Menopausia y Progestgenos - Dr.

Esquivel Grillo

Menopausia y Progestgenos: Tipos, Acciones, Clasificacin, Seleccin, Dosis, Vas de Administracin

Dr. Arturo Esquivel Grillo Catedrtico Universidad de Costa Rica Primero se utiliz nicamente la estrogenoterapia para el manejo de la menopausia. Por los exitosos resultados obtenidos, se difundi ampliamente en los pases ms desarrollados a partir de 1950. Sin embargo, en el ao 1975 comenzaron a publicarse en el New England J. of Medicine, los primeros estudios que evidenciaban que el estrgeno utilizado, por s solo, provocaba cambios proliferativos en el endometrio que podan conducir a cncer de tero (1). En 1980 se conocieron investigaciones que mostraban que el riego de cncer de tero se poda reducir a una tasa por debajo de la usual en mujeres sin estrogenoterapia si se agregaba progestina a su tratamiento. (2) La progestina previene la hiperplasia endometrial. Prcticamente sta era la nica razn conocida entonces para agregar progestina a la terapia de reemplazo hormonal. Se saba poco sobre otros efectos que pudiera producir la progestina sobre la salud de la mujer menopusica. Hoy en da es una prctica obligatoria el prescribir una combinacin de estrgeno y progestina para mujeres menopusicas que requieran tratamiento hormonal y que an conserven su tero (3). Las mujeres a quienes se les ha practicado una histerectoma solamente utilizan estrgeno puro. La progestina ms frecuentemente usada ha sido la medroxiprogesterona acetato para proteger el endometrio. Es econmica y ofrece una adecuada descamacin y seguridad endometrial. Se utiliza en forma secuencial o continua y en diferentes dosis aunque la dosis ms usual diaria, nica ha sido de 2.5 mg. (4) La adicin de progestina proporcion confianza sobre la hormonoterapia a los mdicos y pacientes. Sin embargo, a partir del Estudio de Salud de las Enfermeras (Nurses Health Study), (5) en 1976; y ms an despus del estudio WHI, (6) publicado en 2002; y tambin despus de la rama del estudio, WHI con slo estrgeno, (7) publicado en 2004 (Tabla No.1), surgen fuertes dudas sobre si el acetato de medroxiprogesterona (MPA) era la progestina ms adecuada para este propsito. La duda surge porque si bien esta progestina ofrece absoluta seguridad endometrial, comenz a ser involucrada progresivamente como probable responsable del aumento de cncer mamario y de la falta de proteccin cardiovascular con la terapia estrgeno progestina. Estas dos entidades, en los diversos estudios efectuados, mostraban un riesgo relativo mayor con esquemas combinados de estrgeno-progestina que con el estrgeno solo. Cuadro No.1 Comparacin de los resultados principales de ambas ramas del estudio WHI Caractersticas No. Total de pacientes Edad de aos Seguimiento en aos Estrgenos + AMP vs. placebo (Jama 2002; 288:321-333) 16 608 50 79 5.2 Estrgenos solos vs. placebo (Jama 2004; 291;1701-1712) 10 739 50 - 79 6.8

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Menopausia y Progestgenos - Dr. Esquivel Grillo Resultados Enfermedad coronaria Accidente Vascular Cerebral Enf. Trombo-emblica Cncer de mama invasor Cncer colorrectal Fractura de cadera Fractura vertebral Mortalidad total Riesgo Relativo 1.29 1.41 2.11 1.26 0.63 0.66 0.66 0.98 Riesgo Relativo 0.91 1.39 1.33 0.77 1.08 0.61 0.62 1.04

Desde el punto de vista cardiovascular, la M.P.A. ha demostrado revertir los efectos positivos de los estrgenos, por ejemplo en vaso-dilatacin coronaria, insulino-sensibilidad y modificaciones del perfil lipdico. (4) Estos nuevos datos han obligado a poner ms atencin en la seleccin de progestgenos tanto en anticoncepcin como en terapia de sustitucin hormonal. Hay actualmente una gran cantidad de hormonas sintticas con accin progestativa conocidas en conjunto como progestinas, que derivan de tres posibles fuentes: A) la progesterona natural, B) los andrgenos, C) la espiranolactona (4) (Tabla No.2 Tipos de Progestinas). La progesterona natural y las progestinas sintticas tienen como mecanismo de accin bsico el efecto progestacional que bloquea la proliferacin del endometrio por los estrgenos e induce la fase secretora, regulando as el ciclo menstrual y, en caso de embarazo, favoreciendo la implantacin y el mantenimiento del embrin.(8) Cuadro No.2

