todas las personas a

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acceder a los progresos de la biologa y a la orientacin de la investigacin en el campo de la biologa, gentica y medicina hacia un alivio del sufrimiento y una mejora de la salud del individuo y de toda la humanidad. Se puede destacar el artculo 10 que alienta a los Estados miembros a actuar sobre posibles conductas contrarias a la declaracin: No deben permitirse las prcticas que sean contrarias a la dignidad humana, como la clonacin con fines de reproduccin de seres humanos. Se invita a los Estados y a las organizaciones internacionales competentes a que cooperen para identificar estas prcticas y a que adopten en el plano nacional o internacional las medidas que correspondan, para asegurarse de que se respetan los principios enunciados en la presente Declaracin. Condiciones de ejercicio de la actividad cientfica. Contiene los artculos del 13 al 16 y en ellos se otorga a los Estados miembros la potestad de regular las actividades relacionadas con la investigacin y de crear organismos para regular las consecuencias ticas y sociales causadas por ella, como declarar el artculo 16: Los Estados reconocern el inters de promover, en los distintos niveles apropiados, la creacin de comits de tica independientes, pluridisciplinarios y pluralistas, encargados de apreciar las cuestiones ticas, jurdicas y sociales planteadas por las investigaciones sobre el genoma humano y sus aplicaciones. Solidaridad y cooperacin internacional. Esta parte est formada por los artculos 17, 18 y 19 y se refiere a la cooperacin y solidaridad tanto entre los individuos que forman los Estados miembros como entre los Estados mismos, refirindose en primer lugar a casos como enfermedades genticas y en el segundo a compartir conocimientos cientficos sobre el genoma humano entre pases que tengan una gran investigacin desarrollada y otros que la tengan menos, como dice el artculo 18: Los Estados debern hacer todo lo posible, teniendo debidamente en cuenta los principios establecidos en la presente Declaracin, para seguir fomentando la difusin internacional de los conocimientos cientficos sobre el genoma humano, la diversidad humana y la investigacin gentica, y a este respecto favorecern la cooperacin cientfica y cultural, en particular entre pases industrializados y pases en desarrollo. Fomento de los principios de la Declaracin. Son los artculos 20 y 21 e impulsan a los Estados miembros de la UNESCO a fomentar y extender los principios entre los individuos que los forman, tambin entre los polticos, y adems comprometerse a favorecer el debate abierto y la libre expresin de corrientes socioculturales, religiosas o filosficas. El artculo 20 tambin impulsa la informacin desde la educacin: Los Estados tomarn las medidas adecuadas para fomentar los principios establecidos en la Declaracin, a travs de la educacin y otros medios pertinentes, y en particular, entre otras cosas, la investigacin y formacin en campos interdisciplinarios y el fomento de la educacin en materia de biotica, en todos los niveles, particularmente para los responsables de las polticas cientficas. Aplicacin de la Declaracin. Los artculos del 22 al 25 se refieren a la obligacin de los Estados de fomentar el respeto frente a los enunciados de la Declaracin, difundirlos y hacerse cargo de que se realicen correctamente. As, el artculo 23 declara: Los Estados tomarn las medidas adecuadas para fomentar mediante la educacin, la formacin y la informacin, el respeto de los principios antes enunciados y favorecer su reconocimiento y su aplicacin efectiva. Los Estados debern fomentar tambin los intercambios y las redes

entre comits de tica independientes, segn se establezcan, para favorecer su plena colaboracin.

[editar] Discriminacin gentica y patente de genes

Entramos ahora en los que posiblemente sean los dos puntos ms importantes de la controversia causada por el PGH, que se pasan a explicar a continuacin: [editar] Discriminacin gentica El ELSI tiene un papel muy importante en el campo de la discriminacin gentica. Cuando se dieron los primeros pasos del PGH, los cientficos tuvieron muy claro desde el principio que era necesario realizar un estudio tico y social, inicialmente a pequea escala y si era necesario, a mayor; sobre alguna enfermedad que pudiera tener lugar en la sociedad, para evitar cualquier tipo de discriminacin gentica. Un ejemplo interesante de discriminacin gentica tuvo lugar en Estados Unidos durante los aos setenta y relacionada con una campaa que realiz el gobierno para detectar portadores del gen de la anemia falciforme

La anemia falciforme, adems, tiene un componente relacionado con la raza muy importante, ya que es la enfermedad gentica ms frecuente entre la poblacin negra. Se trata de una enfermedad recesiva bastante cruel ya que los que la sufren no pueden realizar esfuerzos, ya que corren un grave riesgo de sufrir una insuficiencia respiratoria aguda que les ocasione repentinamente la muerte. Pues bien, la discriminacin gentica aparece cuando el gobierno realiz un estudio poblacional para detectar individuos que portaran este gen. La anemia falciforme no tiene cura y por tanto, si alguien era diagnosticado de anemia falciforme no posea la ms mnima esperanza de curacin. El problema se hizo patente cuando el gobierno declar obligatorio en varios estados realizar la prueba de deteccin a los recin nacidos y a los escolares, sin seguir un programa paralelo de orientacin gentica que pudiera ofrecer consejo a las familias afectadas, y cuando el pblico comenz a confundir a las personas portadoras (heterozigticas) con las enfermas, debido a la completa falta de una campaa informativa. Por si esto fuera poco, Linus Pauling , que haba descubierto el mtodo de anlisis de la hemoglobina, realiz unas desafortunadas declaraciones en las que sugera que se marcara de alguna manera a los portadores para que no se mezclaran y no tuvieran hijos entre s. La informacin que se recogi en este estudio pas a formar parte del historial mdico de los nios que estaban afectados. Las compaas de seguros comenzaron entonces a negarse a formalizar el seguro si conocan que su posible cliente padeca anemia falciforme, e incluso si era simplemente portador del gen. Tambin el mercado de trabajo comenz a discriminar a los enfermos y portadores. A las personas de color que portaban el gen se les negaba por ejemplo el trabajo en compaas areas porque se pensaba que su sangre reaccionara mal al encontrarse a bajas presiones causados por la altura del avin (algo que es errneo). Un gran problema que tuvo el caso de la anemia falciforme en los aos setenta fue que no se conocan mtodos de estudio del feto y que tampoco estaba permitido el aborto.

