BAB I PENDAHULUAN Endometriosis adalah suatu keadaan dimana jaringan endometrium yang masih berfungsi terdapat di luar kavum

uteri. Jaringan ini yangterdiri atas kelenjar-kelenjar dan stroma, terdapat di dalam miometrium ataupun di luar uterus. Bila jaringan endometrium terdpat di dalam miometrium disebut adenomiosis, dan bila terdapat di luar uterus disebut endometriosis. Pada endometriosis jaringan endometrium ditemukan di luar kavum uteri dan di luar miometrium. Daerah yang paling sering terkena adalah organ pelvis da peritonium, walaupun organ lain seperti paru-paru juga ikut terkena meskipun jarang. Penyakit ini berkembang dari lesi yang kecil dan sedikit pada organ pelvis yang normal kemudian menjadi massa keras infiltrat dan kista endometriosis ovarium (endometrioma. Perlangsungan endometriosis sering disertai pembentukan fibrosis perlekatan luas menyebabkan gangguan anatomi pelvis. Endometriosis merupakan salah satu masalah kesehatan pada wanita yang cukup penting. Endometriosis diperkirakan terjadi sebanyak 3-10% pada wanita berusia reproduktif (usia 15-44 tahun), 25-35% pada wanita infertil, 1-2% pada wanita yang menjalani steril, 10% pada operasi histerektomi, 16-31% pada laparoskopi, dan 53% terjadi pada wanita dengan nyeri pelvis berat yang memerlukan evaluasi pembedahan. Endometriosis mengenai 40-60% wanita dengan dismenorhea dan 20-30% wanita subfertil. Saudara perempuan dan anak perempuan dari wanita yang menderita endometriosis berisiko 6-9 kali lebih besar untuk berkembang menjadi endometriosis. Endometriosis menyebabkan nyeri panggul kronis berkisar 70%. Risiko untuk menjadi tumor ovarium adalah 15-20%, angka kejadian infertilitas berkisar 30-40%, dan risiko berubah menjadi ganas 0,7-1%. Endometriosis sekalipun sudah mendapat pengobatan yang optimum memiliki angka kekambuhan sesudah pengobatan berkisar 30%.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Definisi Endometriosis adalah suatu keadaan dimana jaringan endometrium yang masih berfungsi terdapat di luar kavum uteri dan di luar miometrium. Endometriosis adalah penyakit inflamasi yang bergantung pada estrogen yang menyerang 5-10 % wanita usia reproduksi. Endometriosis terjadi akibat adanya pertumbuhan jaringan endometrium di dalam kavum uteri, pelvic, rongga peritoneum, dan ovarium. Gambaran klinik nya adalah nyeri di pelvic, dispareunia, dan infertilitas

Menurut urutan yang tersering, endometrium ditemukan di tempat-tempat berikut: (1) ovarium; (2) peritoneum dan ligamentum sakrouterinum, kavum Douglasi; dinding belakang uterus, tuba Fallopii, plika retrouterina, ligamentum rotundum dan sigmoid; (3) septum rektovaginal; (4) kanalis inguinalis; (5) apendiks; (6) umbilikus; (7) serviks uteri, vagina, kandung kencing, vulva, perineum; (8) parut laparotomi; (9) kelenjar limfe; dan (10) lengan,paha, pleura, dan perikardium tapi sangat jarang. Kista endometriosis adalah suatu jenis kista yang berasal dari jaringan endometrium. Ukuran kista bisa bervariasi antara 0.4-4 inchi. Jika kista mengalami ruptur, isi dari kista akan mengisi ovarium dan rongga pelvis.

Gambar 2. Lokasi Dapat Ditemukannya Endometriosis Lokasi endometriosis : 1. Ovarium 2. Cavum Douglassi 3. Ligamentum sacrouterina 4. Ligamentum latum 5. Tuba falopii 6. Plica vesicouterina 7. Ligamentum Rotundum 8. Apendik vermoformis 9. Vagina 10. Septum rectovagina 11. Colon rectosigmoid 12. Caecum 13. Ileum 14. Kanalis inguinalis 15. Jaringan parut abdomen 16. Ureter 17. Vesica urinaria 18. umbilikus 19. vulva 20. Tempat yang jauh Dimanapun lokasi endometriosis, terdapat endometrium ektopik berselubung stroma yang mengalami implantasi dan berbentuk seperti kista miniatur serta memberikan respon siklis terhadap estrogen dan progesteron seperti halnya endometrium dalam cavum uteri. Selama proses menstruasi, terjadi perdarahan pada kista mini tersebut.