Tipos de Progestgenos
Derivados de Progesterona Derivados de Andrgenos Derivados de Espironolactona. Cuadro No.3

A. Progestgenos Derivados de Progesterona

Derivados de Progesterona Pura Derivados de 17 OH Progesterona Derivados de 19 Nor-Progesterona

Retroprogesteronas -Didrogesterona -Medrogestona

Pregnanos

Nor-Pregnanos

Nor-Pregnanos -Demegestona -Promegestona -Nestorona -Trimegestona

-Medroxiprogesterona -Gestonorona Caproato Acetato -Nomegestrol Acetato -Megestrol Acetato -Ciproterona Acetato -Clormadinona Acetato

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Cuadro No.4

B. Progestgenos Derivados de Andrgenos

Derivados de 19 Nor-Testosterona

Estranos -Noretindrona -Noretinodrel -Linestrenol -Noretindrona Acetato -Etonodiol Diacetato -Noretindrona Enantato Cuadro No.5

Gonanos -Norgestrel -Levonorgestrel -Desogestrel -Norgestimato -Gestodeno -Etenogestrel -Dienogest -Tibolona

C. Progestgenos Derivados de Espironolactona

-Drospirenona

Para ejercer este efecto progestacional tpico sobre el endometrio, las progestinas deben fijarse a sus receptores especficos: receptores de progesterona alfa y beta. Despus de fijadas a estos receptores, por un mecanismo de inhibicin enzimtica y de bloqueo de protenas transportadoras, producen sus efectos en endometrio. Pero adems, otras progestinas sintticas pueden presentar efectos no progestacionales mediante la fijacin a otros tipos de receptores de esteroides como son los receptores andrognicos, estrognicos, mineralocorticoides, glucocort icoides, etc (Tabla No. 3 Acciones de las Progestinas) (9)

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Menopausia y Progestgenos - Dr. Esquivel Grillo Cuadro No.6

Perfil Farmacolgico de Diferentes Progestinas

Origen Progestgenos Acciones
Progestognico Antigonadotrnico Antiestrognico Estrognico

Progesterona Natural

17 Hidroxi Progesterona

19 Nor Progesterona

19 Nor Testosterona

Espironolactona

Progesterona Didrogeterona Medrogestona Clormadinona Ciproterona Megestrol Medroxiprogesterona Nomegestrol Promegestona Trimegestona Noretisterona Linestrenol Noretinodrel Levonorgestrel Norgestimato Gestodeno Desogestrel Dienogest Drospirenona

+ + + + + + + + + + + + + + + + + +

+ + + + + + + + + + + + + + + + + +

+ + + + + + + + + + + + + + + + +

+ + + -

+ + + + + + -

+ ++ + + +

+ + + + + + -

+ + +

Andrognico Anti-andrognico Glucocorticoide Anti-mineral corticoide

Los derivados de la progesterona han sido denominados retroprogesteronas, progestgenos puros o agonistas puros ya que casi exclusivamente se unen al receptor de progesterona y no a otros, en las dosis teraputicas. Ejemplos son la didrogesteronas y la medrogestona. Estas, y en primer lugar la Progesterona Natural, son las de eleccin para efecto exclusivo o predominante sobre endometrio. Los derivadas de 17 beta-hidroxiprogesterona tienen variadas actividades: el acetato de ciproterona es un potente antiandrognico; la medroxiprogesterona tiene una leve accin antiandrognica pero ejerce, adems, una actividad glucocorticoide en altas dosis; el acetato de Megestrol tiene solo la mitad de este efecto glucocorticoide. Los derivados de 19 nortetosterona tienen actividad andrognica agregada y solo algunas de ellas tienen un efecto estrognico. (8) Un derivado de la espiranolactona, la drospirenona, acta como antimineral corticoide y ejerce una accin antiandrognica. (Fig. No.1 clasificacin de Progestinas) segn su efecto prominente (8).

