Introduccin a la farmacologa

Introduction to pharmacology

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Ficha del Artculo

Citacin: Maya JD. Introduction to pharmacology. Medwave 2007 Abr;7(3):e3451 doi: 10.5867/medwave.2007.03.3451 Nmero de artculo: 3451 Fecha de publicacin: 1/4/2007

Expositor: Juan Diego Maya(1) Filiacin: (1) Instituto de Ciencias Biomdicas, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Santiago, Chile Resumen [+]

Conceptos generales

Los trminos frmaco, medicamento ydroga se utilizan en forma indistinta, aun cuando hay diferencias de definicin muy sutiles. Frmaco es cualquier sustancia capaz de producir un cambio biolgico a travs de una accin qumica; por lo tanto, el agua y el oxgeno son frmacos, en cambio una roca que cae sobre un ser vivo no es un frmaco, ya que, aun cuando produce una accin biolgica, no media una accin qumica. Casi siempre esta accin qumica se logra mediante la interaccin con una molcula especfica en el sistema biolgico, molcula que se denomina receptor: en 98% de las situaciones farmacolgicas esta sustancia tiene que tomar contacto con otra sustancia del organismo para desencadenar una accin qumica; no podra hacerlo de otra manera sino a travs de este receptor. Si bien los trminos medicamento, frmaco y droga son prcticamente sinnimos, la palabra droga tiene una connotacin muy negativa en nuestro medio, porque en general se la utiliza para aquellas sustancias de uso recreativo; en cambio, los norteamericanos llaman droga a todo, sea cocana, alcohol, nicotina o labetalol y se dedican a estudiar y describir todos sus efectos, sea benficos o txicos. En este sentido el agua y el oxgeno pueden tener ambos tipos de efecto: cuando a un paciente deshidratado se le administra agua, que en ese caso se utiliza como una droga, que acta por s sola, ya que est dentro del excepcional 2% de sustancias que ejercen su efecto sin interactuar con ningn receptor qumico. Lo mismo ocurre con el oxgeno: cuando un paciente hipxico recibe oxgeno, que en este caso es un frmaco o droga, se mejora. Sin embargo, si el oxgeno se administra en concentraciones muy elevadas, mayores de 60%, se va a producir una fibrosis pulmonar y un dao oxidativo, es decir, un efecto txico; y si se administra un volumen excesivo de agua se va a producir, al menos, un edema pulmonar. Un martillo sirve para clavar un clavo o para matar una persona, todo depende de la fuerza con que se utilice y sobre qu o quin se utilice: lo mismo pasa con los frmacos. Cualquier sustancia qumica se puede considerar como un frmaco. Los aditivos que contienen los alimentos y que actan como preservantes tambin funcionan como frmacos, ya que producen una interaccin qumica; lo mismo ocurre con los detergentes, pesticidas, los desechos industriales, etc. A diferencia de esto, en nuestro medio se considera droga a los frmacos psicoactivos o psicotrpicos, es decir, que modifican la conducta o el estado de nimo y que pueden causar abuso o adiccin. En