2.2 Etiologi Beragam postulat mengenai patogenesis endometriosis berusaha menerangkan mekanisme terjadinya endometriosis, namun patogenesis endometriosis secara pasti masih belum dipahami secara jelas. Menurut Amer (2008) mengatakan masing masing tipe endometriosis memiliki sebab yang berbeda (sebab multifaktorial). Misalnya, peritoneal endometriosis dijelaskan dengan model menstruasi retrograde, ovarian endometriosis merupakan hasil dari metaplasia sel-sel coelomik, endometriosis rektovaginal dapat dijelaskan dengan teori sisa duktus mulleri atau vide infra (Endometriosis disease model). Selain itu, Bulun (2009) menjelaskan mekanisme endometriosis yang dihubungkan dengan patogenesis steroid secara selular dan molekular. Dalam pengamatannya, fungsi hormon ovarium, estrogen dan progesteron, memainkan peranan penting dalam pertumbuhan endometriosis. Pada manusia dan beberapa hewan primata, estrogen menstimulasi jaringan endometriosis, dimana inhibitor aromatase yang memblokade bentuk estrogen dalam hal ini menguntungkan, sebagai antiprogestin, pada pasien endometriosis. Tingkatan reseptor terkecil bagi estrogen dan progesteron masih membingungkan antara jaringan endometrium dan jaringan endometriosis. Secara biologi, sejumlah progesteron dan estrogen akan memproduksi jaringan endometriosis , melalui aktivasi abnormal proses steroidogenesis yang melibatkan aromatase.

Teori-teori pathogenesis endometriosis antara lain, sebagai berikut: 1. Teori retrograde menstruasi Teori pertama yaitu teori retrograde menstruasi, juga dikenal sebagai teori implantasi jaringan endometrium yang viable (hidup) dari Sampson. Teori ini didasari atas 3 asumsi: 1. Terdapat darah haid berbalik melewati tuba falopii 2. Sel-sel endometrium yang mengalami refluks tersebut hidup dalam rongga peritoneum 3. Sel-sel endometrium yang mengalami refluks tersebut dapat menempel ke peritoneum dengan melakukan invasi, implantasi dan proliferasi. Retrogade Menstruation dan teori implantasi (teori Sampson) Sejak dicetuskan oleh Sampson pada tahun 1920, model retrograde menstruation merupakan teori yang paling luas diterima dalam menjelaskan pertumbuhan endometriosis. Sampson mengajukan teorinya berdasarkan pengamatannya selama melakukan pembedahan pelvis, seperti darah menstruasi terdapat di ostium tuba pada wanita yang menstruasi. Jaringan endometrium juga dideteksi dalam tuba falopi yang diangkat saat histerektomi. Refluks jaringan endometrium diperkirakan berimplantasi pada permukaan peritoneum dan ovarium. Hal ini dapat terjadi pada 80% wanita yang menstruasi, namun tidak menjadikan semuanya menderita endometriosis. Unuk menjelaskan ketidaksesuaian ini, penganut teori ini berhipotesis bahwa endometriosis terjadi pada wanita yang memiliki gangguan sistem imunitas seperti gangguan yang tidak dapat mengidentifikasi dan menghancurkan sel endometrium yang berada pada kavum peritoneum. Teori ini mendapat bantahan dengan alasan hal ini tidak mungkin karena sistem imun tidak dikerahkan untuk menyerang sel endometrium, yang merupakan selfantigen. Fakta lain adalah endometriosis dapat terjadi setelah ligasi tuba yang kambuh setelah pembedahan atau de novo.

