11 Congreso Nacional de Climaterio, Menopausia y Osteoporosis

Como Seleccionar los Estrgenos Utilizados en TRH

Dr. Arturo Esquivel Grillo Coordinador Congreso ACCMYO 2012

Clasificacin de los Estrgenos (1)

Naturales
A) Estradiol (17- estradiol) Estradiol Benzoato Estradiol Valerato Estradiol Cipionato Estradiol Enantato B) Estrgenos Equinos Conjugados (EEC) C) Estrona D) Estriol

Sintticos
A) Esteroidales (derivados de estradiol) Etinilestradiol Mestranol Quinestrol B) No esteroidales (Derivados de Estilbeno) Dietilestilbestrol Dienestrol Hexestrol

Benzestrol
C) Estrgenos conjugados sintticos D) Estrgenos esterificados sintticos

Descripcin de los Estrgenos Utilizados en TRH

A. 17- estradiol Micronizado B. Estrgenos Equinos Conjugados

C. Estrona
D. Estriol E. Estrgenos Conjugados Sintticos F. Estrgenos Esterificados

A. 17- estradiol Micronizado (3, 5, 8)

Es el estrgeno ms importante de origen humano Afecta toda la economa femenina En la va oral se utiliza la forma micro cristalina

Esta tiene una absorcin acelerada y mayor biodisponibilidad

Alcanza niveles plasmticos mximos en 1-3 horas Mantiene concentraciones plasmticas elevadas por ms de 12 horas Vida media en suero es de 35 horas Tiene una potencia 30% menor que los EEC

B. Estrgenos Equinos Conjugados (2, 11, 22)

Se obtienen aislndolos de la orina de yegua preada

Contienen al menos 10 compuestos bioactivos que son steres sulfatados de estrgenos

De los 10 componentes bioactivos hay 4 de alta potencia estrognica La mayora de estos estrgenos no se encuentran en humanos Hay muchos ms metabolitos estrognicos an no investigados Se han usado por ms de medio siglo en TRH con efectos benficos Pero los estudios de terapia estrognica que reportan un aumento de cncer mamario se han efectuado todos con EEC

Composicin de los Estrgenos Equinos Conjugados (1)

EEC
1. Estrona Porcentaje
49.3%

2. Equilina
3. 17- dihidroequilina 4. 17- estradiol 5. 8,9 dihidroestrona

22.4%
13.8% 4.5% 3.5%

6. Equilenina
7. 17- dihidroequilina 8. 17- dihidroequilenina 9. 17- estradiol 10. 17- dihidroequilenina

2.2%
1.7% 1.2% 0.9% 0.5%

Otros componentes no bien investigados de EEC (2)

Son cerca de 200, distribuidos de la siguiente manera: 17 de accin estrognica 7 de accin progestacional 2 de accin andrognica Resto de accin indeterminada

C. Estrona (5)
50% ms dbil que el estradiol Circula como sulfato Se elimina como glucuronato Es el estrgeno predominante en la postmenopausia

Origen: 1) Androstenodiona de la corteza suprarrenal con aromatizacin extra glandular (95%) 2) Estroma ovrico (5%)
Nivel srico postmenopusico 50 pg/mL Vida media 20 horas

D. Estriol (6, 10, 16)

Solo tiene 10% de la potencia del estradiol Tanto el estradiol como la estrona se convierten a estriol por medio de la enzima 16- hidroxilasa

Se excreta en la orina conjugado como sulfato o glucuronato lo que lo hace ms hidrosoluble Se utiliza sobre todo en preparaciones vaginales

E. Estrgenos Conjugados Sintticos (22)

Contienen 9 de los 10 componentes de los EEC La excepcin es 8,9 dihidroestrona No son bioequivalentes con los EEC

F. Estrgenos Esterificados (10)

Son estrgenos conjugados semisintticos

Resultan de la adicin de un grupo ster Estn compuestos principalmente de sulfato de estrona (85%) y de sulfato de equilina (15%)

Transporte de Estradiol (11,14)

2-3% circula libre en el plasma

60% circula dbilmente unido a albmina 38% circula fuertemente unido a globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG)

Transporte de Estrona y Estriol (11, 14)

16% presentan unin dbil a SHBG

80% presentan gran afinidad hacia la albmina

Consecuencias de la Unin a Protenas (11,14)

