Metabolismo da Glicose

Sugesto de leitura complementar: Produo de ATP a Partir da Glicose: Gliclise (Captulo 22) Gliconeognese e Manuteno dos Nveis Sanguneos de Glicose (Captulo 31) In: SMITH, C.; MARKS, A.D.; LIEBERMAN, M. Bioqumica Mdica Bsica de Marks. 2 ed. Porto Alegre: Artmed, 2007.

Profa. Maria Nomia Martins de Lima

Figura 9. Principais rotas do metabolismo da glicose. As rotas de produo de glicose sangunea so apresentadas pelas linhas pontilhadas. FA= cidos Graxos (Fatty Acid); OAA=oxaloacetato; TG=triacilgliceris; PEP=fosfoenolpiruvato; DHAP=diidroxiacetona fosfato.
Fonte: SMITH, C.S.; MARKS, A.D.; LIEBERMAN, M. Bioqumica mdica bsica de Marks: uma abordagem clnica. 2 ed. Porto Alegre: Artmed, 2007.

Os nveis plasmticos de glicose vo regular a liberao de insulina ou glugagon pelo pncreas.

Gliclise Degradao da glicose. Local: citoplasma Estado: alimentado Hormnio que ativa: insulina Gliconeognese Sntese de glicose (a partir de compostos no-glicdicos). Locais: mitocndria e citoplasma no fgado (90%) e rins (10%) Estado: jejum Hormnio que ativa: glucagon

A glicose no pode se difundir diretamente para dentro das clulas

Transportadores de Glicose
1. 2.

Transporte por difuso facilitada (independente de Na+) Sistema de co-transporte (dependente de Na+)

1. Transporte por Difuso Facilitada (independente de Na+)

Mediado por uma famlia de transportadores de membrana celulares (glucose transporters - GLUTs). Os GLUTs apresentam especificidade tecidual e funcional.

(em tecidos insensveis insulina)

membrana celular

GLUT2

O = out (lado externo) I = in (lado interno)

Fonte: SMITH, C.S.; MARKS, A.D.; LIEBERMAN, M. Bioqumica mdica bsica de Marks: uma abordagem clnica. 2 ed. Porto Alegre: Artmed, 2007.

(em tecidos sensveis insulina)

GLUT 4

Fonte: SMITH, C.S.; MARKS, A.D.; LIEBERMAN, M. Bioqumica mdica bsica de Marks: uma abordagem clnica. 2 ed. Porto Alegre: Artmed, 2007.

Transportador

Distribuio

Insulina

GLUT1

Eritrcitos Barreira hematoenceflica Barreira hematorretina Barreira hematoplacentria Barreira hematotesticular

Fgado Rim Clulas -pancreticas Epitlio intestinal (superfcie serosa) Neurnios Tecido adiposo Msculo esqueltico Msculo cardaco Epitlio intestinal Espermatozides

no

GLUT2

no

GLUT3 GLUT4

no sim

GLUT5

no

O GLUT2 apresenta caractersticas especiais em relao aos demais GLUTs. Quais so elas?

2. Sistema de Co-transporte (dependente de Na+)

Requer energia. Transporta a glicose contra um gradiente de concentrao. O movimento da glicose est acoplado ao gradiente de concentrao de sdio. Mediando por uma famlia de transportadores de sdio e glicose (sodium-glucose transporter: SGLTs) Ocorre em: clulas epiteliais do intestino tbulos renais plexo coride

GLUT5

GLUT2

borda em escova SGLT1

GLUT2 GLUT2 (SGLTs) (GLUTs)

Fonte: SMITH, C.S.; MARKS, A.D.; LIEBERMAN, M. Bioqumica mdica bsica de Marks: uma abordagem clnica. 2 ed. Porto Alegre: Artmed, 2007.

Transportador
SGLT1 SGLT2

Distribuio
Intestino e rim Rim

Exerccio: Um paciente diabtico tipo I (insulino-dependente) nega-se a tomar insulina durante a semana de frias. As clulas de qual tecido podem ser mais afetadas durante este perodo?
a) b) c) d)

e)

Crebro Fgado Msculo Clulas sanguneas vermelhas Pncreas

Gliclise

A gliclise consiste em 10 reaes subsequentes at a formao de piruvato (produto final da via). Em seguida, o piruvato pode ser direcionado para o Ciclo de Krebs ou ser convertido em lactato em clulas que no possuem mitocndria (como as hemcias) ou que estejam com pouca disponibilidade de oxignio (exerccio intenso ou acidente vascular).