Esto se ha podido superar actualmente y es un problema menor para el programa ELSI, ya que ahora s existe la posibilidad de detectar la enfermedad en el feto y, adems de que ya est permitido, el aborto teraputico tiene una aceptacin social casi mayoritaria. En definitiva, es necesario realizar un estudio social y tico y dar la informacin necesaria a la opinin pblica para que no se produzcan casos de discriminacin gentica, si ya no tan llamativos como el de la anemia falciforme en EEUU, pero s a menor escala como puede ser la predisposicin hacia enfermedades cardacas o a las discapacidades mentales, por ejemplo. [editar] Patente de genes El concepto de patente de genes aparece tambin con la secuenciacin del genoma producida por el PGH. Y es que resulta necesario compatibilizar las expectativas teraputicas y de avance cientfico con las expectativas de aspecto econmico, procurando encontrar un equilibrio razonable entre el altruismo que unos buscan en el conocimiento pblico de la informacin proporcionada por el PGH y otros que encuentran esta informacin suficiente para sacarle provecho econmico. Es necesario combinar la moralidad con el inters econmico. El elemento fundamental de todo esto se encuentra en las empresas privadas que realizan investigaciones en el genoma humano. Como tales empresas privadas, necesitan obtener un beneficio que supla las grandes inversiones que hacen en investigaciones para obtener posteriormente productos farmacuticos, desarrollar terapias clnicas u otras aplicaciones. Para esto, necesitan proteger sus hallazgos para que nadie se aproveche de su esfuerzo. La cuestin reside en determinar cul es el marco jurdico apropiado para garantizar debidamente esas expectativas de beneficio. Es, por tanto, lgico que se tratara de amparar bajo la proteccin de las patentes a los descubrimientos relacionados con la descodificacin y aislamiento del ADN, considerndolo una sustancia o estructura que, como otras, se encuentra en la naturaleza y de cuyo conocimiento se puede derivar algn uso diagnstico y con el fin de compensar las inversiones econmicas realizadas. De este modo, los investigadores o instituciones que patentaran la secuencia parcial o total de cierto gen podran ser acreedores de los derechos que se derivaran de ella para la obtencin de frmacos. Por otro lado, hay gente que piensa que las patentes no hacen ms que impedir el desarrollo biotecnolgico y que la informacin que se encuentra en los genes debera ser de acceso pblico. Las patentes sobre secuencias totales o parciales de genes continan estando en una importante controversia y se pueden encontrar tres posiciones diferentes:

La postura de la UNESCO: afirma que el Genoma Humano es patrimonio de la Humanidad y que debe quedar excluido de cualquier apropiacin pblica o privada. La postura americana: representada por los NIH y Craig Venter (dueo de la empresa Celera Genomics, empresa biotecnolgica involucrada en el estudio del Genoma Humano). Parten de que los genes, por muy esenciales que sean para la vida, no son vida humana, y tampoco pueden clasificarse como materia exclusivamente humana ya que los compartimos con otras especies. Opinan que no hay nada que choque contra los criterios de patentabilidad impuestos por la USPTO (http://en.wikipedia.org/wiki/USPTO_registration_examination), por lo que nada debera impedirles proteger la informacin obtenida y conseguir beneficios para poder avanzar en sus investigaciones.

La postura europea: se encuentra en una posicin intermedia. Niega la patentabilidad de cualquier genoma individual completo pero admite que se puedan patentar los genes humanos individualmente si han sido aislados. Tambin mantiene clusulas de moralidad que permitan rechazar administrativa o jurisdiccionalmente determinadas solicitudes de patente. (Directiva Europea 98/44/CE Art. 5 http://www.cgcom.org/sites/default/files/54_Directiva_98_44_CE.pdf). La Directiva europea pretende solucionar los problemas de las patentes estableciendo una distincin de planos. Por un lado se encontraran los genes tal y como se encuentran en la naturaleza, que actuaran como patrimonio comn de la humanidad y a los que se debe proteger, y por otro lado se encontraran los genes que han sido aislados de su medio natural por procedimientos tcnicos, sobre los que s podra implantarse una patente al haberse modificado su naturaleza a travs del procedimiento tcnico.

[editar] Y ahora qu: el proyecto proteoma humano

El Proyecto Genoma Humano permite obtener informacin de la estructura gentica de un individuo, pero en principio slo se queda ah. Esa informacin estructural permite conocer la base molecular de muchas enfermedades y en base a eso realizar el mejor diagnstico posible. Pero, desde un punto de vista biolgico, el PGH es la antesala de un proyecto mucho ms interesante y dinmico, y es el proyecto proteoma humano. Gracias a la protemica se puede conocer cmo la secuencia gentica se transforma en una protena que va a desarrollar cierta funcin.

[editar] Cifras y datos

Este diagrama esquemtico muestra un gen en relacin a su estructura fsica (doble hlice de ADN) y a un cromosoma (derecha). Los intrones son regiones frecuentemente encontradas en los genes de eucariotas, que se transcriben, pero son eliminadas en el procesamiento del ARN (ayuste) para producir un ARNm formado slo por exones, encargados de traducir una protena. Este diagrama es en exceso simplificado ya que muestra un gen compuesto por unos 40 pares de bases cuando en realidad su tamao medio es de 20.000-30.000 pares de bases). El Consorcio Internacional, integrado por 20 grupos de diferentes pases y por otro lado la empresa privada Celera, hicieron pblico, el 12 de febrero del 2001,

el mapa provisional del genoma humano (GH) que aporta una extraordinaria informacin acerca de las bases genticas del ser humano

El Consorcio Internacional ha calculado que el genoma humano contiene 38.000 genes. De los 300.000 clones de partida fueron vlidos 30.000 clones que representan un total de 3.200 megabases. Estos resultados alcanzados en octubre del 2.000, representan el 90% del genoma. La secuencia obtenida es de enorme trascendencia y son muchos y variados los puntos de inters pudiendo destacarse algunos datos: El humano tiene solo el doble de genes que la mosca del vinagre, un tercio ms que el gusano comn y apenas 5.000 genes ms que la planta Arabidopsis. El ADN humano es al menos en un 98% idntico al de los chimpancs y otros primates. 3.200 millones de pares de bases forman genes, repartidos entre los 23 pares de cromosomas. Los cromosomas ms densos (con ms genes codificadores de protenas) son el 17, 19 y el 22. Los cromosomas X, Y, 4, 18 y 13 son los ms ridos. El equipo de Celera Genomics utiliz para secuenciar el genoma humano muestras de ADN de tres mujeres y dos hombres (un afroamericano, un chino, un asitico, un hispanomexicano y un caucasiano). El equipo de Celera utiliz ADN perteneciente a doce personas. Cada persona comparte un 99,99 por ciento del mismo cdigo gentico con el resto de los seres humanos. Slo 1.250 letras separan una persona de otra. Hasta ahora se han encontrado 223 genes humanos que resultan similares a los genes bacterianos. Slo un 5 % del genoma codifica protenas. El 25% del genoma humano est casi desierto, existiendo largos espacios libres entre un gen y otro. Se calcula que existen entre 250.000 y 300.000 protenas distintas. Por tanto cada gen podra estar implicado por trmino medio en la sntesis de unas diez protenas. Algo ms del 35% del genoma contiene secuencias repetidas. Lo que se conoce como ADN basura. Se han identificado un nmero muy elevado de pequeas variaciones en los genes que se conocen como polimorfismos nucletidos nicos, SNP de su acrnimo ingls. Celera ha encontrado 2,1 millones de SNP en el genoma y el Consorcio 1,4 millones. La mayora de estos polimorfismos no tienen un efecto clnico concreto pero de ellos depende, por ejemplo, el que una persona sea sensible o no a un determinado frmaco y la predisposicin a sufrir una determinada enfermedad.