Aumenta la solubilidad Facilita el transporte Mantiene molculas inactivas Previene metabolizacin

Metabolismo de los Estrgenos (9)

Estradiol y Estrona se metabolizan en el hgado

All se conjugan a compuestos ms activos e hidrosolubles (sulfatos y glucurnidos) Los estrgenos conjugados presentes en la bilis son hidrolizados en el colon por enzimas bacterianas
Son reabsorbidos generando una circulacin entero-heptica

Mecanismo de Accin de los Estrgenos (13)

Los estrgenos actan a travs de receptores genmicos o no genmicos Los genmicos se ubican a nivel nuclear y su proceso es relativamente lento Los no genmicos estn a nivel de membrana y sus efectos son rpidos

Se clasifican como receptores y con acciones muy diferentes

El receptor frecuentemente tiene una accin proliferativa

El receptor es generalmente antiproliferativo y proapopttico

Distribucin de Receptores Estrognicos en Diferentes Tejidos (13)

Tejidos Receptor Receptor

Ovario tero

+ (Clulas tecales) +

+ (Clulas granulosas) + (Clulas estromales)

Vagina Tracto Urinario

Glndula mamaria SNC

+ (Pre y postmenopausia)
+ (Ductos lobulillares) +

+ (Premenopausia) +
+ (Estroma y grasa)

Sist. Cardiovascular
Hueso

+
+

+
+

Biodisponibilidad (8)
Es la fraccin de un medicamento que alcanza la circulacin general despus de su administracin por cualquier va
De esto depende la concentracin plasmtica y la potencia del frmaco o estrgeno en este caso Pero a su vez ambas pueden variar segn los siguientes parmetros:
A. Tipo de estrgeno B. Dosis utilizada C. Va de administracin o ruta

A. Tipo de Estrgeno Seleccin entre los dos Principales

1) 17- estradiol (8, 11) Es el estrgeno verdaderamente natural y ms importante de origen humano La forma microcristalina tiene adems una absorcin acelerada y mayor biodisponibilidad Posee todas las caractersticas positivas de las preparaciones estrognicas y por lo tanto es el de eleccin

2) Estrgenos Equinos Conjugados (2)

Han producido efectos benficos en su uso en TRH Preocupa la gran cantidad de metabolitos, llamados contaminantes , algunos con alta potencia estrognica, que requieren ser investigados en su totalidad en especial respecto a sus posibles propiedades carcinognicas

B. Dosis Convencionales de Estrgenos (23)

Va transdrmica Va oral
Tipo EEC Estradiol micronizado Valerato de estradiol Estriol Dosis diaria (mg) 0.625 1.25 1 2 1 2 2 Tipo Estradiol parches Dosis diaria (mg) 0.05 0.10

Estradiol gel

1.5 3

Va vaginal
Tipo
EEC Estradiol micronizado

Dosis diaria (mg)

1.25 0.50

Estradiol crema

1 mg/g

Dosis Bajas de Estrgenos (23)

Dosis mnima efectiva y beneficiosa Mnimos efectos secundarios Mejor tolerancia al medicamento Mejor adherencia al tratamiento Ajuste individual de las hormonas por tipo, dosis, va y frecuencia de administracin Ajuste individual puede variar segn el tiempo y las circunstancias

Terapia Hormonal a Dosis Bajas Cmo establecerla? (23)

Experimentalmente Disminuyendo progresivamente la dosis convencional hasta lograr la mnima efectiva El estudio debe hacerse en mujeres menopusicas hasta lograr la respuesta ideal de efectividad, beneficios y pocos riesgos Con estas dosis ya establecidas el mdico, a nivel individual, determinar cul es la que ms conviene a su paciente

Evolucin de las Dosis de Estrgenos (23)

Estrgenos
Alta

Dosis
Convencional Baja Ultra baja

Estrgenos equinos conjugados 17 Beta estradiol micronizado Estradiol valerianato 17 Beta estradiol transdrmico

1.25 mg 4 mg

0.625 mg 2 mg 2 mg

0.45 mg 0.30 mg 1 mg 1 mg 25 g 14 g 10 g 0.5 mg

100 g

50 g

C. Vas de Administracin de los Estrgenos (1)

Va oral
Va transdrmica:
- Parches - Geles o cremas

Va vaginal Va nasal

Va Oral (8)
La ms utilizada No invasiva Recorre largo trayecto

Rpida absorcin
Alta tasa de metabolizacin a nivel heptico e intestinal Dosis mayores que las requeridas por va parenteral para efecto clnico similar

