Kunsstof- en polymeerchemie deel 2 Hilde Roex

Examenopdracht: polymeren als leverancier van medicijnen

Felix Smout 3de jaar bachelor in de chemie 3CP3/1A 05/11/2012

Katholieke Hogeschool Leuven Departement Gezondheidszorg en Technologie Herestraat 49 3000 Leuven Tel. +32 16 37 52 00 Fax +32 16 37 52 99 gt@khleuven.be

1 Inleiding
Polymeerchemie is traditioneel gericht op lineaire polymeren, welke slechts occasioneel vertakkingen bevatten. In het recente verleden is gebleken dat de eigenschappen van sterk vertakte macromoleculen zeer verschillend kunnen zijn van conventionele polymeren. Deze hypervertakte polymeren worden dendrimeren genoemd. Deze term verwijst naar het griekse woord dendron, wat boom betekent. De structuur van dendrimeren lijken namelijk op de takken van een boom. Dendrimeren kunnen unieke en zeer veelzijdige eigenschappen hebben, als gevolg van de uitstekende controle over het aantal interne en externe bindingsplaatsen. Deze eigenschappen hebben geleid tot grote belangstelling voor de toepassing van dendrimeren in gebieden varirend van geneeskunde tot milieureiniging. Dendrimeren hebben een unieke structuur en functionaliteit op nanoschaal, waardoor het uitstekende dragermoleculen zijn voor gebruik in medische toepassingen. [1] [3]

2 Algemene omschrijving van dendrimeren

Dendrimeren zijn grote en complexe moleculen met een zeer goed gedefinieerde chemische structuur. Het zijn macromoleculen met een regelmatige en sterk vertakt driedimensionale architectuur. Ze bestaan uit drie belangrijke architecturale componenten: kern, takken en eindgroepen. De grootte van een dendrimeermolecule is typisch in het nanometergebied. Door hun exacte opbouw en structuur, bezitten dendrimeren waardevolle fysieke, chemische en biologische eigenschappen; zoals efficint transport doorheen biologische membranen, een lage toxiciteit, de opslagmogelijkheid van diverse moleculen en een hoge uniformiteit en zuiverheid. Een belangrijke eigenschap van dendrimeren is de bijna perfecte monodispersiteit. Dit betekent dat er dendrimeren gesynthetiseerd kunnen worden die een consistente grootte en vorm hebben. Ten gevolge van hun monodispersiteit bezitten dendrimeren, in vergelijking met lineaire polymeren, gevarieerde fysische eigenschappen zoals viscositeit, flexibiliteit en dichtheidsverdeling. Lineaire polymeren bezitten meestal een hoge polydispersiteit waardoor hun eigenschappen veel moeilijker herproduceerbaar zijn. Anders dan die van lineaire polymeren, neemt de intrinsieke viscositeit van dendrimeren niet lineair toe met de molmassa, maar bereikt deze een maximum bij een bepaalde molmassa, om daarna weer te verlagen bij hogere molmassas. Dit fenomeen kan worden verklaard door de geleidelijke overgang van een praktisch open structuur van dendrimeren met een lage molmassa, tot een bijna bolvormige vorm van dendrimeren met een veel hogere molmassa. Daarom hebben dendrimeren met hoge molmassas ook een kleiner volume dan overeenkomstige lineaire polymeren. Bovendien vertonen dendrimeren een betere oplosbaarheid in organische oplosmiddelen en kristalliseren ze in het algemeen moeilijk. [2][3][4]

3 De algemene opbouw van een dendrimeer

Dendrimeren zijn moleculaire (nano)architecturen met een gedefinieerde grootte en een gedefinieerd aantal eindgroepen. Uitgaande van een kerneenheid, reiken de structuurtakken in drie dimensies van binnen naar buiten in regelmatige lagen (generaties). Deze generaties kunnen dienen om de moleculaire grootte te bepalen 2

binnen een bepaald type dendrimeer. De verbonden vertakte structuren in de vorm van segmenten naar de kern, worden dendrons genoemd. De eindgroepen, die op hun beurt "eindstandige functionele groepen" kunnen zijn, bevinden zich op het oppervlak van het dendrimeer. Dit wordt de periferie genoemd. Afhankelijk van de aard van de eindgroepen zal het dendrimeer variren in vorm, stabiliteit, oplosbaarheid, stijfheid/flexibiliteit en viscositeit. Het aantal eindgroepen van gewenste functionaliteit neemt toe met het aantal generaties. Dit kan leiden tot versterking van bepaalde eigenschappen. Binnen bepaalde grenzen is het hierdoor mogelijk om gewenste eigenschappen te bekomen, door het ontwerp en de synthese van het dendrimeer aan te passen.

Figuur 1: schematische opbouw van een dendrimeer met drie dendrons [3]

Dankzij hun gelijkende structuur, kan het aantal eindgroepen van een dendrimeer van elke generatie worden berekend met behulp van volgende vergelijking: waarbij: nG = aantal eindgroepen in generatie G Fk = functionaliteit van de kern (aantal dendrons) Fv = functionaliteit vertakingseenheid (aantal vertakkingen vanuit n vertakkingspunt) G = generatie Het aantal eindgroepen neemt dus lineair toe als functie van het aantal functionele groepen van de kern en neemt exponentieel toe met het aantal generaties. [3]

4 Synthese
4.1 Divergente methode
Bij de divergente methode wordt het dendrimeer, vertrekkende van een multifunctioneel kernmolecule van binnen naar buiten opgebouwd. Het kernmolecule reageert met monomeermoleculen die een reactieve groep bevatten. Hieruit wordt het eerste generatie dendrimeer bekomen. Vervolgens wordt de periferie van dit dendrimeer geactiveerd voor 3

reacties met meer monomeren. Het proces wordt herhaald voor verschillende generaties en het dendrimeer wordt laag na laag opgebouwd.