http://es.wikipedia.org/wiki/Proyecto_Genoma_Humano

Genoma Humano
Lea tambin sobre Criogenia: Cuerpos congelados en espera de avances tecnolgicos. El Genoma Humano es el nmero total de cromosomas del cuerpo. Los cromosomas contienen aproximadamente 80.000 genes, los responsables de la herencia. La informacin contenida en los genes ha sido decodificada y permite a la ciencia conocer mediante tests genticos, qu enfermedades podr sufrir una persona en su vida. Tambin con ese conocimiento se podrn tratar enfermedades hasta ahora incurables. Pero el conocimiento del codigo de un genoma abre las puertas para nuevos conflictos ticomorales, por ejemplo, seleccionar que bebes van a nacer, o clonar seres por su perfeccin. Esto atentara contra la diversidad biolgica y reinstalara entre otras la cultura de una raza superior, dejando marginados a los dems. Quienes tengan desventaja gentica quedaran excluidos de los trabajos, compaas de seguro, seguro social, etc. similar a la discriminacin que existe en los trabajos con las mujeres respecto del embarazo y los hijos. Un genoma es el nmero total de cromosomas, o sea todo el D.N.A. (cido desoxirribonucleico) de un organismo, incluido sus genes, los cuales llevan la informacin para la elaboracin de todas las protenas requeridas por el organismo, y las que determinan el aspecto, el funcionamiento, el metabolismo, la resistencia a infecciones y otras enfermedades, y tambin algunos de sus procederes. En otras palabras, es el cdigo que hace que seamos como somos. Un gen es la unidad fsica, funcional y fundamental de la herencia. Es una secuencia de nucletidos ordenada y ubicada en una posicin especial de un cromosoma. Un gen contiene el cdigo especfico de un producto funcional. El DNA es la molcula que contiene el cdigo de la informacin gentica. Es una molcula con una doble hebra que se mantienen juntas por unioneslbiles entre pares de bases de nucletidos. Los nucletidos contienen las bases Adenina(A), guanina (G), citosina (C) y timina (T). La importancia de conocer acabadamente el genoma es que todas las enfermedades tienen un componente gentico, tanto las hereditarias como las resultantes de respuestas corporales al medio ambiente. El Proyecto Genoma Humano es una investigacin internacional que busca seleccionar un modelo de organismo humano por medio del mapeo de la secuencia de su DNA.Se inici oficialmente en 1990 como un programa de quince aos con el que se pretenda registrar los 80.000 genes que codifican la informacin necesaria para construir y mantener la vida. Los rpidos avances tecnolgicos han acelerado los tiempos esperandose que se termine la investigacin completa en el 2003. Cuando faltan slo tres aos (2003) para el cincuentenario del descubrimiento de la estructura de la doble helice por parte de Watson & Crick (1953), se ha producido el mapeo casi completo del mismo. Los objetivos del Proyecto son: Identificar los aproximadamente 100.000 genes humanos en el DNA. Determinar la secuencia de 3 billones de bases qumicas que conforman el DNA. Acumular la informacin en bases de datos.

Desarrollar de modo rpido y eficiente tecnologas de secuenciacin. Desarrollar herramientas para anlisis de datos. Dirigir las cuestiones ticas, legales y sociales que se derivan del proyecto. Este proyecto ha suscitado anlisis ticos, legales, sociales y humanos que han ido ms all de la investigacin cientfica propiamente dicha. (Declaracin sobre Dignidad y Genoma Humanos, UNESCO) El propsito inicial fue el de dotar al mundo de herramientas trascendentales e innovadoras para el tratamiento y prevencin de enfermedades. Como se expres, el genoma es el conjunto de instrucciones completas para construir un organismo, humano o cualquiera. El genoma contiene el diseo de las estructuras celulares y las actividades de las celulas del organismo. El ncleo de cada clula contiene el genoma que est conformado por 24 pares de cromosomas, los que a su vez contienen alrededor de 80.000 a 100.000 genes, los que estn formados por 3 billones de pares de bases, cuya secuencia hace la diferencia entre los organismos. Se localiza en el ncleo de las clulas. Consiste en hebras de DNA estrechamente arrolladas y moleculas de proteina asociadas, organizadas en estructuras llamadas cromosomas. Si desenrrollamos las hebras y las adosamos mediran mas de 5 pies, sin embargo su ancho sera infimo, cerca de 50 trillonesimos de pulgada. El DNA que conforma el genoma, contiene toda la informacon necesaria para construir y mantener la vida desde una simple bacteria hasta el organismo humano. Comprender como el DNA realiza la funcin requiere de conocimiento de su estructura y organizacin. La molecula de DNA consiste de dos hebras arrolladas helicoidalmente, una alrededor de la otra como escaleras que giran sobre un eje, cuyos lados hechos de azucar y moleculas de fosfato se conectan por uniones de nitrogeno llamadas bases. Cada hebra es un acomodamiento linear de unidades similares repetidas llamadas nucleotidos, los que se componen de un azcar, un fosfato y una base nitrogenada. Cuatro bases diferentes estn presentes en la molecula de DNA y son: Adenina (A) Timina (T) Citosina (C) Guanina (G) El orden particular de las mismas es llamada secuencia de DNA, la cual especifica la exacta instruccin gentica requerida para crear un organismo particular con caractersticas que le son propias. La adenina y la guanina son bases pricas, en cambio la citosina y la timina son bases pirimidnicas. Las dos hebras de DNA son mantenidas juntas por uniones entre bases que forman los pares de bases. El tamao del genoma es usualmente basado en el total de pares de bases. En la especia humana, contiene aproximadamente 3 billones de pares de bases. Otros organismos estudiados con motivo de ste estudio fueron la bacteriaEscherichia coli, la mosca de la fruta, y las ratas de laboratorio. Cada vez que la clula se divide en celulas hijas, el genoma total se duplica, en el caso del genoma humano esta duplicacin tiene lugar en el ncleo celular. Durante la divisin, el DNA se desenrrolla y rompe las uniones entre pares de base permitiendo a las hebras separarse. Cada hebra dirige la sntesis de una nueva hebra complementaria con nucleotidos libres que coinciden con sus bases complementarias de cada hebra separada. Existe una forma estricta de unin de bases, as se forman pares de adenina - timina (AT) y citosina guanina (CG). Cada celula hija recibe una hebra vieja y una nueva.Cada molecula de DNA contiene muchos genes, la base fisica y funcional de la herencia. Un gen es una secuencia especfica de nucleotidos base, los cuales llevan la informacion requerida para la construccion de proteinas que proveeran de los componentes estructurales a las celulas y tejidos como tambin a las enzimas para una escencial reaccin bioquimica. El genoma humano comprende aproximadamenteentre 80.000 y 100.000 genes. Slo el10% del genoma incluye la secuencia de codificacin protica de los genes. Entremezclado con muchos genes hay secuencias sin funcin de codificacin, de funcin desconocida hasta el momento. Los tres billones de pares de bases del genoma humano estn organizados en 23 unidades distintas yfsicamente separadas, llamadas cromosomas. Todos los genes estn dispuestos linearmente a lo largo de los cromosomas. EL ncleo de muchas celulas humanas contiene dos tipos de cromosomas, uno por cada padre. Cada set, tiene 23 cromosomas simples, 22 de tipo autosmico y uno que puede ser X o Y que es el cromosoma sexual. Una mujer normal tendr un par de cromosomas X (XX), y un hombre normal tendr un cromosoma X y otro Y (XY). Los cromosomas contienen aproximadamente igual cantidad de partes de proteina y DNA. El DNA cromosmico contiene un promedio de 150 millones de bases.