Figure 1: Origin of iron overload in the pelvic cavity of endometriosis patients Erythrocytes are carried into the pelvic cavity by retrograde menstruation and haemorrhaging foci of ectopic endometrium. A proportion of them are phagocytosed by peritoneal macrophages. Macrophages store some iron in the form of ferritin or haemosiderin, and release some that binds to transferrin. Lysis of erythrocytes also releases haemoglobin into peritoneal fluid. Transferrin and haemoglobin cause increased pelvic iron concentrations and may be assimilated by ectopic endometrial cells, resulting in the formation of iron deposits (ferritin or haemosiderin). 2. Teori metaplasia soelomik Teori ini pertama kali diperkenalkan pada abad ke-20 oleh Meyer. Teori ini menyatakan bahwa endometriosis berasal dari perubahan metaplasia spontan dalam selsel mesotelial yang berasal dari epitel soelom (terletak dalam peritoneum dan pleura). Perubahan metaplasia ini dirangsang sebelumnya oleh beberapa faktor seperti infeksi, hormonal dan rangsangan induksi lainnya. Teori ini dapat menerangkan endometriosis yang ditemukan pada laki-laki, sebelum pubertas dan gadis remaja, pada wanita yang tidak pernah menstruasi, serta yang terdapat di tempat yang tidak biasanya seperti di pelvik, rongga toraks, saluran kencing dan saluran pencernaan, kanalis inguinalis, umbilikus, dimana faktor lain juga berperan seperti transpor vaskular dan limfatik dari sel endometrium. Metaplasia coelomic (teori Meyer) dan teori induksi. Teori Meyer berdasarkan fakta bahwa sel dari peritoneum, permukaan ovarium dan endometrium berasal dari prekursor embriologikal, yakni sel coelomic. Pada saat pubertas, estrogen yang tinggi menginduksi sel peritoneum maupun permukaan sel telur yang mengalami metaplasia menjadi sel endometrium. Metaplasia ini juga diinduksi oleh substansi yang

memproduksi sel endometrium yang terdapat di kavum peritoneum akibat retrograde menstruation. Teori ini tidak didukung bukti ilmiah yang kuat. Penelitian belum bisa menunjukkan sel-sel peritoneum mampu berdiferensiasi menjadi sel sel yang mirip endometrium. Metaplasia merupakan proses yang berhubungan dengan umur, yang meningkat seiringnya bertambah usia. Endometriosis terjadi terutama pada usia reproduktif, dengan insidensi tertinggi usia 28 tahun. 3. Teori transplantasi langsung Transplantasi langsung jaringan endometrium pada saat tindakan yang kurang hati-hati seperti saat seksio sesaria, operasi bedah lain, atau perbaikan episiotomi, dapat mengakibatkan timbulnya jaringan endometriosis akibat bekas parut operasi dan pada perineum bekas perbaikan episiotomi tersebut. 4. Teori genetik dan imun Endometriosis 6-7 kali lebih sering ditemukan pada hubungan keluarga ibu dan anak dibandingkan populasi umum, karena endometriosis mempunyai suatu dasar genetik. Matriks metaloproteinase (MMP) merupakan enzim yang menghancurkan matriks ekstraseluler dan membantu lepasnya endometrium normal dan pertumbuhan endometrium baru yang dirangsang oleh estrogen. Tampilan MMP meningkat pada awal siklus haid dan biasanya ditekan oleh progesteron selama fase sekresi. Tampilan abnormal dari MMP dikaitkan dengan penyakit-penyakit invasif dan destruktif. Pada wanita yang menderita endometriosis, MMP yang disekresi oleh endometri-um luar biasa resisten terhadap penekanan progesteron. Tampilan MMP yang menetap didalam sel-sel endometrium yang terkelupas dapat mengakibatkan suatu potensi invasif terhadap endometrium yang berbalik arah sehingga menyebabkan invasi dari permukaan peritoneum dan selanjutnya terjadi proliferasi sel. Pada penderita endometriosis terdapat gangguan respon imun yang menyebabkan pembuangan debris pada darah haid yang membalik tidak efektif. Makrofag merupakan bahan kunci untuk respon imun alami, bagian sistem imun yang tidak antigen-spesifik dan tidak mencakup memori imunologik. Makrofag mempertahankan tuan rumah melalui pengenalan, fagositosis, dan penghancuran mikroorganisme yang jahat dan juga bertindak sebagai pemakan, membantu untuk membersihkan sel apoptosis dan sel-sel
7

debris. Makrofag mensekresi berbagai macam sitokin, faktor pertumbuhan, enzim dan prostaglandin dan membantu fungsi-fungsi faktor diatas disamping merangsang pertumbuhan dan proliferasi tipe sel yang lain. Makrofag terdapat dalam cairan peritoneum normal dan jumlah serta aktifitasnya meningkat pada wanita dengan endometriosis. Pada penderita endometriosis, makrofag yang terdapat di peritoneum dan monosit yang beredar teraktivasi sehingga penyakitnya berkembang melalui sekresi faktor pertumbuhan dan sitokin yang merangsang proliferasi dari endometrium ektopik dan menghambat fungsi pemakannya. Natural killer juga merupakan komponen lain yang penting dalam proses terjadinya endometriosis, aktifitas sitotoksik menurun dan lebih jelas terlihat pada wanita dengan stadium endometriosis yang lanjut. 5. Faktor endokrin Perkembangan dan pertumbuhan endometriosis tergantung kepada estrogen (estrogen-dependent disorder). Penyimpangan sintesa dan metabolisme estrogen telah diimplikasikan dalam patogenesa endometriosis. Aromatase, suatu enzim yang merubah androgen, androstenedion dan testosteron menjadi estron dan estradiol. Aromatase ini ditemukan dalam banyak sel manusia seperti sel granulosa ovarium, sinsisiotrofoblas di plasenta, sel lemak dan fibroblas kulit.