Gliclise

Produo anaerbica de ATP (sem oxignio)

Produo aerbica de ATP (com oxignio)

(a converso de glicose em piruvato ocorre em duas fases)

Reaes da Gliclise

com consumo de energia

com produo de energia

Por que importante investir 2 ATPs nas etapas iniciais da gliclise?

A formao de glicose-6-fosfato destina a glicose a ficar dentro da clula, pois a glicose fosforilada no capaz de atravessar a membrana plasmtica. Entretanto, observe que a glicose-6-fosfato pode ser utilizada por diferentes rotas metablicas (veja a Fig. 22.4).
A formao de frutose-1,6-bisfosfato destina a glicose para a via glicoltica de forma irreversvel!

fosforilao da glicose em glicose-6-fosfato (reao irreversvel)

1 Passo:

Hexoquinase (msculo) e Glicoquinase (fgado e pncreas) glicose

glicose-6-fosfato

A glicose-6-fosfato no pode ser transportada para fora da clula atravs da membrana plasmtica! A glicoquinase nas clulas do pncreas, em conjunto com o GLUT2, funciona como uma espcie de sensor de glicose que regula a liberao de insulina.

msculo

fgado e pncreas

Regulao da hexoquinase 1 (msculo): glicose (substrato) glicose-6-fosfato (produto) Regulao da glicoquinase (fgado): glicose (substrato) no inibida pela glicose-6-fosfato (produto), mas sim por uma protena reguladora;

isomerizao da glicose-6-fosfato em frutose-6-fosfato (reao reversvel)

2 Passo:

fosfoglicose isomerase
6 glicose-6-fosfato 6 frutose-6-fosfato

C6H13O9P

C6H13O9P

fosforilao da frutose-6-fosfato em frutose-1,6-bisfosfato (reao irreversvel)

3 Passo:

o mais importante ponto de controle e o passo limitante da velocidade da rota! A fosfofrutoquinase-1 controlada alostericamente.

fosfofrutoquinase-1
1

Controle da Atividade da Fosfofrutoquinase-1

+
ADP AMP K+

Ativadores: Frutose-2,6-bisfosfato

ATP NADH H+ Ca+

Inibidores:

Citrato cidos graxos de cadeia longa

Fosfato

Essas substncias vo indicar o estado energtico da clula!

Papel da frutose-2,6-bisfosfato na regulao da gliclise e da gliconeognese

As aes recprocas da frutose-2,6-bisfosfato sobre a gliclise e a gliconeognese asseguram que estas vias no estejam completamente ativas ao mesmo tempo.
Estado alimentado: glucagon insulina frutose-2,6-bisfosfato gliclise no fgado gliconeognese no fgado Estado de jejum: glucagon insulina frutose-2,6-bisfosfato gliclise no fgado gliconeognese no fgado

() = aumento dos nveis ou estmulo da rota metablica () = diminuio dos nveis ou inibio da rota metablica

Papel da frutose-2,6-bisfosfato na regulao da gliclise e da gliconeognese

fosfofrutoquinase-2 (PFK-2) sintetiza frutose-2,6-bisfosfato frutose-2,6-bisfosfatase-2 (FBPase-2) degrada frutose-2,6-bisfosfato

converso de frutose-1,6-bisfosfato em gliceraldedo-3-fosfato e/ou diidroxiacetonafosfato em gliceraldedo-3-fosfato (reaes reversveis)

4 e 5 Passo:

Substrato da prxima reao.

oxidao de gliceraldedo-3-fosfato em 1,3-bisfosfoglicerato (reao reversvel)

6 Passo:

converso de 1,3-bisfosfoglicerato em 3-fosfoglicerato (reao reversvel)

7 Passo:

1,3-bisfosfoglicerato fosfogliceratoquinase

3-fosfoglicerato

Sntese de 2,3-Bisfosfoglicerato nos Eritrcitos (desvio de reao)

mutase

1,3-bisfosfoglicerato fosfogliceratocinase

1 2 3 2,3-bisfosfoglicerato

fosfatase

3-fosfoglicerato

O 2,3-bisfosfoglicerato influencia a afinidade da hemoglobina pelo oxignio.