Los cromosomas pueden ser evidenciables mediante microscopio ptico y cuando son teidos revelan patrones de luz y bandas oscuras con variaciones regionales. Las diferencias en tamao y de patrn de bandas permite que se distingan los 24 cromosomas uno de otro, el anlisis se llama cariotipo. Las anomalascromosmicas mayores incluyen la prdida o copias extra, o prdidas importantes, fusiones, translocaciones detectables microscpicamente. As, en el Sindrome de Down se detectauna tercer copia del par 21 o trisoma 21. Otros cambios son tan sutiles que solo pueden ser detectados por analisis molecular, se llaman mutaciones. Muchas mutaciones estn involucradas en enfermedades como la fibrosis qustica, anemias de clulas falciformes, predisposiciones a ciertos cnceres, o a enfermedades psiquitricas mayores, entre otras. Toda persona posee en sus cromosomas frente a cada gen paterno su correspondiente gen materno. Cuando ese par de genes materno-paterno (grupo alemorfo) son determinantes de igual funcin o rasgo hereditario, se dice que el individuo es homocigtico para tal rasgo, por el contrario se dice que es heterocigtico. Como ejemplo podemos citar que un gen transmita el rasgo hereditario del color de ojos verde y el otro el color de ojos marrn. Se trata de heterocitogas para el rasgo color de ojos. Si a su vez, uno de esos genes domina en la expresin del rasgo al otro gen enfrentado, se dice quees un gen heredado dominante, de lo contrario se dice que es recesivo. Las instrucciones de los genes son transmitidas indirectamente a travs del ARN mensajero (ARNm), el cual es un intermediario transitorio. Para que la informacin de un gen sea expresada, un RNA complementario produce un proceso llamado transcripcin, desde la plantilla del DNA del ncleo. Este RNAm, se mueve desde el ncleo hasta el citoplasma celular, donde sirve como plantilla para la sntesis protica. La maquinaria celular que sintetiza proteinas traduce los codigos en cadenas de aminocidos que constituyen la proteina molecular. En el laboratorio se puede aislar el ARNmy ser utilizado como plantilla para sintetizar un DNA complementario (DNAc), el cual puede ser usado para ubicar los genes correspondientes en el mapa cromosmico. Desde un punto de vista no cientfico, el mapa del genoma humano es una herramienta gentica que permite estudiar la evolucin del hombre y que cambiar drsticamente la medicina actual tal como la conocemos. Ser una cambio de paradigma. Permitir el tratamiento de enfermedades hasta ahora sin cura. Las investigaciones estuvieron a cargo fundamentalmente de Estados Unidos (Instituto Nacional de Investigacin del Genoma Humano -NHGRI- de Maryland) y Gran Bretaa (Centro Sanger en Cambridge), pero tambin acompaaron Francia, Alemania, Japn y China. Hoy el mapa del genoma est casi completado. Se abre tambin el caminopara la manipulacin gentica, motivo por el cual se han dictado documentos tendientes a acotar ese aspecto. La empresa privada Celera Genomics de Rockville (EEUU), es la que lidera los procesos. La investigacin dur diez aos e insumi cerca de 2.000 millones de costo. La fiabilidad del mapa de 3.000 millones de pares de bases llegar a un 99,99%. Adems se conocer el nmero preciso de genes del organismo calculado entre 60.000 y 100.000. Actualmente el 85% del genoma est detalladamente mapeado. El mito del ser humano inmortal y perfecto se asocia a la aplicacin practica de los conocimientos del mapa del genoma humano. Como se puede apreciar, la bsqueda de la raza perfecta buscada hace aospor Hitler resulta ser una aspiracin de la raza humana ahora encarnada en el proyecto del genoma humano. El conocimiento del genoma permitir que se creen nuevas drogas teraputicas que desplazarn a las anteriores en la medida que los presupuestospermitan comprarlas. De este modo se podr polarizar la industria farmacutica. Las nuevas drogas prometen tener menores efectos colaterales que las actuales. Se puede comparar la medicina tradicional como a un tcnico que pone a punto un programa de computacin ajeno con otro que conoce el cdigo del mismo. Hoy ya con el conocimiento del genoma humano, conocemos el cdigo, antes slo podamos configurar el programa. Ser pues el mayor avance mdico de la humanidad. Se le podr informar a una persona, que puede comer alimentos grasos porque carece de predisposicin gentica a la obesidad y a enfermedades cardacas, pero que debe huir del alcohol porque es genticamente propenso al alcoholismo. Adems el grado de certidumbre que otorga el conocimiento del cdigo gentico resultara ms creble para la persona en cuestin, ya que sabe que lo que se le informa ser absolutamente cierto. Es una prediccin absoluta, de su futuro. Podramos hablar de genomancia o sea la adivinacin del futuro mediante el cdigo gentico. Si una persona carece de un determinado tipo de clula que le produce una enfermedad, la misma se podr cultivar y luego colocar al sujeto. Claro que sto debera en principio ser realizado periodicamente ya que el sujeto carecera de la habilidad propia para restaurar la funcin. Pero la terapia de lnea germinal, apuntara a solucionar ese inconveniente, ya que afectara las futuras generaciones celulares. Esto es impredecible y ticamente intolerable, pero de no serlo o de permitirse se borraran del planeta el sndrome de Down o el sida.