este curso no se tratar en forma especfica este tipo de sustancias, aun cuando las propiedades fsico-qumicas, farmacolgicas, farmacodinmicas y farmacocinticas son las mismas. La capacidad de una sustancia de actuar como frmaco est dada por su naturaleza fsica, que a su vez est dada por su estado: slido, lquido o gaseoso; por el tipo de macromolcula de que se trate: carbohidrato, lpido, protena o componentes de ellos (por ejemplo, la heparina es una molcula grande de carbohidrato asociada a una pequea protena); y por su caracterstica qumica: cido o base dbil, que hace que estas sustancias sean capaces de ionizarse, liberando o aceptando un hidrgeno, lo que es fundamental para el comportamiento del frmaco en el organismo. La accin del frmaco tambin depende del tamao: no da lo mismo una molcula pequea que una protena de tamao molecular gigantesco; la primera entra al organismo, en cambio la protena rebota, porque las membranas biolgicas del organismo tienen un efecto de barrera suficientemente poderoso para impedirlo. El frmaco no slo tiene que tener una naturaleza y tamao que le permitan acceder al organismo, sino que tambin debe ser capaz de interactuar con su receptor, lo que puede ocurrir mediante la formacin de enlaces hidrofbicos, electrostticos y covalentes. Cuando un frmaco interacta con su receptor formando enlaces covalentes, stos no se pueden romper nunca ms, de modo que es una interaccin definitiva. Las interacciones electrostticas son fuerzas elctricas que actan entre el receptor y el frmaco y pueden ser muy poderosas, pero se pueden romper con facilidad, es decir, no son definitivas. Los enlaces hidrofbicos son dbiles y corresponden a la mayora de las interacciones que establecen los medicamentos con sus receptores; la debilidad de la interaccin est dada porque la unin es slo probabilstica, pero si el receptor es capaz de establecer esta interaccin con fuerza, se dice que el receptor tiene mucha afinidad por el frmaco y no lo va a soltar con facilidad. Finalmente, la forma del frmaco tambin influye, ya que los receptores aceptan molculas de una forma especfica, que les calza perfectamente. En medicina hay muchos casos en que se necesita el ismero, porque ste es el que acta; un ejemplo es el frmaco carvedilol, que tiene cuatro ismeros, cuatro formas distintas y solamente una o dos de ellas poseen el efecto, las otras dos se antagonizan entre s y se anulan.

Farmacologa
La farmacologa es la ciencia que estudia los frmacos en todos sus aspectos: sus orgenes o de dnde provienen; su sntesis o preparacin, sean de origen natural o no; sus propiedades fsicas y qumicas, mediante herramientas de la qumica orgnica, analtica y terica; todas sus acciones, desde lo molecular hasta el organismo completo: fisiologa, biologa celular, biologa molecular; su manera de situarse y moverse en el organismo, rama que se denomina farmacocintica; sus formas de administracin; sus indicaciones teraputicas; sus usos y acciones txicas. La farmacologa clnica es la aplicacin en el paciente de todos estos conocimientos: es el estudio de las aplicaciones benficas de los agentes qumicos para prevenir, diagnosticar o tratar enfermedades o procesos fisiolgicos indeseados. Existen varias etapas del conocimiento farmacolgico. El comprimido que se administra a un paciente es el resultado final de la participacin de numerosas personas en un largo perodo de investigacin, que la mayora de las veces es frustrante y muy costoso; por ejemplo, cost 500 millones de dlares poner a la lovastatina en el mercado. La primera de estas etapas es la observacin del uso popular de un producto natural; en el caso de la lovastatina, se observ que un producto de los hongos poda producir modificaciones en los niveles de colesterol; despus vienen las investigaciones clnicas sistemticas del efecto teraputico de un producto natural sobre una enfermedad particular; despus se asla y purifica el principio activo, en este caso, la lovastatina; luego se determina su estructura qumica y la relacin entre sta y su actividad; la lovastatina inhibe una enzima importante en la sntesis de colesterol; finalmente se sintetizan anlogos sintticos ms eficaces como, en este caso, la simvastatina. De lo expuesto de deduce que el desarrollo de nuevos medicamentos es muy costoso: primero se requiere el descubrimiento, aislamiento y purificacin de principios activos; luego vienen los estudios preclnicos; luego, los estudios clnicos fase 1 a 3; finalmente se debe hacer la vigilancia post mercadeo en los pacientes que reciben la droga, para determinar las reacciones adversas, los patrones de uso y las eventuales nuevas indicaciones. En esta bsqueda sistemtica de actividades y de compuestos se invierte y descarta gran cantidad de material y dinero, ya que de cada 300.000 compuestos qumicos que entran a este proceso, slo 2 a 3 llegan a convertirse en frmacos tiles. Esto no necesariamente justifica los excesivos costos de la industria farmacutica, pero explica por qu es cada vez ms difcil obtener frmacos nuevos que signifiquen un avance significativo en el tratamiento de las enfermedades comunes.