Fonte: CAMPBELL, M.K.; FARRELL, S.O. Biochemistry. 6 ed. Belmont: Thomson Brooks/Cole, 2009.

converso de 3-fosfoglicerato em 2-fosfoglicerato (reao reversvel)

8 Passo:

1
2 3

Mg2+ fosfogliceratomutase

1
2 3

2-fosfoglicerato

3-fosfoglicerato

desidratao de 2-fosfoglicerato em fosfoenolpiruvato (reao reversvel)

9 Passo:

converso de fosfoenolpiruvato em piruvato (reao irreversvel)

10 Passo:

Modulao da atividade da piruvato quinase no fgado: frutose-1,6-bisfosfato = atividade ou AMPc ativa uma enzima que fosforila a piruvato quinase = atividade neste caso, o fosfoenolpiruvato vai para a gliconeognese! Qual o hormnio que promove o AMPc? Em que situao ele liberado?

ativao/inibio alostrica e fosforilao/desfosforilao = curto prazo Reao irreversvel 1: glicose glicose-6-fosfato Enzima = hexoquinase 1 (msculo) Ativada por: glicose / Inibida por: glicose-6-fosfato Reao irreversvel 3: frutose-6-fosfato frutose-1,6-bisfosfato Enzima = fosfofrutoquinase-1 Ativada por: F-2,6-P e AMP / Inibida por: ATP, citrato

Resumo: Regulao da Gliclise

Reao irreversvel 10: fosfoenolpiruvato piruvato Enzima = piruvato quinase Ativada por: F-1,6-P / Inibida por: ATP, glucagon e adrenalina

Regulao Hormonal da Gliclise

hormonal (sntese protica) = longo prazo

Estado Alimentado: Insulina

Glicoquinase Fosfofrutoquinase-1 Piruvato-quinase

O aumento dos nveis destas enzimas favorece a gliclise.

Estado de Jejum (ou diabetes): Glucagon Glicoquinase Fosfofrutoquinase-1 Piruvato-quinase

A diminuio dos nveis destas enzimas favorece a gliconeognese.

( ) = induo da sntese da enzima.

A gliclise consiste em 10 reaes que convertem a glicose em piruvato. O piruvato pode ter 2 destinos principais: 1. Gliclise Aerbica 2. Gliclise Anaerbica
Obs.: O piruvato pode ter destinos alternativos em microorganismos (por exemplo, fermentao alcolica).

1. Gliclise Aerbica
Estgio 1
Gerao de Acetil-CoA

Estgio 2
Oxidao da Acetil-CoA no Ciclo de Krebs j estudado no semestre passado

Estgio 3
fosforilao oxidativa (formao de ATP) na cadeia de transporte de eltrons (cadeia respiratria) j estudado no semestre passado

1. Gliclise Aerbica
a converso de piruvato em Acetil-CoA a reao que liga a Gliclise ao Ciclo de Krebs

Resumo dos 3 Estgios

2. Gliclise Anaerbica

A razo NADH/NAD+ regula a produo de lactato:

razo = reduz piruvato a lactato (msculo em exerccio) razo = oxida lactato a piruvato (corao e fgado)
Ciclo de Krebs ou Gliconeognese

(os msculos em exerccio produzem cido ltico que rapidamente convertido a lactato)

Acmulo de Lactato

Qual a consequncia do acmulo de ons H+ no msculo? E no sangue?

Gliclise Aerbica X Anaerbica Gliclise

ocorre no citossol produz: 2 piruvato, 2 NADH, 2 ATP

Anaerbica (parcial)
ocorre no citosol produz: 2 lactato, 2 ATP

Aerbica (completa)
ocorre na mitocndria converso de piruvato em Acetil-CoA (produz 1 NADH) Ciclo de Krebs (produz: 12 ATP) Total = 38 ATPs ou 32 ATPs

Lembre-se de que: 1 NADH = 3 ATPs ou 2,5 ATPs 1 FADH2 = 2 ATPs ou 1,5 ATPs

A quebra de 1 molcula de glicose em piruvato gera:

2 piruvato 2 NADH 2 ATP

A converso do piruvato em acetil-CoA gera:

X 3 ou X 2,5

6/5 2

1 NADH 1 NADH 3 NADH 1 FADH2 1 GTP (ATP) 3 NADH 1 FADH2 1 GTP (ATP)

X 3 ou X 2,5 X 3 ou X 2,5 X 3 ou X 2,5 X 2 ou X 1,5

3 / 2,5 3 / 2,5 9 / 7,5 2 / 1,5 1

Como temos 2 piruvatos para cada molcula de glicose, temos que multiplicar por 2:

A oxidao de cada acetil-CoA no Ciclo de Krebs gera:

Como temos 2 acetil-CoA para cada molcula de glicose, temos que multiplicar por 2:

X 3 ou X 2,5 X 2 ou X 1,5 Total =

9 / 7,5 2 / 1,5 1

38 ou 32 ATPs

alm de produzir ATP, produz precursores para outras rotas biossintticas.

Outras Funes da Gliclise:

Gliconeognese

O objetivo da gliconeognese manter a glicemia! Quando ocorre:

Jejum prolongado

Exerccio fsico

Diabetes descompensado

Alimentado

Jejum

Jejum prolongado

Quando o estoque de glicognio se esgota, a gliconeognese passa a ser a nica fonte de glicose para a corrente sangunea.

Alimentado

Jejum breve

Jejum prolongado

Substratos para a Gliconeognese

As 3 maiores fontes de carbono para a gliconeognese em humanos so:
Lactato Aminocidos
(principalmente alanina)

Glicerol

Produzido a partir da gliclise anaerbica.

Liberados a partir da degradao de protenas que formam o tecido muscular.

Degradao dos triacilgliceris do tecido adiposo.

Quem diz para o msculo que necessrio degradar as protenas para liberar aminocidos para a gliconeognese o cortisol, pois os msculos no possuem receptores para o glucagon!

As setas em negrito indicam as reaes que diferem da gliclise. Os quadros pontilhados indicam os precursores da gliconeognese.

Ciclo de Cori
circulao de lactato e glicose entre os tecidos perifricos e o fgado

RBC = red blood cell (hemcia)

Observe que na gliconeognese as reaes apresentam um sentido oposto s reaes da gliclise, exceto pelas 3 reaes irreversveis (1, 3 e 10) que regulam a velocidade da gliclise. Essas reaes precisam ser contornadas pela gliconeognese.

O contorno da reao irreversvel n. 10 da gliclise ocorre em 2 etapas.

converso de piruvato em oxaloacetato converso de oxaloacetato em fosfoenolpiruvato

No existe uma enzima que converta o piruvato diretamente em fosfoenolpiruvato no citoplasma. O oxaloacetato produzido na mitocndria deve chegar ao citoplasma onde as outras enzimas da gliconeognese esto localizadas. O oxaloacetato no pode atravessar a membrana mitocondrial, mas o malato e o aspartato podem! OAA = oxaloacetato PEP = fosfoenolpiruvato

Contorno da Reao 10 da Gliclise:

Regulao da Gliconeognese (curto e longo prazo)

glicoquinase
(fgado)

glicose-6-fosfatase
A frutose-2,6-bisfosfato impede que a gliclise e a gliconeognese estejam ativas ao mesmo tempo.

hexoquinase
(msculo)

fosfofrutoquinase-1

frutose-1,6-bisfosfatase

( ) = enzima induzida (+) = ativao ( - ) = inibio

piruvato quinase

fosfoenolpiruvato carboxiquinase

piruvato carboxilase

Resumo: Regulao da Gliconeognese

Reao irreversvel 1 (ocorre em duas etapas) (em oposio reao 10 da gliclise) piruvato oxaloacatato fosfoenolpiruvato Enzima = piruvato-carboxilase Ativada por: acetil-CoA Enzima = fosfoenolpiruvato-carboxiquinase Ativada por: Glucagon, Adrenalina e Cortisol / Inibida por: Insulina Reao irreversvel 8 (em oposio reao 3 da gliclise) frutose-1,6-bisfosfato frutose-6-fosfato Enzima = frutose-1,6-bisfosfatase Ativada por: jejum / Inibida por: frutose-2,6-bisfosfato e AMP Reao irreversvel 10 (em oposio reao 1 da gliclise) glicose-6-fosfato glicose (livre) Enzima = glicose-6-fosfatase Ativada por: jejum