Hasta ahora, el mdico ha tenido muy clara su tarea: devolver al paciente al estado natural de salud. Pero cuando pueda manipular el programa vital, resistir la tentacin de mejorar el modelo? Dentro de los llamados beneficios anticipados del Proyecto figuran a nivel de Medicina molecular, la posibilidad de mejorar el diagnostico de enfermedades, deteccin temprana de predisposiciones genticas a ciertas enfermedades, el diseo racional de drogas, terapia gnica, sistemas de control para drogas y farmacogenomas. Se ha estudiado un gen que determina la produccin de la protena llamada SPARC, la que normalmente impide al organismo atacar y anular clulas cancergenas. La terapia gnica en stos casos acta permitiendo que las clulas cancerosas sean atacadas por el organismo. A nivel de genomas microbianos, sirvi para explorar nuevas fuentes de energa (bioenerga), monitoreo del medio ambiente para deteccin de poluciones, proteccincontra guerra Quimica y biolgica y eficiente limpiado de residuos txicos. Tambin es til para estimar el dao y riesgo por exposicin a la radiacin, agentes mutagnicos, toxinas cancergenas y reduccin de probabilidad de mutaciones hereditarias. La indentificacin de oncogenes (genes que permiten que un sujeto que se exponga a ciertas sustancias desarrolle un determinado tumor, ejemplo, quien posea el oncogen para el cncer de pulmn y fume cigarrillos desarrollar cancer de pulmn a diferencia de quien no tenga dicho oncogen). En bioarqueologa, evolucionismo y migracin humana tiene su utilidad en las mutaciones de linaje, migraciones de diferentes grupos poblacionales basados en el DNA mitocondrial, mutaciones del cromosoma Y, adems de comparar los cambios evolutivos con eventos histricos. En identificacin forense, para potenciales sospechosos en los cuales el DNA puede conducir a liberar a personas que fueran acusadas de crmenes injustamente, para identificar vctimas de catstrofes, paternidad y otras relaciones familiares, identificar y proteger especies en peligro, detectar bacterias que pueden polucionar agua, aire, aliementos, determinar compatibilidad de organos donantes en programas de trasplante, determinar el pedigree en ganados y para autenticar productos de consumo como caviar, vinos. En agricultura, ganadera y bioprocesamientos, se utiliza para mejorar la resistencia de cultivos ante insectos, sequas, para hacerlos ms productivos y saludables igualmente para producir animales ms saludables y nutritivos, elaborar biopesticidas, vacunas comestibles y nueva limpieza del medio ambiente de plantas como tabaco. Los problemas derivados de la investigacin gentica son la equidad en su uso por parte de aseguradoras, seguro social, escuelas, agencias de adopcin, cumplimiento de la ley, instituciones militares. A quien pertenece la potestad del control? Otro problema es el impacto psicolgico y la estigmatizacin debido a diferencias individuales y acerca de cmo influir a la sociedad el determinismo gentico. El personal que cuida de la salud aconsejar a los padres acerca de los riesgos y limitaciones de la tecnologa gentica. Qu tan confiable ser, adems de til, el testeo gentico fetal? Respecto de la terapia gnica usada para tratar o curar trastornos genticos plantea la pregunta acerca de qu es una discapacidad o trastorno y quin decide acerca del mismo. Las dishabilidades son enfermedades? Deben ser curadas o prevenidas? El mejoramiento gnico incluye el uso de terapia gentica para suplir caracteristicas como la altura que un padre podra querer en sus hijos, pero que no significa la prevencin de una enfermedad, sino la bsqueda de un ser perfecto acorde a un ideal. Si sto se vuelve una prctica comn, como podra afectar la diversidad gentica? Finalmente, que consecuencias sociales traera a la humanidad? La equidad en el uso de las tecnologas gnicas, plantea quin tendr acceso a la misma y quien pagar por su uso. Los estudios clnicos incluyen educacin de proveedores de servicios de salud, pacientes y pblico, acerca de cmo se implementarn los testeos genticos. En 1992, Craig Venter, investigador del NHI (National Health Institute) solicit patentes por 2750 fragmentos de ADN. El original pedido de patentamiento fue rechazado por no cumplir con los requisitos tcnicos de las patentes ya que las funciones de dichos fragmentos no estaban definidas todava, al menos pblicamente. Sin embargo el hecho devino en una furia de patentamientos similares. Actualmente Venter y su socio Hunkapiller, experto en bioinformtica, trabajan en Celera Genomics y su meta es descifrar el genoma en su totalidad en el 2001.

Dr. Francisco Leandro Loicono Para Monografias.com consultas@alfinal.com http://www.alfinal.com

http://www.monografias.com/especiales/genoma/index.shtml

El genoma humano The human genome

S. Grisolia
E1 Genoma debe ser entendido como la totalidad de la informacin gentica almacenada en el ADN de las clulas. Cada persona tiene su propio genoma, el cual guarda una gran similitud (99,8%) con todos los de su propia especie y tan solo se diferencia de la del chimpanc en algo ms del 1%. Esa informacin, que se encuentra almacenada en todas y cada una de sus clulas y que le define e identifica como ser nico e independiente, es lo que conocemos como su patrimonio gentico o genoma. El genoma humano, ese gran libro de la vida que contiene las instrucciones que determinan las caractersticas fsicas y en parte psicolgicas e intelectuales del individuo, ha sido recientemente descifrado en ms del 99% de su totalidad, gracias al esfuerzo de un consorcio pblico internacional (Proyecto Genoma Humano) y una empresa privada (Celera). Pero, habr que esperar algunos aos ms, hasta disponer de la informacin completa del genoma. Una vez conocida la secuencia de letras contenidas en el ADN que simblicamente podemos considerar que forman las palabras y frases de este gran libro de la vida, queda todava un importante camino que recorrer, y es conseguir interpretar y comprender dicha informacin, saber la localizacin y relevancia de cada uno de los genes as como sus implicaciones en el diagnstico de las enfermedades y en la teraputica personalizada de cada individuo. En este sentido, la secuenciacin del genoma abre una nueva avenida en el conocimiento y fundadas expectativas de inters en el rea sociosanitaria. Pero quedan todava importantes cuestiones por resolver antes de que estas expectativas sean una realidad.

ORGANIZACIN DEL GENOMA

Las personas estamos formadas por un ingente nmero de clulas y, aunque las que constituyen la piel, el hgado, el msculo, la sangre, el sistema nervioso, etc., muestran caractersticas morfolgicas y funcionales diferentes, todas ellas encierran, en compartimentos especficos, una informacin gentica idntica, la cual no se expresa de forma simultnea en una misma clula sino que a lo largo del desarrollo se seleccionan grupos de genes que determinan su futuro estructural y funcional. En este sentido, todas las clulas de nuestro organismo proceden, por divisiones sucesivas, de una clula precursora comn que comparte una informacin materna y paterna para constituir su propio genoma, y las caractersticas morfo-funcionales propias de cada tipo celular dependen bsicamente del particular grupo de genes que han sido seleccionados para manifestarse. El ADN es la molcula responsable del soporte de la informacin gentica, la cual est basada en una secuencia especfica de otras molculas muchsimo menores denominadas nucletidos. El orden de estos nucletidos en el ADN es de cruciaI importancia porque define la secuencia especfica de aminocidos que tendr la futura protena. Slo participan 4 nucletidos diferentes que, combinados en grupos de tres, establecen un cdigo especfico que define el significado de esta informacin. Cada nucletido dispone de tres elementos: una base nitrogenada, un azcar (la desoxirribosa) y un grupo fosfato. La base es la verdaderamente responsable de la especificidad de la informacin y existen cuatro diferentes, que se identifican con las letras A (Adenina), G (Guanina), C (Citosina) y T (Timina) y representan las cuatro letras con las que se escribir el libro de la vida; los otros componentes del nucletido (el azcar y el grupo fosfato) desempean una funcin estructural y facilitadora de la polimerizacin mediante el engarce