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La seleccin actual de un progestgeno debe considerar todos sus efectos y no solo su accin progestativa para una terapia ajustada a la individualidad de cada paciente. La farmacocintica de stas molculas de progestgenos es compleja y en cada una de las generaciones de progestinas que se han descubierto muestran diferencias notables, dando lugar ya a cuatro generaciones de las mismas. Un dato importante es la gran variacin de potencia entre ellas con solo pequeos cambios estructurales. Esto incide notablemente en las dosis requeridas para lograr los efectos de transformacin del endometrio. Las progestinas ms nuevas son mucho ms potentes y se utilizan en dosis muy inferiores a las ms antiguas. Tambin los efectos y dosis varan dependiendo de la va de administracin: oral, vaginal, transdrmica, inyectable, debido a la diferencia en su metabolizacin. (4) La Progesterona Natural y los agonistas puros como la Medrogestona tienen menos efectos secundarios debido a que no se fijan a los receptores mineralocorticoides ni a los andrognicos ni glucocorticoides. Cuando la progesterona es administrada oralmente en una forma cristalina es pobremente absorbida. Sin embargo, cuando el tamao de la partcula de la progesterona cristalina es reducido por el proceso de micronizacin, la absorcin oral es muy aumentada. La micronizacin da lugar a una mayor rea de superficie del compuesto, permitindoles disolverse en el medio acuoso del intestino (9). Esta progesterona micronizada es metablicamente neutra. Su dosis es de 200 mg diarios. Datos del estudio de COHORTE francs EPIC no muestran riesgo de cncer mamario cuando esta progesterona micronizada se combina con el estrgeno. Tambin est siendo estudiada en el estudio americano KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention) (10). En general, la progesterona micronizada no afecta significativamente los efectos de los estrgenos en el perfil lipdico, la aterosclerosis y la reactividad vascular mientras que el acetato de medroxiprogesterona o el acetato de noretisterona muestran un efecto perjudicial con cambios en los lpidos, desarrollo de ateroma o vasoconstriccin. En cambio, la progesterona micronizada y sus derivados tienen el mismo impacto metablico que el acetato de Ciproterona y la Medroxiprogesterona que, al no tener efecto andrognico, no modifican, o lo hacen muy levemente, el metabolismo de las lipoprotenas. Recientes investigaciones han demostrado que estos progestgenos, a las dosis que se usan en TRH no alteran el efecto cardioprotector de los estrgenos.

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Menopausia y Progestgenos - Dr. Esquivel Grillo Los derivados de la 19 nortestosterona, como noretindrona y levonorgestrel, tienen impacto negativo sobre los cambios benficos inducidos por los estrgenos, en los lpidos plasmticos (11). La tibolona es un esteroide sinttico, derivado de la 19 nor-testosterona, que acta como una prehormona. Una vez que se metaboliza en el cuerpo produce 3 ismeros: el alfa hidroxi-tibolona y el 3 beta hidroxi-tibolona, son ambos de accin estrognica; el tercer ismero el el delta 4 que tiene acciones progestagnica y andrognica al mismo tiempo. Los sntomas vasomotores y la atrofia vaginal son corregidos por los ismeros estrognicos. La disminucin de la lbido y las alteraciones del estado de nimo son controladas por la accin andrognica (12) El desogestrel, el gestodeno y el norgestimato aumentan los niveles de HDL, disminuyen LDL y aumentan triglicridos pero en niveles aceptables. Las progestinas andrognicas como el norgestrel y el acetato de noretisterona tienen ms efectos negativos sobre el perfil de lpidos. (13) La relativamente nueva progestina, drospirenona, un anlogo de espironolactona no es solo un receptor especfico de progesterona sino, que adems tiene propiedades antiandrognicas y antimineralcorticoides; por la primera propiedad evita hirsutismo, acn y seborrea. Por la segunda, evita retencin de lquido, aumento de peso y previene hipertensin (13).

Conclusiones:
Las progestinas son molculas que ejercen efectos directos sobre la biologa, histologa, y fisiologa del endometrio, y son esenciales para su control fisiolgico mientras hay exposicin a estrgenos. Las variaciones del efecto son dependientes de su origen, de su estructura, de su interaccin con otros receptores diferentes al de progesterona, de las vas de administracin, metabolizacin y potencia del frmaco. Su efecto protector del cncer de endometrio es comn a todas las progestinas pero en su uso clnico deben considerarse todos sus dems efectos, y la seleccin final debe ser individualizada.

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