Los frmacos pueden tener un origen natural, sinttico o semisinttico. Los frmacos de origen natural pueden ser de fuente animal (veneno de serpiente, polvo de tiroides, etc.), vegetal (opio, belladona, coca, etc.) o mineral (bicarbonato de sodio, hidrxido de aluminio, etc.). Los semisintticos se obtienen al tomar un producto natural y hacerle leves modificaciones qumicas para mejorarlo; el ejemplo ms claro es el salicilato, que se extrae del sauce y es muy amargo. Hace cien aos, Bayer acetil el salicilato y produjo la Aspirina, que es amarga, pero se tolera.

reas de la farmacologa
La farmacologa se ocupa de varias reas de estudio: El estudio del frmaco en s mismo: origen, sntesis, estructura qumica, propiedades fsicoqumicas, presentacin farmacutica, etc. Es la primera rea de inters de la farmacologa, su punto de partida. El estudio de la interaccin del frmaco con los organismos vivos: desde las acciones moleculares y celulares hasta el efecto en los organismos completos, es decir, lo que el frmaco le hace al organismo, que es el campo de la farmacodinamia, hasta el anlisis de lo que el organismo le hace al frmaco, que constituye la farmacocintica. Farmacologa clnica: estudia las propiedades y efectos de los frmacos en individuos sanos y enfermos; para ello rene los estudios farmacocinticos, farmacodinmicos, de eficacia, de potencia, de reacciones adversas y de farmacovigilancia. La farmacoteraputica investiga el uso mdico de los frmacos para tratar o prevenir enfermedades; para ello relaciona el mecanismo de accin, es decir, la farmacodinmica, con el evento fisiopatolgico que se desea modificar; cuantifica los beneficios y riesgos del uso del frmaco; y establece las pautas de uso racional y los esquemas de dosificacin de los medicamentos. En este aspecto, no se debe olvidar que no se debe tomar esto como una receta de cocina, porque existe gran variabilidad en la respuesta entre distintos individuos. La toxicologa es otra rea importante: estudia los efectos nocivos de los frmacos, as como los mecanismos y circunstancias que favorecen su aparicin. La farmacoepidemiologa estudia los efectos beneficiosos o perjudiciales de los frmacos en las poblaciones y responde preguntas muy interesantes, como por ejemplo, cmo el background gentico de una poblacin puede explicar por qu responden de una u otra manera. Un ejemplo de esto es el hecho de que los japoneses se embriagan con pequeas cantidades de alcohol, al igual que las mujeres en general, debido a caractersticas farmacogenticas que les hacen producir menor cantidad de enzima metabolizadora de etanol, si bien esta enzima se puede inducir, aumentando as la resistencia del individuo a los efectos del alcohol. La farmacoeconoma es el rea ms difcil de manejar, porque a veces puede ir en contra de la opinin de los mdicos y de los usuarios. Estudia el impacto del costo del medicamento en relacin con el costo de la enfermedad, desde el punto de vista individual y social, lo que significa que tambin analiza el costo de desarrollar, elaborar y promover el medicamento. En la Fig. 1 se resumen los aspectos que estudia la farmacocintica: procesos absortivos, cmo se distribuye, cmo se metaboliza, cmo se elimina, cmo se excreta, mientras que la farmacodinamia es la interaccin entre el frmaco y el receptor.

Figura 1. Conceptos generales de farmacocintica y farmacodinamia. F = frmaco, R = receptor.

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Principios generales de farmacocintica

El primer proceso en la accin de un frmaco sobre el organismo es la absorcin, es decir, el paso de la sustancia a travs de las membranas biolgicas, que se hace por permeacin, la que a su vez se puede efectuar por difusin, por transportadores o por endocitosis. Es importante recalcar que la farmacocintica no es un fenmeno esttico, sino dinmico, de modo que todo se estudia en funcin del tiempo, no como una foto instantnea, sino en un perodo. Los elementos fundamentales que gobiernan el paso de cualquier sustancia qumica a travs de una membrana biolgica por difusin son el tamao molecular, la liposolubilidad y el estado de ionizacin de la molcula propiamente dicha. Sustancias de tamao molecular muy grande no se absorben, por eso la insulina no se puede administrar por va oral o nasal o sublingual, porque no se absorbe: si entra al tracto gastrointestinal, simplemente se digiere. En cuanto a la liposolubilidad, las membranas biolgicas son membranas lipdicas, por lo tanto el frmaco debe disolverse en ese lpido, de lo contrario rebota. Lo mismo ocurre con el estado de ionizacin: si un frmaco tiene carga, independiente de si es positiva o negativa, tendr un alto estado de hidratacin, lo que equivale a decir que tendr un tamao molecular muy grande, que le impedir atravesar la membrana, adems de que ser repelido por las fuerzas elctricas de la membrana; slo aquellas molculas no ionizadas atraviesan por difusin las membranas biolgicas. Las molculas que tienen bajo grado de liposolubilidad o tamao molecular relativamente grande pueden entrar por medio de transportadores, que no son especficos para esos frmacos, sino que stos se valen de transportadores fisiolgicos para sustancias comunes que el organismo necesita. Finalmente, si la sustancia es demasiado grande ingresa por endocitosis, es decir, la clula utiliza su propio mecanismo digestivo para incorporar al frmaco.