consecutivo de los diferentes nucletidos. Estructuralmente, el ADN es una molcula de doble cadena, cada una de las cuales est dirigida en sentido antiparalelo (considerando la direccin de su polimerizacin o crecimiento) y ambas cadenas forman una estructura en espiral (a modo de escalera de caracol) en donde los grupos azcar-fosfato constituyen el esqueleto o armazn que representan los laterales paralelos de la escalera de caracol, mientras que las bases nitrogenadas estn orientadas hacia el eje central de la espiral y representan los peldaos de la escalera. El apareamiento de las bases entre ambas cadenas se realiza con una extraordinaria selectividad, de acuerdo con la siguiente regla: Adenina con Timina (A-T) y Citosina con Guanina (C-G) y cada 10 pares de bases (peldaos) da lugar a una vuelta completa de la hlice. La informacin contenida en el ADN es decodificada en dos etapas consecutivas denominadas transcripcin y traduccin. La transcripcin supone la sntesis de ARN (cido ribonucleico) constituido por una secuencia de cuatro nucletidos (ribonucletidos) conteniendo las mismas bases que los nucletidos que forman parte del ADN (desoxirribonucletidos) con la salvedad que la Timina es sustituida por Uracilo. El orden de los nucletidos en el ARN viene definido por la secuencia de los mismos en una de las cadenas del ADN que sirve de molde. Por ltimo, la traduccin supone el cambio del cdigo basado en una secuencia de nucletidos en otro basado en una secuencia de aminocidos (protena), merced a unas molculas de ARN especiales denominadas ARNt (ARN de transferencia).

ESTABILIDAD DEL GENOMA

Dada la importante funcin que tiene asignada la molcula de ADN, tanto en el propio individuo como en la preservacin de la informacin gentica a travs de la evolucin, el ADN debe garantizar la estabilidad de esta informacin, que ser transmitida a sus propias clulas y a la descendencia. Para garantizar la estabilidad del genoma, ste no slo se encuentra protegido y localizado en compartimentos especficos dentro de la clula, sino que adems se establecen mecanismos de control que garantizan la ausencia de errores al realizar las copias del mismo. En la actualidad se asume que durante la duplicacin del material gentico se comete slo un error cada mil millones de pares de bases, lo cual permite apreciar la gran fidelidad de las copias y el elevado grado de estabilidad de la informacin en el proceso de la herencia. Pero, el genoma humano no es una entidad absolutamente estable, sino que puede ser objeto de diferentes tipos de cambios denominados mutaciones, las cuales pueden llegar a ser transmisibles a la descendencia si estos cambios afectan a las clulas germinales. Las mutaciones surgen como resultado de la actividad normal de la clula (mutaciones espontneas) o de su interaccin con agentes qumicos o fsicos del entorno (mutaciones inducidas) y pueden ser de diferentes tipos, oscilando entre la alteracin de un simple par de bases (mutaciones puntuales) hasta las anomalas cromosmicas a gran escala. Las mutaciones de genes y cromosomas han contribuido tanto a la biodiversidad gentica de los individuos como a la aparicin de patologas de origen gentico. El ADN no se encuentra en la clula como molcula desplegada y desnuda sino que habitualmente se repliega sobre s mismo y se asocia con otras molculas, fundamentalmente protenas, para generar una estructura ms estable y compleja denominada cromosoma. Cualquier cromosoma esta constituido bsicamente por un centrmero (regin central), dos telmeros (uno en cada extremo) y un nmero variable de orgenes de replicacin, distribuidos a lo largo del mismo, que son los puntos en donde se inicia, de forma asincrnica, la duplicacin del material gentico. Para que el cromosoma sea realmente operativo, ste ha de ser capaz de replicarse (realizar una copia exacta de s mismo), segregarse en dos copias durante el proceso de la mitosis y autoconservarse en la clula durante generaciones, ya que el nmero de copias necesarias desde la primera clula hasta el individuo adulto, rebasa la cifra de la unidad seguida de catorce ceros (1014). Durante la divisin celular, las clulas hijas reciben una dotacin gentica idntica a la clula progenitora mediante un proceso de replicacin o duplicacin del ADN durante el cual, las dos hebras de la doble hlice de ADN se separan y cada una de ellas sirve de molde para generar una nueva hebra complementaria, de acuerdo con la regla de apareamiento de bases anteriormente mencionada (A-T y C-G). La transmisin o herencia de esta informacin en el ADN es de tipo semiconservativa de forma que cada una de las clulas hija recibe una hebra de nueva sntesis y su complementaria antigua, que ha servido de molde para generar la nueva.

LOCALIZACIN DEL GENOMA

El genoma humano est constituido por un genoma nuclear y otro mitocondrial. La parte ms importante del genoma se localiza en el ncleo de la clula (genoma nuclear) el cual est separado del resto por una envoltura nuclear que limita y regula el intercambio que se establece entre el interior del ncleo (en donde se encuentra el ADN) y el exterior del mismo (citoplasma celular) donde se encuentra la maquinaria relacionada con la decodificacin de la informacin gentica, responsable en ltima instancia de la sntesis de protenas. El genoma nuclear, que est dispuesto en forma lineal y representa el genoma al que habitualmente nos referimos al hablar del genoma humano, est constituido por algo ms de tres mil millones de pares de bases (o nucletidos) conteniendo aproximadamente unos mil genes. Cada cromosoma nuclear est constituido por una sola hebra de doble cadena de ADN (lgicamente asociada a protenas) con una longitud de 1,7 a 8,5 cm, conteniendo entre 50 y 250 millones de pares de bases de nucletidos. Sin embargo, esta molcula habitualmente se encuentra en grados de mayor o menor empaquetamiento y esta especial forma de replegamiento de los cromosomas permite que todo el genoma pueda ser almacenado en el espacio nuclear de la clula, que viene a representar una esfera con un dimetro de unas cinco milsimas de milmetro, en donde se almacena una informacin equivalente al contenido de 800 Biblias. El otro genoma es el genoma mitocondrial, ubicado en la matriz de un orgnulo celular (mitocondria). La organizacin del genoma mitocondrial humano es radicalmente diferente del genoma nuclear, pero tiene grandes similitudes con la mayora de los genomas de las bacterias (clulas procariotas): es ms simple, est

constituido por unos diecisis mil seiscientos pares de bases, conteniendo 37 genes y con una disposicin circular. Se cree que la clula eucaritica actual, conteniendo ambos genomas nuclear y mitocondrial, procede de la simbiosis entre dos clulas diferentes, una nucleada (eucariota) y otra sin ncleo diferenciado (procariota). Esta simbiosis debe ser entendida en los orgenes de la vida. sta surgi en un ambiente con una atmsfera reductora y las clulas liberaban oxgeno al medio como residuo de su metabolismo. En esta poca, el oxgeno resultaba ser altamente txico para la inmensa mayora de clulas eucariotas, aunque surgieron algunas clulas procariotas con capacidad para utilizar el oxgeno con fines metablicos. La masiva liberacin de oxgeno al medio (hace unos 1500 millones de aos), provoc un enriquecimiento de oxgeno en la atmsfera de la tierra, incompatible con la vida. Sin embargo, gracias a la simbiosis de algunas clulas eucariotas primitivas con las clulas procariotas (con capacidad para consumir el oxgeno), las primeras pudieron adaptarse y sobrevivir en las nuevas condiciones oxidantes de la atmsfera.