Figuur 2: divergente methode; C=koppelpunt, F=actieve functionele groep, P=inactieve functionele groep [3]

De divergente aanpak is geschikt voor de productie van grote hoeveelheden dendrimeren. Een nadeel van deze methode is dat er structurele fouten voorkomen in de bekomen dendrimeren. Het aantal functionele groepen stijgt namelijk exponentieel met de toenemende generaties. Deze functionele groepen zullen naarmate het molecule groter wordt steeds minder goed kwantitatief reageren waardoor er structurele fouten voorkomen. Dit probleem kan beperkt worden door een grote overmaat reagens toe te voegen. Dit veroorzaakt op zijn beurt dan weer problemen bij de zuivering van het eindproduct. [3][4]

4.1 Convergente methode

Om structurele fouten te elimineren werd een convergente methode voor de synthese van dendrimeren ontwikkeld. Bij de convergente methode wordt het dendrimeer, vertrekkende van de periferie van buiten naar binnen opgebouwd. Hierbij worden de dendrons apart opgebouwd en daarna als taartstukken aan de kern bevestigd. Deze methode wordt dus in de omgekeerde richting uitgevoerd dan de divergente methode.

Figuur 3: convergente methode; C=koppelpunt, F=actieve functionele groep, P=inactieve functionele groep [3]

Vanwege het kleine aantal reactieve eindgroepen dat betrokken is bij elke stap, worden structurele fouten geminimaliseerd. Er moet geen overmaat reagens toegevoegd worden waardoor er een relatief eenvoudig te zuiveren eindproduct bekomen wordt. De convergende methode kent echter ook een nadeel aangezien er via deze syntheseroute sterische hinder optreedt bij hogere generaties dendromeren. Hierdoor is deze methode niet geschikt voor de synthese van grote dendrimeren. [3][4]

5 Voorbeeld van een medische toepassing

Huidige behandelingen voor kanker omvatten de toediening van chemotherapeutische geneesmiddelen die zich richten tot snel replicerende cellen, met inbegrip van haar, maagslijmvlies en beenmerg. Degeneratie van deze niet-kankercellen en weefsels kunnen zeer schadelijk zijn voor de patint. Ook beschadigen deze geneesmiddelen normale cellen. Door deze geneesmiddelen te conjugeren aan een dendrimeer, kunnen kankercellen gelokaliseerd worden en ondervinden alleen deze schadelijke cellen de effecten van het geneesmiddel. Niet-kankercellen, snel replicerende of niet, blijven ongedeerd door deze vorm van behandeling. Daardoor worden de bijwerkingen van kankerbehandeling gelimineerd. Bovendien zal de hoeveelheid geneesmiddel die nodig is voor deze behandelingen, slechts een kleine fractie van de voorgaande zijn, hetgeen resulteert in minder risico en lagere kosten. Methotrexaat is een veel gebruikt chemotherapeutische geneesmiddel voor de behandeling van verschillende kankers. Methotrexaat leidt tot de inhibitie van DNAreplicatie en daaropvolgende celdood. Door dit geneesmiddel te conjugeren met een G5polyamidoamine dendrimeer waarop zich een detecting agent (FITC) en een targeting agent (FA) bevindt, kunnen kankercellen gelokaliseerd worden en ondervinden alleen deze schadelijke cellen de effecten van het geneesmiddel. [5]

Figuur 4: geconjugeerd molecule [5]

Figuur 5: polyamidoamine dendrimeer [5]

6 Besluit
De unieke fysische en chemische eigenschappen van dendrimeren hebben aangetoond dat dendrimeren een groot potentieel in verschillende toepassingen hebben. Vanwege de hoge kosten is het gebruik van dendrimeren nog beperkt, maar onderzoek wordt uitgevoerd om dendrimeren te produceren tegen lage kosten. Het gebruik van dendrimeren zal in de toekomst nog sterk toenemen.

Referenties
1. Maiti, P.K. Structure of polyamidoamide dendrimers up to limiting generations: A mesoscale description, THE JOURNAL OF CHEMICAL PHYSICS, 2009, 130, 144902 2. You, Y.;Li G.;Wang Z. Synthesis of pyrene-cored dendrimers with 9phenylcarbazole-based dendrons and their thermal, photophysical and electrochemical properties, Polymer,2012, 53, 5116-5123 3. Vogtle, F.; Richardt, G.; Werner, N. Dendrimer chemistry concepts, Syntheses, Properties, Applications, Copyright 2009 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim 4. Fakhrnabavi, H. Dendrimers as building blocks for nanoscale synthesis, Journal of Applied Chemical Researches, 2010, Vol. 3, No. 12 5. Majoros, I.J.;Baker Jr.,J.R. Dendrimer based nanomedicine, Copyright 2008 by Pan Stanford Publishing Pte. Ltd.