Difusin e ionizacin
En la Fig. 2 se muestra la ecuacin de Henderson-Hasselbach, que contiene los conceptos bsicos de la permeacin de los cidos y bases dbiles, que son capaces de disociarse en un medio acuoso, pero la disociacin no es completa sino solamente parcial. Esa disociacin parcial depende del pH del medio donde est disuelto el cido o la base dbil, por lo tanto, el equilibrio que existe entre la capacidad de disociacin del frmaco y el pH del medio es el que establece cul va a predominar, si la forma ionizada o la forma no ionizada. Esto es importante, porque es la forma liposoluble la que es capaz de atravesar las membranas biolgicas, por lo que si predomina la forma ionizada, la molcula queda atrapada y no atraviesa la membrana.

Figura 2. Ecuacin de HendersonHasselbach.

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Desde el punto de vista de la absorcin, la forma ionizada no se absorbe; desde el punto de vista de eliminacin en la orina es preferible la forma ionizada, porque no se reabsorbe y resulta ms simple eliminarla; si se trata de una cavidad, por ejemplo una sinovia, para que un frmaco se acumule debe estar en forma ionizada, para que no atraviese de regreso hacia a la sangre desde donde lleg a la sinovia en forma no ionizada. En medio cido (pH bajo), donde la cantidad de iones hidrgeno es muy alta: predomina la forma no ionizada de un cido dbil, lo que favorece el paso a travs de una membrana lipdica, porque ese cido dbil va a capturar todo el exceso de iones hidrgeno del medio; en el caso de las bases, predomina la forma ionizada de una base dbil, por la misma razn, pero en esta forma la base no atraviesa membranas. En un medio alcalino (pH alto) ocurre lo contrario: predomina la forma ionizada de un cido dbil y predomina la forma no ionizada de una base dbil, lo que favorece el paso de sta a travs de una membrana lipdica. Por ejemplo, la Aspirina es un cido dbil; en el estmago, donde hay muchos

hidrogeniones y pH bajo, predomina la forma no ionizada, mientras que en el intestino, donde el pH es alto, predomina la forma ionizada, por lo que la Aspirina normalmente se absorbe en el intestino. En el intestino predomina la forma A- de la Aspirina y hay una pequea cantidad de HA, por lo tanto la flecha hacia la izquierda en la ecuacin es grande en el intestino y esta forma se va a absorber. Para mantener el equilibrio se deben unir otras dos H+ A-, para reemplazar la que se perdi. Como el intestino tiene una superficie tan grande, es tan largo, es suficiente el trnsito intestinal para lograr que se absorba de a poco esta fraccin. En el estmago, aun cuando est la molcula liposoluble, no logra atravesar la mucosa debido a su grosor; adems la superficie es pequea y el tiempo de permanencia es escaso. En la siguiente sesin se introducirn los conceptos bsicos de farmacodinamia, que definen la interaccin entre un frmaco y su receptor: qu es un frmaco agonista, qu es un frmaco antagonista, qu es un agonista parcial; tambin, los factores que influyen en la respuesta a los frmacos: tiempos de accin, duracin de las interacciones y qu pasa cuando una interaccin se prolonga mucho en el tiempo, es decir, la desensibilizacin. Finalmente, se ver por qu existe variacin en la respuesta a los frmacos. Comprender esto es fundamental para empezar a hablar de administracin segura de medicamentos.