HERENCIA DEL GENOMA

En nuestro organismo podemos diferenciar dos grandes grupos celulares, en funcin de la carga genmica disponible. Unas son las clulas somticas las cuales participan estructural y funcionalmente en la actividad de nuestro organismo y son la mayora de las que forman parte de nuestro ser. Se caracterizan por disponer de una informacin gentica nuclear duplicada (numero diploide de cromosomas) dispuesta en 22 pares de cromosomas homlogos (autosomas) y dos tipos de cromosomas sexuales X e Y, de cuya combinacin depende el sexo femenino (XX) o masculino (XY) de la persona. Las otras clulas, presentes en menor proporcin, son aquellas cuya funcin est relacionada con la fecundacin y son las clulas germinales o gametos, denominadas vulo (en el caso de la mujer) o espermatozoide (en el hombre). Todas ellas disponen de una

dotacin simple de cromosomas (nmero haploide) constituido por 22 autosomas ms un cromosoma sexual. Durante la fecundacin, cada una de las clulas germinales, aportar una dotacin haploide de cromosomas, de cuya combinacin depender el sexo masculino o femenino del nuevo ser, con una dotacin final diploide de cromosomas. De ah que el genoma nuclear del nuevo ser est constituido al 50% por la informacin gentica derivada del padre y el otro 50% derivado de la madre. Esta informacin paterna y materna permanecer almacenada en las clulas somticas siempre de forma fsicamente independiente (son cromosomas homlogos pero diferentes) mientras que en las clulas germinales se produce una recombinacin entre cromosomas homlogos, generando cromosomas singulares basados en la recombinacin del ADN materno y paterno. Adems, cada clula germinal esta constituida por una de las 223 posibles combinaciones haploides de cromosomas matemos y paternos. En este sentido, el mecanismo de reproduccin sexual garantiza la diversidad evolutiva de la especie, ya que asegura que el genoma nuclear del nuevo individuo es el resultado de una recombinacin particular (en las clulas germinales) de los respectivos genomas de sus progenitores. Sin embargo, debemos destacar que la herencia mitocondrial es exclusivamente materna puesto que durante la fecundacin el espermatozoide slo aporta su ncleo al vulo, mientras que en el vulo se encuentran ambos genomas, el nuclear y el mitocondrial, ubicado este ltimo en los orgnulos mitocondriales citoplasmticos. En este sentido, el genoma mitocondrial es un instrumento de gran utilidad para seguir el linaje materno en el proceso de la herencia.

TECNOLOGA Y AVANCES SOBRE EL GENOMA

Los conocimientos requeridos para el avance del conocimiento sobre el genoma humano requieren al menos tres etapas consecutivas: i) completar la secuenciacin de bases del ADN para obtener la informacin gentica comn a partir de un nmero suficiente de personas; ii) conocer qu genes o grupos de genes participan en cada tipo celular y en qu enfermedades podran estar implicados; iii) adquirir datos referentes a todas las que se producen en la clula y su presencia relativa en los distintos tipos celulares y en las distintas enfermedades. Hasta la actualidad el conocimiento sobre la expresin de los genes se lleva a cabo de una forma muy reducida y selectiva, analizando o estudiando gen a gen su comportamiento e implicaciones en la salud y la enfermedad y a lo sumo estudiando simultneamente un nmero reducido de genes. Los nuevos procedimientos basados en anlisis sobre micromatrices (microarrays) de ADN permitirn analizar de forma simultnea la prctica totalidad de los genes, utilizando un soporte (chip) con una superficie aproximada de un centmetro cuadrado. Esta nueva capacidad de identificacin simultnea y rpida de los genes, permitir conocer el grado de interrelacin entre genes o grupos de genes y su influencia en relacin con la actividad funcional normal de la clula y por tanto, tambin de sus alteraciones e implicaciones en la patologa. De igual modo, facilitar conocer la influencia de sustancias qumicas exgenas sobre la expresin o alteracin de los genes en los individuos. En un sentido amplio, nos permitir comprender mejor que el genoma es el soporte de un potencial desarrollo fsico del individuo y que su manifestacin definitiva viene tambin definida por los factores ambientales que modulan la expresin del genoma de cada persona. En la actualidad los expertos estn de acuerdo en que ms de 6.000 enfermedades tiene un origen claramente hereditario y de ellas, tan solo en un 3% de los casos se ha podido llegar a identificar el gen responsable de la misma. Enfermedades como el Parkinson, Alzheimer, hemofilia, Sndrome de Down, multitud de patologas cardiacas, etc. podran

beneficiarse directamente de los avances en el conocimiento del genoma pero, las aplicaciones diagnsticas y teraputicas podran incrementarse por un factor importante, considerando que la manipulacin gentica de clulas puede ser utilizada tambin de forma indirecta con fines teraputicos, modificando o modulando la expresin gnica de clulas normales, por ejemplo con el fin de potenciar la respuestas del sistema inmunitario, como es el caso de las vacunas. Esto abre tambin nuevas expectativas en el diagnstico y tratamiento de enfermedades adquiridas, como son el cncer, las enfermedades infecciosas, etc. En este contexto, surge la terapia gnica como una parte especializada de este conocimiento que pretende estudiar y evaluar la posibilidad de reparar, sustituir o silenciar parte del repertorio gentico de las clulas, con fines teraputicos. Pero destacar que detrs de estos descubrimientos hay importantes intereses econmicos, con un gran potencial de suculentos beneficios, lo cual abre un amplio debate sobre la posibilidad de patentar los genes o las aplicaciones mdicas de estos nuevos hallazgos. El desarrollo de nuevos frmacos basados en la informacin derivada de nuestro conocimiento sobre el genoma abre, pues, un nuevo espacio en donde los conceptos bioticos debern aportar luz o lmites a la hora de regular el posible conflicto de intereses que pudiera presentarse entre los beneficios a la humanidad y los intereses privados de empresas o grupos comerciales. En este sentido, no debe resultar baldo insistir en que el genoma humano es uno de los ms valiosos patrimonios del ser humano y, por tanto, su informacin gentica debe ser considerada como un patrimonio indiscutible de la humanidad.