Efectos Favorables de los Estrgenos Orales (EEC) (8, 11)

Reducen colesterol total, LDL y apolipoprotena B Aumentan HDL Liberan factores vasodilatadores (oxido ntrico y prostaciclina) Reducen factores vasoconstrictores (endotelina) Ejercen efecto vasodilatador a nivel de pared arterial endotelio-dependiente

Ventajas de la Va Transdrmica (18, 20)

Evita primer paso heptico y tracto gastrointestinal Utiliza el estradiol en dosis mucho menores que la va oral Funciona como dispositivo de liberacin sostenida

Mantiene niveles sricos de estradiol constantes

Mnimos efectos gastrointestinales

Menor impacto sobre protenas hepticas

Mucho menor riesgo de tromboembolismos

Desventajas de la Va Transdrmica (21)

Puede producir irritacin local:
Eritema Prurito Edema

A veces dificultad con la adherencia a piel

Frecuencia de la Aplicacin de Parches Transdrmicos (21)

Bisemanal:
Parche, con adhesivo, contiene gel o crema con 2, 4 u 8 mg de estradiol Libera 25, 50 o 100 g de estradiol diarios

Semanal:
Parche matrix Es una pelcula adhesiva de acrilato polimrico

Contiene molculas de estradiol

A las 24 horas de removido, niveles de estradiol regresan al valor previo

Gel o Crema de Estradiol Transdermico (1)

Es un hidroalcohol con estradiol Permite rpida penetracin del estrato crneo de la piel

Esta es proporcional a la superficie de aplicacin

Buena absorcin con niveles hormonales adecuados Menos irritacin que los parches Son de aplicacin diaria

Estrgeno por Va Vaginal (11)

En crema, supositorios, comprimidos o anillo Tratamiento sistmico o local segn dosis El anillo tiene baja dosis y es de tratamiento local. Se cambia cada 12 semanas Va efectiva en trastornos uro-genitales Induce marcada proliferacin de epitelios

Estrgeno por Va Nasal(11,20)

Niveles plasmticos mximos en 12-30minutos Dosis: 300ug de estradiol intranasal al da Puede producir rinorrea y estornudos

Efectos Comparativos entre Terapia Estrognica Oral y Transdrmica (1)

Parmetro Angiotensingeno PAI-1 Liberacin de xido Ntrico Estrgeno Oral Aumenta Disminuye Aumenta Estrgeno Transdrmico No cambia No cambia Aumenta

Protena C reactiva
Colesterol total Colesterol HDL Colesterol LDL Triglicridos Rigidez arterial Vasodilatacin

Aumenta
Disminuye Aumenta Disminuye Aumenta No cambia Aumenta

No cambia
No cambia No cambia No cambia No cambia Disminuye Aumenta

Riesgo de trombosis
Efecto pro coagulante Glob. Fijad. Hor. Sex.

Aumenta
Aumenta Aumenta

Leve aumento
Leve aumento o no cambia No cambia

Conclusiones
Mejor tipo de estrgeno : 17- estradiol micronizado
Verdaderamente natural y potente Mejor absorcin y menos irritacin gstrica Mayor tolerancia con menos efectos secundarios

Mejor dosis seleccionada: Baja y ultra baja

Igual efectividad Mejor tolerancia

Mejor va de administracin: La transdrmica

Evidente superioridad en efectividad y tolerancia, comparada con la va oral

Estudio KEEPS (24) (Kronos Early Estrogen Prevention Study)

En 9 centros mdicos de USA

Empez reclutamiento en 2005 y dura 5 aos

Supuesta conclusin en 2010 pero est atrasada Incluye 720 mujeres de 42 a 58 aos de edad

Se evalan los efectos de:

1) 2) 3) O.45 mg de EEC orales, diarios 50 g de estradiol transdrmico, semanal. Ambos asociados a 200 mg de progesterona micronizada por 12 das cada mes Placebo

Estos resultados permitirn valorar si las conclusiones antes sealadas son verdaderas

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MUCHAS GRACIAS!!!