Gambar 3. Biosintesa Estrogen Wanita Usia Reproduksi Kista endometriosis dan susukan endometriosis diluar ovarium menampilkan kadar aromatase yang tinggi sehingga dihasilkan estrogen yang tinggi pula. Dengan kata lain, wanita dengan endometriosis mempunyai kelainan genetik dan membantu perkembangan produksi estrogen endometrium lokal. Disamping itu, estrogen juga dapat merangsang aktifitas siklooksigenase tipe-2 lokal (COX-2) yang membuat prostaglandin (PG)E2, suatu perangsang poten terhadap aromatase dalam sel stroma yang berasal dari endometriosis, sehingga produksi estrogen berlangsung terus secara lokal.

Gambar 4. Sintesis Estrogen Pada Endometriosis

Estron dan estradiol saling dirubah oleh kerja 17-hidroksisteroid dehidrogenase (17HSD), yang terdiri dari 2 tipe: tipe-1 merubah estron menjadi estradiol (bentuk estrogen yang lebih poten) dan tipe-2 merubah estradiol menjadi estron. Dalam endometrium eutopik normal, progesteron merangsang aktifitas tipe-2 dalam kelenjar epitelium, enzim tipe-2 ini sangat banyak ditemukan pada kelenjar endometrium fase sekresi. Dalam jaringan endometriotik, tipe-1 ditemukan secara normal, tetapi tipe-2 secara bersamaan tidak ditemukan. Progesteron tidak merangsang aktiftas tipe-2 dalam susukan endometriotik karena tampilan reseptor progesteron juga abnormal. Reseptor progesteron terdiri dari 2 tipe: PR-A dan PR-B, keduanya ini ditemukan pada endometrium eutopik normal, sedangkan pada jaringan endometriotik hanya PR-A saja yang ditemukan. 6. Metastasis vaskular dan limfatik (teori Halban) Teori Halban mengatakan bahwa endometriosis yang terjadi pada organ jauh akibat sel endometrium yang hidup menyebar melalui pembuluh darah dan limfatik. Teori ini menjelaskan kejadian endometriosis yang jarang terjadi di ekstrapelvis, seperti di otak dan paru -paru, tapi tidak menjelaskan lesi pelvik yang biasa terjadi yang mengacu akibat lokasi berdasarkan posisi gravitasi.

10

7. Teori penyakit sel endometrium dengan mekanisme seluler. Implantasi superficial kavum peritoneum dianut sebagai temuan fisiologis yang dapat menghilang secara spontan. Deep infiltrating endometriosis dan kista ovarium endometriosis (kista coklat) merupakan lesi patologik yang berasal dari sel - sel yang mengalami mutasi somatik. Mutasi ini dipercaya merupakan hasil dari faktor faktor lingkungan tertentu seperti polutan dan dioxin. Sel yang abnormal ini kemudian berkembang menjadi tumor jinak yang terdiri dari glandula endometrium dan stroma. Terdapat perbedaan secara molekular yang jelas antara jaringan endometriosis dengan endometrium, seperti overproduksi estrogen, prostaglandin dan sitokin pada jaringan endometriosis (gambar 1) yang diterangkan oleh Bulun dkk (2009). Bentuk yang sulit dipisahkan pada kelainan ini juga terjadi pada endometrium wanita dengan endometriosis dibanding endometrium wanita normal. Ekspresi gen membentuk endometrium wanita dengan endometriosis sebanding dengan endometrium dari wanita yang normal mengungkapkan kandidat gen yang berhubungan dengan kegagalan implantasi, infertilitas dan resistensi progesteron. Inflamasi, sebagai tanda dari jaringan endometriosis, dihubungkan dengan overproduksi prostaglandin, metalloproteinase, sitokin dan kemokin. Peningkatan kadar sitokin pada inflamasi akut seperti interleukin-1, interleukin 6, dan tumor nekrosis faktor memungkinkan peningkatan adesi dari luapan fragmen jaringan endometrial ke dalam permukaan peritoneum dan proteolitik membrane metalloproteinase lebih jauh menyokong implantasi fragmen tersebut. Monocyte chemoattractant protein 1, interleukin-8, dan RANTES (regulated upon activation normal T-cell expressed and secreted) menarik granulosit, NK sel, dan makrofag yang merupakan tipikal endometriosis. Pengulangan autoregulasi positif feedback memastikan akumulasi sel - sel imun ini, sitokin dan kemokin dalam menegakkan lesi. Pada pasien dengan endometriosis, respon inflamasi dan imun, angiogenesis dan apoptosis mengubah fungsi penyokong kehidupan sel dan mengisi ulang jaringan endometriosis. Proses dasar patologi ini tergantung pada estrogen dan progesteron. Bentuk berlebihan dari estrogen dan prostaglandin dan perkembangan resistensi progesteron memiliki poin klinis yang penting untuk penelitian karena target terapi dari