PERSPECTIVAS DEL GENOMA

Con el fin de apreciar el insospechado potencial que tiene el conocimiento del genoma desde el punto de vista socio-sanitario, diremos que todo lo mencionado en relacin con las enfermedades deriva del conocimiento que en la actualidad disponemos respecto de los genes, los cuales son aquellas regiones del ADN que se manifiestan en forma de protena despus de ser decodificada su informacin gentica. Los genes son la parte ms importante del genoma porque es la regin que define las caractersticas estructurales y funcionales de nuestro organismo. Sin embargo, debemos sealar que las regiones gnicas representan solo el 3% del genoma, mientras que el resto de este gran libro de la vida, es decir, el 97% restante de las secuencias de nucletidos presentes en el ADN, no tiene una funcin claramente codificante y desempea funciones reguladoras, estructurales y, en gran medida, su funcin es desconocida. Algunos autores se refieren a estas regiones como ADN basura, lo cual no deja de ser una interpretacin reduccionista. En cualquier caso, el mayor conocimiento sobre el significado y funcin de cada una de las partes del genoma y la posibilidad de modular o regular las funciones de los genes, actuando no slo directamente sobre los mismos, sino tambin sobre las regiones no codificantes, abrir, sin lugar a dudas, un potencial de aplicacin socio-sanitario con insospechadas ventajas. En este sentido, es razonable pensar que un conocimiento completo desde el punto de vista estructural y funcional del genoma humano no se alcanzar antes de varias dcadas. Sin embargo, los conocimientos actualmente disponibles son muy alentadores y ponen de manifiesto que constituyen los cimientos de la medicina molecular del siglo XXI. Mientras tanto, debemos sealar que el conocimiento adquirido en los ltimos aos sobre el genoma nos ha de permitir comprender mejor la normalidad y la enfermedad, las limitaciones y expectativa de vida de un individuo, las bases moleculares de la enfermedad, los mecanismos de la diferenciacin celular, la regulacin de la expresin de los genes, la biodiversidad de los

individuos y las especies en la naturaleza y de cmo en la actualidad los avances en la tecnologa del ADN recombinante o ingeniera gentica, sumados a los conocimientos derivados del Proyecto Genoma Humano, tendrn una repercusin directa en las nuevas terapias basadas en la utilizacin elementos genticos (terapia gnica), as como ofrecernos un marco de comprensin del significado potencial de la clonacin humana y su potencial aplicacin en el transplante, como fuente inagotable de tejidos y rganos.

Nota: Dados los rpidos avances en el conocimiento del Genoma, este comunicado es un borrador bsico que habr de modificarse y/o extenderse a su debido tiempo. Se basa en un artculo de Salvador Alio y Santiago Grisolia. http://www.cfnavarra.es/salud/anales/textos/vol24/n2/colab.html

Desde el descubrimiento de la estructura del ADN (Watson y Crick, 1953) el objeto de los genetistas, bilogos y qumicos fue conocer mas sobre sus mecanismos de accin. Con el descubrimiento del cdigo gentico, de los procesos de clonacin gnica (vectores y reaccin de la polimerasa) y las tcnicas de secuenciacin(mtodos de Maxam y Gilbert o qumico y de Sanger o de didesoxido) se dispuso de las herramientas para leer el lenguaje con que se escriba la informacin gnica. Habindose ledo inicialmente algunos genes(el primero fue el de la lactosa) y organismos pequeos(ya en 1979 se haba secuenciado el bacterifago fX174 y en 1980 la mitocondria humana), con una visin ambiciosa, se estableci la necesidad de leer la secuencia del genoma humano. En la decada del ochenta del siglo pasado, en Estados Unidos, el DOE (Departament of Energy) motivado por las investigaciones atmicas y su relacin con las mutaciones; y el NIH(National Institutes of Health) motivado por las afecciones de origen hereditario, se cristaliza la necesidad y se establece un cronograma y se propone la lectura en un plazo de 15 Aos. En 1989 se crea el National Human Genome Research Institute(NHGRI, EEUU) que dirige el proyecto genoma humano(HGP) con el fin de completar el mapa y funcin de los genes humanos(genoma) para comprender el funcionamiento a nivel molecular del organismo, producir mejores medicamentos y diagnosticar y curar enfermedades hereditarias. Y como lneas de trabajo a la secuenciacin de todas las bases del ADN (orden de ubicacin de los pares de bases), realizacin de mapas fsicos de ubicacin de los genes en los cromosomas, mapas de ligamientos(linkage maps) y de la transmisin de los caracteres complejos. Dicho proyecto inicia sus actividades oficialmente en 1990. Independientemente, a nivel mundial, y con el fin de no superponer esfuerzos se esboza HUGO(Human Genomic Organization), un Consorcio Publico donde participaron investigadores de EE UU, Gran Bretaa, Francia, Alemania, Japn y China, organismo que ser el encargado de dictar la directrices ticas del proyecto. En los aos siguientes(1990-1994) se profundizan las actividades de desarrollo y creacin de mapas genticos y fsicos para precisar la localizacin de los genes. Con la aparicin de los primeros secuenciadores automticos de ADN(basados originalmente en el sistema de Sanger), lo que mecaniza los procesos de anlisis, los microarrays(micromatrices) y el desarrollo de la bioinformtica, tanto en mejor hardware como software, permite analizar gran una inmensa cantidad de informacin con un mnimo de esfuerzo humano de una manera hasta el momento

impensable. Estas acciones investigan tecnologas que busquen la secuenciacin de grandes cantidades de DNA con alta precisin y bajo coste. Recin en 1996 se inicia el proyecto piloto con resultados satisfactorios, logrando los laboratorios automatizar y acelerar los procesos de secuenciacin del ADN. Entre las grandes decisiones tomadas entonces aparece la necesidad de depositar la informacin de las secuencias ledas en bases de datos pblicas sin ninguna limitacin de uso, a travs de Internet. Ya para 1997 el proyecto piloto haba secuenciado aproximadamente el 2% del ADN de genoma humano. Con la tecnologa disponible, los Centros del HGP secuencian gran cantidad informacin a un costo nfimo si comparamos con los valores de tres aos antes.

J. Craig Venter En 1996 Craig Venter sale del NIH y crea el TIGR(The Institute for Genomics Research), un consorcio de capital mixto y logra descifrar la secuencia de Haemophilus influenciae.En 1998 Venter en una alianza del TIGR y Applied Corp. crea Celera Genomics planteando una nueva aproximacin al genoma sin realizar el mapeo fsico. Contando con 300 superordenadores, el 6 de abril de 2000 anunci su primer borrador. El Consorcio Internacional (HUGO) constituido por 16 laboratorios y 1100 especialistas de 6 pases, no se queda a la zaga. Y el 26 de Junio de 2000 anunciaba junto a los gobiernos estadounidense e ingls un borrador con el 90% de genoma secuenciado. En febrero de 2001, el consorcio pblico y el sector privado publican la secuencia: El 15 de febrero en la revista Nature el consorcio pblico da el informe del borrador, dirigido por el NHGRI y el 16 de febrero en Science, el borrador de Celera Genomics. El 13 de abril de 2003, los pases de Consorcio Publico del Genoma Humano, anuncian el desciframiento completo del libro de instrucciones de la vida y dan por finalizado el trabajo, dos aos antes del estipulado inicialmente. La rapidez de los avances en el conocimiento de los genomas se deben bsicamente a la automatizacin de los procesos de anlisis y al aumento de la capacidad de procesamiento de datos. El mejor ejemplo de esto lo constituye Celera, que inicia el anlisis el 8/9/1999 y termina en 9 meses utilizando el metodo del didesoxi o terminacin en cadena(Sanger) automatizado, haciendo 175.000 lecturas diarias(Cada una de secuencias de 500 a 750 pb).; haciendo en dicho perodo 27.271.853 lecturas completando 5,11 veces el genoma humano.

Sumadas a las 2,9 veces que el NHGRI, hace una redundancia de 8 veces (Necesaria para el posterior armado)

http://www.taringa.net/posts/apuntes-y-monografias/1784806/Historia-del-genomahumano.html