11

aromatase ada dalam jalur biosintesis estrogen, 9 mengurangi nyeri pelvik atau secara laparoskopi terlihat jaringan endometriosis atau kombinasi keduanya. Tiga target penting ini telah diketahui dengan marker epigenetik spesifik (hypomethylation) yang menyebabkan overekspresi dari reseptor terkecil dari SF1 (steroidogenif factor) dan estrogen reseptor . 2.3 Patologi Gambaran mikroskopik dari endometrium sangat variabel. Lokasi yang sering terdapat ialah pada ovarium dan biasanya bilateral. Pada ovarium tampak kista-kista biru kecil sampai besar berisi darah tua menyerupai coklat. Darah tua dapat keluar sedikitsedikit karena luka pada dinding kista dan dapat menyebabkan perlekatan antara permukaan ovarium dengan uterus, sigmoid dan dinding pelvis. Kista coklat kadangkadang dapat mengalir dalam jumlah banyak ke dalam rongga peritoneum karena robekan dinding kista dan menyebabkan akut abdomen. Tuba pada endometriosis biasanya normal. Pada pemeriksaan mikroskopik ditemukan ciri-ciri khas bagi endometriosis yakni kelenjar-kelenjar dan stroma endometrium dan perdarahan bekas dan baru berupa eritrosit, pigmen hemosiderin dan sel-sel makrofag berisi hemosiderin. Disekitarnya tampak sel-sel radang dan jaringan ikat sebagai reaksi dari jaringan normal disekelilingnya. Jaringan endometriosis seperti juga jaringan endometrium di dalam uterus dapat dipengaruhi oleh estrogen dan progesteron. Sebagai akibat dari pengaruh hormon-hormon tersebut, sebagian besar sarang endometriosis berdarah secara periodik yang menyebabkan reaksi jaringan sekelilingnya berupa radang dan perlekatan. Pada kehamilan dapat ditemukan reaksi desidual jaringan endometriosis. Apabila kehamilannya berakhir, reaksi desidual menghilang disertai dengan regresi sarang endometriosis. Pengaruh baik dari kehamilan kini menjadi dasar pengobatan endometriosis dengan hormon untuk mengadakan apa yang dinamakan kehamilan semu (pseudopregnancy).

12

DAFTAR PUSTAKA Bulun, Serdar. Endometriosis. The New England Journal of Medicine. Volume 360:268-279. 2009. Huhtinen, K. Molecular Profiling of Human Endometrium and Endometriosis. Turun Yliopisto Univewrsity of Turku. 2010. Harada, T. et al. Apoptosis in \human Endometrium and Endometriosis.Human Reproduction ipdate, volume 10: 1. 2004. P.29-38. Kandeel M, Endometriosis: An update http://www.gfmer.ch/GFMER_members/pdf/Endometriosis_Kandeel_2008.pdf
13

Lee BM, The Endometriosis cyst. http://ezinearticles.com/?Cyst-Endometriosis--Cyst-in-the-Walls-of-the-Womb&id=1794678 Oepomo TD. Concentration of TNF- in the peritoneal fluid and serum of endometrioticpatients. http://www.unsjournals.com/DD0703D070302.pdf Prawirohardjo S. Ilmu Kandungan. Jakarta: YBP-SP, 2002. p.314-36 Sud S, Tulandi T. Endometriosis http://www.obgyn.net/medical.asp? page=/english/pubs/features/mcgill-student-projects/endometriosis. london.1999 Wellbery C. Diagnosis and Treatment of Endometriosis 1999; http://www.aafp.org/afp/991015ap/contentshtml Overton C, Davis C, McMillanL, Shaw R. An Atlas Of Endometriosis, 3 rd ed. London: Informa Healthcare, 2007. p.2-3, 36

14